Dezira Combi 10 Mg/14 Mg Uzaltılmış Salımlı Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DEZİRA COMBİ 10 mg/14 mg UZATILMIŞ SALIMLI SERT KAPSÜL

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her kapsül 9,12 mg donepezile eşdeğer 10 mg donepezil hidroklorür ve 11,63 mg memantine eşdeğer 14 mg memantin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir)........60 mg

Sukroz......................................................................55 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kontrollü salımlı memantin hidroklorür kaplı pelletleri ve donepezil hidroklorür içeren hızlı salımlı karışımı içeren kapsül.

Açık yeşil renkli opak kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Günde bir kez 10 mg donepezil hidroklorür tedavisi ile stabilize edilen hastalarda, orta ve şiddetli Alzheimer tipi demansın tedavisinde endikedir.

4.2 .Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

DEZİRA COMBİ'nin günlük önerilen dozu; 10 mg/ 28 mg'dir.

Memantin tedavisi ile stabil olmayan, sadece donepezil tedavisi ile stabil hastalarda

Sadece 10 mg donepezil tedavisi alan hastalar için; önerilen başlangıç dozu 10 mg/ 7 mg 'dır.Günde bir kez akşam alınmalıdır. Bu doz, önerilen 10 mg/ 28 mg idame dozuna 7 mg'likartışlarla çıkartılmalıdır. Doz artışları için önerilen zaman aralığı minimum 1 haftadır. Dozartışı sadece önceki uygulanan doz hasta tarafından iyi tolere edilirse gerçekleştirilmelidir.Günlük maksimum doz 10 mg/ 28 mg olarak belirtilmiştir.

Hem donepezil hem de memantin tedavisi ile stabil hastalarda

Hem donepezil (günde 10 mg) hem de memantin (günde 2 kez 10 mg ya da günde bir kez 28 mg uzatılmış salım) tedavisi ile stabil hastalarda, DEZİRA COMBİ 10 mg/ 28 mg tedavisinegeçilebilmektedir ve bu tedavi günde bir kez akşamları uygulanmalıdır. Hastalar, ayrıuygulanan memantin ve donepezil son dozunu takip eden günde DEZİRA COMBİ tedavisinebaşlatılmalıdır.

Uygulama şekli:

DEZİRA COMBİ yiyeceklerle birlikte ya da ayrı alınabilir. DEZİRA COMBİ kapsüller bütün olarak alınabilir veya açılıp elma püresi üzerine serpilebilir ve çiğnenmeden yutulur. DEZİRA

1

COMBİ kapsülün tüm içeriği tüketilmelidir; doz bölünmemelidir.

Elma püresi üzerine açıldığı ve serpiştirildiği durum hariç DEZİRA COMBİ kapsüller bütün yutulmalıdır. DEZİRA COMBİ kapsüller bölünmemeli, çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği hastaları için doz azaltılması önerilmektedir. Hafif- orta böbrek yetmezliği hastalarında doz ayarlamasına gerek duyulmamaktadır.

Memantin tedavisi ile stabil olmayan sadece donepezil tedavisi ile stabil hastalarda

Memantin tedavisi ile stabil olmayan sadece günde 10 mg donepezil tedavisi ile stabil veşiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar (Cockcroft-Gault eşitliği ile hesaplanan kreatininklerensi 5-29 mL/dak) için DEZİRA COMBİ'nin önerilen başlangıç dozu günde bir kezakşamları alınan 10 mg donepezil hidroklorür/ 7 mg memantin hidroklorür'dür. Önerilenidame dozu olan günde bir kez akşamları alınacak 10 mg/ 14 mg dozuna minimum bir haftasonra geçilmelidir.

Hem donepezil hem de memantin tedavisi ile stabil hastalarda

Hem donepezil (günde 10 mg) hem de memantin (günde 2 kez 5 mg ya da günde bir kez 14 mg uzatılmış salım) tedavisi ile stabil ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda günde birkez akşam uygulanacak DEZİRA COMBİ 10 mg/ 14 mg tedavisine geçilebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ya da orta derece karaciğer yetmezliği hastalarında doz ayarlamasına gerek duyulmamaktadır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışmagerçekleştirilmemiştir. Bu nedenle şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmasıönerilmez.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar üzerindeki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Bu nedenle 18 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Memantin hidroklorüre, donepezil hidroklorüre, piperidin türevlerine ya da içeriğindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Anestezi

DEZİRA COMBİ' nin aktif maddelerinden biri olan ve bir kolinesteraz inhibitörü olan donepezil, anestezi sırasında süksinilkolin tipi kas gevşemesini artırabilir.

2

Kardiyovasküler durumlar

Farmakolojik etkileri nedeniyle kolinesteraz inhibitörleri kalp atım hızı üzerinde vagotonik etkiler sergileyebilir (örn. bradikardi). Bu etkinin olasılığı özellikle “hasta sinüs sendromu”olan hastalar veya sinoatriyal ya da atrioventriküler blok gibi supraventriküler kardiyak iletimsorunları olan hastalar için önemli olabilir.

DEZİRA COMBİ'nin etkin maddelerinden biri olan donepezil kullanımı ile ilişkili senkopal epizodlar ve nöbetler bildirilmiştir. Bu tür hastalar söz konusu olduğunda kalp bloğu veyauzamış sinüzal duraklamalar oluşması ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır.

Peptik ülser ve gastrointestinal kanamalar

Primer etkileri nedeniyle kolinesteraz inhibitörlerinin, kolinerjik aktiviteyi artırmalarına bağlı olarak gastrik asit sekresyonunu artırmaları beklenmektedir. Bununla birlikte, donepezilin 5mg/gün ila 10 mg/gün doz aralığında plasebo ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, peptikülser veya gastrointestinal kanama insidansında hiçbir artış gösterilmemiştir. Ülser hikayesiolan veya eş zamanlı nonsteroidal antienflamatuvar ilaç (NSAİİ) alanlar gibi ülser gelişmeriski yüksek olan hastalar aktif olarak veya belirtileri bakımından yakından takip edilmelidir.

Bulantı ve kusma

Donepezilin öngörülebilir farmakolojik özelliklerinin sonucu olarak, tedaviye başlandığında diyare, mide bulantısı ve kusma bildirilmiştir. Çoğu durumda, bu etkiler hafif ve geçiciolmasına rağmen, bazen bir ila üç hafta boyunca devam edebilmektedir ve donepezilin süreklikullanımı sırasında bu etkiler ortadan kalkmaktadır. Tedavi başlangıcında hastalar yakındangözlemlenmelidir.

Genitoüriner durumlar

Donepezil klinik çalışmalarında gözlenmemiş olmasına rağmen, kolinomimetikler mesane çıkış obstrüksiyonuna yol açabilir.

İdrar pH'sını yükselten faktörler; memantinin üriner eliminasyonunu azaltabilmektedir. Bunun sonucunda memantinin plazma seviyesi artmaktadır (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İdrarın alkali olduğu durumlar

Memantinin klerensi alkali idrar koşulları altında azalmaktadır. Bu nedenle, idrar pH'sının alkali duruma doğru değişimi ilacın birikimine ve advers etkilerde olası bir artışa yolaçabilmektedir. Diyet, hastanın klinik durumu (örn. renal tübüler asidoz ya da ciddi idrar yoluenfeksiyonları) ve ilaçlar (örn. karbonik anhidraz inhibitörleri, sodyum bikarbonat) nedeniyleidrar pH'sı değişmektedir. Bu koşullar altında, memantin dikkatli kullanılmalıdır.

Nöbetler

Kolinomimetikler, jeneralize konvülsiyonlara yol açabilirler. Ancak, nöbetler Alzheimer hastalığının göstergesi de olabilir.

Kolinomimetikler ekstrapramidal semptomların görülmesine veya şiddetlenmesine yol açabilir.

