Trinity 10 Mg/10 Ml İ.v. İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TRİNİTY 10mg/10mL I.V infüzyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir ampul;

Gliseril trinitrat................10 mg

Yardımcı madde(ler):

Propilen glikol.....................9 mg/ml

Susuz dekstroz (Glukoz).........50,4 mg/ml

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti Berrak renksiz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

TRİNİTY, kalpteki ağrı ataklarının tedavisine yönelik bir ilaçtır.

TRİNİTY aşağıdaki durumlarda kullanılır:

• Koroner arterlerde meydana gelen kan akışında bozulmalar nedeniyle kalpte oluşan ağrı(şiddetli anjina pektoris, ör: stabil olmayan veya vazospastik tipleri),

• Akut miyokard enfarktüsü,

• Sol ventrikül fonksiyonunda azalma ile akut miyokard yetmezliği (akut sol ventrikülyetmezliği),

• Kalp yetmezliğine bağlı hipertansif krizler (kardiyak dekompansasyon)

• Kontrollü hipotansiyon yapılması,

1

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik ve hemodinamik başlangıç değerlerine bağlı olarak dozaj, hastanın talebi ve izlenen parametrelerin yanıtına uygun olarak belirlenir. Klinik kullanımda, başlangıç dozu 0.5-1.0mg/sa gliseril trinitrat olup (GTN), doz daha sonra bireysel talebe göre ayarlanır. Maksimumdozlar genellikle saatte 8 mg gliseril trinitrat olup, nadir olarak saatte 10 mg'dır.

Akut miyokard infarktüsünde, sürekli intravenöz infüzyona mümkün olan en kısa sürede başlanmalıdır. Sistolik basınç 100 mm Hg'nin üzerinde olduğu durumlarda, infüzyon hızı 2-8mg/sa (33-133 mcg/dk) olabilir, istisnai durumlarda anjina semptomları geçene kadar, saatte10 mg (166 mcg/dk)'a kadar infüze edilebilir.

Akut sol ventrikül yetmezliğinde (pulmoner ödem), 1-2 gün süreyle 2-8 mg/sa (33-133 mcg/dk) dozunda uygulanır.

Şiddetli anjina pektoris vakaları saatte 2-8 mg'lık (33-133 mcg/dk) doz ile hastanede (yoğun bakım ünitesinde) tedavi edilmelidir. İnfüzyon süresince hastanın hemodinamik durumudüzenli olarak kontrol edilmelidir. Pulmoner arteriyal sistolik basınç (PASB), pulmonerkapiller basınç (PKB), pulmoner arteriyal diastolik basınç (PADB), kalp debisi (KD) ve EKG(ST segmentinin ölçümü) gibi sistolik ve diastolik kan basıncı, kalp atış hızı ve hemodinamikparametrelerin (sağ kalp kateteri) de ayrıca sürekli kaydedilmesi gerekmektedir.

Kalp dekompansasyonu ile birlikte olan hipertansif krizde, kan basıncı ve kalp hızı devamlı izlenerek saatte 2-8 mg (ortalama saatte 5 mg) infüze edilir.

Kontrollü hipotansiyon oluşturulması amacıyla; anestetik yönteme ve hedeflenen azalmış kan basıncı düzeyine göre, EKG izleme ve girişimsel kan basıncı ölçümleri ile dakikada kg vücutağırlığı başına 2-10 mcg infüze edilir.

Etkide azalma veya kayıp olmasını önlemek amacıyla, klinik etki sağlanabilecek en düşük doz seçilmeli ve eğer gerekli ise, aralıklı uygulama veya diğer vazodilatörlerle değişimliuygulama göz önünde bulundurulmalıdır.

2

Uygulama şekli:

Gliseril trinitratın intravenöz infüzyonu hastanede, devamlı kardiyak ve dolaşım fonksiyonunun monitörizasyonu altında yapılmalıdır. TRİNİTY uygun aletler kullanılarak,seyreltilmeden veya seyreltilerek (ör; %0,9 sodyum klorür çözeltisi, %5 glukoz ileseyreltilerek) intravenöz olarak infüze edilebilir. TRİNİTY diğer infüzyon çözeltileri ilebirlikte kullanıldığında imalatçının infüzyon çözeltileri ile ilgili olarak vermiş olduğu,özellikle tolerans ve geçimlilik, kontrendikasyonlar, istenmeyen etkiler ve ilaç etkileşimleriile ilgili olan bilgiler dikkate alınmalıdır.

