Parokzol 10 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PAROKZOL 10 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Aripiprazol 10.00 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklıdır) 55.94 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet.

Pembe renkli, modifiye dikdörtgen şeklinde her iki yüzü çentiksiz tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PAROKZOL, yetişkin ve ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni tedavisinde (akut şizofreni epizodlarının tedavisinde ve idame tedavisi sırasında klinik düzelmenin devamlılığında)endikedir.

PAROKZOL yetişkinlerde Bipolar I Bozuklukla ilişkili akut manik epizodların tedavisinde ve son epizodu manik ya da karma olan bipolar I hastalarında stabiliteninsağlanması ve reküransın önlenmesinde endikedir.

PAROKZOL, antidepresan tedaviye dirençli major depresyon hastalarında antidepresan tedaviyi güçlendirmek için ekleme tedavisi olarak endikedir.

PAROKZOL pediyatrik hastalarda (6 -17 yaş) başkalarına karşı agresyon, kendini kasıtlı olarak yaralama, öfke nöbetleri ve ruh halinin hızla değişmesi semptomları dadahil olmak üzere, otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitenin tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde

Şizofrenide

PAROKZOL'ün önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz verilen 10 veya 15 mg/gün'dür. PAROKZOL'ün idame dozu günde 15 mg'dır.Klinik çalışmalarda aripiprazolün 10-30 mg/gün doz aralığında etkili olduğugösterilmiştir. Günlük maksimum doz 30 mg'ı aşmamalıdır.

1

Bipolar Manide

PAROKZOL, öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak verilmelidir, başlangıç dozu genellikle günde 15 veya 30 mg'dır. Eğer gerekliyse, doz ayarlaması 24saatten daha kısa sürede yapılmamalıdır. Antimanik etkililiği (3-12 hafta) 15-30 mg/gündoz aralığı için klinik çalışmalarla ispatlanmıştır. 30 mg/gün'ün üzerindeki dozlarıngüvenliliği klinik çalışmalar ile değerlendirilmiş değildir.

Bipolar I Bozuklukta yeni mani epizodlarının önlenmesi

Aripiprazol kullanan hastalarda manik epizodların tekrarlanmasını engellemek için, tedaviye aynı dozla devam edilmelidir. Doz azaltılmasını da içeren günlük dozayarlamalarında, klinik durum göz önünde bulundurulmalıdır.

Majör depresif epizodlarda

PAROKZOL'ün antidepresanlara ilave tedavi olarak önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 5 mg/gün'dür. PAROKZOLantidepresanlarla kombine olarak uygulandığında 5 ila 15 mg/gün dozlarında etkilidir.Günlük doz ayarlaması en az 1 haftalık aralıklarla kademelendirilerek yapılmalıdır.Maksimum günlük doz 15 mg'ı aşmamalıdır. Tolerabilite nedeni ile gerektiğinde dozun2 mg'a azaltımı göz önüne alınabilir.

Aripiprazol ilavesi ile devam eden tedavisinde hastanın düzenli olarak izlenmesi gerekmektedir.

Pediyatrik popülasyon

Ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni

Önerilen doz öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 10 mg/gün'dür. Tedavi ilk 2 gün, 2 mg doz ile başlatılmalı ve sonraki 2 gün 5mg'a titreedilerek önerilen günlük doz 10 mg'a ulaşılmalıdır. Uygun olduğunda, birbirini takipeden doz artışları, günlük maksimum doz 30 mg'ı geçmeyecek şekilde, 5 mg'lık dozlarlauygulanmalıdır.

PAROKZOL 10-30 mg/gün doz aralığında etkilidir. Günlük 10 mg'ı aşan dozlardaki etkinliği, ergenlerde çalışılmamıştır ancak bazı hastalar yüksek dozdan faydagörebilirler.

Otistik Bozukluk ile İlişkilendirilen İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş)

PAROKZOL'ün önerilen hedef dozu günde bir kere uygulanan 5 ilâ 10 mg/gün olupmaksimum doz günde bir kere 15 mg'dır. PAROKZOL dozu tolerabilite ve yanıtdoğrultusunda kişiye göre ayarlanmalıdır.

Tedaviye 2 mg/gün ile başlanmalıdır. Daha sonra doz 5 mg/gün'e çıkartılmalı, ardından arttırılarak 10 mg/gün ya da, gerekiyorsa, 15 mg/gün'e çıkılmalıdır. 5 mg/gün'e kadarolan doz ayarları kademeli olarak yapılmalı, aralıklar en az 1 hafta olmalıdır.

Uygulama şekli

Ağız yoluyla alınır.

PAROKZOL Tablet aç veya tok karnına yeterli miktarda (örneğin bir bardak) su ile alınır.

2Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Karaciğer yetmezliği:(bkz; bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

PAROKZOL'ün 6 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:(bkz; bölüm4.4).

Cinsiyet:CYP2D6 veya CYP3A4'ü inhibe eden veya CYP3A4'ü indükleyen ilaçları kullanan hastalarda (bkz; bölüm 4.5):

Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak aripiprazol alan hastalarda dozun ayarlanması:(bkz. bölüm 4.5)

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ayarlanması:(bkz. bölüm 4.5)

CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok sayıda ilaçla eş zamanlı olarak tedavi gören hastalarda günlük dozun, normal dozun

%

25'ine kadar azaltılması göz önündebulundurulmalıdır.

CYP2D6'yı iyi metabolize edemediği bilinen hastalarda aripiprazol dozu başlangıçta normal dozun yarısına (% 50) indirilmeli, daha sonra iyi bir klinik yanıt alabilecekşekilde ayarlanmalıdır. Bir CYP3A4 inhibitörü uygulanan, iyi metabolize edemeyenhastalarda aripiprazol dozu, normal dozun çeyreği kadar (% 25) olmalıdır.

34.3. Kontrendikasyonlar

Aripiprazole veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.Aripiprazol doğrudan antidepresan tedavi amaçlı kullanılmamalıdır.

Önemli advers ilaç reaksiyonları:

İntihar: Psikotik hastalıklarda ve duygudurum bozukluklarında intihar eğilimi görülmesi doğaldır ve bazı durumlarda, aripiprazolü de içeren antipsikotik tedaviyebaşlanmasından ya da tedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar eğilimi görüldüğübildirilmiştir (bkz; bölüm 4.8). Yüksek risk altındaki hastaların yakından gözlenmesiantipsikotik tedaviye eşlik etmelidir. Aripiprazol iyi hasta uygulamasına uyumlu olacakşekilde, doz aşım riskini azaltmak için, en düşük miktarda reçete edilmelidir.

