Karazepin 400 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KARAZEPİN 400 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her tablet 400 mg karbamazepin içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz anhidrat (inek sütü kaynaklı)...........43 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

KARAZEPİN beyaz, yuvarlak ve çentikli tabletlerdir.

Tablet eşit yarımlara bölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Epilepsi

Sekonder jeneralizasyon ile veya sekonder jeneralizasyon olmaksızın kompleks veya basit parsiyel nöbetler (bilinç kaybı ile veya bilinç kaybı olmaksızın).

Jeneralize tonik-klonik nöbetler, nöbetlerin karma şekilleri.

KARAZEPİN hem monoterapi hem de kombine tedavi için uygundur.

KARAZEPİN genellikle absans nöbetlerinde (petit mal) ve miyoklonik nöbetlerde etkin değildir. (Bkz. Bölüm 4.4)

• İdiyopatik trigeminal nevralji ye multipl skleroza bağlı (tipik veya atipik) trigeminal nevralji.İdiyopatik glossofaringeal nevralji.

• Akut mani ve bipolar afektif bozuklukları önlemek ve nüks etmesini azaltmak için idametedavisi.

1 / 22

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

KARAZEPİN tablet yemek esnasında, yemekten sonra veya yemek aralarında bir miktar su ile alınmalıdır.

Tedaviye başlamaya karar vermeden önce, Han Çinlisi ve Taylan kökenli hastalar (HLA)- B*1502 için taranmalıdır, çünkü bu alel karbamazepin veya kimyasal olarak benzer yapıdaki bileşiklerleilişkili Steven-Johnson sendromu riskini kuvvetle öngörmektedir. (Bkz. Bölüm 4.4)

Epilepsi:

Mümkünse, KARAZEPİN monoterapi şeklinde uygulanmalıdır.

Tedavi düşük dozla başlatılmalı ve daha sonra optimal etki elde edilene kadar, doz yavaş yavaş artırılmalıdır.

Karbamazepin dozu yeterli nöbet kontrolü sağlamak üzere hastanın ihtiyaçları doğrultusunda bireysel ayarlanmalıdır. Plazma düzeylerinin tayini, optimum dozun belirlenmesine yardımcıolabilir. Epilepsi tedavisinde, karbamazepin dozu genellikle yaklaşık 4 ila 12 mikrogram/mL'lik(17 ila 50 mikromol/litre) toplam plazma-karbamazepin konsantrasyonları gerektirir (Bkz. Bölüm4.4).

Antiepileptik tedavi gören hastaya KARAZEPİN uygulanacağı zaman, bu işlem diğer antiapileptik ilaçla tedavi devam ederken, kademeli olarak yapılmalı veya gerekirse bir önceki ilacın dozuayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ve Bölüm 5.2).

Yetişkinler:

KARAZEPİN'in tüm formülasyonlarında, hastanın ihtiyacına göre giderek artan bir doz şemasının kullanılması tavsiye edilir.

Tedaviye günde 1-2 kez 100-200 mg ile başlanır. Daha sonra doz optimum cevap alınıncaya kadar yavaş yavaş artırılmalıdır (genellikle günde 2-3 kez 400 mg). Bazı hastalarda günde 1600 mg veya2000 mg uygun olabilir.

Trigeminal nevralji:

Günlük 200-400 mg başlangıç dozu, ağrı kayboluncaya kadar azar azar arttırılmalı (genellikle günde 3-4 kez 200 mg). Bazı durumlarda günde 1600 mg KARAZEPİN dozuna ihtiyaçduyulabilir. Bununla birlikte, ağrı azaldığında doz mümkün olan en düşük idame dozunaulaşıncaya kadar kademeli olarak azaltılmalıdır. Maksimum önerilen doz 1200 mg/gündür. Ağrıhafiflemesi sağlandığında, tedavinin bir diğer atak meydana gelene kadar kademeli olarakbırakılması denenmelidir.

Akut mani ve bipolar afektif bozuklukların idame tedavisi:

Doz aralığı günde 400-1600 mg dır. Mutad doz, günde 2-3 kez bölünmüş dozlar halinde 400-600 mg şeklinde uygulanır. Akut mani tedavisinde doz mümkün olduğunca kısa sürede artırılmalıdır.Buna karşılık, bipolar bozuklukların idame tedavisinde optimal tolerabiliteyi elde etmek içindozun azar azar artırılması tavsiye edilir.

2 / 22

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Bozulmuş hepatik veya renal fonksiyona sahip hastalarda karbamazepinin farmakokinetiğine ilişkin veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve Ergenler:

KARAZEPİN'in tüm formülasyonları ile, hastanın ihtiyacına göre ayarlanan bir dozaj şemasının kullanılması tavsiye edilir.

Vücut ağırlığının kg başına günde 10-20 mg olacak şekilde;

KARAZEPİN tabletler çok küçük çocuklarda kullanılması tavsiye edilmez.

5- 10 yaş : 400 - 600 mg/gün (günde 2-3 kez x 200 mg tablet)

10-15 yaş : 600 - 1000 mg/gün (günde 3-5 kez x 200 mg tablet)

15 yaş üzeri : 800 - 1200 mg/gün (Erişkin dozu ile aynı)

Bu miktarlar günde birkaç doza bölünerek verilir.

Maksimum önerilen doz

6 yaşına kadar: 35 mg/kg/gün

6- 15 yaş arası: 1000 mg/gün15 yaş üzeri: 1200 mg/gün

Geriyadrik popülasyon:

Yaşlılar:

İlaç etkileşimi potansiyeli nedeniyle KARAZEPİN dozajı yaşlı hastalarda dikkatle seçilmelidir. Trigeminal nevralji tedavisinde:

Yaşlı hastalarda, günde iki kez 100 mg'lık başlangıç dozu önerilir. Günde iki kez 100 mg'lık başlangıç dozu ağrı kayboluncaya kadar hergün yavaşça arttırılmalıdır (normal olarak günde 3-4kez 200 mg). Dozaj kademeli olarak mümkün olan en düşük idame dozuna azaltılmalıdır.Maksimum önerilen doz 1200 mg/gündür. Ağrı hafiflemesi sağlandığında, tedavinin bir diğer atakmeydana gelene kadar kademeli olarak bırakılması denenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddelere veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırıhassasiyet

• Karbamazepine veya yapısal olarak benzerlik gösteren ilaçlara (örneğin, trisiklikantideprasanlar) aşırı duyarlık.

• Atriyoventriküler bloğu olan hastalar

3 / 22

• Geçmişte kemik iliği depresyonu olan hastalar

• Geçmişte hepatik porfirisi olan hastalar. (örn. Akut intermitan porfiri, variegate porfirisi,cutanea tarda porfirisi)

• KARAZEPİN'in MAO (MonoAmin Oksidaz) inhibitörleri ile kombine kullanımı tavsiyeedilmez. (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karbamazepin sadece tıbbi gözetim altında verilmelidir. KARAZEPİN geçmişinde kardiyak, hepatik veya renal bozukluğu olan, diğer ilaçlara karşı istenmeyen hematolojik reaksiyon gösterenveya KARAZEPİN ile tedaviye zaman zaman ara verilen hastalara, yarar-zarar oranı iyicedeğerlendirildikten sonra ve yakın bir gözetim altında verilmelidir.