Klinik tablonun türü ve şiddetine bağlı olarak, tedavi süresince semptomlar, kan basıncı, kalp atış hızı ve idrar çıkışı gibi olağan ölçümlere ilaveten hemodinamik ölçümler kullanılır.

Tedavi, klinik durum, hemodinami ve EKG'ye bağlı olarak, 3 güne kadar veya daha uzun süre devam edebilir.

Sorumlu hekim, tedavi süresini belirler.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer ve şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz, bozulmuş fonksiyonun şiddetine göre azaltılmalıdır ve klinik yanıt için ilave izleme gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:

TRİNİTY'nin çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda (65 yaş ve üstü) dozun ayarlanması gerektiğine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

4

4.3. Kontrendikasyonlar

TRİNİTY aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

• Etkin madde, nitrat bileşikleri veya TRİNİTY'nin yardımcı maddelerinden birine karşıaşırı duyarlılık

• Akut dolaşım yetmezliği (şok, kollaps)

• Uygun tedbirlerle yüksek bir dolma basıncının (sol ventriküler diyastol sonu basıncı)sağlandığı haller dışında kalp yetmezliğinden kaynaklanan şok (kardiyojenik şok)

• Obstrüksiyona bağlı miyokard yetmezliği, aort ya da mitral kapak darlığı, hipertrofikobstrüktif kardiyomiyopati veya

• Konstriktif perikardit

• Kardiyak tamponad

• Toksik pulmoner ödem

• Çok düşük kan basıncı (şiddetli hipotansiyon), sistolik kan basıncının 90 mmHg'ninaltında olması

• Kafaiçi basınçta artış ile ilişkili hastalıklar (Basınçtaki daha ileri artışlar ş imdiye kadarsadece yüksek GTN dozlarının i.v. olarak uygulanmasından sonra görülmüştür).

• Şiddetli hipovolemi ve hipotansif şok

• Şiddetli anemi

• Ciddi serebral kanama

• Kafa travması

TRİNİTY ile tedavi esnasında hasta, farmakolojik olarak etkin maddesi fosfodiesteraz tip 5 inhibitörleri (ör: sildenafil, verdenafil veya tadalafil) olan ve erektil disfonksiyonuntedavisinde kullanılan diğer herhangi bir ilacı almamalıdır, çünkü bu durum ciddi sonuçları(ör: ani bilinç kaybı, miyokard enfarktüsü) olabilen büyük kan basıncı düşmelerine yolaçabilir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5)

TRİNİTY ayrıca, erektil disfonksiyonun tedavisi için farmakolojik olarak etkin maddesi fosfodiesteraz tip 5 inhibitörleri (ör: sildenafil, verdenafil veya tadalafil) olan ilaçları aldıktansonra akut anjinal şikayetler yaşandığında da kullanılmamalıdır.

Nitrat tedavisi sırasında, solubl guanilat siklaz stimülatörü olan riociguat kullanılmamalıdır (bkz. bö lüm 4.5).

Bu bel ge

5

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşağıdaki bölümde, TRİNİTY'nin sadece özel dikkat ve tıbbi gözetim altında kullanılması gerektiği durumlar tanımlanmaktadır. Aşağıdaki durumlar özel olarak dikkatli izlemegerektirir:

• Sol ventrikül fonksiyonunda azalma (sol ventrikül yetmezliği) veya akut miyokardinfarktüsü gibi düşük dolma basınçları: Sistolik kan basıncının 90 mmHg'nin altınadüşürülmesinden kaçınılmalıdır.

• Kan basıncının düşük olması sonucunda kan akış düzeninin bozulmasına eğilimli olma(ortostatik bozukluk)

• Şiddetli karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalar

Diğer nitro bileşiklerine karşı tolerans veya çapraz tolerans geliştiği bildirilmiştir.

Hipovolemi durumlarında, tedavinin başında uygun hacim artırıcı yöntemlerin uygulanması gerekmektedir.