Tardif diskinezi: 1 yıllık ya da daha az süreli olan klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında aniden ortaya çıkan diskinezi ile ilgili seyrek raporlar yer almıştır.Antipsikotik tedavi süresi uzadığında tardif diskinezi riski arttığı için, PAROKZOL alanhastalarda tardif diskinezi belirti ve bulguları görülürse dozun azaltılması ya da ilacınkesilmesi düşünülmelidir. Bu bulgular geçici olarak kötüleşebilir veya tedavi kesildiktensonra dahi ortaya çıkabilir

(bkz; bölüm 4.8).

Diğer ekstrapiramidal semptomlar: Pediyatrik klinik çalışmalarda aripiprazol ile tedavi sırasında akatizi ve parkinsonizm gözlemlenmiştir. Aripiprazol ile tedavi edilen hastadadiğer ekstrapiramidal belirti ve semptomları gözlenirse, doz azaltması ve yakın klinikgözlem değerlendirilmelidir.

Nöroleptik malign sendrom (NMS): NMS, antipsikotik tıbbi ürünlerle bağlantılı olan potansiyel olarak ölümcül bir bulgu kompleksidir. Klinik çalışmalarda, aripiprazol iletedavi sırasında nadir NMS vakaları bildirilmiştir. NMS'nin klinik belirtilerihiperpireksi, kas gerginliği, mental durumda değişiklikler ve otonom instabilitebelirtileridir (düzensiz nabız ya da kan basıncı, taşikardi, aşırı terleme ve kardiyakdisritmi). Ayrıca kesin olarak NMS ile ilişkili olmamakla birlikte, kreatin fosfokinazdaartış, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği de görülebilir. Eğer birhasta NMS belirti ve bulguları geliştirirse ya da NMS'nin diğer klinik belirtileri olmadanaçıklanamayan yüksek ateş gözlenirse, PAROKZOL dahil bütün antipsikotik ilaçlarkesilmelidir

(bkz; bölüm 4.8).

Nöbet: Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir nöbet vakaları raporlanmıştır. Bu sebeple, nöbet bozukluğu hikayesi ya da nöbetle ilişkilendirilendurumları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz; bölüm 4.8).

Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:

_

Konvansiyonel ve atipik antipisikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı

hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.4

Mortalitede artış: Alzheimer hastalığı ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda gerçekleştirilen üç adet plasebo kontrollü aripiprozol çalışmasında (n= 938; ortalamayaş: 82.4; aralık: 56-99 yaş), aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ilekarşılaştırıldığında ölüm riski daha yüksek bulunmuştur. Aripiprazol ile tedavi edilenhastaların ölüm oranı, oranın %1.7 olduğu plasebo grubu ile karşılaştırıldığında%3.5'tur. Ölüm nedenleri çeşitli olmakla birlikte, ölümlerin büyük bir kısmınınkardiyovasküler (ör.kalp yetmezliği, ani ölüm) veya enfeksiyon (ör. pnömoni) gibinedenlerle olduğu görülmüştür

(bkz; bölüm 4.8).

Serebrovasküler advers olaylar: Aynı çalışmalarda, hastalarda ölümler dahil serebrovasküler advers olaylar (ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir (ortalamayaş: 84 yaş; aralık: 78-88 yaş). Toplamda, bu çalışmalar boyunca plasebo ile tedaviedilen hastaların %0.6'lık kısmına karşılık aripiprazol ile tedavi edilen hastaların%1.3'ünde serebrovasküler advers olaylar bildirilmiştir. Bu fark istatistiksel olarakanlamlı değildir. Bununla birlikte, bu çalışmalardan biri olan sabit doz çalışmasında,aripiprazol ile tedavi gören hastalarda görülen serebrovasküler advers olaylar içinistatistiksel olarak anlamlı bir doz yanıt ilişkisi vardır. PAROKZOL demansla ilişkilipsikozu olan hastaların tedavisinde onaylı değildir

(bkz; bölüm 4.8).

Hiperglisemi ve diabetes mellitus: Aripiprazol dahil atipik antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi ve diyabet bildirilmiş, bazı vakalarda hiperglisemininaşırı derecede olduğu ve ketoasidoz, hiperosmolar koma veya ölüm ile ilişkili olduğubildirilmiştir. Hastaların şiddetli komplikasyonlara eğilimine sebep olabilen riskfaktörleri obezite ve ailede diyabet öyküsü olmasıdır. Aripiprazol ile gerçekleştirilmişklinik çalışmalarda, hiperglisemi bağlantılı advers olayların (diabeti de içeren) insidansoranlarında ya da anormal glisemi laboratuvar değerlerinde plasebo ilekarşılaştırıldığında anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. PAROKZOL ile ya da diğeratipik antipsikotik ajanlarla tedavi edilen hastalarda hiperglisemi bağlantılı adversolaylar için doğrudan karşılaştırmalara izin verecek kesin risk tahminleri mevcutdeğildir. PAROKZOL'ü de içeren diğer atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarhipergliseminin belirti ve bulgularına karşı (polidipsi, poliüri, polifaj ve zayıflık) vediabetes mellitus teşhisi konmuş ya da diabetes mellitus risk faktörleri olan hastalarglikoz kontrolünün kötüleşmesi ihtimaline karşı düzenli olarak izlenmelidir (

bkz; bölüm4.8).

Kilo artışı: Kilo artışı genellikle şizofrenik ve bipolar manik hastalarda, eş morbiditelere, kilo artışına sebep olduğu bilinen antipsikotiklerin kullanımına, düzensizyaşam şekline bağlı olarak görülür ve şiddetli komplikasyonlara neden olabilir.PAROKZOL reçetelenmiş hastalarda, pazarlama sonrası kilo artışı bildirilmiştir. Tespitedildiği zaman genellikle diyabet hikayesi, tiroid bozukluğu ya da pituiter adenombulunanlar gibi yüksek risk faktörü taşıyan hastalardadır. Klinik çalışmalardaaripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışına sebep olduğu gösterilmemiştir

(bkz;bölüm 5.1).

Bipolar manisi olan adolesan hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda, 4 haftalık tedavi sonrasında aripiprazolün kilo alımıyla ilişkilendirildiği görülmüştür. Bipolar manisi olanadolesan hastalarda kilo artışı izlemi yapılmalıdır. Kilo artışı klinik olarak belirgin isedoz azaltma dikkate alınmalıdır

(bkz; bölüm 4.8).

5

Kardiyovasküler advers olaylar: Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı

(miyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri), serebrovasküler hastalığı ya da hipotansiyona neden olabilecekdurumları (dehidratasyon, hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) ya da akselereveya malign dahil olmak üzere hipertansiyonu olduğu bilinen hastalarda dikkatlikullanılmalıdır.

Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakaları rapor edilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, PAROKZOLile tedavi sırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli vekoruyucu önlemler alınmalıdır.

İletim anormallikleri: Aripiprazolün klinik deneylerinde, QT uzamasının görülme sıklığının plasebo ile karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Diğer antipsikotiklerleolduğu gibi, ailesinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatlekullanılmalıdır.

Ortostatik hipotansiyon: Potansiyel olarak a1-adrenerjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle, aripiprazol ortostatik hipotansiyon ile bağlantılı bulunabilir. Yetişkinhastalarda (n=2467) yapılan plasebo-kontrollü kısa süreli çalışmalarda ortostatikhipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansı şöyledir:ortostatik

hipotansiyon (plasebo %0.3 ;aripiprazol, %1); ortostatik sersemlik (plasebo, %0.3; aripiprazol, %0.5) ve senkop (plasebo, %0.4; aripiprazol, %0.5). 6-17 yaşları arasındakipediyatrik hastalarda (n=611) ise ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen adversetkilerin insidansı; ortostatik hipotansiyon (plasebo, %0; aripiprazol, %0.5); ortostatiksersemlik (plasebo, %0; aripiprazol, %0.3) ve senkop (plasebo, %0; aripiprazol, %0.2)olarak görülmüştür. Klinik çalışmalarda oral aripiprazol ile tedavi edilen hastaların%0.8'inde (112/13.543) ortostatik hipotansiyon görülmüştür.

Vücut sıcaklığı ayarı: Aripiprazol dahil, antipsikotik ilaçların vücudun iç vücut sıcaklığını düşürme yeteneğini bozdukları düşünülmektedir. Aripiprazol, iç vücutsıcaklığında bir artışa neden olabilecek yoğun egzersiz, aşırı sıcağa maruz kalma,antikolineıjik aktivitesi olan ilaçlarla birlikte alımı ya da dehidratasyona maruz kalmagibi durumların söz konusu olabileceği hastalarda gereken özen gösterilerekreçetelenmelidir.

Disfaji: Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile

ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır.

İlacın kötüye kullanımı ve bağımlılık:

Kötüye kullanım: Aripiprazol, ilacın kötüye kullanımı, tolerans gelişimi veya fiziksel bağımlılık potansiyeli bakımından insanlar üzerinde sistematik olarak çalışılmamıştır.Bu nedenle, ilaç kötüye kullanım hikayesi olan hastalar dikkatli değerlendirilmelidir vebu hastalar PAROKZOL kullanırken herhangi bir yanlış kullanım veya kötüye kullanımbelirtisi açısından yakından izlenmelidir (tolerans gelişimi, doz artışı, ilaç aramadavranışı gibi).

6

Bağımlılık: Klinik çalışmalarda herhangi bir ilaç arama davranış eğilimi açığa çıkmamış olmasına rağmen, bu gözlemler sistematik değildir ve bu sınırlı deneyimler esas alınarakherhangi bir aktif santral sinir sistemi ilacının piyasaya verildikten sonra, ne ölçüdeyanlış kullanılacağını, saptırılacağım ve/veya kötüye kullanılacağını tahmin etmekmümkün değildir.

Hipersensitivite: Alerjik bulgularla karakterize edilen hipersensitivite reaksiyonları diğer ilaçlarla olduğu gibi aripiprazol ile de ortaya çıkabilir

(bkz; bölüm 4.8).

Patolojik kumar oynama ve diğer dürtü kontrol bozuklukları: Aripiprazol reçete edilen hastalar arasında, daha önceden kumar oynama öykülerine sahip olup olmadıklarınabakılmaksızın, pazarlama sonrası raporlarda patolojik kumar oynama bildirilmiştir.Daha önceden patolojik kumar oynama öyküsüne sahip hastalar artmış risk altındaolabilirler ve daha dikkatli izlenmelidirler (bkz. bölüm 4.8).

Pazarlama sonrası vaka raporlarında hastaların kumar oynama için yoğun arzu yaşantıladıkları ve aripiprazol kullanırken bu arzuyu kontrol edemedikleri önesürülmüştür. Daha az bildirilen diğer kompulsif davranışlar; cinsel arzular, alışveriş,yemek yeme/ tıkınarak yeme ve diğer dürtüsel ya da kompulsif davranışlardır. Hastalarbu davranışları anormal olarak tanımlamadıklarından aripiprazol reçete eden hekimlerinhastalarına/hasta yakınlarına yeni başlayan ya da yoğun olan, kumar oynama isteği,kompusif cinsel dürtüler, kompulsif alışveriş, tıkınarak ya da kompulsif yemek yemevb. kompulsif arzularla ilgili sorular sormaları önemlidir. Dürtü kontrol belirtilerininaltta yatan bozuklukla da ilişkili olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Hepsindeolmasa da bazı vakalarda, doz azaltımı ya da tedavi kesilmesi sonrası dürtüsellikteazalma bildirilmiştir. Kompulsif davranışlar eğer fark edilmezlerse hastanın kendisineya da başkalarına zarar vermesi ile sonuçlanabilir. Hastada bu tarz dürtüler farkedildiğinde doz azaltılması ya da tedavinin kesilmesi düşünülebilir.

Uyku apnesi sendromu: PAROKZOL kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uykuapnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veyaerkekler) hastalarda PAROKZOL kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Dikkat Eksikliği — Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD) komorbiditesi olan hastalar: Bipolar I bozukluk ve ADHD'nin yüksek sıklıklı komorbiditesine rağmen aripiprazol ilestimulanların birlikte kullanılmasına ilişkin az güvenlilik verisi bulunmaktadır. Busebeple, bu ilaçların birlikte uygulanması sırasında daha dikkatli olunmalıdır.

Laktoz: İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların builacı kullanmamaları gerekir.

7

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere sebep olan

(bkz; bölüm 4.8)

birincil etkileri göz önüne alındığında, PAROKZOL santral etkigösteren diğer ilaçlarla veya alkolle birlikte alındığı zaman dikkatli olunmalıdır.Aripiprazol, a 1-adrenerjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle bazı antihipertansifbileşiklerin etkisini artırma potansiyeline sahiptir.

Eğer aripiprazol QT uzaması ya da elektrolit dengesinin bozulmasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte kullanırsa, dikkatli bir şekilde kullanmalıdır.

Başka ilaçların PAROKZOL üzerindeki etkisi:

Gastrik asit blokörü ve H² antagonisti olan famotidin, aripiprazolün emilim hızını düşürmektedir fakat bu etkinin klinik bağlantılı olduğu kabul edilmemektedir.