Hematolojik etkiler:

Karbamazepin kullanımı ile ilişkili olarak aplastik anemi ve agranülositoz bildirilmiştir, ancak bu hastalıkların görülme sıklığının çok düşük olması nedeniyle, KARAZEPİN için anlamlı risktahminleri yapmak güçtür. Tedavi edilmemiş toplumda risk oranı agranülositoz için yılda yaklaşıkolarak milyonda 4,7 kişi, aplastik anemi için yılda milyonda 2 kişi olarak tahmin edilmektedir.Bazen karbamazepin kullanımı ile ilişkili olarak, trombosit veya lökosit sayısında geçici veyakalıcı bir azalma oluşur. Bununla birlikte, vakaların çoğunda bu etkilerin geçici olduklarıkanıtlanmıştır ve aplastik anemi veya agranülositoz başlangıcının belirtileri olduklarıdüşünülmemektedir. Yine de, tedaviye başlamadan önce temel alınmak üzere trombositler,muhtemelen retikülositler ve serum demiri dahil, tam kan sayımı yapılmalıdır ve buna periyodikolarak devam edilmelidir.

Eğer tedavi sırasında kesinlikle düşük veya azalmış lökosit veya trombosit sayısı gözlenirse, hasta ve kan sayımı yakından takip edilmelidir. Eğer önemli bir kemik iliği depresyonu belirtisigörülürse KARAZEPİN kesilmelidir.

Hastalara ateş, boğaz ağrısı, kızarıklık, ağız ülserleri, kolay çürük oluşumu, peteşi veya hemorajik purpura gibi muhtemel hematolojik bir problemin erken toksik belirti ve semptomları vedermatolojik veya hepatik reaksiyonların semptomları bildirilmeli ve bu belirtiler görülürse derhaldoktora başvurmaları öğütlenmelidir.

Ciddi dermatolojik etkiler:

KARAZEPİN kullanımı ile çok seyrek olarak, toksik epidermal nekrolizis (TEN; Lyell sendromu olarak da bilinir) ve Steven-Johnson sendromu (SJS) da dahil olmak üzere ciddi dermatolojikreaksiyonlar bildirilmiştir. Ciddi dermatolojik reaksiyonlar yaşamı tehdit edici nitelikte olabileceğive ölümle sonuçlanabileceği için, bunların görüldüğü hastaların hastaneye yatırılmalarıgerekebilir. SJS/TEN vakalarının çoğu KARAZEPİN tedavisinin ilk birkaç ayında ortayaçıkmaktadır. Bu reaksiyonların başlıca beyaz ırk mensubu popülasyonlara sahip ülkelerde 10.000yeni kullanıcıdan 1 ila 6'sında meydana geldiği hesaplanmıştır.

Eğer ciddi deri reaksiyonlarını, örneğin; (Stevens-Johnson sendromu, Lyell sendromu/TEN), akla getirecek belirti ve semptomlar görülürse KARAZEPİN tedavisi derhal kesilmeli ve alternatiftedavi yöntemleri düşünülmelidir.

Farmakogenomikler:

Farklı HLA alellerinin hastaların immün aracılı advers reaksiyonlara yatkın hale gelmesinde rolü

4 / 22

olduğuna ilişkin kanıtlar artmaktadır.

HLA-A*3101 ile ilişki:

İnsan lökosit antijeni (HLA)-A* 3101 SJS, TEN, DRESS, AGEP ve makulopapüler döküntü gibi kutanöz advers ilaç reaksiyonlarının gelişiminde bir risk faktörü olabilir. Japon ve Kuzey Avrupapopülasyonlarında yürütülen retrospektif genom düzeyinde çalışmalar bu hastalarda karbamazepinkullanımıyla ilişkili şiddetli deri reaksiyonları (SJS, TEN, DRESS, AGEP ve makulopapülerdöküntü) ile HLA-A*3101 allelinin varlığı arasında ilişki olduğunu bildirmiştir.

HLA-A*3101 allelinin sıklığı etnik popülasyonlar arasında büyük farklılıklar göstermektedir ve görülme sıklığı Avrupa popülasyonunda %2-5 ve Japon popülasyonunda %10'dur. Bu allelinsıklığının Avustralyalı, Asyalı, Afrikalı ve Kuzey Amerikalı popülasyonların büyük bölümünde%5'in altında olduğu tahmin edilmektedir. Sıklığın %5 ila %12 arasında olduğu bazı istinalarmevcuttur. Güney Amerika (Arjantin ve Brezilya), Kuzey Amerika (ABD Navajo ve Sioux veMeksika Sanora Seri) ve Güney Hindistan'daki (Tamil Nadu) bazı etnik gruplarda %15 ve aynıbölgelerdeki diğer yerli etnisitelerde %10 ila %15 arasında prevalans hesaplanmıştır.

Burada listelenen alel sıklıkları, söz konusu aleli taşıyan belirli popülasyonda kromozom yüzdesini yansıtmakta olup bu, iki kromozomlarından en azından birinde alelin bir kopyasınıtaşıyan hastaların yüzdesinin (“taşıyıcı sıklığı”), alel sıklığının yaklaşık iki katı daha yüksekolduğu anlamına gelir. Bu nedenle, risk altında olabilecek hastaların yüzdesi, alel sıklığınınyaklaşık iki katıdır.

KARAZEPİN ile tedaviye başlanmadan önce HLA-A*3101 allelinin varlığının saptanması için yapılan testlerin genetik olarak risk altındaki popülasyonlardan (örneğin Japon ve Beyaz ırkpopülasyonlarından, Kuzey ve Güney Amerika yerlilerinden gelen kişilerden, Hispanikpopülasyonlardan, Güney Hindistanlı kişilerden, Arap kökenli kişilerden) gelen hastalardayapılması düşünülmelidir. HLA-A*3101 pozitif hastalarda, faydalar belirgin biçimde risklere ağırbasmadığı sürece, KARAZEPİN tedavisinden kaçınılmalıdır. SJS/TEN, AGEP, DRESS vemakulopapüler döküntü riski, HLA-A*3101 durumundan bağımsız olarak, büyük ölçüde tedavininilk birkaç ayı ile sınırlı olduğu için mevcut KARAZEPİN kullanıcılarında genel olarak taramatavsiye edilmemektedir.

HLA-B*1502 ile ilişki:

Karbamazepin ile ilişkili SJS/TEN deri reaksiyonlarıyla İnsan Lökosit Antijeni (HLA)- B*1502 aleli arasında güçlü bir korelasyon saptanmıştır. Beyaz ırkta, Afrikalılarda, Amerika yerlilerindeve örneklenen Hispanik popülasyonlarda ihmal edilebilir düzeyde olan HLA-B*1502 alelininprevelansı, bazı Asya üllkelerinde (örn; Tayvan, Malezya ve Filipinler) yüksektir. Soylarıaçısından genetik risk altında olan bu popülasyona ait hastalarda KARAZEPİN tedavisinebaşlanmadan önce bu alelin var olup olmadığının tespiti için test yapılması düşünülmelidir. HLA-B*1052 aleli pozitif bulunan hastalarda da yararlar risklere göre kesin ağır basmadığı takdirdeKARAZEPİN kullanımından kaçınılmalıdır.

HLA-B*1502 alleli taşıyan gönüllülerin belirlenerek bu gönüllülerde karbamazepin tedavisinden kaçınılmasının karbamazepinin neden olduğu SJS/TEN insidansını azalttığı görülmüştür.

Genetik taramanın sınırlanması:

Genetik tarama sonuçları hiçbir zaman uygun klinik vijilansın ve hasta kontrolünün yerine kullanılmamalıdır. HLA-B*1502 pozitif olan ve KARAZEPİN ile tedavi edilen birçok Asyalı

5 / 22

hastada SJS/TEN gelişmemekte, HLA-B*1502 negatif olan herhangi bir etnik kökene mensup hastalarda yine de SJS/TEN gelişebilmektedir. Benzer şekilde, HLA-A*3101 pozitif olan veKARAZEPİN ile tedavi edilen birçok hasta SJS, TEN, DRESS, AGEP veya makulopapülerdöküntü geliştirmeyecektir ve herhangi bir etnik kökenden HLA-A*3101 negatif hastalar yine deşiddetli kütanöz advers reaksiyonlar geliştirebilir. Diğer olası faktörlerin bu şiddetli kütanözadvers reaksiyonların (örneğin AED dozu, tedaviye uyum, eşlik eden ilaçlar, komorbiditeler vedermatolojik takip düzeyi) gelişimindeki ve SJS/TEN kaynaklı morbiditedeki rolüaraştırılmamıştır.