TRİNİTY, fosfodiesteraz inhibitörü içeren ürünleri (ör: sildenafil, vardenafil, tadalafil) kullandığı bilinen hastalarda kullanılmamalıdır. TRİNİTY tedavisi gören hastalar,fosfodiesteraz inhibitörü içeren ürünleri (ör: sildenafil, vardenafil, tadalafil) almamalarıkonusunda uyarılmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.5). İnsüline bağımlı hastalara TRİNİTYtedavisi uygulanırken, çözeltinin %5 oranında glukoz içerdiği dikkate alınmalıdır.

Çözelti sterildir, ancak koruyucu madde kullanılarak üretilmemiştir. Ampul birden fazla çekim için uygun değildir. TRİNİTY, kabı açıldıktan sonra, aseptik olarak derhalkullanılmalıdır.

Polietilen (PE) veya politetrafloroetilen (PTFE) maddelerinden yapılan malzemelerin TRİNİTY'nin infüzyonu için uygun olduğu belirlenmiştir. Polivinil klorür (PVC) infüzyonsetleri kullanıldığında, adsorpsiyona bağlı önemli miktarda etkin madde kaybı oluşur. Eğer bumalzemeler kullanılırsa, doz hastanın ihtiyaçlarına uygun olarak ayarlanmalıdır.

İntravenöz çözeltinin uygulanması için kullanılan kapların genellikle PVC (Polivinil klorür)'den yapılı olan infüzyon setleri tarafından son seyreltme çözeltisindeki gliseriltrinitratın % 40 ile % 80 kadarlık bir bölümü adsorblanmaktadır. Akış hızı çok düşük GTNkonsantrasyonu yüksek ve infüzyon seti uzunluğu fazla olduğu zaman daha yüksek biradsorblama oranı bile ortaya çıkmaktadır. Gerçi akış hızı çok düşük olduğu anda, uygulamafazının başlangıcında kayıp oranı en yüksek düzeyde ise de; kayıp ne durağan ne de kendini

adresisamKkyabifaliö zeviifcteiektolffladiğııııdıa %nıi»fDo:kümnım<çagieılaiifiinm : ıla:D^3ant:rH0yyM0Et'yaİAy^tlıöu^t®(yrik

6

infüzyon oranını gerçek akış oranına dönüştürmek için yalın ve kolay bir hesaplama veya düzeltme yapılamaz. Bu nedenle TRİNİTY ampul infüzyonları için en düşük adsorblamayeteneği bulunan türden infüzyon serum setlerinin kullanılması önerilir. Önerilen türdeninfüzyon kapları kullanıldığı takdirde adsorblayıcı serum setleri ile ilgili GTN kaybına bağlıolmaksızın hesaplanan miktarda bir doz hastaya verilmiş olacaktır.

Hipoksemi

Şiddetli anemi nedeniyle arteriyel hipoksemisi olan hastalarda (G6PD azalması ile oluşan formları dahil) dikkatli olunmalıdır, çünkü söz konusu hastalarda nitrogliserininbiyotransformasyonu azalmaktadır. Benzer şekilde, akciğer hastalığı veya iskemik kalpyetmezliği nedeniyle ventilasyon/perfüzyon dengesizliği ve hipoksemisi olan hastalarda dadikkatli olunmalıdır.

Anjina pektoris, miyokard infarktüsü veya serebral iskemisi olan hastalar sıklıkla küçük hava yollarında rahatsızlıklar yaşarlar (özellikle alveoler hipoksi).

Bu koşullar altında, akciğer içerisinde vazokonstriksiyon oluşarak, perfüzyon alveoler hipoksi bölgelerinden akciğerin daha iyi havalandırılan bölgelerine kayar (Euler-Liljestrandmekanizması; ayrıca bkz. bölüm 4.8). Güçlü bir vazodilatör olması sebebiyle, nitrogliserin bukoruyucu vazokonstriksiyonu tersine çevirerek, az havalandırılan alanlarda perfüzyon artışına,bozulan ventilasyon/perfüzyon oranında kötüleşme ve oksijenin parsiyel arter basıncında dahaçok azalmaya yol açabilir.

Methemoglobinemi

TRİNİTY ile tedavi sonrasında, methemoglobinemi bildirilmiştir. Methemoglobineminin metilen mavisi ile tedavisi, glukoz-6-fosfat eksikliği veya methemoglobin redüktaz eksikliğiolan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.9).