3

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS)

NMS, hipertermi, kas katılığı, otonomik instabilite, bilinç değişikliği ve artmış serum kreatinin fosfokinaz seviyeleri ile karakterize olan ve potansiyel olarak yaşamı tehdit edici birdurumdur. Donepezil kullanımı ile özellikle eş zamanlı olarak antipsikotik ilaç kullananhastalarda çok nadir olarak bildirilmiştir. Ek belirtiler miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akutrenal yetmezlik olabilir. Eğer hastada NMS'e işaret eden bulgu ve semptomlar gelişirse veyaNMS'in ek klinik göstergeleri olmaksızın açıklanamayan yüksek ateş ortaya çıkarsa tedaviyeara verilmelidir.

Pulmoner durumlar

Kolinomimetik etkileri sebebiyle, kolinesteraz inhibitörleri astım veya obstrüktif akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

DEZİRA COMBİ'nin diğer asetilkolinesteraz inhibitörleri ile, kolinerjik sistem agonist veya antagonistleri ile eş zamanlı olarak uygulanmasından kaçınılmalıdır.

Vasküler Demans Klinik Çalışmalarında Mortalite

Olası veya muhtemel vasküler demans (VaD) için NINDS-AIREN kriterlerini sağlayan bireyler üzerinde 6 ay süreli üç klinik çalışma yürütülmüştür. NINDS-AIREN kriterleri,demansı yalnızca vasküler sebeplerden kaynaklı görünen hastaların belirlenmesi ve Alzheimerhastalarının hariç tutulması için tasarlanmıştır. İlk çalışmada 5 mg donepezil hidroklorür alan,10 mg donepezil hidroklorür alan ve plasebo grubu hastalarda ölüm oranları sırası ile 2/198(%1,0), 5/206 (%2,4) ve 7/199 (%3,5) olmuştur. İkinci çalışmada ölüm oranları sırasıyla4/208 (%1,9), 3/215 (%1,4) ve 1/193 (%0,5) olmuştur. Üçüncü çalışmada ise ölüm oranları 5mg donepezil hidroklorür alan ve plasebo grubu hastalarda sırasıyla 11/648 (%1,7) ve 0/326(%0) olmuştur. Bu üç VaD çalışmasındaki ölüm oranları kombine edildiğinde donepezilhidroklorür grubu için sayısal olarak (%1,7) plasebo gurbundakinden (%1,1) yüksek olmuştur,fakat bu fark istatiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Hem donepezil hidroklorür alangruptaki hem de plasebo grubundaki ölümlerin büyük çoğunluğu, altta yatan vaskülerhastalığı olan yaşlı hastalardan oluşan bu grupta beklenebileceği üzere çeşitli vaskülerkaynaklı nedenlerden gerçekleşmiş görülmektedir. Tüm ciddi ölümcül olmayan ve ölümcülolan vasküler vakalar analiz edildiğinde, plasebo grubuna kıyasla donepezil hidroklorürgrubunda görülme sıklığı bakımından fark görülmemiştir.

Alzheimer hastalığı çalışma verileri birleştirildiğinde (n=4146) ve bu Alzheimer hastalığı çalışmaları vasküler demans çalışmaları dahil diğer demans çalışmaları ile birleştirildiğinde(total n=6888) plasebo guruplarındaki ölüm oranları donepezil hidroklorür gruplarındakindensayısal olarak fazla olmuştur.

Memantinin diğer N-metil-D-aspartat (NMDA) Antagonistleri ile birlikte kullanımı

Memantinin diğer N-metil-D-aspartat (NMDA) antagonistleri (amantadin, ketamin vedekstrometorfan) ile kombinasyonu sistematik olarak değerlendirilmemiştir ve bu nedenledikkatli uygulanmalıdır.

DEZİRA COMBİ, sukroz ve laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı,

4

galaktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu, Lapp laktaz yetmezliği veya sukraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Memantin

Memantinin farmakolojik etkileri ve etki mekanizması dolayısıyla aşağıdaki etkileşimler meydana gelebilir:

• Etki mekanizmalarından dolayı, L-dopa, dopaminerjik agonistler ve antikolinerjiklerinetkilerinin, memantin gibi N-metil-D-aspartam (NMDA)-antagonistleri ile eş zamanlıolarak kullanımıyla artabilir. Barbitürat ve nöroleptiklerin etkileri ise azalabilir.Memantinin antismazmodik ajanlar, dantrolen veya baklofen ile eş zamanlı uygulanmasıetkilerini değiştirebilir ve doz ayarlanmasını gerekli kılabilir.

• Farmakotoksik psikoz riski nedeniyle memantin ve amantadinin eş zamanlı kullanımındankaçınılmalıdır. İki bileşik de NMDA-antagonistleridir. Aynı durum ketamin vedekstrometorfan için de geçerli olabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Ek olarak memantin ve fenitoinkombinasyonunun olası riskine ilişkin yayımlanmış bir vaka raporu bulunmaktadır.

• Amantadin ile aynı renal katyon iletim sistemini kullanan simetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin ve nikotin gibi diğer etkin maddeler de muhtemel olarakmemantin ile etkileşime girip plazma seviyelerini artırarak potansiyel risk oluşturabilir.

• Memantin, hidroklorotiazid (HCT) ile veya HCT içeren herhangi bir kombinasyon ile eşzamanlı olarak uygulandığında muhtemel olarak HCT serum seviyeleri azalabilir.

• Memantin ile pazarlama sonrası deneyimlerde eş zamanlı olarak varfarin ile tedavi edilenhastalarda, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran [International Normalized Ratio (INR)]artışları izole vakalarda raporlanmıştır. Herhangi bir nedensellik ilişkisi kanıtlanmışolmasa da eş zamanlı olarak oral antikoagülan tedavisi gören hastalarda protrombinzamanının veya INR'nin yakın takibi önerilmektedir.

Genç, sağlıklı gönüllülerdeki tek doz farmakokinetik çalışmalarında, memantinin gliburid/ metformin ile veya donepezil ile ilaç- ilaç etkileşimi gözlemlenmemiştir.

Genç, sağlıklı gönüllülerdeki bir klinik çalışmada, memantinin galantamin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlemlenmemiştir.

Memantin

in vitro

olarak CYP 1A2/ 2A6/ 2C9/ 2D9/ 2E1/ 3A, flavin içeren monooksijenaz, epoksit hidrolaz veya sülfasyonu inhibe etmemiştir.

Memantinin idrarı alkali yapan ilaçlarla birlikte kullanımı

Memantinin klerensi, pH=8'de alkali idrar koşulları altında yaklaşık %80 oranında azalmaktadır. Bu nedenle, idrar pH'sının alkali duruma doğru değişimi ilacın birikimine veadvers etkilerde olası bir artışa yol açabilmektedir. İdrar pH'sının değişmesine neden olanilaçlar (örn. karbonik anhidraz inhibitörleri, sodyum bikarbonat) ile memantin dikkatlikullanılmalıdır.

Donepezil

Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi biri insanlarda teofilin, varfarin, simetidin veya dijitoksin metabolizmasını inhibe etmez. Donepezil hidroklorür metabolizması

5

eş zamanlı dijitoksin veya simetidin uygulanmasından etkilenmez.

In vitroIn vitro

ilaç etkileşim çalışmaları sırasıyla CYP3A4 ve 2D6inhibitörü olan ketokonazol ve kinidinin donepezil metabolizmasını inhibe ettiğinigöstermiştir. Dolayısıyla, bunlar ve itrakonazol ve eritromisin gibi diğer CYP3A4 inhibitörlerive fluoksetin gibi CYP2D6 inhibitörleri donepezil metabolizmasını inhibe edebilir. Sağlıklıgönüllülerde yapılmış bir çalışmada ketokonazol, ortalama donepezil konsantrasyonunu %30kadar artırmıştır.