HLA-B*1502 allelinin varlığını saptamak için bir test yapılması gerekiyorsa, yüksek çözünürlüklü "HLA-B*1502 genotipleme" tavsiye edilir. Bir veya iki HLA-B*1502 allelinin saptanması halindetest sonucu pozitif, herhangi bir HLA-B*1502 allelinin saptanmaması durumunda test sonucunegatiftir. Benzer şekilde, HLA-A*3101 allelinin varlığını saptamak için test yapılmasıgerekiyorsa, "yüksek çözünürlüklü HLA-A*3101 genotipleme" tavsiye edilir. Bir veya iki HLA-A*3101 allelinin saptanması halinde test sonucu pozitif, herhangi bir HLA-A*3101 allelininsaptanmaması durumunda test sonucu negatiftir.

Diğer dermatolojik reaksiyonlar:

İzole maküler veya makulopapular ekzantem gibi hafif deri reaksiyonları da görülebilir ve bunlar çoğunlukla geçici ve tehlikesizdir; devam eden tedavi esnasında veya dozun azaltılmasını izleyenbirkaç gün veya birkaç hafta içinde kaybolurlar. Bununla birlikte, daha ciddi deri reaksiyonlarınınerken belirtilerinin hafif ve geçici reaksiyonlardan ayırt edilmesi güç olabileceğinden, hasta yakıngözetim altında tutulmalı ve kullanıma devam edildiğinde reaksiyon kötüleştiği takdirde ilacınderhal kesilmesi düşünülmelidir.

HLA-A*3101 allelinin karbamazepinden kaynaklanan daha az şiddetli advers kutanöz reaksiyonlarla ilişkili olduğu ve karbamazepine bağlı antikonvülzan aşırı duyarlılık sendromuveya ciddi olmayan döküntü (makulopapüler erüpsiyon) gibi reaksiyonları öngörebileceğibelirlenmiştir. Bununla birlikte, HLA-B*1502 allelinin bu belirtilen reaksiyonları öngördüğüsaptanmamıştır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonu:
KARAZEPİN, ateş, döküntü, lenfadenopati, iç organ tutulumuyla birlikte eozinofilinin, Eşlik Ettiği İlaç Döküntüsü (DRESS) dahil aşırı duyarlılık reaksiyonlarını tetikleyebilir. Diğer organlarda (örn., akciğerler, böbrekler, pankreas, miyokardiyum, kolon) etkilenebilir (Bkz. Bölüm 4.8).HLA-A*3101 allelinin makulopapüler döküntü dahil aşırı duyarlılık sendromu ile ilişkili olduğusaptanmıştır.

Karbamazepine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları gösteren hastalara, bu hastaların yaklaşık % 25 ila 30'unun okskarbazepin (Trileptal®) ile aşırı duyarlılık reaksiyonları yaşayabildiği bilgisiverilmelidir.

Karbamazepin ve fenitoin arasında çapraz-hipersensitivite meydana gelebilir.

Genelde, eğer aşırı duyarlılık reaksiyonlarını düşündüren belirti ve semptomlar oluşursa, derhal KARAZEPİN kesilmelidir.

Nöbetler:

KARAZEPİN, tipik ya da atipik absans nöbetlerini de içeren, karma (mixed) nöbetleri olan hastalarda, dikkatle kullanılmalıdır. Çünkü, bu durumlarda KARAZEPİN konvülsiyonları

6 / 22

artırabilir. Nöbetlerin alevlenmesi halinde KARAZEPİN kesilmelidir.

Karaciğer fonksiyonu:

Özellikle geçmişinde bir karaciğer rahatsızlığı olan hastalarda ve yaşlı hastalarda, başlangıçta karaciğer fonksiyonu tayin edilmeli ve KARAZEPİN ile tedavi sırasında periyodik kontrolleryapılmalıdır. KARAZEPİN karaciğer fonksiyon bozukluğunun ilerlemesi veya aktif karaciğerhastalığı durumlarında derhal kesilmelidir.

Böbrek fonksiyonu:

Başlangıçta ve periyodik olarak tam idrar tahlili ve kan üre azotu tayinleri tavsiye edilir. Hiponatremi:

Karbamazepin ile hiponatreminin meydana geldiği bilinmektedir. Önceden düşük sodyum ile ilişkili renal bozukluğu olan hastalarda veya eşzamanlı olarak sodyum düşürücü tıbbi ürünler iletedavi edilen hastalarda (örn., diüretikler, uygun olmayan AHD sekresyonu ile ilişkili tıbbiürünler), serum sodyum düzeyleri karbamazepin tedavisi başlatılmadan önce ölçülmelidir.Ardından, serum sodyum düzeyleri yaklaşık iki hafta sonra ve sonrasında tedavinin ilk üç ayısırasında ayda bir veya klinik ihtiyaca göre ölçülmelidir. Bu risk faktörleri özellikle yaşlı hastalariçin geçerli olabilir. Hiponatremi gözlenirse, klinik açıdan endike olduğunda su kısıtlaması önemlibir telafi edici önlemdir.

Hipotiroidizm:

Karbamazepin, hipotiroidizm görülen hastalarda enzim indüksiyonu ile tiroid hormonlarının serum konsantrasyonlarında azalma tiroid replasman tedavisi dozunda da artışa neden olabilir. Bunedenle tiroid replasman tedavisinin dozajını ayarlamak üzere tiroid fonksiyonu takibiönerilmektedir.

Antikolinerjik etkiler:

KARAZEPİN hafif antikolinerjik aktivite gösterir, bu nedenle intraoküler basıncı artmış olan hastalar tedavi sırasında yakından gözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Psikiyatrik etkiler:

Latent bir psikozun aktivasyonu yaşlı hastalarda, konfüzyon veya ajitasyon olasılığı akılda tutulmalıdır.

İntihar düşüncesi ve davranışı:

Antiepileptik ilaçlarla birçok endikasyonda tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı görüldüğü bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlarla yapılmış randomize, plasebo kontrollü bir meta-analiz çalışması, hastalarda intihar düşüncesi ve davranışında düşük oranda da olsa bir artışgöstermiştir. Bu artışın nedeni bilinmemektedir.

Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek almasıönerilmelidir.

7 / 22

Endokrinolojik etkiler:

Oral kontraseptif kullanan kadınlarda KARAZEPİN alındığında kanama görüldüğü bildirilmiştir. Oral kontraseptiflerin güvenilirliği KARAZEPİN'den olumsuz etkilenebilir ve doğurganlıkpotansiyeli olan kadınlara KARAZEPİN alırken doğum kontrolünün alternatif şekillerinikullanmaları tavsiye edilmelidir.

Plazma düzeylerinin izlenmesi:

Karbamazepinin dozu ve plazma düzeyleri arasındaki, plazma düzeyleri ile klinik etkililiği veya tolerabilitesi arasındaki, korelasyon oldukça önemsiz olmasına rağmen aşağıda sıralanandurumlarda plazma düzeylerinin izlenmesi yararlı olabilir: Nöbet sıklığında belirgin artış / hastauyuncunu doğrulama; gebelik; çocukların veya ergenlerin (adölesanların) tedavisi; şüpheli emilimbozuklukları; birden fazla ilaç kullanıldığında şüpheli toksisite (Bkz. Bölüm 4.5).