Aripiprazol, CYP1A enziminden bağımsız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleri sorumluluğunda birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullananlariçin dozaj ayarlaması gerekmemektedir.

Kinidin ve diğer güçlü CYP2D6 inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 inhibitörü (kinidin), Cmaks değişmeden kalırken aripiprazol EAA'sını %107 oranında arttırmıştır.Aktif metabolit olan dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve C maks 'ı sırasıyla %32 ve %47oranında azalmıştır. Kinidinle birlikte uygulanması durumunda PAROKZOL dozu,normal dozun yaklaşık yarısına indirilmelidir. Fluoksetin ve paroksetin gibi diğerkuvvetli CYP2D6 (kinidin) inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve buyüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.

Ketokonazol ve diğer CYP3A4 inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP3A4 (ketokonazol) inhibitörü, aripiprazolün EAA'sını ve Cmaks'ını sırasıyla %63 ve %37 oranındaarttırmıştır. Dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks 'ı sırasıyla %77 ve %43 oranındaazalmıştır. Zayıf CYP2D6 metabolizörleri, kuvvetli CYP3A4 inbitörü ile birlikteuygulandığında, hızlı CYP2D6 metabolizörlerine kıyasla, aripiprazolün yüksek plazmakonsantrasyonları ile sonuçlanır. PAROKZOL'ün ketakonazol ya da diğer kuvvetliCYP3A4 inbitörleri birlikte uygulandığı göz önüne alındığında, hastaya olan potansiyelyararı potansiyel risklerinden daha fazla olmalıdır. Ketokonazol ile birlikte uygulanmasıdurumunda PAROKZOL dozu, normal dozun yaklaşık yarısına indirilmelidir.İtrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri gibi diğer kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin debenzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır

(bkz; bölüm 4.2).

CYP2D6 ya da CYP3A4 inhibitörleri kombinasyon tedavisinden çekildiğinde, PAROKZOL dozu eş zamanlı tedaviye başlanmadan önceki seviyeye kadararttırılmalıdır.

8

Zayıf CYP3A4 (ör., diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri, PAROKZOL ile birlikte uygulandığı zaman, aripiprazol konsantrasyonlarında birmiktar artış görülmesi beklenebilir.

Karbamazepin ve diğer CYP3A4 indükleyiciler:

Kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepin ile birlikte kullanılmasını takiben, aripiprazolün tek başına (30 mg) uygulanmasına kıyasla aripiprazolün Cmaks veEAA'sının geometrik ortası sırasıyla %68 ve %73 daha düşüktür. Benzeri şekildedehidro-aripiprazolün Cmaks ve EAA'sının karbamazepin ile eş kullanımından sonrageometrik ortası sırasıyla tek başına aripiprazol tedavisi görenlere göre %69 ve %71daha düşüktür.

PAROKZOL karbamazepin ile birlikte kullanıldığında, PAROKZOL dozu iki katına çıkartılmalıdır. Diğer kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, rifabutin,fenitoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirafin ve St. John's Wort gibi) de benzeretkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz artırılması uygulanmalıdır.Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri tedaviden çekildiğinde, PAROKZOL dozu önerilendoza indirilmelidir.

Famotidin, Valproat ve lityum:

Aripiprazol valproat veya lityum ile birlikte kullanıldığında, klinik bakımdan aripiprazol konsantrasyonunda anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Bu sebeple aripiprazol ile valproatveya lityumun birlikte kullanımında doz ayarlamasına gerek yoktur.

PAROKZOL ün başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Klinik çalışmalarda, 10-30 mg/gün dozlarında aripiprazol, CYP2D6 (dekstrometorfan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin), ve CYP3A4 (dekstrometorfan)substratlarının metabolizması üzerinde hiç bir önemli etki göstermemiştir. Ayrıca,aripiprazol ve dehidro-aripiprazol, CYP1A2'nin aracılığındaki metabolizmayı

in vitro

olarak değiştirebilecek bir potansiyel göstermemiştir. Bu nedenle, aripiprazolün klinikolarak önemli bir tıbbi ürünle bu enzimlerin aracılık ettiği bir etkileşime girmesi düşükbir ihtimaldir.

Aripiprazol valproat, lityum veya lamotirijin ile beraber kullanıldığında, valproat, lityum veya lamotirijin konsantrasyonlarında klinik olarak önemli bir değişiklikmeydana gelmemiştir.

Serotonin sendromu:

Aripiprazol kullanan hastalarda serotonin sendromu vakaları rapor edilmiştir ve bu duruma dair belirti ve bulgular özellikle SSRI/SNRI gibi diğer serotonerjik ilaçlar veyaaripiprazol konsantrasyonunu yükselttiği bilinen ilaçlar ile birlikte kullanılan vakalardagözlenmektedir

(bkz; bölüm 4.8).

Alkol: Birçok psikoaktif tedavilerde olduğu gibi hastalara PAROKZOL kullanımı sırasında alkol alımından kaçınmaları bildirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

9Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler.

Gebelik dönemi:

Aripiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Konjenital anomaliler rapor edilmiştir, ancak aripiprazol ile ilgilinedensel ilişkisi saptanamamıştır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar da, gebelik,embriyonal/fötal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkilerbakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Hayvançalışmaları, potansiyel gelişimsel toksisiteyi hariç bırakamadı (bkz; bölüm 5.3). Hastalararipiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsadoktorlarına haber vermelidirler. İnsanlarda sınırlı deneyim olduğu için, PAROKZOLhamilelikte yalnızca eğer beklenen yarar fetusa olan potansiyel zarardan daha fazlaysakullanılmalıdır.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından riskaltındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans,respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Sonuç olarak yenidoğanbebekler dikkatle izlenmelidir.

PAROKZOL kesinlikle gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Aripiprazol insan sütüne geçmektedir. İlacın anne için önemi veya emzirmenin bebek için önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilmesi yönünde bir kararverilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır (bkz; bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Aripiprazol santral sinir sistemi ve görme yetisi üzerine etkileri nedeniyle araç kullanma yetisi üzerinde minör ya da orta düzeyde bozulmalara neden olabilir. Bu etkilersedasyon, sersemlik, senkop, görme bulanıklığı ve çift görmeyi içerir (bkz; bölüm 4.8).

104.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profili özeti

Plasebo-kontrollü çalışmalarda yaygın olarak raporlanan advers reaksiyonlar; akatizi ve bulantıdır: her biri oral aripiprazol ile tedavi gören hastaların

%

3'ünden daha fazlasındaortaya çıkmıştır.

