Halfprin 10 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HALFPRİN 10 mg Uzatılmış Salımlı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin madde:

Her bir uzatılmış salımlı tablet 10 mg fampiridin içerir.

Yardımcı maddeler :3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı tablet.

Beyazımsı, oval bikonveks düz kenarlı bir yüzü “F10” baskılı diğer yüzü baskısız film kaplı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

HALFPRİN, yürüme güçlüğü yaşayan yetişkin Multipl Skleroz hastalarında yürümenin iyileştirilmesi için endikedir (EDSS 4-7).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

HALFPRİN tedavisi, MS konusunda uzman hekimlerin reçetesi ve gözetimi altında gerçekleştirilmek üzere sınırlandırılmıştır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, 12 saat arayla günde iki defa (bir tablet sabah ve bir tablet akşam olmak üzere) alınan 10 mg'lık tek tablet şeklindedir. HALFPRİN önerilenden daha sık veya daha yüksek dozdakullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Tabletler aç karnına alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

HALFPRİN tedavisinin başlatılması ve değerlendirilmesi:

• Klinik faydanın sağlanıp sağlanmadığı genellikle HALFPRİN tedavisine başlandıktansonraki iki ila dört hafta içinde tespit edildiği için başlangıç reçetesi iki ila dört hafta ilesınırlandırılmalıdır.

• İki ila dört hafta içindeki gelişimin değerlendirilmesi için yürüme yeteneği değerlendirmesi,örneğin Zamanlı 25 Adım Yürüme Testi (T25FW) ya da On İki Maddeli Multipl SklerozYürüme Skalası (MSWS-12) önerilmektedir. Herhangi bir iyileşme gözlenmezseHALFPRİN kullanımı sonlandırılmalıdır.

• Hasta tarafından fayda görüldüğü bildirilmemişse HALFPRİN kullanımı sonlandırılmalıdır.

HALFPRİN tedavisinin yeniden değerlendirilmesi:

^iden

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxM0FyM0FyZW56Q3NRM0FyQ3NR

1/12

değerlendirilmeli ve tedavinin kesilmesi düşünülmelidir (yukarıda belirtilen “HALFPRİN tedavisinin başlatılması ve değerlendirilmesi” bölümüne bakınız). Yeniden değerlendirme,HALFPRİN'in kesilmesini ve yürüme yeteneği değerlendirmesinin yapılmasını içermelidir.Hastanın yürümesinde daha fazla iyileşme görülmemesi halinde HALFPRİN kullanımısonlandırılmalıdır.

Uygulama şekli:

HALFPRİN ağızdan kullanım içindir. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır. Tabletler bölünmemeli, ezilmemeli, eritilmemeli, emilmemeli ve çiğnenmemelidir.

Unutulan doz:

Her zaman uygulanan doz rejimi izlenmelidir. Bir doz unutulduğu zaman çift doz alınmamalıdır.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

HALFPRİN hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan (kreatinin klirensi <80 ml/dk) hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek olmadığı düşünülmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

0 ila 18 yaş arasındaki çocuklarda HALFPRİN'in güvenlilik ve etkililiği bildirilmemiştir. Bukonuda hiçbir veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

HALFPRİN ile tedaviye başlamadan önce yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonları kontrol edilmelidir. Herhangi bir böbrek fonksiyonunun bozukluğunu tespit etmek için böbrekfonksiyonlarının izlenmesi yaşlılarda önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Fampiridine ya da bölüm 6.1 de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırıduyarlılık bulunması

• Fampiridin (4-aminopiridin) içeren başka bir ilaçla eş zamanlı tedavi

• Nöbet geçmişi olan veya nöbet geçirmekte olan hastalar

• Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan (kreatinin klirensi < 80 ml/dk) hastalar

• HALFPRİN'in Organik Katyon Taşıyıcı 2 (OCT2) inhibitörü (simetidin gibi) ilaçlar ilebirlikte kullanım.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nöbet riski

HALFPRİN tedavisi nöbet riskini arttırmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8).

HALFPRİN nöbet geçirme eşiğini düşürebilen herhangi bir faktörün varlığında dikkatli uygulanmalıdır.