Doz azaltılması ve ilacın bırakılması:

KARAZEPİN'in birdenbire kesilmesi nöbetleri artırabileceğinden, karbamazepin 6 aylık bir periyotta kademeli olarak kesilmelidir. Eğer KARAZEPİN tedavisinin birdenbire kesilmesizorunlu ise, diğer antiepileptik ilaçlara geçiş uygun bir ilaç (örneğin i.v. veya rektal diazepam veyai.v. fenitoin) kullanımı altında iken yapılmalıdır.

Etkileşimler:

CYP3A4 inhibitörleri veya epoksit hidrolaz inhibitörlerinin karbamazepin ile eşzamanlı olarak uygulanması advers reaksiyonları indükleyebilir (karbamazepin veya karbamazepin-10,11 epoksitplazma düzeylerinde artış). KARAZEPİN düzeyi uygun şekilde ayarlanmalı ve/veya plazmadüzeyleri izlenmelidir.

CYP3A4 indükleyicilerinin karbamazepin ile eşzamanlı olarak uygulanması karbamazepin plazma konsantrasyonlarını ve terapötik etkisini azaltırken, CYP3A4 indükleyicisinin bırakılmasıkarbamazepin plazma konsantrasyonlarını artırıp, KARAZEPİN dozajının ayarlanmasıgerekebilir.

Karbamazepin, CYP3A4 ve karaciğerdeki diğer faz I ve faz II enzim sistemleri için potent bir indükleyici olduğundan, başlıca CYP3A4 ile metabolize edilen eşzamanlı ilaçların plazmakonsantrasyonlarını metabolizmalarını indükleyerek azaltabilir (Bkz., Bölüm 4.5).

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar KARAZEPİN'in hormonal kontraseptiflerle eşzamanlı kullanımının bu tip bir kontraseptifi etkisiz hale getirebileceği konusunda uyarılmalıdır(Bkz., Bölüm 4.5 ve Bölüm 4.6). KARAZEPİN kullanılırken alternatif hormonal olmayankontrasepsiyon yöntemleri önerilmektedir.

KARAZEPİN tablet laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyon poblemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4), aktif metabolit karbamazepin-10-11 epoksitin oluşumunu katalizleyen asıl enzimdir. CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte kullanımı karbamazepin plazmakonsantrasyonlarında artışa neden olarak advers reaksiyonları indükleyebilir. CYP3A4indükleyicilerinin birlikte kullanımı karbamazepin metabolizma hızını artırabilir ve karbamazepin

8 / 22

serum düzeylerinde ve terapötik etkide potansiyel bir azalmaya yol açabilir. Benzer olarak, CYP3A4 indükleyicisinin bırakılması karbamazepinin metabolizma hızını azaltabilir ve sonuçtakarbamazepinin plazma düzeyleri artabilir.

Karbamazepin CYP3A4 ve karaciğerdeki diğer faz I ve faz II enzim sistemlerinin güçlü bir indükleyicisidir ve bu nedenle başta metabolizmalarının indüksiyonu yoluyla CYP3A4 ilemetabolize olanlar olmak üzere eşzamanlı uygulanan ilaçların plazma konsantrasyonlarınıdüşürebilirler.

İnsan mikrozomal epoksit hidrolaz, karbamazepin-10,11 epoksitten 10,11-transdiol türevinin oluşumundan sorumlu enzim olarak tanımlanmıştır. İnsan mikrozomal epoksit hidrolazinhibitörlerinin birlikte uygulanması, karbamazepin-10,11 epoksit plazma konsantrasyonlarınınyükselmesine neden olabilir.

Kontrendikasyonla sonuçlanan etkileşimler

KARAZEPİN'in monoamin-oksidaz inhibitörleriyle (MAOİ'ler) birlikte kullanılması önerilmez; KARAZEPİN uygulamasından önce minimum 2 hafta önce ya da klinik durum izin verirse dahada uzun bir süre önce MAOİ'ler bırakılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3)

Karbamazepin plazma düzeylerini yükselten bileşikler:

Kanda karbamazepin plazma düzeylerinin yükselmesi istenmeyen etkilere (sersemlik, uyuşukluk, ataksi, çift görme gibi) neden olabileceğinden, aşağıdaki bileşiklerle beraber kullanılırkenKARAZEPİN dozu duruma göre ayarlanmalı ve/veya plazma düzeyleri izlenmelidir.

Analjezik, antiinflamatuvar ilaçlar: Destropropoksifen, ibuprofen Androjenler: Danazol

Antibiyotikler: Makrolid antibiyotikler (örn: eritromisin, troleandomisin, josamisin, klaritromisin, siprofloksasin)

Antidepresanlar: Viloksazin, fluoksetin, fluvoksamin, olasılıkla desipramin, nefazodon, trazodone, paroksetin

Antiepileptikler: Stiripentol, vigabatrin

Antifungaller: Azoller (örn: itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol).
Vorikonazol veya itrakonazol ile tedavi edilen hastalarda alternatif anti-konvülzanlar önerilebilir. Antihistaminikler: Terfenadin, loratadinAntipsikotikler: OlanzapinAntitüberküloz ilaçlar: İzoniyazid

Antiviraller: HIV tedavisinde kullanılan proteaz inhibitörleri (örn. ritonavir)

Karbonik anhidraz inhibitörleri: Asetazolamid Kardiyovasküler ilaçlar: Verapamil, diltiazemGastrointestinal ilaçlar: Olasılıkla simetidin, omeprazolKas gevşeticiler: Oksibutinin, dantrolenPlatelet agregasyon inhibitörleri: Tiklopidin

Diğer etkileşimler: Greyfurt suyu, nikotinamid (yetişkinlerde yalnız yüksek dozlarda)

Aktif metabolit karbamazepin-10,11-epoksit plazma düzeylerini yükselten bileşikler:

Plazmada yükselen karbamazepin-10,11 -epoksit düzeyleri advers reaksiyonlara (örneğin baş dönmesi, sersemlik, ataksi, diplopi) neden olabildiğinden, aşağıda tanımlanan maddelerle eşzamanlı olarak kullanıldığı takdirde KARAZEPİN dozajı uygun şekilde ayarlanmalı ve/veya

9 / 22
plazma düzeyleri izlenmelidir:

Loksapin, ketiapin, primidon, progabid, valproik asit, valnoktamid ve valpromidin aktif metabolit karbamazepin-10,11-epoksit konsantrasyonunu yükselttiği bildirilmiştir.

Karbamazepin plazma düzeylerini azaltan bileşikler:

Aşağıdaki bileşiklerle beraber kullanılırken KARAZEPİN dozu duruma göre ayarlanmalı ve/veya plazma düzeyleri izlenmelidir.
Antiepileptikler: Fenobarbital, fenitoin (fenitoin intoksikasyonu ve subterapötik karbamazepin
konsantrasyonlarından kaçınmak üzere, tedaviye karbamazepin ilave edilmeden önce plazma
fenitoin konsantrasyonunun 13 mikrogram/mL'ye ayarlanması önerilmektedir.) ve fosfenitoin,
primidon, metsüksimid, fensuksimid, felbamat, okskarbazepin, ayrıca çelişkili bilgilere rağmen
muhtemelen klonazepam
Antineoplastikler: Sisplatin veya doksorubisin
Antitüberküloz ilaçlar: Rifampisin
Bronkodilatörler veya anti-astmatik ilaçlar: Teofilin, aminofilin Dermatolojik ilaçlar: İzotretinoinin

Diğer etkileşimler: St John's Wort

(Hypericum perforatum)

içeren bitkisel preperatlar.