Advers Reaksiyon Tablosu

Aripiprazol tedavisi ile ilişkili advers ilaç reaksiyonları sıklıkları aşağıdaki tabloda verilmektedir. Tabloda verilen advers reaksiyonları klinik çalışmalar ve/veya pazarlamasonrası raporlanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler daha ciddiistenmeyen etkilerle başlanıp istenmeyen olayın ciddiyeti azalacak şekilde devamedilmiştir.

Pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı spontan raporlama ile gerçekleştiği için mümkün olamamaktadır. Bu nedenle pazarlama sonrası raporlananistenmeyen etkilerin sıklığı bilinmiyor olarak sınıflanmaktadır.

Yaygın Yaygın Olmayan Seyrek Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lökopeni Nötropeni Trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Alerjik reaksiyon (anafilaktikreaksiyon, dildeşişme, dilde veyüzde ödem,kaşıntı veyaürtikere eşlikeden anjiyoödem) Endokrin hastalıkları Hiperprolaktinemi Diyabetik hiperosmolar koma Diyabetik ketoasidoz Metabolizma ve beslenme hastalıkları Diyabetus mellitus Hiperglisemi Hiponatremi Anoreksi Vücut ağırlığında azalma Kilo artışı Psikiyatrik hastalıkları Uykusuzluk (İnsomni) Depresyon Hiperseksüalite İntihar girişimi İntihar düşüncesi

11

	Anksiyete Huzursuzluk			Tamamlanmış intihar Patolojik kumar oynama Agresyon Ajitasyon Sinirlilik Aşırı alışveriş yapma Aşırı yeme
Sinir sistemi hastalıkları	Akatizi Ekstrapiramidal bozukluklar Tremor Baş ağrısı Sedasyon Somnolans Sersemlik	Tardiv diskinezi Distoni		Nöroleptik malign sendrom Grand mal konvülsiyon Serotonin sendromu Konuşma bozukluğu
Göz hastalıkları	Bulanık görme	Diplopi
Kardiyak hastalıklar		Taşikardi		Ani açıklanamayan ölüm Torsades de pointes QT uzaması Ventriküler aritmi Kardiyak arrest Bradikardi
Vasküler hastalıkları		Ortostatik hipotansiyon		Venöz tromboemboli (pulmoneremboli ve derinven trombozudahil) Hipertansiyon Senkop
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları		Hıçkırık	Uyku apnesi sendromu	Aspirasyon pnömonisi Laringospazm Orofarengeal spazm
Gastrointestinal hastalıkları	Konstipasyon Dispepsi BulantıArtmış tükrüksekresyonuKusma			Pankreatit Disfaji Diyare Karında rahatsızlık hissi Midede rahatsızlık hissi

12

Hepato-biliyer hastalıkları				Karaciğer yetmezliği Hepatit Sarılık Alanin aminotransferaz düzeyinde artma(ALT) Aspartat aminotransferazdüzeyinde artma(AST) Gamma-glutamil transferazdüzeyinde artma(GGT) Alkalin fosfataz yüksekliği
Deri ve deri altı doku hastalıkları				Döküntü Işığa duyarlılık reaksiyonlarıAlopesiHiperhidroz
Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları				Rabdomiyoliz Kas ağrısıKas katılığı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları				İdrar tutamama İdrar retansiyonu
Gebelik, puerperiyumdurumları veperinatalhastalıkları				Neonatal yoksunluk sendromu
Üreme sistemi ve meme hastalıkları				Priapizm
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıkları	Bitkinlik			Vücut ısısının ayarlanmasındabozukluk(hipotermi yadayüksek ateş)Göğüs ağrısıPeriferik ödem

13

Araştırmalar

Artmış kan şekeri düzeyiArtmış glikozilehemoglobindüzeyiKan glukozdüzeyindedalgalanmaArtmış kan kreatinin fosfokinaz düzeyi

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımları

Yetişkinler:

Ekstrapiramidal bulgular (EPS):

Şizofreni -

Uzun süreli 52 haftalık kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dahil olmak üzere, haloperidol iletedavi edilenlere (57.3%) oranla daha düşük ortalama (25.8%) EPS görülme sıklığıtespit edilmiştir. 26 haftalık uzun süreli kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavigören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %19 ve plasebo ile tedavi gören hastalar içinise %13.1 olarak bulunmuştur. Diğer bir 26 haftalık uzun süreli kontrollü çalışmada,aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %14.8 ve olanzapin iletedavi gören hastalar için ise %15.1 olarak bulunmuştur.

Bipolar IBozuklukta Manik Epizodlar - 12

haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %23.5 ve haloperidol ile tedavi görenhastalar için %53.3 olarak bulunmuştur. Diğer bir 12 haftalık kontrollü çalışmadaaripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %26.6 ve lityum iletedavi gören hastalar için ise %17.6 olarak bulunmuştur. Uzun süreli 26 haftalık idamefazının plasebo kontrollü çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'ningörülme sıklığı %18.2 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için %15.7 olarakbulunmuştur.

Otistik Bozukluk ile İlişkili irritabilite-%

3, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %9olmuştur. Pediyatrik (6 ilâ 17 yaş) kısa dönem otistik bozukluk çalışmalarında SimpsonAngus Derecelendirme Skalası aripiprazol ile plasebo arasında anlamlı fark göstermiştir(aripiprazol 0,1; plasebo -0,4). Barnes Akatizi Skalası'ndaki değişiklikler ve İstem DışıHareketler Skalası Değerlendirmeleri aripiprazol ve plasebo grupları arasında birbirinebenzer bulunmuştur.

Akatazi:

Plasebo kontrollü çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalarda akatizinin görülme sıklığı %12.1 ve plasebo ile tedavi gören bipolarbozukluğu olan hastalar için %3.2 olarak bulunmuştur. Şizofrenik hastalarda, akatizinin

14

görülme sıklığı aripiprazol ile tedavi görenler için %6.2 ve plasebo ile tedavi görenlerde %3.0'tür.

Distoni:

Klas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkın bireylerde; distoni semptomları, kas grubunun uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar: boyunkaslarında spazm, bazen boğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük,ve/veya dilde şişkinlik Bu semptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilkjenerasyon antipsikotik ilaçların daha yüksek dozlarında daha ciddi ve yüksek potensteve daha sıklıkla oluşabilir. Akut distoni riskinin erkeklerde ve daha genç yaşgruplarında artığı gözlemlenmiştir.

Prolaktin:

Onaylı endikasyon(lar)da yürütülen klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında tedavi başlangıcı ile kıyaslandığında aripiprazol kullananlarda serum prolaktin düzeylerindeartış ve azalmalar gözlenmiştir

(bkz; bölüm 5.1).