Rifampisin, fenitoin, karbamazepin ve alkol gibi enzim indükleyiciler donepezil seviyelerini düşürebilir. İnhibe edici veya indükleyici bir etkinin büyüklüğü bilinmediği için bu türkombinasyonlar dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Donepezil hidroklorürün antikolinerjik etkisi olan ilaçlarla etkileşme potansiyeli bulunmaktadır. Ayrıca kardiyak iletim üzerinde etkisi olan süksinilkolin, diğer nöromüskülerblok yapan ilaçlar veya kolinerjik agonistler veya beta-blokörler gibi ilaçların dahil olduğu eşzamanlı tedaviler ile sinerjistik aktivite potansiyeli bulunmaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Bu konuda yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

DEZİRA COMBİ'nin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/ fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm5.3. Klinik önceki güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik risk bilinmemektedir.

DEZİRA COMBİ, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Organogenez dönemi boyunca sıçanlara memantin (2, 6 veya 18 mg/kg/gün dozlarında) oral olarak verildiğinde en yüksek dozda fetüslerde iskelet ossifikasyonunun azaldığıgözlemlenmiştir. Gelişimsel advers etkiler için en yüksek etkisiz doz (6 mg/kg), vücut yüzeyalanı (mg/m²) dikkate alındığında önerilen 10 mg donepezil/ 28 mg memantinkombinasyonunun insan günlük dozunda memantin dozunun 2 katıdır.

6

Organogenez dönemi boyunca tavşanlara memantin (3, 10 veya 30 mg/kg/gün dozlarında) oral olarak verildiğinde gelişimsel advers etkiler gözlemlenmemiştir. 10 mg donepezil/ 28 mgmemantin kombinasyonunun önerilen insan günlük dozunda memantin dozunun yaklaşık 20katı olan en yüksek doz (mg/m² olarak) test edilmiştir.

Sıçanlarda, memantin (2, 6 veya 18 mg/kg/gün) çiftleşme öncesinde ve sırasında, ve dişilerde organogenez dönemi boyunca veya emzirme boyunca sütten kesmeye kadar oral olarakuygulanmıştır. En yüksek dozda, fetüste iskelet ossifikasyonunda azalma ve yavruların vücutağırlığında azalma saptanmıştır. Gelişimsel advers etkiler için en yüksek etkisiz doz (6mg/kg/gün), mg/m² olarak 10 mg donepezil/ 28 mg memantin kombinasyonunun önerileninsan günlük dozunda memantin dozunun 2 katıdır.

Sıçanlarda, memantin (2, 6 veya 18 mg/kg/gün) gebeliğin son döneminden başlayıp emzirme boyunca ve emzirme bitinceye kadar oral olarak uygulandığında test edilen en yüksek dozdayavruların vücut ağırlığında azalma saptanmıştır. En yüksek etkisiz doz (6 mg/kg/gün), mg/m²olarak önerilen 10 mg donepezil/ 28 mg memantin kombinasyonunun insan günlük dozundamemantin dozunun 2 katıdır.

Organogenez sırasında sıçanlara ve tavşanlara donepezilin oral yoldan uygulanması, herhangi bir gelişimsel advers etkiye yol açmamıştır. En yüksek dozlar (sırasıyla 16 ve 10 mg/kg/gün),sırasıyla mg/m² olarak 10 mg donepezil/ 28 mg memantin kombinasyonunun önerilen insangünlük dozunda donepezilin dozu yaklaşık 15 ve 7 katı olarak belirlenmiştir.

Donepezilin (1, 3 veya 10 mg/kg/gün) son hamilelik döneminde ve emzirme döneminde sütten kesilmeye kadar sıçanlara ağızdan verilmesi, test edilen en yüksek dozda ölü doğum veyavru ölümlerinde bir artışa neden olmuştur. En yüksek etkisiz doz (3 mg/kg/gün), mg/m²olarak 10 mg donepezil/ 28 mg memantin kombinasyonunun önerilen insan günlük dozundadonepezil dozunun yaklaşık 3 katıdır.

Laktasyon Dönemi

Memantin veya donepezilin anne sütüne geçip geçmediği, beslenen infant üzerindeki etkileri veya DEZİRA COMBİ veya metabolitlerinin süt üretimi üzerindeki etkileri konusunda veribulunmamaktadır.

Emzirmenin gelişim ve sağlık üzerine yararları, annenin DEZİRA COMBİ'ye olan klinik ihtiyacı ve anne sütüyle beslenen bebek üzerindeki veya DEZİRA COMBİ'nin annenin alttayatan durumu üzerindeki olası advers etkileri dikkate alınmalıdır. Bu sebeple, DEZİRACOMBİ kullanan annelerin emzirmesi tavsiye edilmez.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Memantinin erkek ve dişi sıçanlarda üreme yeteneği ya da fertilite üzerine olumsuz etkisi olmamıştır.

Donepezilin erkek ve dişi farelerde fertilite üzerine etkisi olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alzheimer tipi demans, araç kullanma performansında bozulmaya sebep olabilir veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. Buna ek olarak DEZİRA COMBİ özellikle başlangıçta veya

7

doz artırımı esnasında halsizlik, sersemlik ve kas kramplarına neden olabilir. DEZİRA COMBİ tedavisi uygulanan ve araç ve makine kullanmaya devam eden Alzheimerhastalarının, araç veya kompleks makine kullanma kabiliyetleri, tedaviyi uygulayan hekimtarafından düzenli olarak değerlendirilmelidir. DEZİRA COMBİ, araç veya makine kullanmakabiliyetini hafif veya orta düzeyde azaltabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda gözlenen advers ilaç reaksiyonlarının sınıflandırılmasında aşağıdaki sistem kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Donepezil hidroklorür

En sık görülen istenmeyen etkiler diyare, kas krampları, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın: Soğuk algınlığı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Anoreksi

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Halüsinasyonlar**, ajitasyon**, agresif davranışlar**, anormal rüyalar

ve kabuslar**

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Senkop*, baş dönmesi, uykusuzluk

Yaygın olmayan: Nöbetler*

Seyrek: Ekstrapiramidal semptomlar

Çok seyrek: Nöroleptik malign sendrom

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Bradikardi

Seyrek: Sinoatrial blok, atrioventriküler blok

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, mide bulantısı

Yaygın: Kusma, abdominal rahatsızlık

Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastrik ve duodenal ülserler, fazla tükürük

salgılanması

8

Hepato-biliyer bozukluklar

Seyrek: Hepatit dahil karaciğer fonksiyon bozuklukları***

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kızarıklık, kaşıntı

Kas-iskelet sistemi, bağ doku ve kemik bozuklukları

Yaygın: Kas krampları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz****

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Üriner inkontinans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Bitkinlik, ağrı

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Serumdakikaskreatin kinaz konsantrasyolarında minör artışlar

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Kaza

*: Hastaların senkop veya nöbet için incelenmesinde kalp bloğu veya sinüs ritminde uzun duraklama olasılığı düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

**: Halüsinasyon, ajitasyon ve agresif davranışlar ile ilgili bildirimler doz azaltılması ya da tedaviye son verilmesi ile çözümlenmiştir.

***: Açıklanamayan karaciğer disfonksiyonu durumunda donepezil tedavisine son verilmesi düşünülmelidir. ****: Donepezil başlatılması veya doz artışı ile yakın geçici ilişkili ve NMS'den bağımsız ortaya çıkanrabdomiyoliz.