BU Ti^Elnfe

et

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli

2/12

Böbrek yetmezliği

HALFPRİN değişikliğe uğramadan, çoğunlukla böbrekler tarafından atılmaktadır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda, artmış yan etkilerle özellikle nörolojik etkilerle ilişkilendirilen yüksekplazma konsantrasyonu gözlenmiştir. Tedaviye başlamadan önce böbrek fonksiyonununbelirlenmesi ve tedavi boyunca düzenli izlenmesi bütün hastalarda (özellikle böbrekfonksiyonunda azalma olabilen yaşlı hastalarda) önerilmektedir. Kreatinin klirensi Cockroft-Gaultformülü kullanılarak hesaplanabilmektedir. HALFPRİN böbrek yetmezliği olan hastalara(kreatinin klirensi < 80 ml/dk) uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

HALFPRİN OCT2 substratı olan (karvedilol, propranolol ve metformin gibi) ilaçlarla aynı zamanda reçetelendirildiğinde dikkatli olunmalıdır.

Hipersensitivite reaksiyonları

Pazarlama sonrası deneyimlerde, vakaların çoğunluğu tedavinin ilk haftasında meydana gelen ciddi hipersensitivite reaksiyonları (anaflaktik reaksiyon dahil) bildirilmiştir. Alerjik reaksiyonöyküsü olan hastalara özel uyarı yapılmalıdır. Eğer anaflaktik bir reaksiyon veya ciddi bir alerjikreaksiyon meydana gelirse HALFPRİN kullanımı sonlandırılmalı ve yeniden başlanmamalıdır.

Diğer uyarılar ve önlemler

HALFPRİN, ritim bozukluğu ve sinoatrial veya atrioventriküler iletim bozukluğunun kardiyovasküler semptomları (bu belirtiler aşırı doz alındığında görülmektedir) olan hastalardadikkatli uygulanmalıdır. Bu hastalarda güvenlik bilgisi sınırlıdır.

HALFPRİN ile görülen sersemlik ve denge bozukluğunun artmış insidansı, düşme riskinin artmasıyla sonuçlanabilir. Bu nedenle, hastalar gerektiğinde yürüme desteği kullanmalıdır.

Klinik çalışmalarda düşük beyaz kan hücre sayısı, plasebo grubundaki hastaların %1,9'unda görülmesine karşın fampiridin kullanan hastaların %2,1'inde görülmüştür. Enfeksiyonlar klinikçalışmalarda görülmüştür (Bkz. bölüm 4.8) ve enfeksiyon oranındaki artış ve immün cevapbozukluğu dışlanamaz.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinler üzerinde gerçekleştirilmiştir.

Fampiridin (4-aminopiridin) içeren diğer ilaçlarla eş zamanlı tedavi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Fampiridinin yaklaşık %60'lık kısmı aktif renal sekresyon ile öncelikli olarak böbrekler üzerinden atılmaktadır (Bkz. Bölüm 5.2). OCT2, fampiridinin aktif sekresyonundan sorumlu taşıyıcıdır. Bunedenle, fampiridinin OCT2 inhibitörü olan ilaçlarla (örneğin simetidin) birlikte kullanımıkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3) ve fampiridinin, OCT2 substratı ilaçlarla (örneğin karvedilol,propranolol ve metformin) birlikte kullanımına dikkat edilmelidir.

İnterferon:

Fampiridin interferon-beta ile birlikte kullanılmış ve herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.

Baklofen:

Fampiridin baklofen ile birlikte uygulanmış ve herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.

Bu b elge

3/12

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: CÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

HALFPRİN'in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.Gebelik dönemi:

Hamile kadınlarda fampiridinin kullanımı hakkında sınırlı miktarda veri bulunmaktadır.

Hayvan çalışmalarında reprodüktif toksisite gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Dolayısıyla önlem olarak gebelikte HALFPRİN kullanımındankaçınılması önerilmektedir.Laktasyon dönemi:

Fampiridinin insanlarda ve hayvanlarda süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Fampiridinin süt ile atılımına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyleemzirme dönemindeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. HALFPRİN'in emzirmedöneminde kullanılması önerilmemektedir.Üreme yeteneği / Fertilite:

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda fertilite üzerine herhangi bir etkisi görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HALFPRİN sersemliğe neden olabileceği için, araç veya makine kullanımı üzerinde orta düzeyde etki göstermektedir. Hastalara araç ve makine kullanmamaları konusunda uyarı yapılmalıdır.4.8. İstenmeyen etkiler

HALFPRİN'in güvenliliği, randomize edilmiş kontrollü klinik çalışmalarda, uzun süreli açık çalışmalarda ve pazarlama sonrası düzenlemelerde değerlendirilmiştir.