Laboratuvar parametreleri:

Rutin laboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde (bkz; bölüm 5.1) potansiyel ve klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastalarınoranlanmasıyla gerçekleştirilen aripiprazol ve plasebo arasındaki karşılaştırmalarmedikal olarak anlamlı farklılıklar olmadığını göstermiştir. Genellikle geçici veasemptomatik olan CPK (Kreatin Fosfokinaz) seviyesindeki artışlar, aripiprazol iletedavi görenler için plasebo alanlarla karşılaştırıldığında %3.5 ve plasebo alanlarda %2.0'dir.

Diğer bulgular:

Antipsikotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasında bildirilmiş istenmeyen etkiler, nöroleptik malign sendromu, tardif diskineziyi, nöbetvakalarını, serebrovasküler advers olayları ve yaşlı demanslı hastalarda ölüm oranındakiartışı, hiperglisemi ve diyabeti içermektedir

(bkz; bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerde (13-17 yaş) Şizofreni:

Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 yaş) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadeceaşağıdaki durumlar aripiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yetişkinlere göre (veplaseboya göre) daha sıklıkla rapor edilmiştir:

Somnolans/sedasyon ve ekstrapramidal bozukluklar çok sıklıkla (>1/10), ve ağız kuruluğu, iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (> 1/100, < 1/10) rapor edilmiştir.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş):

Otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitesi olan 313 pediyatrik hastanın (6-17 yaş) katıldığı kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerin sıklıkları vetürleri yetişkinlerdekilere benzer seyretmiş, ancak aşağıdaki olaylar aripiprazol alanpediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha sık (ve plasebodan daha sık) rapor edilmiştir:

15

sedasyon ve yorgunluk çok sık (>1/10); salya akması, iştah artışı, iştah azalması, kas ve iskelet katılığı, ağzın kuruması ve ateş sık (>1/100, <1/10) bildirilmiştir.

Patolojik kumar oynama ve diğer dürtü kontrol bozuklukları:

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda patolojik kumar oynama, hiperseksüalite, kompülsif alışveriş ve yemek yeme gözlenebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve bulgular:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına aripiprazol ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1260 mg'a kadarki akut dozaşımında ölümcül bir durumla karşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarakbildirilmiş belirti ve bulgular arasında letarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi,ishal, bulantı ve kusma bulunmaktadır. Ayrıca, çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195mg'a kadarki kazara doz aşımında ölümcül bir durumla karşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdanciddi olan belirti ve semptom olarak somnolans, ekstrapiramidal bulgular ve geçicibilinç kaybı bildirilmiştir. Hastane ortamında değerlendirilen hastalarda vital bulgular,laboratuvar değerlendirmeleri veya EKG açısından klinik olarak ciddi adversdeğişiklikler gözlenmemiştir.

Doz aşımı tedavisi:

Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir havayolu, oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu ilaç alımıihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme hemenbaşlatılmalı ve muhtemel aritmileri tespit etmek için sürekli elektrokardiyografikmonitörizasyon yapılmalıdır. Kesinleştirilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripiprazoldoz aşımı sonrası, yakın medikal gözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devametmelidir.

Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA'sını

%

51 ve Cmaks 'ını % 41 oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisindeetkin olabileceğini gösterir.

Hemodiyaliz:

Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiç bir bilgi yoksa da, aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazmaproteinlerine yüksek oranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olasıdeğildir.

16

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler, diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2 ve serotonin 5HT1A reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2A reseptöründeki antagonistetkinin bir bileşimi ile başlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjikhiperaktivitenin hayvan modellerinde antagonist özellikler ve dopaminerjikhipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özellikler göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

In vitro

aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin 5HT1A ve 5HT2A reseptörlerine yüksek afinite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2c ve 5HT7, alfa1-adrenerjik vehistamin H1-reseptörlerine ise orta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıcaserotonin geri alım bölgesinde orta derecede bağlanma afinitesi göstermiştir;muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alttipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkileriniaçıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan ¹¹C-raklopridin pozitronemisyon tomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdanbağımsız olarak yavaşlama meydana gelmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yetişkinler

Şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1.228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranlapsikotik bulgularda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydanagetirmiştir.

PAROKZOL, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüneyanıt veren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol%73). Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidoleoranla (%30) önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg DepresyonÖlçeğini de içeren ikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindekimevcut skorlar haloperidolden daha fazla iyileşme sağladığını göstermiştir.

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda%57 olarak bulunmuştur.

17

Kilo artışı:

Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir.

314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinlekarşılaştırıldığında (N= 45, ya da hesaplanabilir hastaların %33'üdür) aripiprazolgrubunda (N= 18, ya da hesaplanabilir hastaların %13'üdür) anlamlı derecede daha azsayıda hastada başlangıca göre en az %7 oranında kilo artışı olmuştur (ör. Başlangıçvücut ağırlığı ortalama 80.5 kg için en az 5.6 kg artış).

Lipid parametreleri:

Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HDL ve LDL düzeylerinde klinikolarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.

Prolaktin

Prolaktin seviyeleri, tüm klinik çalışmalarda, aripiprazolün bütün dozları için değerlendirilmiştir (n=28.242).Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda;

hiperprolaktinemi veya artmış serum prolaktinin görülme sıklığı (%0,3), plasebo (%0,2) ile benzerdir. Aripiprazol alan hastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 42 gün veortalama süre ise 34 gündür.

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hipoprolaktinemi veya azalmış serum prolaktinin görülme sıklığı %0,4 iken plasebo ile edilmiş verilmiş hastalarda bu değer%0,02'dir. Aripiprazol alan hastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 30 gün veortalama süre 194 gündür.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık süredearipiprazolün manik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğesahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olanya da olmayan hastaları kapsamaktadır.

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazolplaseboya göre daha üstün etkinlik göstermemiştir.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif maddekontrollü monoterapi çalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstünetkinlik göstermiştir ve etkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ilekarşılaştırılabilirdir. Ayrıca aripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatikremisyona giren hasta oranları 12 haftada lityum ve haloperidol ile karşılaştırılabiliroranlardadır.

18

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproatmonoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebokontrollü çalışmada aripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomlarınazalmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.

Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada,aripiprazol, bipolar episodlarının tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle de maniepisodlarının tekrarının önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancakdepresyon episodlarının tekrarının önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlükgöstermemiştir.