KARAZEPİN'in birlikte kullanılan bileşiklerin plazma düzeyleri üzerine etkisi:

Karbamazepin bazı ilaçların plazma düzeylerini düşürebilir veya etkinliğini azaltabilir, hatta yok edebilir. Klinik gereksinimlere göre dozajları ayarlanması gerekebilen ilaçlar:
Analjezik, aniinflamatuvar ilaçlar: Buprenorfin, metadon, parasetamol (uzun vadeli karbamazepin ve parasetamol (asetaminofen) uygulaması hepatoksisite ile ilişkilendirilebilir), fenazon(antipirin), tramadolAntibiyotikler: Doksisiklin, rifabutin
Antikoagülanlar: Oral antikoagülanlar (varfarin, rivaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban ve asenokumarol)
Antidepresanlar: Bupropion, sitalopram, mianserin, nefazodon, sertralin, trazodon, trisiklik antidepresanlar (imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin gibi)
Antiemetik: Aprepitant
Antiepileptikler: Klobazam, klonazepam, etosüksimid, primidon, valproik asit, felbamat, lamotrijin, okskarbazepin, tiagabin, topiramat, zonisamid.

Fenitoin intoksikasyonu ve subterapötik karbamazepin konsantrasyonlarından kaçınmak üzere, tedaviye karbamazepin ilave edilmeden önce plazma fenitoin konsantrasyonunun 13mikrogram/mL'ye ayarlanması önerilmektedir.
Nadiren de plazma mefenitoin düzeylerini artırdığı bildirilmiştir.
Antifungaller: İtrakonazol, vorikonazol. Vorikonazol veya itrakonazol ile tedavi edilen hastalarda alternatif anti-konvülzanlar önerilebilir.
Antihelmintikler: Prazikuantel, albendazol
Antineoplastikler: İmatinib, siklofosfamid, lapatinib, temsirolimus
Antipsikotikler: Haloperidol, klozapin, bromperidol, olanzapin, ketiapin, risperidon, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon
Antiviraller: HIV tedavisinde kullanılan proteaz inhibitörleri (örn. indinavir, ritonavir, sakinavir) Anksiyolitikler: Alprazolam, midazolamBronkodilatörler veya anti-astmatik ilaçlar: Teofilin

10 / 22

Kontraseptifler: Hormonal kontraseptifler (alternatif kontraseptif metodlar düşünülmelidir) Kardiyovasküler ilaçlar: Kalsiyum kanal blokörleri (dihidropiridin grubu) (örn. felodipin),digoksin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin, ivabradinKortikosteroidler: Kortikosteroidler (prednisolon, deksametazon gibi)

Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar: Tadalafil İmmünosüpresanlar: Siklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimusTiroid ajanları: Levotiroksin

Diğer ilaç etkileşimleri: Östrojen ve/veya progesteron içeren ürünler

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar:

Eş zamanlı karbamazepin ve levetirasetam kullanımının karbamazepin ile indüklenen toksisiteyi artırdığı bildirilmiştir.

Karbamazepinin izoniyazid ile birlikte kullanımı sonucu izoniyazide bağlı hepatotoksisitede artış bildirilmiştir.

Karbamazepin ile lityum veya metoklopramidin ve karbamazepin ile nöroleptiklerin (haloperidol, tiyoridazin) birlikte kullanımı, (son kombinasyonda terapötik plazma düzeylerinde bile), nörolojikyan etkilerde artışa neden olabilir.

KARAZEPİN'in bazı diüretiklerle (hidroklorotiyazid, furosemid) birlikte kullanımı semptomatik hiponatremiye neden olabilir.

Karbamazepin depolarizasyonsuz blok yapan kas gevşeticilerinin (pankuronyum gibi) etkilerini antagonize edebilir. Bu kas gevşeticilerin dozunun yükseltilmesi gerekebilir ve hastalarınbeklenenden daha kısa sürede nöromüsküler blokaj etkisinden uzaklaşabilmeleri için yakındanizlenmeleri gerekir.

Karbamazepin, diğer psikoaktif ilaçlar gibi, hastanın alkole toleransını azaltabilir, bu nedenle tedavi sırasında alkolden sakınılması önerilir.

Karbamazepinin, doğrudan etkili oral anti-koagülanlarla (rivaroksaban, dabigatran, apiksaban ve edoksaban) eşzamanlı kullanımı, doğrudan etkili oral anti-koagülanların plazmakonsantrasyonlarını düşürüp, tromboz riskinde artışa neden olur. Dolayısıyla, eğer eş zamanlıkullanım gerekliyse, tromboz belirtilerine yönelik olarak yakın takip yapılması önerilmektedir.

Serolojik testler ile etkileşim

Karbamazepin etkileşim nedeniyle HPLC analizinde hatalı pozitif pefenazin konsantrasyonları ile sonuçlanabilir.

Karbamazepin ve 10,11-epoksit metaboliti floresans polarize immünoanaliz yönteminde hatalı pozitif trisiklik antidepresan konsantrasyonu ile sonuçlanabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Enzim indüksiyonu nedeniyle, KARAZEPİN östrojen ve/veya progesteron içeren oral kontraseptif ilaçların terapötik olarak etkisinin olmamasıyla sonuçlanabilir. Çocuk doğurma potansiyelinesahip kadınlara KARAZEPİN ile tedavi sırasında alternatif kontraseptif yöntemleri kullanmalarıtavsiye edilmelidir.

11 / 22

Gebelik dönemi

Karbamazepin'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. KARAZEPİN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Epileptik annelerin bebeklerinde, malformasyonlar dahil, gelişim bozukluklarının ortaya çıkması ihtimali daha yüksektir. Karbamazepin monoterapisi ile yapılan kontrollü çalışmalarda, kesin birsonuca ulaştıracak herhangi bir bulgu bulunamamıştır. KARAZEPİN kullanımı ile ilişkili, spinabifida dahil, gelişim bozuklukları, malformasyonlar ve diğer konjenital anomaliler (örn.kraniyofasiyal kusurlar, kardiyovasküler malformasyonlar, hipospadias ve muhtelif vücutsistemini içeren anomaliler) çok ender olarak bildirilmiştir. Kuzey Amerika gebelik kayıtçalışmasının verilerine dayalı olarak, cerrahi, medikal veya kozmetik öneme sahip yapısal anomaliolarak tanımlanan, doğumdan sonraki 12 hafta içinde tanısı konulmuş majör konjenitalmalformasyonların oranı ilk trimesterde karbamazepin monoterapisine maruz kalan annelerarasında %3.0 (%95 CI 2.1 ila %4.2) ve antiepileptik ilaç kullanmayan gebe kadınlar arasında%1,1'dir. (%95 CI 0.35 ila %2.5) (nispi risk 2.7, %95 CI 1.1 ila 7.0)

Bu bilgiler göz önüne alınmalı:

•

Epileptik hamilelerin özel bir dikkatle tedavi edilmeleri gerekir.

• KARAZEPİN kullanmakta olan bir kadın hamile kaldığında veya hamile kalmayı planlıyorsaveya hamile bir kadında KARAZEPİN tedavisinin başlatılmasını gerektiren bir durum ortayaçıktığında, özellikle hamileliğin ilk 3 ayı içerisinde yarar/zarar oranı dikkatle değerlendirilmelidir.

• KARAZEPİN doğurganlık çağındakikadınlarda mümkünse monoterapi şeklinde

uygulanmalıdır. Çünkü antiepileptik ilaçlarla kombine tedavi gören hamilelerin bebeklerinde konjenital malformasyon (anomali) görülme sıklığı, monoterapi gören hamilelere göre dahafazladır. Politerapi olarak karbamazepine maruziyeti takiben malformasyon riski birliktekullanılan diğer ilaçlara göre değişiklik gösterebilir ve valproatı da içeren politerapikombinasyonlarında daha yüksek olabilir.

• Etkili en düşük doz verilmelidir ve plazma düzeylerinin izlenmesi önerilir. Plazmakonsantrasyonu nöbet kontrolünün korunması şartıyla 4 ila 12 mikrogram/mL'lik terapötikaralığın alt sınırında tutulabilir. Karbamazepin ile malformasyon riskinin doza bağımlıolabileceğini düşündüren kanıtlar mevcuttur; yani, günde <400 mg'lık bir dozda malformasyonoranları daha yüksek karbamazepin dozları ile olandan daha düşüktür.