Tanımlanan advers reaksiyonlar; çoğunlukla nörolojiktir ve nöbet, insomnia, anksiyete, denge bozukluğu, sersemlik, parestezi, tremor, baş ağrısı ve asteniyi içermektedir. Bu etkilerfampiridinin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur. Önerilen dozda HALFPRİN verilen MultiplSkleroz hastalarında gerçekleştirilen plasebo kontrollü deneylerde en sık karşılaşılan yan etki idraryolu enfeksiyonlarıdır (hastaların yaklaşık %12'sinde).

Aşağıda yer alan advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve mutlak görülme sıklığına göre belirtilmiştir. Görülme sıklıkları şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100

Bu birle <Mi0)h Hüy&A ımZamam uO-H/d İMbk ı<?Jk^/1]n°il^oanm?ey^rıŞİiüm?Jf(tlp⁽⁰r//WWW.ⁱlat₁y^<s.1_;01.t^-çit^ebysy^reky^<s.1_;01.t^-çit^ebysy^rek

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxM0FyM0FyZW56Q3NRM0FyQ3NR

4/12

(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerle hesaplanamamaktadır).

Her görülme sıklığı grubunda advers reaksiyonlar, azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

MedDRA SOC	Advers Reaksiyon	Görülme sıklığı kategorisi
Enfeksiyonlar ve	İdrar yolu enfeksiyonu	Çok yaygın
enfestasyonlar	İnfluenza1	Yaygın
	Nazofarenjit1	Yaygın
	Viral enfeksiyon1	Yaygın
Bağışıklık sistemi	Anafilaksi	Yaygın olmayan
hastalıkları	Anjiyoödem	Yaygın olmayan
	Hipersensitivite	Yaygın olmayan
Psikiyatrik hastalıklar	İnsomnia	Yaygın
	Anksiyete	Yaygın
Sinir sistemi hastalıkları	Sersemlik	Yaygın
	Baş ağrısı	Yaygın
	Denge bozukluğu	Yaygın
	Parestezi	Yaygın
	Tremor	Yaygın
	Nöbet	Yaygın olmayan
	Trigeminal nevraljinin alevlenmesi	Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar	Palpitasyon	Yaygın
	Taşikardi	Yaygın olmayan
Vasküler hastalıklar	Hipotansiyon2	Yaygın olmayan
Solunum, göğüs	Dispne	Yaygın
bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Faringolaringeal ağrı	Yaygın
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı	Yaygın
	Kusma	Yaygın
	Konstipasyon	Yaygın
	Dispepsi	Yaygın
Deri ve deri altı doku	Döküntü	Yaygın olmayan
hastalıkları	Ürtiker	Yaygın olmayan
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları	Sırt ağrısı	Yaygın
Genel bozukluklar ve	Asteni	Yaygın
uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Göğüs rahatsızlığı2	Yaygın olmayan

¹ Bkz. Bölüm 4.4

² Bu semptomlar, aşırı duyarlılık bağlamında gözlenmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

Nöbet

arlama sonrası deneyimlerde, nöbet vakaları bildirilmiştir, görülme sıklığı bilinmemektedir

5070 sayılı Elektronik İmzaKanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Dokuman https://www.turkiye.geV.tr/sagrik-titck-eDys

' 'ıtveedlerle-. hesap t:aıeB£iosiiaım£tktaBı(j]ıen)yn][dl£3t>@tüdt^nkEi do..............

5/12

4.3 ve 4.4'e bakınız.

Hipersensitivite

Pazarlama sonrası deneyimlerde, aşağıda yer alan bulgulardan biri veya birkaçıyla birlikte hipersensitivite reaksiyonları (anafilaksi dahil) bildirilmiştir; dispne, göğüs rahatsızlığı,hipotansiyon, anjioödem, döküntü ve ürtiker. Hipersensitivite reaksiyonları hakkında daha fazlabilgi için lütfen bölüm 4.3 ve 4.4'e bakınız.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

HALFPRİN'in doz aşımına bağlı akut semptomları, merkezi sinir sistemi eksitasyonu ile uyumludur ve konfüzyon, ürkeklik, diaforez, nöbet ve amnezi semptomlarını içermektedir.