12 haftalık lityum veya valproat tedavisine ek aripiprazolle (10 mg/gün - 30 mg/gün) süregelen remisyona giren son atağı manik ya da karma epizod olan Bipolar I hastalarla(Y-MRS ve MADRS total skorları <12) yürütülen 52 haftalık bir plasebo kontrollüçalışmada ekleme tedavisinde aripiprazol riskte °%46'lık azalmayla (risk oranı: 0,54)bipolar atağın tekrarlamasını önlemede plaseboya göre üstünlük ortaya koymuş yinemaninin tekrarını önlemede de plaseboya göre riski %65 azaltmıştır (risk oranı:0,35).Bununla birlikte ekleme tedavisinde aripiprazol depresyonun tekrarlamasında plaseboeklemesine göre üstün etkinlik ortaya koyamamıştır. Aripiprazol ekleme tedavisindeKGİ-BP Hastalık Şiddeti Skorları (mani) gibi ikincil etkinlik ölçütlerinde de plaseboyaüstündür. Bu çalışmada hastalara kısmi yanıtsızlığı belirleyebilmek için açık etiketlifazda lityum ya da valproat monoterapisi verilmiştir. Hastalar en az 12 ardışık haftalıksüreçte aripiprazol ve duygu durum düzenleyicisi kombinasyonuyla stabilize edilmiştir.Stabil hastalar bu fazdan sonra kullanmakta oldukları duygu durum düzenleyicisinedevam ederken aripiprazol eklenecek ya da plasebo eklenecek şekilde çift körrandomize edilmişlerdir. Randomize fazda dört duygu durum düzenleyici alt-grubumevcuttu: aripiprazol + lityum; aripiprazol + valproat; plasebo + lityum; plasebo +valproat. Herhangi bir duygu durum atağının yinelemesi için Kaplan-Meier oranlarıaripiprazol + lityum kolunda %%16 ve aripiprazol + valproat kolunda %18'ken, placebo+ lityum kolunda bu oran %45 ve plasebo+valproat kolunda %19 bulunmuştur.

Major depresif epizodlar:

Aripiprazolün majör depresif epizodların tedavisinde antidepresanlara ilave tedavi olarak etkinliği majör depresif epizodlar için DSM-IV kriterlerine uyan erişkinhastalarda yapılan üç çift kör, kısa süreli (6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmadagösterildi. Çalışmaya alınan popülasyonda mevcut epizodda daha önceki antidepresantedaviye (1 ila 3 kür) yetersiz yanıt öyküsü vardı, ayrıca terapötik dozda 8 haftalıkprospektif antidepresan tedaviye (paroksetin kontrollü salım, venlafaksin uzatılmışsalım, fluoksetin, essitalopram ya da sertralin) yetersiz yanıt alındığı da gösterilmişti.Prospektif tedavi için yetersiz yanıt Hamilton Depresyon Skalası'nın 17 maddeliversiyonunda (HAM-D17) düzelmenin %50'den az olması ve HAM-D17 skorunun > 14olması ve Klinik Global İzlenim İyileşme puanının minimal düzelmeden daha iyiolmamasıyla tanımlandı.

Üç çalışmada da (n= 381, n= 362, n= 349) antidepresanlara ilave aripiprazol kullanımıyla Montgomery-Asberg Depresyon Skalası'nda (MADRS) başlangıca göreantidepresan monoterapisiyle karşılaştırıldığında istatistik açısından anlamlı birortalama düzelme görüldü; ayrıca, yanıt oranı (MADRS Toplam Skoru'nda başlangıca

19

göre >%50 azalma olarak tanımlandı) ve remisyon oranında (MADRS Toplam Skoru'nun <10 olması ve MADRS Toplam Skoru'nda başlangıca göre >%50 azalmaolmasıyla tanımlandı) da anlamlı bir artış vardı.

Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg başlangıç dozuyla verildi.

Tolerabilite ve etkinliğe göre, dozlar birer hafta arayla 5 mg'lık basamaklarla ayarlanabiliyordu. İzin verilen dozlar şöyleydi: 2 mg/gün, 5 mg/gün, 10 mg/gün, 15mg/gün ve potent CYP2D6 inhibitörleri olan fluoksetin ve paroksetin almayan hastalariçin, 20 mg/gün. Üç çalışmada son noktada ortalama son doz 10,7 mg/gün, 11,4mg/gün'dü.

Pediyatrik popülasyon

Ergenlerde şizofreni (13-17 yaş):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomlarınistatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir.Kaydolan toplam popülasyonun %74'ünü temsil eden 15 ila 17 yaş arasındaki ergenhastaların alt analizinde 26 haftalık açık etiketli uzatma çalışmasından sonra da etkininkaybolmadığı gözlenmiştir.

Şizofreni tanısı konmuş adolesanlarla yürütülen (n=146; 13-17 yaş) 60 ila 89 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada psikotik belirtilende relaps açısındanaripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,50) grupları arasında anlamlı fark saptanmıştır.Risk oranının nokta tahmini (HR) tüm popülasyonda 0,461 (%95 güven aralığı, 0,2420,879) olarak hesaplanmıştır. Alt grup analizinde 13-14 yaş örneklem grubunda riskoranının (HR) nokta tahmini 0,495, 15-17 yaş örneklem grubunda ise 0,454'tü. Bununlabirlikte, daha genç popülasyonda (13-14 yaş) HR tahmini grup sayısının düşük olması(aripiprazole, n=29; plasebo, n=12) nedeniyle tam da kesin değildir ve bu tahmin içinbelirlenen güven aralığı (0,151'den 1,628'e) tedavi etkinliğine dair bir tablo çizmemiştir.Bunun aksine daha büyük yaştaki adolesanların dahil olduğu grupta (14-17 yaş;aripiprazol, n=69; plasebo, n=36) HR için %95'lik güven aralığı 0,242 ila 0,879'dur veböylelikle daha büyük hastalarda tedavi etkinliği belirlenebilmiştir.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Başlangıçta Y-MRS skoru >20 olan, psikotik özelliği olan veya olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I bozukluğu için DSM-IV kriterini karşılayan 296 çocuk veergenlerde (10-17 yaş) 30 haftalık plasebo-kontrollü çalışmada aripiprazol çalışılmıştır.Tüm hastaların dahil edildiği ilk etkililik analizinde, 139 hastada ADHD komorbiditegözlenmiştir.

Toplam Y-MRS skorunun 4. hafta ve 12. hafta başlangıç noktasındaki değişimlerinde aripiprazol plaseboya göre üstündür. Post hoc testlerde, plasebo çalışmalarında ADHDkomorbidite ile ilişkili hastalarda ADHD'si olmayan hastalara kıyasla iyileşme dahafazla vurgulanmıştır. Nüksetmenin önlenmesi belirlenmemiştir.