Memantin

Hafif, orta ve şiddetli demans hastalarında yapılan ve memantin ile tedavi edilen 1784 ve plasebo ile tedavi edilen 1595 hastayı kapsayan klinik çalışmalarda memantin ile görülenadvers olayların toplam insidans oranı plasebo ile görülenlerden farklılık göstermemiştir;advers olaylar genellikle hafif ve orta şiddettedir. Memantin grubunda plasebo grubundandaha yüksek insidans ile en sık oluşan advers olaylar: sersemlik hali (sırasıyla %6,3 -%5,6),baş ağrısı (%5,2-%3,9), kabızlık (%4,6-%2,6), uyuklama hali (%3,4-%2,2) ve hipertansiyon(%4,1-%2,8)'dur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Mantar enfeksiyonları

İmmünsistem bozuklukları

Yaygın: İlaç aşırı duyarlılığı

9

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Somnolans

Yaygın olmayan: Konfüzyon, halüsinasyonlar¹

Bilinmiyor: Psikotik reaksiyonlar²

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik hali, denge bozukluğu

Yaygın olmayan: Yürüyüş anormalliği

Çok seyrek: Nöbetler

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan: Venöz tromboz/ tromboembolizm

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar

Yaygın: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon

Yaygın olmayan: Kusma

Bilinmiyor: Pankreatit²

Hepato-biliyer bozukluklar

Yaygın: Artmış karaciğer fonksiyon testi

Bilinmiyor: Hepatit

Genel bozukluklar

Yaygın:

Yaygın olmayan:

¹: Halüsinasyonlar çoğunlukla şiddetli Alzheimer hastalarında gözlemlenmiştir. ²: Pazarlama sonrası izole edilmiş vaka raporlarıdır.

Alzheimer hastalığı, depresyon, intihar düşüncesi ve intihar ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimlerde memantin ile tedavi edilen hastalarda bu olaylar bildirilmiştir.

Memantin ve donepezilin pazarlama sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers etkiler tespit edilmiştir. Bu advers etkiler gönüllü olarak belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan raporedilmiştir, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek ya da ilaca maruziyetle nedensel birilişki kurabilmek her zaman mümkün değildir.

10

Memantin

Akut böbrek yetmezliği, agranülositoz, konjestif kalp yetmezliği, hepatit, lökopeni (nötropeni de içeren), pankreatit, pansitopeni, Steven-johnson sendromu, intihar düşüncesi,Trombositopeni ve trombotik trombositopenik purpura.

Donepezil

Abdominal ağrı, ajitasyon, kolesistit, konfüzyon, konvülsiyon, halüsinasyon, kalp bloğu (bütün tipleri), hemolitik anemi, hepatit, hiponatremi, nöroleptik malignant sendrom,pankreatit.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.(www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Memantin ve donepezil DEZİRA COMBİ'nin iki etkin maddesidir. Memantinin doz aşımı için bilinen spesifik antidotu bulunmamaktadır fakat memantinin eliminasyonu idrarın asidikhale getirilmesi ile arttırılabilmektedir. Donepezilin doz aşımında antidot olarak atropin gibitersiyer yapıdaki antikolinerjikler kullanılabilmektedir. Doz aşımı vakalarının yönetiminde,çok sayıda ilacın söz konusu olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Genellikle,destekleyici tedavilerden yararlanılmalı ve tedavi semptomatik olmalıdır.

Memantin

Dünya çapında pazarlama deneyimleri ve klinik çalışmalarda memantinin diğer formülasyonlarında tek ya da diğer ilaçlarla ve/veya alkolle kombinasyon halinde, görülendoz aşımı vakalarında eşlik eden belirti ve semptomlar şunlardır: Ajitasyon, asteni, bradikardi,konfüzyon, koma, baş dönmesi, EKG değişiklikleri, kan basıncının artması, letarji, bilinçkaybı, psikoz, huzursuzluk, hareketlerde yavaşlama, somnolans, uyuşukluk, dengebozuklukları, görsel halüsinasyonlar, vertigo, kusma ve güçsüzlük.

Dünya çapında bilinen en yüksek miktarda memantin alımı, 2 gram miktarında memantini spesifik olarak hangi ilaçlar olduğu belirtilmemiş antidiyabetik ilaçlar ile birlikte alan hastanınyer aldığı vakada yaşanmıştır. Bu hastada koma, diplopi ve ajitasyon gelişmiştir fakat sonrahasta semptomatik tedavi ve plazmaferez ile tedavi edilmiştir. Hastada herhangi bir sekelkalmamıştır.

Memantin uzatılmış salımın klinik çalışmasına katılan bir hasta, 31 gün boyunca her gün 112 mg'lık uzatılmış salımlı memantin ile tedavi edilmiştir ve bunun sonucunda serum ürik asit,serum alkali fosfataz düzeylerinin yükseldiği ve trombosit sayısının düştüğü gözlemlenmiştir.

Aşırı dozda tek başına memantin alımı vakaları ölümle sonuçlanmamıştır. Aşırı dozda

11

memantin, birden fazla ilaçla alındığında ölümcül bir sonuç bildirilmiştir; bu nedenle memantin ile ölüm arasındaki ilişki açık değildir.

Aşırı doz durumunda semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Memantin intoksikasyonu veya aşırı dozu için spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Aktif madde ürünlerinin vücuttanuzaklaştırılması için kullanılan gastrik lavaj, aktif kömür (potansiyel entero-hepatikgeriemiliminin önlenmesi), idrarın asitleştirilmesi, zorlanmış diürez gibi standart klinikprosedürler uygun olduğu biçimde uygulanmalıdır.

Merkezi sinir sistemi aşırı uyarımı belirti ve bulguları gözlemlendiğinde, özenli semptomatik klinik tedavi düşünülmelidir.

Donepezil

Donepezilin önerilen günlük maksimum dozu 10 mg'dır. 10 mg/gün üzerindeki dozlar klinik çalışmalarda araştırılmamıştır. Kolinesteraz inhibitörleriyle doz aşımı, şiddetli bulantı, kusma,tükürük salgılama, terleme, bradikardi, hipotansiyon, solunum güçlüğü, kollaps vekonvülsiyonlarla tanınan kolinerjik krizle sonuçlanabilir. Kas güçsüzlüğünün artması birihtimal olup, solunum kaslarının söz konusu olması halinde ölümle sonuçlanabilir.Donepezilin doz aşımında antidot olarak atropin gibi tersiyer yapıdaki antikolinerjiklerkullanılabilir. Etkiye göre titre edilmiş atropin sülfatın intravenöz verilmesi tavsiye edilir: 1ila 2 mg'lık bir intravenöz başlangıç dozunu klinik cevaba bağlı olarak sonraki dozlar takipedebilir. Glikopirolat gibi kuaterner yapıdaki antikolinerjiklerle birlikte alındığında, diğerkolinomimetiklerle kan basıncı ve kalp atışında atipik cevaplar bildirilmiştir. Donepezilve/veya metabolitlerinin diyalizle (hemodiyaliz, periton diyalizi veya hemofiltrasyon) atılıpatılmayacağı bilinmemektedir.

Dozla ilgili toksisite belirtileri hayvanlarda ani harekette azalma, yüzükoyun yatma pozisyonu, yürürken sendeleme, gözyaşı salgılama, klonik konvülsiyonlar, solunum zorluğu,tükürük salgılama, miyozis, tremor, fasikülasyon ve vücut yüzeyi sıcaklığında düşme şeklindegözlemlenmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-demans İlaçları, Antikolinesterazlar ATC kodu: N06DA52

DEZİRA COMBİ, onaylı iki etkin madde içermektedir: Memantin hidroklorür ve donepezil hidroklorür. Bu etkin maddelerin her birinin Alzheimer hastalığında farklı bir mekanizmayasahip olduğu kabul edilmektedir.

Memantin

Uyarıcı bir amino asit olan glutamatın, merkezi sinir sistemi NMDA reseptörlerini sürekli bir şekilde aktive etmesinin Alzheimer hastalığının hastalık belirtilerinde rol aldığıvarsayılmaktadır.

Memantinin terapötik etkisinin; seçici bir şekilde NMDA reseptörleri tarafından regüle edilen katyon kanallarına bağlanan, düşük ile orta derece afiniteli, non-kompetitif NMDA reseptör

12

antagonisti şeklindeki etkisinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Memantinin Alzheimer hastalarındaki nörodejenerasyonu önlediğine veya yavaşlattığına dair bir kanıt yoktur.