TRINITY, her bir ampulde (10 ml çözelti) 0,504 g glukoz içerir. Bu, diyabet hastalarında göz önünde bulundurulmalıdır.

İçeriğinde bulunan propilen glikol alkol benzeri semptomlara neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdakiler TRİNİTY'nin hipotansif etkisinde artışa sebep olur:

• Diğer vazodilatör ilaçlar gibi kan basıncını düşürücü özelliğe sahip ilaçlar

7

• Antihipertansif preparatlar (ör: beta blokörler, diüretik ilaçlar, kalsiyum kanalantagonistleri, ADE inhibitörleri)

• Mental hastalıkların (depresyon gibi) tedavisine yönelik ilaçlar: Trisiklik antidepresanlarve nöroleptik ilaçlar

• Alkol

• Etkin maddesi fosfodiesteraz tip 5 inhibitörü (ör: sildenafil, vardenafıl veya tadalafil) olanve erektil disfonksiyonun tedavisinde kullanılan ilaçlar (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.4).Bu, yaşamı tehdit edici kardiyovasküler komplikasyonlara yol açabilir. Bu yüzden, yakınbir zamanda fosfodiesteraz inhibitörleri almış olan hastalar (ör: sildenafil, vardenafıl,tadalafil) TRİNİTY ile tedavi edilmemelidir.

• Morfin benzeri çok güçlü ağrı kesiciler (opiyatlar; alfentanil gibi)

TRİNİTY, riociguat (solubl guanilat siklaz stimülatörü) ile birlikte kullanılmamalıdır (Bkz.bölüm 4.3). Çünkü birlikte kullanımları hipotansiyona sebep olabilir.

Dihidroergotamin (DHE) ile birlikte kullanıldığında, TRİNİTY DHE düzeylerinde ve DHE'nin hipertansif etkisinde artışa neden olabilir. Bu, koroner arter hastalığı olan hastalardaözel dikkat gerektirir, çünkü dihidroergotamin nitrogliserinin etkisini antagonize ederekkoroner vazokonstriksiyona yol açabilir.

Heparin ve TRİNİTY'nin birlikte kullanımı heparinin etkisinde azalmaya yol açacaktır. Kan koagülasyon parametrelerinin yakından izlenmesiyle, heparin dozu buna uygun olarakayarlanmalıdır. GTN kullanımına son verilmesinin ardından, kan koagülasyonunun önemlioranda azalabileceği (PTT değerinde ani artış) dikkate alınarak heparin dozunun azaltılmasıgerekebilir.

TRİNİTY'nin asetilsalisilik asit ile eşzamanlı olarak uygulanması, TRİNİTY'nin kan basıncını düşürücü etkilerini güçlendirebilir.

Asetilsalisilik asit haricindeki non-steroidal antienflamatuvar ilaçlar, TRİNİTY'nin terapötik yanıtını azaltabilir.

Sapropterin (Tetrahidrobiopterin, BH4) nitrik oksit sentetaz için bir kofaktördür. Sapropterin içeren ilaçların klasik NO donörleri (ör: GTN, izosorbid dinitrat (ISDN), izosorbid 5-mononitrat (5-ISMN) ve diğerleri) gibi nitrik oksit (NO) metabolizması veya etkisinideğiştirerek vazodilasyon sağlayan tüm ajanlarla eşzamanlı olarak kullanılması durumundadikkatli olunması önerilir.

8

GTN çözeltisi ile doku plazminojen aktivatörünün (tPA) eşzamanlı olarak kullanımının tPA plazma konsantrasyonunda düşüşe ve hastaya verilen tPA dozunun etkililiğinde azalmaya yolaçabileceği belirtilmiştir.

Organik nitratlar (ör: izosorbid dinitrat veya izosorbid-5-mononitrat) ile önceden tedavi görmüş olan hastalar arzu edilen hemodinamik etkiyi elde etmek için daha yüksek dozdaGTN'ye ihtiyaç duyabilir.

Bu bilginin kısa süre önce kullandığınız ilaçlar için de geçerli olduğunu unutmayınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TRİNİTY'nin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve doğum kontrolünde kullanımı ile ilgili yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde, çeşitli uygulama yolları kullanarak gerçekleştirilen gelişim toksisitesi çalışmalarında, anneler için toksik dozlarda dahi embriyolar, fetüsler ve yavrularüzerinde herhangi bir etki ortaya çıkmamıştır.