30 mg ile tedavi edilen hastalar arasında en çok tedaviyle ortaya çıkan yan etkiler ekstrapiramidal bozukluklar (%28,3), somnolans (%27,3), baş ağrısı (%23,2) ve bulantı(%14,1)'dır. 30 haftalık tedavi aralığında ortalama kilo artışı 2,9 kg iken plasebo iletedavi edilen hastalarda 0,98 kg'dır.

20

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite (6-17 yaş):

Aripiprazolle 8 haftalık, plasebo kontrollü iki çalışmada [biri esnek doz (2-15 mg/gün), diğeri sabit doz (5, 10 veya 15 mg/gün)] ve 52 haftalık açık etiketli bir çalışmada 6 ila17 yaşındaki hastalarda araştırılmıştır. Bu çalışmalarda dozaja 2 mg/gün ile başlanmış,bir hafta sonra 5 mg/gün'e çıkılmış, bunu takiben hedeflenen doza ulaşılana kadarhaftalık aralıklarla 5 mg/gün'lük artışlar yapılmıştır. Hastaların %75'inden fazlası 13yaşından küçüktür. Aberant Davranış Kontrolü İrritabilite alt skalasında aripiprazolplasebo ile karşılaştırıldığı zaman istatistiksel olarak üstün etkinlik göstermiştir. Ancak,bu bulgunun klinik önemi anlaşılmamıştır. Ağırlık artışı ve prolaktin düzeylerindekiartışlar güvenilirlik profiline dahildir. Uzun dönem güvenilirlik çalışmasının süresi 52hafta ile sınırlandırılmıştır. Ortak çalışmalarda aripiprazol ile tedavi edilen hastalardadüşük serum prolaktin düzeyi insidansı kadınlarda (<3 ng/ml) ve erkeklerde (<2 ng/ml)sırasıyla 27/46 (%58,7) ve 258/298 (%86,6) olmuştur. Plasebo kontrollü çalışmalarda,ortalama ağırlık artışı plaseboda 0,4 kg ve aripiprazolde 1,6 kg olmuştur.

Aripiprazol uzun süreli bir plasebo kontrollü idame dönem çalışmasında da araştırılmıştır. Aripiprazolle 13-26 haftalık aripiprazol (2-15 mg/day) stabilizasyonfazından sonra, stabil yanıt veren hastalar 16 hafta boyunca ya aripiprazol tedavisindekalmaya devam etmiş ya da plasebo tedavisine geçilmiştir. Kaplan-Meier relaps oranı16. haftada aripiprazol için %35 ve plasebo için de %52 bulunmuştur; 16 haftalıksüreçte relaps için risk oranı (aripiprazol/plasebo) 0,57'dir (istatistikesl anlamlılığıolmayan fark). Stabilizasyon fazında (26 haftaya kadar) ortalama kilo alımı aripiprazolle3,2 kg iken, çalışmanın 16 haftalık 2. fazında aripiprazolle 2,2 kg'lık daha artışgörülmüş, plasebo grubunda ise bu artış 0,6 kg olmuştur. Ekstrapiramidal semptomlarhastaların %17'sinde temel olarak stabilizasyon fazında bildirilmiş ve %6,5'lik oranlatremor en sık görülen ekstrapiramidal belirti olarak tespit edilmiştir.

Kilo artışı:

Otistik bozukluğu olan hastalarda (6 ilâ 17 yaş) yapılan plasebo kontrollü iki kısa dönem çalışmasında vücut ağırlığındaki ortalama artış aripiprazol grubunda 1 ,6 kg,plasebo grubunda 0,4 kg olmuştur. Ağırlık artışı kriteri olan vücut ağırlığındaki >%7artış aripiprazol grubunda %26, buna karşılık plasebo grubunda %7 oranındagörülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlükdoz uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolünvücutta birikmesi beklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolündağılımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıcametabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afinitesi temel bileşik olanaripiprazole benzer bulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizmasıminimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87'dir. Aripiprazolünbiyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

21

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4.9 L/kg'dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serumproteinlerine %99'dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksekoranda bağlanan varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir vebu da aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığınıdüşündürmektedir.

Biyotransformasyon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağıvardır: dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon.

In vitro

çalışmalara göre,CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasy onundan vehidroksilasyonundan sorumludur ve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir.Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskın olan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda,aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazol EAA'sının (Eğri AltıAlanının) yaklaşık %40'ını temsil etmektedir.

Eliminasyon:

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.

Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0.7 mL/dak/kg'dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.

[¹⁴C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27'si idrarda ve

%

60'ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1'inden daha azıdeğişmeden idrarla atılır ve oral dozun yaklaşık %18'i feçeste değişmemiş olarakbulunur.

Doğrusallık Doğrusal Olmayan Durum:

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13-17 yaş):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde,popülasyonun yaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetinölçülebilir bir etkisi yoktur.

22

Sigara Kullanımı ve Irk:

Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerindeetkisi olmadığını göstermiştir.

Böbrek yetmezliği:

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B, ve C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolünfarmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece KategoriC karaciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastaların metabolik kapasiteleriile ilgili değerlendirme yapmak için yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişimçalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur.Bunlar şunlardır: sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/gün'den sonra (maksimumönerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m²bazında önerilen maksimum insan dozunun 6.5 ilâ 19.5 katı) doza bağlı adrenokortikaltoksisite (lipofüsin pigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişisıçanlarda 60 mg/kg/gün'de (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlıdurum EAA değerinin 14 katı ya da mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun19.5 katı) adrenokortikal karsinomlarda artış ve kombine adrenokortikaladenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 ilâ 125 mg/kg/gün oral dozlarındansonra (mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ilâ 81 katı), aripiprazolünhidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarının çökmesinin bir sonucu olarakmaymunların safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemikmetabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinik dozdahidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlarının insan safrasındaki konsantrasyonları,maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlarının

%invitro

solubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan enyüksek doz insanlarda önerilen dozun 7 katıdır.

DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlariçin genotoksik risk değildir.

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veyagelişim üzerine yan etkiler gözlenmemiştir.

23

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyiazaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA'ya bağlı olarak) veönerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA'sınm 3-11 katımaruziyete neden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesigözlenmiştir. Gelişim toksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda maternaltoksisite gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklıdır)

Mısır nişastası Mikrokristalin selülozHidroksipropil selülozMagnezyum stearatKırmızı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 Ay

6.4. Saklamaya yönelik özeluyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, Al-Al blister ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerineuygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pharmactive İlaç San. ve Tic.A.Ş.

Bağcılar-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

252/97

24

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 09.09.2013

Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25