Donepezil

Alzheimer hastalığının bilişsel belirtiler ve semptomlarının patogenezine ilişkin mevcut teorilerin bazıları, belirtileri kolinerjik nörotransmisyon eksikliğine bağlamaktadır. Donepezil,farmakolojik etkisini kolinerjik işlevi artırarak gösterir. Kolinerjik aktivite,asetilkolinesterazın spesifik geri dönüşlü inhibisyonu yoluyla merkezi sinir sistemindeasetilkolin konsantrasyonunun yükselmesi sonucunda artar.

Klinik Çalışmalar

Memantin

Orta-şiddetli Alzheimer hastalığı olan hastalar için tedavi olarak memantin uzatılmış salımının etkinliği; donepezil hidroklorür de dahil olmak üzere asetilkolinesteraz inhibitörleriile birlikte uygulandığı çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmanın sonuçlarına dayanmaktadır.677 orta ve şiddetli Alzheimer hastalarının yer aldığı bu klinik çalışma (Alzheimer hastalığıiçin DSM-IV ölçütleri ve NINCDS-ADRDA kriterleri, Mini Mental Durum Muayenesi[MMSE] skoru >3 ve <14) randomize, çift kör bir çalışmadır. Bu çalışmada incelenmedenönce 3 ay boyunca stabil bir dozda asetilkolinesteraz inhibitörü (AChEI) tedavisiuygulanmıştır. Hastaların yaklaşık %68'i AChEI olarak donepezil almıştır. Bu çalışmayakatılan hastaların yaş ortalaması 76,5'ti ve 49-97 yaş arasındaydı. Hastaların yaklaşık %72'sikadındı ve %94'ü beyaz ırka aitti.

Memantinin uzatılmış salımının etkililiği, bu çalışmada, Şiddetli Bozukluk Bataryası (SIB) ve Klinisyenin Görüşmeye Dayalı Değişim İzlemi (CIBIC-Plus) birincil etkinlik parametreleribirlikte kullanılarak değerlendirilmiştir. SIB puanlama aralığı 0'dan 100'e kadar olup, dahadüşük puanlar daha büyük bilişsel bozukluğu göstermektedir. CIBIC-Plus parametresininpuanlaması; 7 puanlama kategorisinden oluşmakta ve 1 puan iyileşmeyi, 4 puan değişikliğinolmadığını, 7 puan kötüye gittiğini bildirmektedir.

Bu çalışmada, 677 hasta 2 tedaviden birine randomize edilmiştir: Memantin uzatılmış salımlı 28 mg/gün veya plasebo, AChEI (donepezil, galantamin veya rivastigmin). 24 haftalıktedavide, plasebo/ AChEI (monoterapi) hastalarına kıyasla memantin uzatılmış salımlı 28 mg/AChEI ile tedavi edilen (kombinasyon terapisi) hastalar için SIB değişim puanlarındakiortalama fark 2,6 ünite olarak saptanmıştır. LOCF analizi sonucunda memantin uzatılmışsalımlı 28 mg/ AChEI tedavisi plasebo/ AChEI'den istatistiksel olarak anlamlı derecede dahaüstün bulunmuştur.

Hastaların yaklaşık %68'i, başlangıçta ve çalışma boyunca memantin uzatılmış salımlı 28 mg veya plasebo ile birlikte donepezil almak üzere randomize edilmiştir. 24 haftalık tedavide,eşzamanlı donepezil tedavisi gören hastalarda, plasebo hastalarına kıyasla (2,7 ünite)memantin uzatılmış salımlı 28 mg ile tedavi edilen hastalar için SIB değişim skorlarındakiortalama fark, tüm çalışma popülasyonuna benzer çıkmıştır (2,6 ünite).

24 haftalık tedavide, memantin uzatılmış salımı 28 mg/ AChEI ile tedavi edilen hastalar için

13

CIBIC-Plus skorlarındaki ortalama fark, plasebo/ AChEI hastaları ile karşılaştırıldığında 0,3 ünite idi. LOCF analizi sonucunda memantin uzatılmış salımı 28 mg/ AChEI tedavisi,plasebo/ AChEI'ye göre istatistiksel olarak önemli ölçüde daha üstün olmuştur.

Hastaların yaklaşık %68'i, başlangıçta ve çalışma boyunca memantin uzatılmış salımlı 28 mg veya plasebo ile birlikte donepezil almak üzere randomize edilmiştir. 24 haftalık tedavide,eşzamanlı donepezil tedavisi gören hastalarda, plasebo hastalarına kıyasla (0,3 ünite)memantin uzatılmış salımı 28 mg ile tedavi edilen hastalar için CIBIC-Plus değişimskorlarındaki ortalama fark, tüm çalışma popülasyonuna benzer çıkmıştır (0,3 ünite).

6 tane faz 3, plasebo kontrollü, 6 ay süreli çalışmadaki (monoterapi çalışmaları ve sabit doz antikolinesteraz inhibitörleri ile tedavi gören hastalardaki çalışmalar dahil) orta- şiddetliderecede Alzheimer hastalığı (MMSE toplam skoru <20) olan hastaların incelendiği bir metaanaliz, memantin tedavisinin bilişsel, çevresel ve fonksiyonel merkezler üzerinde istatikselolarak anlamlı bir etkisi olduğunu göstermiştir. Hastalarda üç merkezde eş zamanlı kötüleşmebelirlendiğinde, sonuçlar memantinin kötüleşmeyi önleme etkisinin istatiksel olarak anlamlıolduğunu göstermiştir, memantin ile tedavi edilen ve üç merkezde de kötüleşme sergileyenhastaların iki katı kadar plasebo ile tedavi edilen hastada kötüleşme görülmüştür (%21'e karşı%11, p< 0,0001).

Donepezil

Şiddetli Alzheimer hastalığı olan hastalar için donepezil tedavisinin etkililiği; iki çift kör, plasebo kontrollü çalışmanın sonuçlarına dayanmaktadır:

İsveç'te NINCDS-ADRDA ve DSM-IV ölçütleri ile MMSE: 1-10 aralığında tanı konan olası veya muhtemel Alzheimer hastalığı olan hastalarda randomize, çift kör, plasebo kontrollü birklinik çalışma gerçekleştirilmiştir.

Şiddetli Alzheimer hastalığı olan iki yüz kırk sekiz (248) hasta donepezile veya plasebo grubuna randomize edilmiştir. Donepezil grubuna randomize edilen hastalar için, tedavi 28gün boyunca günde bir kez 5 mg'da başlatılıp daha sonra günde bir kez 10 mg'a çıkarılmıştır.

5 aylık tedavinin sonunda, donepezil ile tedavi edilen hastaların %90,5'i 10 mg/gün dozunu almaktaydı. Hastaların ortalama yaşı 84,9 yıl ve hastaların yaşı 59 ile 99 arasındaydı.Hastaların yaklaşık %77'si kadındı ve %23'ü erkekti. Neredeyse tüm hastalar beyaz ırkamensuptu. Hastaların çoğuna olası AD (Alzheimer hastalığı) tanısı konulmuştu (donepezil iletedavi edilen hastaların %83,6'sı ve plasebo verilen hastaların %84,2'si).

Donepezil ile tedavinin etkililiği, durumu daha şiddetli olan hastalar için tasarlanmış bir cihaz aracılığıyla ve genel işlevin bakıcı-değerlendirmesi yoluyla bilişsel işlevi değerlendiren ikilisonuç değerlendirme stratejisi kullanılarak incelenmiştir.

Donepezilin bilişsel performansı iyileştirme kabiliyeti Şiddetli Bozukluk Bataryası (SIB) ile değerlendirilmiştir.