• Hastalara yüksek malformasyon riski hakkında bilgilendirilmeli ve doğum öncesi taramaimkanı tanınmalıdır.

• Hamilelik boyunca etkili antiepileptik tedavi kesinlikle kesilmemelidir, şiddetli hastalıkta anneve fetus birlikte zarar görebilir.

izleme ve Önleme:

Hamilelerde folik asit eksikliği oluştuğu bilinmektedir. Antiepileptik ilaçların folik asit eksikliğini şiddetlendirdikleri bildirilmiştir. Bu eksiklik tedavi edilen epileptik kadınların bebeklerindedoğum kusurlarının artmasına katkıda bulunabilir. Bu yüzden hamilelikten önce ve hamileliksırasında folik asit takviyesi tavsiye edilir.

12 / 22

Yenidoğanda:

Bebekteki kanama bozukluklarını önlemek için, gebeliğin son haftalarında anneye ve ayrıca yenidoğana K1 vitamininin verilmesi de önerilmektedir.

Maternal KARAZEPİN ve eşzamanlı diğer antikonvülsan ilaç kullanımıyla az sayıda neonatal nöbet ve/veya solunum depresyonu vakası olmuştur. Ayrıca maternal KARAZEPİN kullanımıylailgili olarak az sayıda neonatal kusma, diyare ve/veya beslenmede azalma vakası bildirilmiştir. Bureaksiyonlar bir neonatal çekilme sendromunu yansıtabilir.

Laktasyon dönemi

KARAZEPİN'in terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde karbamazepin anne sütüne çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde geçebilmektedir.

Karbamazepin, plazmadaki konsantrasyonunun

%Üreme yeteneği / Fertilite

Nadiren erkek fertilitesinde bozulma ve/veya anormal sprematogenez bildirimi olmuştur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KARAZEPİN ile özellikle tedavinin başlangıcında veya doz ayarlaması ile bağlantılı olarak bildirilmiş baş dönmesi, sersemlik, ataksi, diplopi, bozulmuş uyum ve bulanık görüşü içerenadvers reaksiyonlar ve nöbetlerle sonuçlanan bir tıbbi rahatsızlık nedeniyle hastanın reaksiyongösterme yeteneği bozulabilir. Bu nedenle hastalar araç sürerken veya makine kullanırken dikkatliolmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Özellikle KARAZEPİN ile tedaviye başlandığında veya başlangıç dozu çok yüksekse veya yaşlı hastaların tedavisinde özel tipte, örneğin santral sinir sistemi ile ilgili yan etkiler (uyuşukluk, başağrısı, ataksi, sersemlik, halsizlik, çift görme); gastrointestinal sistem bozuklukları (bulantı,kusma) ve alerjik deri reaksiyonları gibi istenmeyen etkiler çok yaygın veya yaygın biçimdegörülür.

Doz ile ilişkili istenmeyen etkiler genellikle birkaç gün içinde kendiliğinden veya dozajın geçici bir süre azaltılmasından sonra ortadan kalkar. Santral sinir sistemi ile ilgili istenmeyen etkilernispeten yüksek doza veya plazma düzeylerindeki düzensizliğe bağlı olarak meydana gelebilir. Bugibi durumlarda plazma düzeylerinin izlenmesi tavsiye edilir.

13 / 22

Advers ilaç reaksiyonları MedDRA'da sistem organ sınıflarına göre listelenmiştir. Advers reaksiyonlar, görülme sıklığı başlıklarının altında, en sık görülen ilk sırada yer almak üzere ve şusıklık tanımlamalarına göre aşağıdaki tabloda gösterilmektedir: çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100, < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000, < 1/100); seyrek (> 1/10,000, < 1/1,000) çok seyrek(<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) izole raporlar dahil.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Yaygın: Seyrek: Çok seyrek: Lökopeni Trombositopeni, eozinofili Lökositoz, lenfadenopati Agranülositoz, aplastik anemi, pansitopeni, alyuvar aplazisi, anemi, megaloblastik anemi, retikülositoz,hemolitik anemi Bilinmiyor: Kemik iliği yetmezliği Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Ateş, deri döküntüleri, vaskülit, lenfadenopati, psödo lenfoma, artralji, lökopeni, eozinofili,hepatosplenomegali ve anormal karaciğer fonksiyontestleri ve safra kanalının kaybolması sendromu(intrahepatik safra yollarının yıkımı ve kaybolması) gibiçeşitli kombinasyonlar şeklinde görülen, birçok organıtutan, gecikmiş aşırı duyarlılık. Diğer organlar (örn.akciğerler, böbrekler, pankreas, miyokard, kolon gibi)da etkilenebilirler Çok seyrek: Anafilaktik reaksiyon, anjiyoödem, hipogammaglobulinemi. Bilinmiyor**: Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla İlaç Döküntüsü (DRESS) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Bilinmiyor**: İnsan herpes virüsü 6'nın reaktivasyonu Endokrin hastalıkları Yaygın: Ödem, sıvı tutulması, kilo artışı, antidiüretik hormona benzer etkisine bağlı olarak gelişen, çok ender olarakletarji, kusma, baş ağrısı, konfüzyon durumu, nörolojikbozukluklarla birlikte görülen su entoksikasyonuna yolaçan hiponatremi ve kan osmolalitesinde azalma. Çok seyrek: Jinekomasti, galaktore Metabolizma ve beslenme hastalıkları Seyrek: Çok seyrek: Folat eksikliği, iştah azalması Akut porfiri (akut intermitan porfiri ve variegate porfiri), akut olmayan porfiri (porfinia cutanea tarda)

14 / 22

Psikiyatrik hastalıklar Seyrek: Halüsinasyonlar (görsel veya işitsel), depresyon, anoreksi, huzursuzluk, agresif davranışlar, ajitasyon,konfüzyon durumu. Çok seyrek: Psikozun aktivasyonu Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Yaygın: Yaygın olmayan: Sersemlik, ataksi, somnolans Baş ağrısı, çift görme İstem dışı anormal hareketler (tremor, kas seyirmesi, distoni, tikler gibi), nistagmus Seyrek: Diskinezi, göz hareketinde bozukluklar, konuşma bozuklukları (dizartri veya telaffuz bozukluğu gibi)koreoatetosis, periferik nöropati, paresteziler, parezi Çok seyrek: Nöroleptik malign sendrom miyoklonus ve periferal eozinofili ile aseptik menenjit, disguzi (tat almabozukluğu) Bilinmiyor**: Sedasyon, bellek bozukluğu Göz hastalıkları Yaygın: Çok seyrek: Akomodasyon bozuklukları (bulanık görme gibi) Lenste opaklaşmalar, konjunktivit Kulak ve iç kulak hastalıkları Çok seyrek: İşitme bozuklukları, kulak çınlaması, hiperakuzi, hipoakuzi, meyil algılamasında değişim Kardiyak hastalıklar Seyrek: Çok seyrek: Kardiyak ileti bozuklukları Bradikardi, aritmiler, senkopla birlikte atriyoventriküler-blok, konjestif kardiyak yetmezlik,şiddetlenmiş koroner arter hastalığı Vasküler hastalıklar Seyrek: Çok seyrek: Hipertansiyon veya hipotansiyon Dolaşım kollapsı, embolizm (örn., pulmoner emboli), tromboflebit Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok seyrek: Ateş, dispne, pnömonit veya pnömoni ile karakterize edilen pulmonere aşırı duyarlık Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek: Çok seyrek: Bilinmiyor**: Bulantı, kusma Ağız kuruluğuDiyare, konstipasyonKarın ağrısı Glossit, stomatit, pankreatit Kolit