4-aminopiridinin yüksek dozlarında merkezi sinir sistemi yan etkileri, konfüzyon, nöbet, status epileptikus, istemsiz ve koreoatetoid hareketleri içermektedir. Yüksek doz verilmesi halindegörülen diğer yan etkiler arasında, kardiyak aritmiler (örneğin, supraventriküler taşikardi vebradikardi) ve olası QT uzamasının bir sonucu olarak gelişen ventriküler taşikardi yer almaktadır.Ayrıca hipertansiyon vakaları da bildirilmiştir.

Tedavi

Aşırı doz almış hastalara destek tedaviler uygulanmalıdır. Tekrarlayan nöbet durumunda hastalara benzodiazepin, fenitoin veya uygun başka bir akut nöbet önleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer sinir sistemi ilaçları ATC kodu: N07XX07

Farmakodinamik etkiler

HALFPRİN bir potasyum kanal blokörüdür. HALFPRİN potasyum kanallarını bloke ederek iyon akımının bu kanallardan sızmasını azaltmaktadır ve bu sayede repolarizasyon uzamaktadır.Böylece demiyelinize aksonlarda aksiyon potansiyeli oluşumunu ve nörolojik fonksiyonlarıiyileştirmektedir. Aksiyon potansiyeli oluşumunu arttırarak, merkezi sinir sisteminde daha fazlauyarımın oluşmasını sağlayabildiği tahmin edilmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Üç adet faz III, randomize edilmiş, çift körlü, plasebo kontrollü doğrulama çalışması (MS-F203 ve MS-F204 ve 218MS305) gerçekleştirilmiştir. Yanıt verenlerin oranı, eş zamanlı kullanılanimmünomodülatör tedaviden (interferonlar, glatiramer asetat, fingolimod ve natalizumab dahil)bağımsızdır. HALFPRİN dozu günde iki kez 10 mg'dır.

6/12

Çalışma MS-F203 ve MS-F204

Çalışma MS-F203 ve MS-F204'te primer sonlanım noktası Zamanlı 25 Adım Yürüme Testi (T25FW) ile ölçülen yürüme hızına yanıtlı hasta oranıdır. Yanıt veren hasta, tedavi dışı beşziyaretin maksimum değeri kıyaslanarak çift kör çalışma dönemindeki olası dört ziyaretten en azüçünde tutarlı bir şekilde daha yüksek yürüme hızı sergileyen hasta olarak tanımlanmıştır.

Plaseboyla karşılaştırıldığında fampiridin ile tedavi edilen hastaların daha büyük kısmı yanıt veren hasta grubunda yer almıştır (MS-F203:

%%%

42,9'akarşılık % 9,3, p<0,001).

Fampiridin tedavisine yanıt veren hastaların yürüme hızında ortalama olarak plaseboya göre % 26,3'e karşılık % 5,3 oranında (p<0,001) (MS-F203) ve % 25,3'e karşılık % 7,8 oranında(p<0,001) (MS-F204) iyileşme yaşanmıştır. Yaşanan iyileşme fampiridin kullanmayabaşlandıktan sonra hızlı (birkaç hafta içinde) biçimde görülmüştür.

12-maddeli Multipl Skleroz Yürüme Skalası ile ölçülen yürümede istatistiksel ve klinik açıdan anlamlı gelişme kaydedilmiştir.

Tablo 1: Çalışma MS-F203 ve MS-F204

ÇALIŞMA *	MS-F203		MS-F204
	Plasebo	Fampiridin Günde ikidefa 10 mg	Plasebo	Fampiridin Günde ikidefa 10 mg
Katılımcı sayısı	72	224	118	119
Tutarlı iyileşme	%8,3	% 34,8	%9,3	%42,9
Fark		% 26,5		%33,5
GA %95		%17,6 , %35,4		%23,2 %43,9
P değeri		<0,001		<0,001
>%20 iyileşme	% 11,1	% 31,7	% 15,3	% 34,5
Fark		% 20,6		% 19,2
GA %95		%11,1, %30,1		% 8,5, % 29,9
P değeri		<0,001		<0,001
Yürüme hızı Adım/saniye	Adım/sn.	Adım/sn.	Adım/sn.	Adım/sn.
Başlangıç noktası	2,04	2,02	2,21	2,12
Sonlanım noktası	2,15	2,32	2,39	2,43
Değişim miktarı	0,11	0,30	0,18	0,31
Fark	0,19		0,12
p-değeri	0,010		0,038
% olarak Ortalama Değişim	5,24	13,88	7,74	14,36
Fark	8,65		6,62
p-değeri	<0,001		0,007
MSWS-12-puanlı (ortalama, sem) (MultiplSkleroz Yürüme Ölçeği)
Başlangıç noktası	69,27 (2,22)	71,06 (1,34)	67,03 (1,90)	73,81 (1,87)
belge 5070 sayılı Eleroni^: ^ esinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imz	-0.01 (1.46) . ca elektronik olarak im; a aslı ile aynıdır. Dokür	alanmDÜmttps ıanın doğrulama kodu : 1Z	://WWW ^JÜy^. tr^. tr 1AxM0FyM0FyZW5(	sagliktit-e-e (y§20) Q3NRM0FyQ3NR