Topikal olarak uygulanan GTN merheminin sırasıyla 80 mg/kg/gün ve 240 mg/kg/gün dozlarında uygulandığı sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında, fetüste GTN'yebağlı olarak oluşan bir zarar görülmemiştir.

Bununla birlikte gebe kadınlarda yapılmış yeterli ve iyi kontrollü çalışma mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veya/embriyonal/fetal gelişim/ve-veya/doğum /ve- veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir ve

9

insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. TRİNITY gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları insanlarda elde edilecek yanıtı her zaman öngörmediğinden GTN gebelik sırasında ancak kesinlikle gerektiğinde ve sadece bir hekimindevamlı gözetimi altında ve talimatları gereğince kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Mevcut bulgular, emzirme sırasında kullanıldığında bebeğin riskini belirlemek için yetersizdir. Nitratların anne sütüyle atıldığı ve bebeklerde methemoglobinemiye sebepolabileceğine dair veriler mevcuttur. Nitrogliserinin anne sütünde atılma oranıbelirlenmemiştir.

Emzirilen çocuğa yönelik risk dışlanamaz. Emzirmenin bebeğe ve tedavinin anneye yararı dikkate alınarak emzirmenin sürdürülmemesi veya TRİNİTY tedavisininuygulanmaması/kesilmesi konusunda bir karara varılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde çeşitli uygulama yolları kullanarak gerçekleştirilen üreme toksisitesi çalışmalarında, çiftleşme, fertilite ve genel üreme parametreleri üzerinde herhangibir etki ortaya çıkmamıştır. GTN'nin insanlarda fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin herhangibir veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Talimatlara uygun olarak kullanıldığında dahi, bu ilaç hastanın reaksiyon hızını bir motorlu taşıtı sürmek veya makine kullanmak veya güvenliği olmayan yerlerde çalışmak için gerekliolan beceriyi kötüleştirecek derecede değiştirebilir. Bu durum, özellikle, tedaviye yenibaşlandığında, doz arttırıldığında veya preparat değiştirildiğinde veya preparat alkolleetkileşime girdiğinde meydana gelebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik denemeler ve pazarlama deneyimlerinde elde edilen istenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre verilmiştir.

10

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmeyen (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Bütün ilaçlar gibi TRİNİTY yan etkilere neden olabilir.

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı (“nitrata bağlı baş ağrısı”) tedavinin başlangıcında meydana gelir; deneyimler, birkaç gün düzenli kullanım sonrasında birçok vakada azaldığını göstermiştirYaygın: Sersemlik hali (postural sersemlik dahil), somnolans

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi

Yaygın olmayan: Anjina pektoris semptomlarında artma Bilinmiyor: Çarpıntı

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon

Yaygın olmayan: Dolaşım kollapsı (bazen nabızda yavaşlama ile seyreden aritmilere ve ani bilinç kaybına yol açabilir)

Bilinmiyor: Hipotansiyon, sıcak basması

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Bulantı, kusma,

Çok seyrek: Mide yanması

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik deri reaksiyonları (ör: döküntü), alerjik kontakt dermatit Bilinmiyor: Ciddi inflamatuvar deri hastalığı (eksfoliyatif dermatit), jeneralize döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni

Yaygın olmayan: Prürit, yanma, eritem ve tahriş.

11

Araştırmalar:

Bilinmiyor: Kalp atış hızında artış

Kan basıncında doza bağlı bir düşüş ve kalp atış hızında bir artış görülebilir. Eğer kan basıncında büyük bir düşüş yaşanırsa, infüzyon kesilmelidir. Eğer hasta hemen düzelmegöstermezse, bacakların yükseltilmesi gibi kalbi ve dolaşımı destekleyecek hareketler vevolüm ekspansiyonu gerekebilir.

Organik nitratlarla ilgili olarak şiddetli hipotansif yanıtlar bildirilmiştir ve bunlar bulantı, kusma, huzursuzluk, solgunluk ve aşırı terlemeyi içermektedir.