15 / 22

Hepato-biliyer hastalıklar Seyrek: Kolestatik hepatit, parenkimal (hepatoselüler) veya karma tipte hepatit, safra kanalının kaybolmasısendromu, sarılık Çok seyrek: Granülomatöz hepatit, karaciğer yetmezliği. Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Yaygın olmayan:Seyrek: Çok seyrek: Alerjik dermatit, şiddetli olabilen ürtiker. Eksfolyatif dermatit Sistemik lupus eritematozus, kaşıntıStevens-Johnson sendromu*, toksik epidermal nekroliz,fotosensitivite reaksiyonları, multiform eritem, nodülereritem, pigmentasyon bozuklukları, purpura, akne,hiperhidroz, kıllanma Bililnmiyor**: Akut Yaygın Eksantematöz Püstüloz (AGEP), likenoid keratoz, onikomadezi Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Seyrek : Çok seyrek: Kaslarda zayıflık Artralji, miyalji, kas spazmı, Osteomalazi/osteoporoza neden olan kemik metabolizması bozuklukları (plazmakalsiyum düzeyinde ve 25-hidroksi-kolekalsiferoldüzeyinde azalma) Bilinmiyor**: Kırık Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok seyrek: Tubuluinterstisyel nefrit, böbrek yetmezliği, böbrek bozuklukları(albüminüri, hematüri, oligüri ve kanüresinde yükselme /azotemi) sık idrara çıkma, idrarretansiyonu Üreme sistemi ve meme hastalıkları Çok seyrek: Seksüel işlev bozuklukları/erektil disfonksiyon, spermatogenezde anormallikler (sperm sayısında veyahareketinde azalmayla birlikte) Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Yorgunluk Araştırmalar Çok yaygın: GGT düzeylerinde klinik durumla bağdaşmayan yükselme (karaciğer enzim indüksiyonuna bağlı). Yaygın: Yaygın olmayan: Kan alkalen fosfataz düzeylerinde yükselme Transaminaz düzeylerinde yükselme

16 / 22

* Bazı Asya ülkelerinde de seyrek olarak bildirilmiştir. Ayrıca Bkz. Bölüm 4.4

**Spontan raporlardan ve literatür vakalarından alınan ek advers ilaç reaksiyonları

(bilinmiyor):

Yukarıdaki advers ilaç reaksiyonları spontan vaka raporları ve literatür vakaları yoluyla KARAZEPİN ile edinilen pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilmiştir. Bu reaksiyonlargönüllü olarak belirsiz büyüklükteki bir popülasyon tarafindan bildirildiğinden, sıklıklarınıgüvenilir biçimde hesaplamak mümkün degildir; bu nedenle bu reaksiyonların sıklığı bilinmeyenreaksiyonlar olarak kategorize edilmiştir. Advers ilaç reaksiyonları MedDRA'da sistem organsınıflarına göre listelenmiştir. Her sistem organ sınıfında ADR'ler azalan ciddiyet sırası ilesunulmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisiBelirtiler ve semptomlar

KARAZEPİN'in aşırı dozuna bağlı bulgu ve belirtiler genellikle santral sinir sistemi, kardiyovasküler sistem ve solunum sistemi ve 4.8 İstenmeyen etkiler bölümündeki istenmeyenetkiler ile ilgilidir.

Santral sinir sistemi: Santral sinir sistemi depresyonu; oryantasyon bozukluğu, azalmış bilinçlilik hali, uyuklama hali, ajitasyon, halüsinasyon, koma, bulanık görme, telaffuz bozukluğu, dizartri,nistagmus, ataksi, diskinezi, başlangıçta hiperrefleksi, daha sonra hiporefleksi; konvülsiyonlar,psikomotor bozukluklar, miyoklonus, hipotermi, midriyazis.

Solunum sistemi: Solunum depresyonu, akciğer ödemi

Kardiyovasküler sistem: Taşikardi, hipotansiyon, bazen hipertansiyon, QRS kompleksinin genişlemesi ile birlikte iletim bozukluğu; kalp durması ile birlikte senkop.

Gastrointestinal sistem: Kusma, midenin boşalmasında gecikme, bağırsak motilitesinde azalma.

17 / 22

Müsküloskeletal sistem: Karbamazepin toksisitesi ile ilişkili rabdomiyolizin bildirildiği bazı vakalara rastlanmıştır.

Böbrek fonksiyonu: İdrar retansiyonu, oligüri veya anüri; sıvı retansiyonu, karbamazepinin ADH benzeri etkisine bağlı su entoksikasyonu.

Laboratuvar bulguları: Hiponatremi, muhtemelen metabolik asidoz, muhtemelen hiperglisemi, kas kreatinin fosfokinazında artış.

Tedavi

Spesifik bir antidotu yoktur. Tedaviye hastanın klinik durumuna göre başlanmalıdır. Hasta hastaneye sevk edilmelidir. Karbamazepin zehirlenmesini doğrulamak ve aşırı dozu saptamak içinplazma düzeyleri ölçülmelidir.

Mide boşaltılır, gastrik lavaj yapılır ve aktif kömür verilir. Midenin boşaltılmasında geç kalınması zehirlenmede iyileşme sürecinde emilimin gecikmesine neden olabilir. Yoğun bakım ünitesindedestekleyici tıbbi önlemler uygulanmalı, kardiyak monitorizasyon yapılmalı ve elektrolit dengesidikkatle düzeltilmelidir.

Özel öneriler

Kömür hemoperfüzyonu önerilir. Hemodiyaliz karbamazepin aşırı dozunun kontrolünde etkili tedavi yöntemidir.

Aşırı doza bağlı zehirlenmenin 2. ve 3. gününde ilacın gecikmiş emilimine bağlı olarak semptomların yeniden ortaya çıkabileceği ve şiddetlenebileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, nörotrop, psiktrop ajanlar ATC kodu: N03AF01

Antiepileptik bir ilaç olarak aktivite spektrumu sekonder jeneralizasyon ile birlikte veya sekonder jeneralizasyon olmaksızın gelişen parsiyel nöbetler (basit ve kompleks), jeneralize tonik-kloniknöbetler, ayrıca bu tiplerdeki nöbetlerin kombinasyonlarını içermektedir.

Klinik çalışmalarda epilepsili hastalara, özellikle çocuklar ve ergenlik çağındakilere, monoterapi şeklinde uygulanan Karbamazepin'in anksiyete ve depresyon semptomları üzerinde pozitif etki veayrıca iritabilite ve agresifliği azaltan psikotropik bir etki gösterdiği bildirilmiştir. Bilişsel vepsikomotor etkisi hakkında, verilen doza da bağlı olarak, bazı çalışmalarda belirsiz veya olumsuzetkileri bildirilmiştir. Diğer çalışmalarda dikkat, anlama/hafıza üzerine yararlı etkisi oldugugözlenmiştir.

Nörotropik bir ajan olarak karbamazepin, bir çok nörolojik bozuklukta klinik olarak etkilidir; örneğin idiyopatik ve sekonder trigeminal nevraljide paroksismal ağrı ataklarını önler; bunailaveten, tabes dorsalis, post-travmatik parestezi ve post-herpetik nevraljinin dahil olduğu değişikşartlarda nörojenik ağrının iyileşmesinde kullanılmaktadır; alkolü bırakma sendromunda,karbamazepin alçalmış bulunan konvülsiyon eşiğini yükseltir ve alkolü bırakma semptomlarını(hipereksitabilite, tremor, yürüme bozukluğu) azaltır; santral diabetes insipidusta idrar miktarınıazaltır ve susuzluk duygusunu hafifletir.