7/12

Fark	2,83		3,65
p-değeri	0,084		0,021
LEMMT (ortalama, sem) (Alt Ekstremite Manuel KasTesti)
Başlangıç noktası	3,92 (0,070)	4,01 (0,042)	4,01 (0,054)	3,95 (0,053)
Ortalama değişim	0,05 (0,024)	0,13 (0,014)	0,05 (0,024)	0,10 (0,024)
Fark	0,08		0,05
p-değeri	0,003		0,106
Ashworth Skoru (Kas spastisitesi için bir test)
Başlangıç noktası	0,98 (0,078)	0,95 (0,047)	0,79 (0,058)	0,87 (0,057)
Ortalama değişim	-0,09 (0,037)	-0,18 (0,022)	-0,07(0,033)	-0,17 (0,032)
Fark	0,10		0,10
p-değeri	0,021		0,015

Çalışma 218MS305

Çalışma 218MS305, multipl sklerozlu ve yürüme güçlüğü yaşan 636 denekte yürütülmüştür. Çift kör tedavinin süresi, 2 hafta tedavi sonrası takip ile birlikte 24 haftadır. Primer sonlanım noktası,24 haftada temel MSWS-12 skorundan ortalama >8 puan iyileşme gösteren hastaların oranı olarakölçülen, yürüme yeteneğindeki gelişmeydi. Bu çalışmada, istatistiksel anlamda önemli bir tedavifarkı bulunmaktadır; plasebo kontrollü hastalara kıyasla, HALFPRİN ile tedavi edilen hastalarındaha büyük bir kısmının yürüme yeteneğinde iyileşme göstermiştir (1,38 Rölatif risk (%95GA:[1,06, 1,70])). İyileşme genellikle tedavi başladıktan sonra 2 ila 4 hafta içinde görülür vetedavi kesildikten sonra 2 hafta içinde ortadan kalkar.

Fampiridin ile tedavi edilen hastalar, statik ve dinamik denge ve fiziksel hareketliliğin bir ölçütü olan Zamanlı Kalk ve Yürü (TUG) testinde istatistiksel olarak önemli bir iyileşme göstermişlerdir.İkincil sonlanım noktası, plaseboya kıyasla fampiridin ile tedavi edilen hastaların daha büyük birkısmı 24 haftalık bir periyotta temel TUG hızından >%15 iyileşme göstermiştir. Berg DengeÖlçeği'ndeki fark (BBS; statik dengenin bir ölçütü), istatistiksel olarak önemli değildir.

Ayrıca, fampiridin ile tedavi edilen hastalar Multipl Skleroz Etki Ölçeği (MSIS-29) fiziksel skorunda plaseboya kıyasla başlangıçtan istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir(LSM farkı -3,31, p<0,001).

8/12

Tablo 2: Çalışma 218MS305

24 hafta Placebo N=318* Fampiridin 10 mg BID N=315* Fark (%95 GA)p- değeri Başlangıç MSWS skorundan %34 %43 Risk farkı: %10,4 ortalama > 8 puan iyileşme (%3; %17,8) gösteren hastaların oranı 0006 MSWS-12 skoru LSM: -4.14 Başlangıç 65,4 63,6 (-6,22; -2,06) Başlangıç noktasından -2,59 -6,73 <0,001 itibaren görülen iyileşme TUG %35 %43 Risk farkı: %9,2 TUG hızında ortalama > %15 (%0,9; %17,5) iyileşme gösteren hastaların oranı 0,03 TUG LSM: -1,36 Başlangıç 27,1 24,9 (-2,85; 0,12) Başlangıç noktasından -1,94 -3,3 0,07 itibaren görülen iyileşme (sn) MSIS-29 fiziksel skor 55,3 52,4 LSM: -3,31 Başlangıç -4,68 -8,0 (-5,13; -1,50) Başlangıç noktasından <0,001 itibaren görülen iyileşme BBS skoru LSM: 0,41 Başlangıç 40,2 40,6 (-0,13; 0,95) Başlangıç noktasından 1,34 1,75 0,141 itibaren görülen iyileşme