Günlük fonksiyon, şiddetli Alzheimer hastalığı için Modifiye Alzheimer Hastalığı Kooperatif Çalışma Aktiviteleri (ADCS-ADL-şiddetli) kullanılarak değerlendirilmiştir.ADCS-ADL-şiddet, hastanın yemek yeme, giyinme, yıkanma, telefon kullanma, etrafta

14

gezinme (veya seyahat etme) ve günlük yaşam aktivitelerini yerine getirme yeteneği de dahil olmak üzere 19 maddeden oluşmaktadır; orta ve şiddetli demans hastalarınındeğerlendirilmesi için valide edilmiştir. ADCS-ADL-şiddetinin 0 ila 54 arasında bir skorlamaaralığı vardır, daha düşük skorlar daha fazla fonksiyonel bozukluğu gösterir. Araştırmacı, birbakıcı (bu çalışmada yer alan hastanın işleyişini bilen hemşire) ile görüşerek çalışmayıgerçekleştirmiştir.

Altı aylık tedaviden sonra, donepezil ile tedavi edilen hastalar için SIB değişim puanlarındaki ortalama fark, plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında 5,9 puan olarak bulunmuştur.Donepezil tedavisi, plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün bulunmuştur.

Altı aylık tedaviden sonra, donepezil ile tedavi edilen hastalar için ADCS-ADL-şiddet, değişim puanlarındaki ortalama fark, plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında 1,8 puanolarak bulunmuştur. Donepezil tedavisi, plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecedeüstün bulunmuştur.

Japonya'da yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, şiddetli Alzheimer hastalığı olan 325 hastaya günde bir kez uygulanan 5 mg/gün veya 10 mg/gün dozlarındadonepezil veya plasebo verilmiştir. Donepezil ile tedavi grubunda randomize edilen hastalariçin amaç, 3 mg/gün dozla başlayarak ve maksimum 6 hafta periyoda uzatarak, belirlenmişdozlarını titrasyonla elde etmekti. Çalışmayı tamamlayan iki yüz kırk sekiz (248) hasta, herbir tedavi grubunda çalışmayı tamamlayan hastalarla benzer oranlardaydı. Bu çalışma içinbirincil etkililik ölçütleri SIB ve CIBIC-plus olarak belirlenmiştir.

24 haftalık tedavi sonrasında, SIB ve CIBIC-plus'da 10 mg/gün dozunda donepezil ve plasebo grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir. 5 mg/gün donepezildozu SIB üzerinde plaseboya istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük göstermiştir, fakatCIBIC-plus'da üstünlük gözlemlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Yapılan çalışmalarda, uzatılmış salımlı memantin ile donepezil kombinasyonunun, ayrı ayrı memantin uzatılmış salım ve donepezilin birlikte uygulanmasına biyoeşdeğer olduğubildirilmiştir.

Tokluk ve açlık durumunda uzatılmış salımlı memantin ile donepezil kombinasyonu uygulamasının ardından memantin ve donepezile maruziyet (EAA ve Cmaks değerleri) benzerbulunmuştur. Dahası, uzatılmış salımlı memantin ile donepezil kombinasyonu uygulamasınıtakiben memantinin ve donepezilin, elma püresi üzerine serpilen sağlam kapsül veya kapsüliçeriği olarak maruziyeti, sağlıklı deneklerde benzer bulunmuştur.

Memantin

Memantin, oral uygulamadan sonra iyi emilir ve terapötik doz aralığı üzerinde doğrusal farmakokinetiğe sahiptir. İdrarda büyük ölçüde değişmeden atılır ve yaklaşık 60-80 saatlik bir

15

terminal eliminasyon yarı ömrüne sahiptir. günde bir kez 28 mg uzaltılmış salımlı memantin ile günde iki kez 10 mg memantinin karşılaştırıldığı bir çalışmada 28 mg uzaltılmış salımlımemantin dozaj rejimi için Cmaks ve EAA0-24 değerleri sırasıyla %48 ve %33 olarak dahayüksek bulunmuştur.

Emilim

Memantinin uzatılmış salımının çoklu doz uygulamasından sonra, memantin pik konsantrasyonları, dozdan 9 ila 12 saat sonra meydana gelir. Kapsülden bozulmadan veyaiçerikler elma püresi üzerine serpildiğinde memantin uzatılmış salımının emilmesinde bir farkyoktur.

Tek dozlu uygulamadan sonra, ilaç, besin ile veya aç karna uygulandığında memantin uzatılmış salımı için Cmaks veya EAA bazlı memantin maruziyetinde bir fark görülmemiştir.Bununla birlikte, pik plazma konsantrasyonları, aç karnına alındıktan yaklaşık 25 saat sonra,gıda ile alındıktan yaklaşık 18 saat sonra elde edilir.

Dağılım

Memantinin ortalama dağılım hacmi 9-11 L/kg değerindedir ve plazma proteinlerine %45 oranında (düşük oranda) bağlanır.

Biyotransformasyon

İnsanlarda, memantin ile ilişkili sirküle eden maddelerin %80'i ana bileşik olarak bulunur. İnsanlardaki temel metabolitler N-3,5-dimetil-gludantan, 4- ve 6-hidroksi-memantin izometrikkarışımı ve 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan'dır. Metabolitlerinin hiçbiri NMDA-antagonistiketki göstermez.

In vitro,

CYP 450 ile katalize olan metabolizma tespit edilmemiştir.

Oral yolla ¹⁴C-memantin uygulanan bir çalışmada dozun ortalama %84'ü, %99'dan fazlası renal yolla olmak üzere, 20 gün içerisinde atılmıştır.

Eliminasyon

Memantin ağırlıklı olarak idrarla değişmemiş halde atılır ve yaklaşık 60-80 saatlik bir terminal eliminasyon yarı ömrüne sahiptir. Uygulanan ilacın yaklaşık % 48'i idrardadeğişmeden atılır; kalan kısım, asgari NMDA reseptörü antagonistik aktivitesine sahip olan üçpolar metabolite dönüştürülür: N-glukuronid konjugatı, 6-hidroksi memantin ve 1-nitrozo-deamin memantin. Uygulanan dozun toplam % 74'ü, ana ilacın ve N-glukuronid konjügatınıntoplamı olarak atılır. Renal klirens, pH'ye bağlı tübüler reabsorbsiyon tarafından yönetilenaktif tübüler sekresyonunu içerir.

Renal transport, muhtemel olarak katyon taşıyıcı proteinler tarafından düzenlenen tübüler geri emilimi de kapsar. Memantinin alkali idrar koşullarındaki renal eliminasyon hızı 7 ila 9 faktördüşebilir (Bkz Bölüm 4.4). İdrarın alkali hale gelmesi, etçil bir beslenmeden vejetaryenbeslenmeye geçiş, veya gastrik alkalileştirici tampon çözeltilerin çok fazla miktarlardaalınması gibi şiddetli beslenme değişiklikleri dolayısıyla ortaya çıkabilir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum

Memantin, terapötik doz aralığı üzerinde doğrusal farmakokinetiğe sahiptir.

16

Donepezil

Emilim

Maksimum plazma konsantrasyonlarına oral uygulamadan yaklaşık 3- 4 saat sonra ulaşılır. Plazma konsantrasyonları ve eğri altındaki alan artışları, doz ile orantılıdır. Terminaldispozisyon yarılanma ömrü yaklaşık olarak 70 saattir, bu nedenle birden fazla tek - günlükdoz uygulanması sabit durum haline dereceli bir şekilde ulaşılması ile sonuçlanır. Yaklaşıksabit-durum haline tedavi başlatılmasını takip eden 3 hafta içerisinde ulaşılır. Sabit-durumaulaşıldığında, plazma donepezil hidroklorür konsantrasyonları ve ilişkili farmakodinamik etkigün içerisinde az bir değişkenlik sergiler.

Yiyecekler donepezil hidroklorürün emilimini etkilememiştir.

Dağılım

Donepezil hidroklorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit 6-O-desmetil donepezil'in plazma proteinlerine bağlanışı bilinmemektedir.Donepezil hidroklorürün çeşitli vücut dokularına dağılımı tam olarak çalışılmamıştır. Fakat,sağlıklı erkek gönüllülerde yapılmış bir kütle balans çalışmasında, tek doz, 5 mg ¹⁴C-işaretlidonepezil hidroklorür uygulanmasından 240 saat sonra işaretin yaklaşık %28'i halenatılmamış durumdaydı. Bu durum, donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinin vücutta 10günden uzun süre kalabileceğini öne sürer.