18 / 22

Psikotropik bir ajan olarak Karbamazepin'in, akut mani tedavisinde ve ayrıca bipolar afektif bozuklukların (manik-depresif) idame tedavisinde, monoterapi şeklinde veya nöroleptikler,antidepresanlar veya lityum ile kombine tedavi şeklinde verildiğinde şizoafektif bozukluk ve diğernöroleptiklerle kombine halde uyarılmış mani ve hızlı devirli olaylarda klinik olarak etkili olduğukanıtlanmıştır.

Etki mekanizması:

KARAZEPİN'in etken maddesi olan karbamazepinin etki mekanizması, ancak kısmen aydınlatılmıştır. Karbamazepin aşırı uyarılmış sinir membranlarını stabilize eder, tekrarlanannöronal deşarjları inhibe eder ve uyarıcı impulsların sinaptik yayılımını azaltır. Depolarizenöronlarda, sodyuma bağlı aksiyon potansiyellerinin yinelenen ateşlemesini önlemesi vekullanıma bağlı veya voltaja bağlı sodyum kanallarının blokajı ana etki mekanizması olabilir.Glutamat salınmasının azalması ve nöronal membranların stabilizasyonu, özellikle antiepileptiketkilerine bağlı olabilir. Dopamin ve noradrenalin turnoveri üzerindeki depresan etkisi,karbamazepinin antimanik etkileri sonucu olabilir.

5.2. Farmakokinetik Özellikler

Emilim:

Karbamazepin, tabletlerden hemen hemen tamamen, fakat göreceli olarak yavaş emilir. Tek oral doz halinde alındığında, aktif madde plazmada doruk konsantrasyona yaklaşık 12 saat içindeulaşır. Emilen etken madde miktarı açısından, değişik oral dozaj formları arasında klinik yöndenanlamlı bir fark yoktur. Karbamazepinin 400 mg tek tablet oral dozundan sonra değişmemişkarbamazepinin plazmada ortalama doruk konsantrasyonu 4,5 mikrogram/mL dir.

Karbamazepinin kararlı-durum plazma konsantrasyonlarına karbamazepin ile otoindüksiyona, diğer enzim indükleyen ilaçlarla heteroindüksiyona; ayrıca ön tedavi durumu, dozaj ve tedavisüresine bağlı olarak, yaklaşık 1 -2 hafta içinde ulaşılır.

Karbamazepinin "terapötik aralık" olarak kabul edilen kararlı durum plazma konsantrasyonları, hastadan hastaya önemli derecede değişir. Hastaların çoğu için bu aralık 4-12 mikrogram/mL (1750 mikromol/L) olarak bildirilmiştir. Karbamazepin-10, 11- epoksitin (farmakolojik olarak aktifmetabolit) konsantrasyonları, karbamazepin düzeylerinin yaklaşık

%

30'udur.

Yemek yeme hangi dozaj şeklinde olursa olsun karbamazepin, emilim hızı ve oranını önemli derecede etkilemez.

Dağılım:

Karbamazepin serum proteinlerine % 70-80 oranında bağlanır. Değişmemiş karbamazepinin tükürükte ve serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonu, plazma proteinlerine bağlanmamış ilaçoranını (%20-30) gösterir. Anne sütünde elde edilen konsantrasyonlar plazma düzeylerinin

%

25-60'ına eşdeğerdir.

Karbamazepin plasentadan geçer. Karbamazepinin tamamen emildiği varsayıldığında sanal dağılım hacmi 0,8-1,9 L/kg arasında değişmektedir.

19 / 22

Biyotransformasyon:

Karbamazepin başlıca, epoksid biyotransformasyon yolağı ile karaciğerde metabolize edilir. Burada ana metabolitler olarak 10, 11-trans-diol türevi ve bunun glukuronidi meydana gelir.Sitokrom P450 3A4, karbamazepinden karbamazepin-10, 11 epoksit oluşumundan sorumlu olanana izoformu olarak tanımlanmıştır. İnsan mikrozomalepoksit hidrolaz, karbamazepin-10,11epoksitten 10,11-transdiol türevinin oluşumundan sorumlu enzim olarak tanımlanmıştır. 9-hidroksimetil-10-karbamoil akridan bu metabolik yol ile ilişkili minör bir metabolittir. Oral olaraktek doz karbamazepin verildikten sonra yaklaşık olarak

%

30'u, epoksid biyotransformasyonununson ürünleri olarak idrara geçer. Diğer önemli biyotransformasyon yolları ile karbamazepin, çeşitlimonohidroksil türevleri yanında, UGT2B7 tarafından üretilen karbamazepin N-glukuronidemetabolize olur.

Eliminasyon:

Tek oral dozdan sonra, değişmemiş karbamazepinin eliminasyon yarılanma ömrü ortalama 36 saattir. Oysa mükerrer uygulamalardan sonra tedavi süresine bağlı olarak 16-24 saattir (hepatikmono-oksijenaz sisteminin otoindüksiyonu). Karaciğer enzimlerini indükleyen diğer antiepileptikilaçlarla (fenitoin, fenobarbital gibi) birlikte karbamazepin kullanan hastalarda karbamazepinineliminasyon yarılanma ömrü ortalama 9-10 saat olarak saptanmıştır. Plazmadaki 10, 11-epoksitmetabolitinin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü epoksidinin tek oral doz halindeverilmesinden sonra yaklaşık olarak 6 saattir.

Oral olarak tek doz halinde 400 mg karbamazepin verildikten sonra,

%%Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer fonksiyonu azalmış olan hastalarda karbamazepinin farmakokinetiği ile ilgili bir bilgi yoktur.

Çocuklar:

Artan karbamazepin eliminasyonu yüzünden, çocuklara yetişkinlerden daha yüksek karbamazepin dozları verilmesi gerekebilir.

Yaşlılar:

Yaşlı hastalarda, genç erişkinler ile kıyaslandığında, karbamazepinin farmakokinetiğinin değiştiğine dair bir belirti yoktur.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, geleneksel tekli ve tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemiştir. Ancak,hayvan çalışmaları karbamazepinin teratojenik etkisini dışlamak için yetersizdir.

Rektal Bölgesel Toksisite:

Tavşanlara 2 hafta boyunca günde bir kez rektal yolla uygulanan karbamazepin supozituvarlarının bölgesel tolerabilitesi kontrol hastalarından farklı bulunmamıştır.

20 / 22

Karsinojenisite:

2 yıl boyunca karbamazepin ile tedavi edilen sıçanlarda, dişilerde hepatoselüler tümörler ve erkeklerde benign testiküler tümörler insidansında bir artış gözlenmiştir. Ancak bu gözlemlerininsanlarda karbamazepinin terapötik kullanımı açısından ilgili olduğuna dair bir kanıtarastlanmamıştır.

Genotoksisite:

Çeşitli standart bakteriyel ve memeli mutagenisite çalışmalarında karbamazepinin genotoksik olmadığı bulunmuştur.

Üreme toksisitesi:

Fareler, sıçanlar ve tavşanlarda yürütülen çeşitli hayvan çalışmalarından kümülatif kanıtlar karbamazepinin insanlar için ilgili dozlarda teratojenik potansiyele sahip olmadığını ya da bununçok düşük olduğunu göstermektedir. Ancak, hayvan çalışmaları karbamazepinin teratojeniketkisini dışlamak için yeterli değildir. Sıçanlarda yürütülen bir üreme çalışmasında, emzirilen döl192 mg/kg/günlük maternal dozajda kilo kaybı göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Aerosil 200

Magnezyum stearat

Laktoz anhidrat (inek sütü kaynaklı)

Primojel (sodyum nişasta glikolat)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tablet içeren Alu / PVC blister ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

21 / 22

7. RUHSAT SAHİBİ

Terra İlaç ve Kimya San. Tic. A.Ş.

İnkilap Mah. Küçüksu Cad. No:109/C Blok Kat:5 D:20-21 Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI:

193/89

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.10.1999 Ruhsat yenileme tarihi: 13.02.2006

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22 / 22