*Tedavi amaçlı popülasyon = 633; LSM= En küçük kareler ortalaması

Avrupa İlaç Ajansı, pediyatrik popülasyonların tüm alt gruplarındaki yürüme zorluğu çeken Multipl Skleroz vakalarının fampiridin ile tedavisine ilişkin çalışma sonuçlarının sunulmazorunluluğundan vazgeçmiştir (pediyatrik hastalarda kullanıma ilişkin bilgi için Bkz. bölüm 4.2).5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral olarak uygulanan fampiridin, gastrointestinal sistemden hızlıca ve tamamen emilir. Fampiridin dar bir terapötik indekse sahiptir. Fampiridin uzatılmış salımlı tabletlerin mutlakbiyoyararlanımı değerlendirilmemiştir. Ancak, bağıl biyoyararlanımı (sulu bir oral solüsyonlakarşılaştırıldığında) %95'tir. HALFPRİN uzatılmış salımlı tablet, emilim derecesi üzerindeherhangi bir etki olmaksızın, daha düşük pik konsantrasyonuna daha yavaş yükselerekfampiridinin emiliminde bir gecikme göstermektedir.

HALFPRİN tabletler yiyecekler ile birlikte alındığında fampiridinin plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi (EAAö-®) altında kalan alandaki azalma yaklaşık %2-7'dir (10 mg'lık doz). EAA değerindeki bu küçük azalmanın terapötik etkinlik üzerinde herhangi bir azalmaya neden olmasıbeklenmemektedir. Ancak, Cmaks değerinde % 15-23 oranında bir artış gözlenir. Cmaks ve doza bağlı^Bu 'adv 5070 iay^ksy^,(i95l¹âİ^mâ;tSsiHiâ^ty2f^fe ^e^if^cflⁱit5^,ki^r£l^k^tiⁱM¹ü|li^ı[- D^HALFPRİN'mçv ^anftnaf^ttöması

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kcdu : 1Z1AxM0FyM0FyZW56Q3NRM0FyQ3NR

9/12

önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Fampiridin kan-beyin bariyerini kolaylıkla geçen yağda çözünen bir tıbbi üründür. Fampiridinin plazma proteinlerine bağlanma oranı çok düşüktür (bağlanmış olan kısım insan plazmasında %3-7 arasındadır). Fampiridinin dağılım hacmi yaklaşık 2,6 L/kg'dır.

Fampiridin bir P-glikoprotein substratı değildir.

Biyotransformasyon:

Fampiridin insanlarda 3-hidroksi-4-aminopiridine oksidasyonu ve 3-hidroksi-4-aminopiridin sülfata konjugasyonu ile metabolize olmaktadır.

İn vitro

ortamda fampiridin metabolitlerininseçilmiş potasyum kanallarına karşı herhangi bir farmakolojik aktivitesi bulunmamıştır.

Fampiridinin insan karaciğer mikrozomları tarafından 3-hidroksi-4-aminopiridine 3-hidroksilasyonunun Sitokrom P450 2E1 (CYP2E1) tarafından katalizlendiği görülmüştür.

10 mg tablet için ölçülen ortalama plazma fampiridin konsantrasyonunun yaklaşık 100 katınakarşılık gelen 30 pM'de fampiridin tarafından CYP2E1'in doğrudan inhibisyonunungerçekleştiğine (yaklaşık %12 inhibisyon) ilişkin bulgular mevcuttur.

Kültürü yapılmış insan hepatositlerinin fampiridin ile tedavisi, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ya da CYP3A4/5 enzim aktivitelerinin indüksiyonunda hiç etkigöstermemiştir ya da çok az etki göstermiştir.