Biyotransformasyon

Donepezil hem idrarla atılır hem de büyük oranda 4 major metabolitine metabolize edilir. Bu metabolitlerin ikisinin aktif olduğu bilinmektedir ve minör metabolitlerin sayısı bilinmesinerağmen metabolitlerin tümü tanımlanmamıştır.

Donepezil CYP 450 izoenzimleri 2D6 ve 3A4 ile metabolize edilmekte ve glukuronidasyona uğramaktadır.

¹⁴C-işaretli donepezilin uygulanması sonrasında, uygulanan dozun bir yüzdesi olarak ifade edilen plazma radyoaktivitesi, esas olarak bozulmamış donepezil (%30) ve 6-O-desmetildonepezil (%11) olarak mevcut olmuş ve donepezil gibi

in vitro

ortamda AChE'i aynı ölçüdeinhibe ettiği bildirilmiştir, donepezilin yaklaşık %20'sine kadar eşit konsantrasyonlardaplazmada saptanmıştır. Donepezilin metabolizmasında CYP2D6'nın küçük bir rolü olduğudüşünülmektedir.

Eliminasyon:

Donepezilin eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 70 saattir ve görünen ortalama plazma klerensi 0,13- 1,19 L/sa/kg'dır. ¹⁴C-işaretli donepezilin uygulanması sonrasında total radyoaktiviteninsırasıyla yaklaşık %57 ve %14,5'i idrar ve feçeste saptanmıştır. 10 gün sonra, %28'ibulunurken %17'si değişmemiş olarak idrarda bulunmuştur.

Alzheimer hastalarında CYP2D6 genotipinin etkisinin incelendiği çalışmada, CYP2D6 genotip alt grupları arasındaki klerens değerlerinde farklılığı gözlemlenmiştir. Hızlımetabolize ediciler ile karşılaştırıldığında, yavaş metabolize edicilerin %31,5 daha düşükklerens değerine ve ultra hızlı metabolize edicilerin ise %24 daha yüksek bir klerens değerinesahip olduğu raporlanmıştır.

17

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Donepezilin, günde 1 kez 1-10 mg'lık dozlarının üstünde lineer farmakokinetik gösterdiği saptanmıştır.

İlaç etkileşimleri

Memantinin kolinesteraz inhibitörleri ile birlikte kullanımı

Memantinin AChE inhibitörü donepezil ile birlikte uygulanması, her iki bileşiğin farmakokinetiğini de etkilememiştir. Ayrıca, memantin, donepezil tarafından gerçekleştirilenAChE inhibisyonunu etkilememiştir. Orta-şiddetli Alzheimer hastalığı olan hastalarda 24haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, memantin ani salımı ve donepezil kombinasyonu ilegözlenen advers etki profili, tek başına uygulanan donepezilin advers etki profiline benzerolarak bulunmuştur.

Memantinin diğer ilaçların metabolizmasına olan etkileri

CYP450 enzimlerinin (CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, -2E1, -3A4) markör substratları ile yapılan

in vitroin vitro

çalışmalar, etkinlikle ilişkili konsantrasyonları aşandüzeylerde memantinin sitokrom P450 izozimlerini CYP1A2, -2C9, -2E1 ve -3A4/ 5indüklemediğini belirtmektedir. Bu enzimler tarafından metabolize edilen ilaçlarlafarmakokinetik etkileşim beklenmemektedir.

Farmakokinetik çalışmalarda, memantinin varfarin ve bupropion ile etkileşim potansiyeli değerlendirilmiştir. Memantin, CYP2B6 substratı olan bupropionunun veya onun metabolitiolan hidroksibupropiyonunun farmakokinetiğini etkilememiştir. Ayrıca, protrombin INRdeğeri baz alınarak yapılan değerlendirmede memantinin, varfarinin farmakokinetiğini veyafarmakodinamiğini etkilemediği belirtilmiştir.

Diğer ilaçların memantine olan etkileri

Memantin ağırlıklı olarak renal yollarla elimine edilir ve CYP450 sisteminin substratları ve/veya inhibitörleri olan ilaçların memantinin farmakokinetiğini değiştirmesibeklenmemektedir. Tek doz bupropion, kararlı durumlu memantinin farmakokinetiğinietkilememiştir.

Renal mekanizmalarla elimine edilen ilaçlar

Memantin kısmen tübüler sekresyon ile elimine edildiğinden, hidroklorotiyazid (HCTZ), triamteren (TA), metformin, simetidin, ranitidin, kinidin ve nikotin de dahil olmak üzere, aynıböbrek katyonik sistemi kullanan ilaçların birlikte uygulanması potansiyel olarak her ikiajanın plazma seviyelerinin değişmesi ile sonuçlanabilmektedir.

Bununla birlikte, memantin ve HCTZ/ TA'nın birlikte uygulanması sonucunda, memantin veya TA'nın biyoyararlanımı etkilenmemiştir ve fakat HCTZ'nin biyoyararlanımı %20oranında azalmıştır. Ek olarak, antihiperglisemik etkili gliburit ve metformin kombinasyonuile memantinin birlikte uygulanması, memantin, metformin ve gliburidinin farmakokinetiğinietkilememiştir. Ayrıca, memantin, gliburit ve metformin kombinasyonunun serum glukozdüşürücü etkisini değiştirmemiştir, bu sonuç farmakodinamik bir etkileşimin olmadığını ifadeetmektedir.

18

Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçlarla memantinin etkileşimi

Memantinin plazma proteine bağlanması düşük olduğundan (%45), varfarin ve digoksin gibiplazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçlarla etkileşim olasılığı düşüktür.

Donepezilin diğer ilaçların metabolizmasına olan etkileri

İn vivoin vitroİn vitro

çalışmalara dayanarak, donepezil klinik olarak ilgilikonsantrasyonlarda CYP2B6, CYP2C8 ve CYP2C19'un doğrudan inhibisyonu konusunda çokaz kanıt gösterir veya hiç kanıt göstermemektedir.

Donepezilin enzim indüksiyonu için herhangi bir potansiyeli olup olmadığı bilinmemektedir. Resmi farmakokinetik çalışmalarda, donepezilin teofilin, simetidin, varfarin, digoksin veketokonazol ile etkileşim potansiyeli değerlendirilmiştir. Donepezilin bu ilaçlarınfarmakokinetiği üzerine etkisi gözlenmemiştir.

Diğer ilaçların donepezilin metabolizmasına olan etkileri

Alzheimer hastalığı olan hastalarda ölçülen plazma donepezil konsantrasyonlarının popülasyon farmakokinetik analizinde CYP2D6 inhibitörlerinin küçük bir etkisi tespitedilmiştir. Donepezil klerensi, 10 veya 23 mg bilinen CYP2D6 inhibitörü ilekombinasyonunun uygulandığı hastalarda yaklaşık %17 oranında azalmıştır. Bu sonuç,CYP2D6'nın donepezilin küçük bir metabolik yolu olduğu çıkarımıyla tutarlıdır.
Resmi farmakokinetik çalışmalar donepezil metabolizmasının, eşzamanlı olarak digoksin veya simetidin verilişinden önemli ölçüde etkilenmediğini göstermiştir.

İn vitro

çalışmada, donepezilin P-glikoprotein substratı olmadığı belirtilmiştir.

Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçlarla donepezilin etkileşimiin vitroHastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:

Memantin farmakokinetiği 20 mg memantinin hafif renal yetmezlik (kreatinin klerensi, Kkr,> 50-80 mL/dakika) olan 8 deneğe, orta derecede renal yetmezlik (Kkr 30-49 mL/dakika) olan8 deneğe, şiddetli renal yetmezliği (Kkr 5-29 mL/dakika) olan 7 deneğe ve renal bozukluğuolan deneklere yaş, kilo ve cinsiyet açısından mümkün olan en yakın şekilde eşleştirilen 8sağlıklı deneğe (Kkr >80 mL/dakika) oral uygulamasının ardından değerlendirilmiştir.Ortalama EAAo-» hafif- orta derecede ve şiddetli renal yetmezlik olan deneklerde, sağlıklı

19

denekler ile karşılaştırıldığında, sırasıyla, %4, %60 ve %115 artmıştır. Terminal eliminasyon yarılanma ömrü hafif, orta derecede ve şiddetli renal yetmezliği olan deneklerde, sağlıklıdenekler ile karşılaştırıldığında, sırasıyla, %18, %41 ve %95 artmıştır.

Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan 11 hastada (KİKr <18 mL/dak/1,73 m²) yapılan bir çalışmada, donepezil klirensi, yaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş 11 sağlıklı kişiden farklıdeğildi.

Karaciğer yetmezliği:

Memantin farmakokinetiği, 20 mg'lık tek oral dozlarının orta derecede hepatik yetmezliği (Child-Pugh Smıfı B, skor 7-9) olan 8 deneğe ve hepatik yetmezliği olan deneklere yaş,cinsiyet ve kilo açısından mümkün olan en yakın şekilde eşleştirilen 8 sağlıklı deneğeuygulanmasının ardından değerlendirilmiştir. Memantin maruziyetinde, orta derecede hepatikyetmezliği olan deneklerde, sağlıklı deneklere kıyasla bir değişiklik görülmemiştir (Cmaks veEAA değerlerine göre). Ancak, terminal eliminasyon yarılanma ömrü, orta derecede hepatikyetmezliği olan deneklerde, sağlıklı deneklere kıyasla yaklaşık %16 artmıştır. Şiddetlikaraciğer yetmezliğinde, memantinin farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.

Stabil alkolik sirozlu 10 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, donepezilin klerensi, sağlıklı yaş ve cinsiyet bakımından eşleştirilmiş 10 kişiye göre %20 oranında azalmıştır.

Cinsiyet ve ırk:

Memantin 20 mg günlük çoklu doz uygulamasının ardından, dişilerde erkeklere göre yaklaşık %45 oranında daha yüksek maruziyet meydana gelmiştir, ancak vücut ağırlığı dikkatealındığında bir farklılık görülmemiştir.

Cinsiyet ve ırkın donepezilin etkinliğine olan etkilerini araştırmak için spesifik bir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, Alzheimer hastalığı olan hastalardaölçülen plazma donepezil konsantrasyonlarının retrospektif farmakokinetik analizi vepopülasyon farmakokinetik analizi, cinsiyet ve ırkın (Japon ve beyaz ırk) donepezilklerensinin önemli derecede etkilemediğine işaret etmektedir.

Yaş:

Memantinin genç ve yaşlı deneklerdeki farmakokinetiği benzerdir.

Donepezil farmakokinetiğindeki yaşla ilişkili farklılıkları incelemek için resmi bir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizi, hastalardadonepezil klerensininyaşla birlikte azaldığınıgöstermiştir.65 yaşındakilerle

karşılaştırıldığında, 90 yaşındaki bireylerin klerensinde %17 oranında azalma, 40 yaşındaki bireylerin klerensinde ise %33'lük bir artış vardır. Yaşın donepezil klerensi üzerindeki etkisiklinik olarak anlamlı sayılmayabilir.

Vücut Ağırlığı:

Vücut ağırlığı ve donepezil klerensi arasında ilişki bulunmaktadır. 50 kg'dan 110 kg'a kadar vücut ağırlığı aralığındaki klerens, 7,77 L/saat'ten 14,04 L/saat'e; 70 kg'lık bireyler için 10 L/saat değerine yükselmiştir.

20

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Memantin

Farelerdeki 113 haftalık bir oral çalışmada, 40 mg/kg/gün'e (mg/m² bazında maksimum önerilen insan dozunun [MRHD] 7 katı) kadar olan dozlarda karsinojenite kanıtı yoktur.Ayrıca, 71 hafta 40 mg/kg/gün'e kadar ve ardından 128 hafta boyunca 20 mg/kg/gün olandozlarda oral olarak doz uygulanan sıçanlarda (mg/m² bazında, MRHD'nin sırasıyla, 14 ve 7katı) karsinojenite kanıtı yoktur.

Memantin

in vitro S. typhimuriumE. coliin vitroinvivoin vivoin vitro

genmutasyonu analizinde belirsiz olmuştur.

Dişilerde çiftleşmeden 14 gün öncesinden başlanarak gestasyon ve laktasyon boyunca, veya erkeklerde çiftleşmeden 60 gün önce başlanarak 18 mg/kg/gün'e (mg/m² bazında MRHD'nin6 katı) kadar oral yoldan uygulanan sıçanlarda fertilitede veya üreme performansındabozukluk görülmemiştir.

Memantin, diğer NMDA reseptör antagonistleri uygulanan kemirgenlerde olduğu gibi sıçanlarda posterior singulat ve retrosplenial neokortekslerin kortikal tabakaları III ve IV'temultipolar ve piramidal hücrelerde nöronal lezyonları (vakuolizasyon ve nekroz)indüklemiştir. Lezyonlar memantinin tek doz uygulamasından sonra gözlemlenmiştir.Sıçanlara 14 gün boyunca memantinin günlük oral dozları verilen bir çalışmada, uzatılmışsalımlı memantin ile donepezil kombinasyonu MRHD'sinde mg/m² bazında yaklaşık olarakdonepezilin dozunun yaklaşık 4 katında nöronal nekroz oluşumu gözlemlenmemiştir.

Donepezil

Farelerde yapılan 88 haftalık bir donepezil karsinojenisitesi çalışmasında, 180 mg/kg /gün'e kadar oral dozlarda (uzatılmış salımlı memantin ile donepezil kombinasyonu MRHD'sindemg/m² bazında yaklaşık olarak donepezilin dozunun yaklaşık 90 katı) veya farelerde 104haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 30 mg/kg/güne kadar oral dozlarda (uzatılmış salımlımemantin ile donepezil kombinasyonu 'nin MRHD'sinde mg/m² bazında donepezilin dozununyaklaşık 30 katı) donepezilin karsinojenik potansiyeli kanıtlanmamıştır.

Donepezil, genotoksisite deneylerinde (

in vitroin vitroin vitroin vivo

fare mikronükleus) negatif sonuçsergilemiştir.

Donepezil, 10 mg/kg/gün'e kadar oral dozlarda (uzatılmış salımlı memantin ile donepezil kombinasyonu MRHD'sinde mg/m² olarak donepezilin yaklaşık 10 kat dozu) çiftleşmeöncesi ve sırasında erkek ve dişilere, implantasyon yoluyla dişilerde devamlı uygulanmıştır.Donepezil, sıçanlarda doğurganlık üzerinde hiçbir etkiye sahip değildir.

Memantin ve donepezil

Dişi sıçanlarda akut ve tekrarlı doz nörotoksisite çalışmalarında, memantin ve donepezilin

21

oral yoldan verilmesi, tek başına memantin ile karşılaştırıldığında, artmış nörodejenerasyonun insidansı, şiddeti ve dağılımı ile sonuçlanmıştır. Kombinasyonun etkisizlik düzeyi klinikolarak ilgili plazma memantin ve donepezil maruziyetleriyle ilişkili olmuştur.

Bu bulguların insanlar için geçerli olup olmadığı bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz Povidon K30Talk

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir)

Mikrokristalin selüloz Mısır nişastasıKolloidal silikon dioksitMagnezyum StearatEtil selülozHipromellozMakrogolTitanyum dioksitJelatin (sığır jelatini)

İndigo karmin alüminyum lak Kinolin sarısı

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf Ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 kapsül içeren Alu-Alu blister ve karton kutu ambalaj.

6.6 .Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A. Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok.

22

No:10 / 34885 Sancaktepe /İstanbul Tel: 0216 564 80 00Fax: 0216 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

2020/63

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.04.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