Diğer uyarılar

• Akciğerlerin hipoventile alveoler alanlarına kan akışının yeniden bağıl dağılımı nedeniyle,TRİNİTY'nin kullanımı arteriyel kandaki oksijen konsantrasyonunda geçici bir azalmaylasonuçlanabilir, bu da koroner damarlarda kan akışı bozukluğu olan hastalardamiyokardiyuma düşük miktarda oksijen gitmesiyle sonuçlanabilir (miyokard hipoksisi).

• Diğer nitrat içeren ilaçların kullanımından sonra etkililiğin azalması (tolerans gelişmesi)ile etkinin azalması belirtilmiştir. Etkide azalmanın veya etkinin kaybının önlenmesi için,sürekli olarak yüksek doz uygulamasından kaçınılmalıdır.

• İlk aşırı duyarlılık belirtileri ortaya çıkar çıkmaz TRİNİTY'nin başka hiçbir dozuuygulanmamalıdır.

• Diğer nitrat preparatlarında olduğu gibi, GTN genellikle vazodilatasyon nedeni ile dozabağlı baş ağrısına neden olabilir. Bu genellikle tedaviye devam edilen birkaç güniçerisinde geriler. Tedavi süresince baş ağrısının devam ettiği durumlarda hafif biranaljezik ile ağrı kesilebilir. Buna rağmen baş ağrısı devam ederse GTN dozu azaltılmalıya da tedavi sonlandırılmalıdır.

• Refleks sebepli kalp atım hızında hafif artışın önüne geçmek için tedavi yenidendüzenlenir ya gerekiyorsa tedaviye beta blokör eklenir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (

[email protected];

12

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

a) Doz aşımı semptomları

Kan basıncında düşme (< 90 mmHg) ile ortostatik düzenleyici mekanizmalarda bozukluk, refleks taşikardi ve baş ağrısı, sersemlik, asteni, postural sersemlik hissi (baş dönmesi), sıcakbasması, terleme, solgunluk, zayıf nabız, kollaps, senkop, bulantı, kusma ve ishal meydanagelebilir. Diğer organik nitratları alan hastalarda methemoglobinemi bildirilmiştir.

Yüksek doz düzeylerinde (20 mg/kg vücut ağırlığından (VA) yüksek) methemoglobin oluşumu ile GTN biyotranformasyonu sırasında açığa çıkan nitrit iyonu nedeniyle siyanoz,takipne ve dispne, anksiyete, bilinç kaybı, kardiyak arrest meydana gelebilir.

Çok yüksek dozlarda kafa içi basıncın artmasına bağlı olarak serebral semptomlar meydana gelebilir.

Kronik doz aşımı durumunda, klinik açıdan anlamı çelişkili de olsa, methemoglobin düzeyinde artış saptanmıştır.

b) Doz aşımının tedavisiİlacın uygulanması durdurulur.

Oksijen uygulanması ve hastanın yatay pozisyona getirilerek başının alçaltılması, bacaklarının yükseltilmesi veya gerekliyse, hastanın bacaklarının kompresyonla bandajlanması gibi geneltedbirlere ek olarak, yaşamsal parametreler yoğun bakım koşulları altında izlenmeli,gerekiyorsa düzeltilmelidir.

Belirgin hipotansiyon ve/veya şok durumunda, volüm ekspansiyonu (sıvılar) yapılmalıdır; istisnai durumlarda, dolaşımı desteklemek için norepinefrin ve/veya dopamin infüzeedilebilir.

Epinefrin veya benzer maddelerin uygulanması kontrendikedir.

Methemoglobinemi olması durumunda, aşağıdaki antidotlar yan etkinin ciddiyetine göre kullanılabilir.

1. Vitamin C: 1 g oral yolla veya sodyum tuzu olarak intravenöz halinde.

2. Metilen mavisi: %1' lik metilen mavisi çözeltisinden i.v. 50 mL'ye kadar

3. Toluidin mavisi: Sadece intravenöz olarak ilk dozda 2-4 mg/kg vücut ağırlığı, eğergerekiyorsa 1 saat aralıklarla 2 mg/kg vücut ağırlığı doz tekrarlanabilir.

4. Oksijen uygulaması, hemodiyaliz, kan değişimi, yapay ventilasyonun başlatılmasıMethemoglobineminin metilen mavisi ile tedavisi, glukoz-6-fosfat eksikliği veyamethemoglobin redüktaz eksikliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 “Özel

13

kullanım uyarıları ve önlemleri”). Bu tedavinin kontrendike olduğu veya etkili olmadığı hallerde, kan değişimi ve/veya kırmızı kan hücrelerinin transfüzyonu önerilmektedir.