Eliminasyon:

Fampiridinin eliminasyonu öncelikli olarak böbreklerden yapılmaktadır ve 24 saat içinde ana tıbbi ürünün yaklaşık %90'ı idrarla atılmaktadır. Renal klirens (CLR 370 ml/dk), kombine edilmişglomerüler filtrasyon ve renal OCT2 taşıyıcısı tarafından gerçekleştirilen aktif ekskresyonnedeniyle glomerüler filtrasyon hızından oldukça yüksektir. Fekal atılan kısım, uygulanan dozun%1'inden daha azına karşılık gelmektedir.

Böbrek fonksiyonları tam olan hastalarda, önerilen dozda alındığında fampiridin akümülasyonu olduğuna dair klinik bir kanıt yoktur. Böbrek yetmezliği olan hastalarda akümülasyon, yetmezlikderecesiyle ilişkili olarak meydana gelmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

HALFPRİN yaklaşık 6 saatlik terminal eliminasyon yarı ömrüne sahip lineer (doz orantılı) farmakokinetiklerle karakterize edilmektedir. Cmaks -daha küçük oranda olmak üzere- ve EAAdozla orantılı olarak artmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Fampiridinin klinik çalışmaları, daha genç hastalardan farklı yanıt verip vermediğini belirlemek için 65 yaş ve üzerinde yeterli sayıda hasta içermemektedir. HALFPRİN değişikliğe uğramaksızınöncelikli olarak böbrek yoluyla atılır ve kreatinin klerensinin yaşla birlikte azalması nedeniyleyaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarının izlenmesi dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Bu iPiediyatri'l-ilıpopülas yonKanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxM0FyM0FyZW56Q3NRM0FyQ3NR adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxM0FyM0FyZW56Q3NRM0FyQ3NR

10

Pediyatrik popülasyonla ilgili veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Fampiridin, öncelikli olarak böbrek yoluyla değişmemiş tıbbi ürün olarak atılır ve bu nedenle böbrek fonksiyonlarında bozulma olabilecek hastalarda böbrek fonksiyonlarının kontrol edilmesigerekmektedir. Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonu normal olanhastalarda ulaşılan konsantrasyona göre yaklaşık 1,7 ile 1,9 kat daha fazla fampiridinkonsantrasyonu olması beklenebilir. HALFPRİN, hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fampiridinin çeşitli hayvan türleri üzerinde oral yinelenen doz toksisitesi çalışmaları gerçekleştirilmiştir.

Oral olarak kullanılan fampiridine başlangıçta hızlı bir şekilde, daha çok doz alımını takip eden 2 saat içerisinde meydana gelen, advers yanıt alınmıştır. Yüksek tek dozlar veya yinelenen düşükdozlar alındıktan sonra çalışılan tüm türlerde titreme, konvülsiyonlar, ataksi, dispne, pupillerdedilatasyon, halsizlik, anormal ses çıkışı, solunum hızında artış ve aşırı tükürük salgılanması dadahil olmak üzere benzer klinik belirtiler gözlenmiştir. Ayrıca, yürüme bozukluları vehipereksitabilite de gözlenmiştir. Bu klinik belirtiler beklenmeyen belirtiler değildir vefampiridinin aşırı farmakolojik etkisini temsil etmektedir. Buna ek olarak, fatal üriner sistemtıkanıklıklarına ilişkin tek vaka sıçanlarda gözlenmiştir. Bu bulguların klinik önemi açıklığakavuşturulmaya çalışılmaktadır ancak bu bulguların fampiridin tedavisi ile nedensel ilişkisi gözardı edilmemelidir.

Sıçanlar ve tavşanlarda yapılan reprodüksiyon toksisite çalışmalarında maternal toksik dozlarda, fetüs ve yavruların kilosunda ve canlılığında azalma görülmüştür. Yine de malformasyon riskindeherhangi bir artış ya da fertilite üstünde advers etkiler görülmemiştir.

İn vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hipromelloz Mikrokristalin selülozKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

Film kaplaması:

Opadry 03B28796 White

*

*Hipromelloz, titanyum dioksit, polietilen glikol

6.2. Geçimsizlikler

Bu b^MMnk İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys adre sinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxM0FyM0FyZW56Q3NRM0FyQ3NR adre sinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxM0FyM0FyZW56Q3NRM0FyQ3NR

11

6.3. Raf ömrü6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında, ışık ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 56 tablet içeren Alüminyum/Alüminyum folyo ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik bulunmamaktadır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Caddesi No:4 34467 Maslak/S arıyer/İstanbulTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

2020/76

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.04.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

12