Resüsitasyon önlemleri

Solunum veya dolaşım arrestinin belirtilerinin görülmesi halinde, derhal resüsitasyon tedbirleri başlatılır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyak hastalıklarda kullanılan vazodilatörler ve organik nitratlar ATC kodu: C01DA02

Etki mekanizması

GTN'nin özellikle vasküler sistemdeki düz kaslar üzerinde doğrudan gevşetici etkisi vardır ve vazodilasyona sebep olur. Moleküler düzeyde, nitratların etkisi muhtemelen, gevşemeyisağladığı düşünülen nitrojen monoksit (NO) ve siklik guonazin monofosfat (sGMP) oluşumuyoluyla ortaya çıkmaktadır. Diğer tüm organik nitratlar gibi; GTN nitrik oksit (NO) donörüolarak rol oynamaktadır. NO guanilat siklazı uyararak ve ardından intrasellüler siklikguanozin monofosfat (sGMP) konsantrasyonunu arttırmak yoluyla vasküler düz kaslardagevşemeye neden olmaktadır. Bu yüzden sGMP-proteinkinaz uyarılır, bu durum düzkaslardaki çeşitli proteinlerin fosforile olmasıyla sonuçlanır.

Sonuçta bu olay, miyozin zincirinin defosforile olmasına ve kasılmadaki azalmaya sebep olur.

Postkapiller kapasitans damarlar ve geniş arterler özellikle koroner arterlerin hala yanıt verebilen bölümleri, direnç damarlarına göre daha fazla etkilenirler. Sistemik vasküler damaryapısında oluşan vazodilasyon, venöz kapasiteyi artırır (göllenme) ve kalbe venöz dönüşüazaltarak ventrikül hacmi ve dolum basıncında azalmaya neden olur (ön yük azalması).

Ventrikül yarıçapının ve sistolik duvar geriliminin azalması, miyokardın enerji ve oksijen gereksinimini azaltır.

Kardiyak dolum basıncındaki azalma, iskemi tehdidi altındaki subendokardiyal duvar katmanlarının perfüzyonunu artırır; bölgesel duvar hareketi ve atım hacmi düzeltilebilir.

14

Kalbe yakın olan geniş arterlerin dilatasyonu hem sistemik dirençte azalmaya (art yük azalması) hem de pulmoner ejeksiyon empedansında azalmaya yol açmaktadır.

GTN, bronş kasları, eferent üriner sistem kasları, safra kesesi ve safra kanalı kasları ile sfinkterler, kalın ve ince bağırsaklar, özofagus gibi gastrointestinal kaslar ve uterus kaslarındagevşemeyi sağlar.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

GTN bağırsaklardan tamamen emilir, ancak karaciğerde büyük oranda ilk geçiş eliminasyonuna ve kanda spontan hidrolize uğramaktadır. Ayrıca, vasküler duvarda yüksekderecede kırmızı kan hücrelerine bağlanarak fazla miktarda bulunur.

Sublingual olarak uygulandığında, GTN oral kaviteden hızlı bir şekilde emilir.

GTN'nin ilk geçiş etkisinin boyutu, sublingual ve topikal uygulama sonrasında farklı olmaktadır. Mutlak biyoyararlanım, sublingual uygulamadan sonra yaklaşık %39 ve flasterintopikal uygulamasından sonra yaklaşık %55'tir.

TRİNİTY'nin biyoyararlanımı, intravenöz olarak uygulanan tüm ilaçlarda olduğu gibi doğası gereği %100'dür.

Plazma düzeyleri

Sublingual uygulama sonrasında bireylerde ve bireyler arasında plazma düzeylerinde büyük değişkenlik görülmüştür. 0.4 mg'lık sublingual doz için, Cmaks değerleri 1.9± 1.6 nanogram/ml(varyasyon katsayısı % 87) ve tmaks değerleri 5±2 dk (aralık 2-10 dk) olmuştur.

Dağılım:

Madde, plazma proteinlerine yaklaşık %60 oranında bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Metabolizması karaciğerde olur. Aynı zamanda eritrositler gibi diğer hücrelerde, bir veya daha fazla nitrat grubunun ayrılmasının dahil olduğu yollarla metabolize edilir.

Gliseril trinitrat, hızlı bir şekilde dinitrat ve monohidrata metabolize edilir ve daha sonra karaciğerde glukuronidasyon ile ilk geçiş etkisi göstererek metabo lize edilir.

15

Eliminasyon:

GTN'nin eliminasyon yarı ömrü kısadır. Dilaltı uygulama sonrası 2.5 dakikadan 4.4 dakikaya kadar olan değerler, i.v. uygulama sonrası ise 2 dakikadan 2.5 dakikaya kadar olan değerlerrapor edilmiştir.

GTN metabolizmasına ek olarak, metabolitlerinin de böbrek yoluyla eliminasyonu söz konusudur.

Terapötik kan düzeylerinin aralığı 0.1 ng/ml ila 3 (-5) ng/ml

Tolerans

Sabit dozlara ve hastaların sabit nitrat düzeyleri göstermiş olmalarına rağmen etkililikte azalma gözlenmiştir. Var olan tolerans, tedavinin kesilmesinden sonraki 24 saat içerisindekaybolur. Uygun aralıklı bir doz rejimi uygulandığında herhangi bir tolerans gelişmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bilgi bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriAkut toksisite

RTECS (Registry of Toxic Effects of Chemical Substances)'e göre tek doz uygulamasından sonra gliseril trinitrat için öldürücü doz (LD50) değerleri şunlardır:

Kronik toksisite:

26 haftalık çalışma sonunda erkek tavşanlara günlük deriden 15 mg/kg/gün ve sistemik sistem için 60 mg/kg/gün gliseril trinitrat tek doz uygulaması ile etkin olmayan doz düzeyiaçıklanmıştır.

Gliseril trinitratın köpeklere 25 mg/kg/gün günlük oral uygulaması ile sürdürülen 12 aylık toksisite çalışmaları sonucunda; sıklıkla doz bağımlı kısa süreli methemoglobinemi

. adresiöueırKÇontriİTSdiKİlii lir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxM0FyM0FyM0FyZ1Axak1UM0Fy

16

GTN'nin hücre kültürlerinde ve hayvan deneylerinde incelenmesinde, terapötik doz aralığı için geçerli herhangi bir mutajenik veya karsinojenik etki görülmemiştir.

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları intravenöz, intraperitoneal ve dermal uygulamalarla gerçekleştirilmiştir. Embriyotoksisite ve fertilite çalışmalarında embriyo ya da fertiliteüzerinde anne baba için toksik dozlarda bile herhangi bir zararlı etki gözlenmemiştir.Teratojenik etkilerinin olduğuna dair herhangi bir bulgu tespit edilmemiştir. Hamilesıçanlarda fetüsün gelişimi sırasında 1 mg/kg/gün (i.p.) ve 28 mg/kg/gün (dermal) dozlarınınüzerinde uygulandığında, fototoksik etkiler (doğum ağırlığında azalma) gözlenmiştir. Etkinmaddenin anne sütündeki konsantrasyonunun tespit edilmesine yönelik bilinen bir incelemebulunmamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Propilen glikol Susuz dekstroz (glukoz)

Hidroklorik asit Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

PVC infüzyon setleri kullanılırken infüzyon süresince adsorpsiyona bağlı etkin madde kaybı oluşur. Polietilen ya da politetrafluroetilen setlerin kullanılması ile bunun önüne geçilebilir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

%0,9 sodyum klorür çözeltisi ya da

%6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

TRİNİTY'i 25°C altındaki sıcaklıkta, kendi orijinal kutusunda saklayınız. Dondurulmamalıdır. Işıktan korunmalıdır.

GTN çözeltisi sterildir fakat koruyucu içermez. Bu nedenle tek sefer kullanılmalıdır. Çözelti, açılır açılmaz aseptik koşullar altında bulundurulmalıdır.

17

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

TRİNİTY, 10 mL kapasiteli 10 adet amber renkli Tip I cam ampul içerisinde pazarlanmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İlaç San. ve Tic. A.Ş Söğütözü Mahallesi 2177. CaddeNo:10B/49 Çankaya/Ankara

8. RUHSAT NUMARASI

2020/77

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.04.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18