Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası dönemde oseltamivir ile ilgili doz aşımı deneyimleri raporlanmıştır. Bu vakaların çoğunluğunda, herhangi bir advers durum raporlanmamıştır.

Doz aşımı sonrası raporlanan advers durum, oseltamivirin önerilen terapötik dozlarında görülen ve Bölüm 4.8'de tanımlanan istenmeyen etkilerle benzerdir.

Bilinen spesifik bir antidotu bulunmamaktadır.

Pediatrik popülasyon

Doz aşımı çocuklarda, yetişkinlere ve adolesanlara göre daha sık rapor edilmiştir. Oseltamivir oral süspansiyonu hazırlarken ve CYOVEL ürünlerini çocuklarda uygularken dikkatliolunmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviraller, nöraminidaz inhibitörleri ATC kodu: J05AH02

Etki mekanizması

Oseltamivir fosfat, aktif metabolitin (oseltamivir karboksilatın) bir ön ilacıdır. Aktif metabolit, viriyon yüzeyinde bulunan glikoproteinler olan influenza virüsü nöraminidazenzimlerinin selektif bir inhibitörüdür. Viral nöraminidaz enzim aktivitesi, hem enfekteolmamış hücrelere viral giriş için, hem de enfekte olmuş hücrelerden yeni oluşmuş virüspartiküllerinin salınımı ve bulaşıcı virüsün vücutta daha fazla yayılmasında önemlidir.

Oseltamivir karboksilat, influenza A ve B virüslerinin nöraminidaz enzimlerini

in vitroinvitroin

13

vivo

Oseltamivirin antiviral etkililiği, sağlıklı gönüllülerdeki deneysel yükleme çalışmaları ile influenza A ve B için desteklenmiştir.

Oseltamivir için nöroaminidaz enzim IC50 değerleri klinik olarak izole edilen influenza A için 0,1 nM ila 1,3 nM arasında ve influenza B içinse 2,6 nM'dir. İnfluenza B için yüksekIC50 değerleri (ortalama 8,5 nM) yayınlanmış çalışmalarda gözlenmiştir.

Klinik çalışmalar:

İnfluenza enfeksiyonunun tedavisi

Endikasyon, predominant influenza A enfeksiyonu olmak üzere doğal olarak ortaya çıkan influenza klinik çalışmalarına dayanmaktadır.

Oseltamivir sadece influenza virüsünün yol açtığı hastalıklara karşı etkilidir. Bu sebeple, istatistiksel analiz sadece influenza ile enfekte olan denekler için sunulmuştur. Heminfluenza-pozitif, hem de influenza-negatif denekleri içeren karma tedavi çalışmapopülasyonunda (ITT), primer etkililik influenza negatif kişilerin sayısı ile orantılı olarakdüşmüştür. Toplam tedavi popülasyonunda influenza enfeksiyonu çalışmaya alınanhastaların %67' sinde (aralık %46 ila %74) doğrulanmıştır. Yaşlı hastaların%64'ü influenza pozitiftir ve kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olanların %62'siinfluenza pozitiftir. Tüm faz III tedavi çalışmalarında, hastalar sadece influenzanın yereltoplulukta yayıldığı dönemde çalışmaya alınmıştır.

Yetişkinler ile 13 yaşındaki ve 13 yaşın üzerindeki adolesanlar

Hastalar, 36 saat içinde belirtilerinin başladığını bildirenler arasından, ateşleri > 37,8° C olan ve en az bir solunumsal semptom (öksürük, nazal semptomlar veya boğaz ağrısı) veen az bir sistemik semptom (miyalji, titreme/terleme, bitkinlik, yorgunluk veya baş ağrısı)eşlik edenlerden seçilmiştir. Tedavi çalışmalarına katılan tüm influenza pozitif yetişkin veadolesanların (N = 2413) toplu analizinde, beş gün boyunca günde iki kez uygulanan 75mg oseltamivir, influenza hastalığının ortalama süresini 1 gün azaltarak 4,2 güne (%95GA (güven aralığı) 4 - 4,4 gün; p < 0,0001) düşürmüştür; plasebo grubunda bu rakam

5,2 gündür (%95 GA 4,9 - 5,5 gün).

Antibiyotiklerle tedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonları (bilhassa bronşit) gelişen deneklerin oranı, plasebo grubunda %12,7 (135/1063) iken oseltamivir ile tedavi edilenpopülasyonda %8,6'ya (116/1350) düşmüştür (p = 0,0012).

Yüksek risk popülasyonlarında influenzanın tedavisi

Beş gün boyunca günde iki kez 75 mg oseltamivir alan yaşlı hastalarda (> 65 yaş) ve kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan vakalarda influenza hastalığının ortancasüresi anlamlı ölçüde düşmemiştir. Ateşin toplam süresi oseltamivir grubunda bir günazalmıştır. İnfluenza-pozitif yaşlılarda, alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassabronşit) insidansı antibiyotiklerle tedavi edilen plasebo grubunda %19 (52/268) ikenoseltamivir ile tedavi edilen popülasyonda %12'ye (29/250) düşmüştür (p = 0,0156).Kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan influenza-pozitif hastalarda, antibiyotiklerletedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassa bronşit) kombine insidansı,plasebo grubunda %17 (22/133) iken oseltamivir ile tedavi edilen popülasyonda %14(16/118) olmuştur (p = 0,5976).

14

Gebelikte influenzanın tedavisi:

Oseltamivirin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili kontrollü klinik çalışma bulunmamaktadır, ancak pazarlama sonrası ve retrospektif gözlemsel izleme çalışmalarından elde edilen veriler,bu hasta popülasyonu için mevcut doz rejiminin morbidite/mortalite açısından uygunolduğunu göstermektedir. Farmakokinetik çalışmalar aktif metabolite düşük maruziyetolduğunu göstermesine rağmen, influenza tedavisi veya profilaksisi için gebe kadınlardadozun ayarlanması önerilmemektedir.

Çocuklarda influenzanın tedavisi

Ateşi (>37,8 °C) ve öksürüğü veya nezlesi olan 1 ila 12 yaşlarındaki (ortalama yaş 5,3) başkaca sağlıklı çocuklarda (%65 influenza-pozitif) yapılan bir çalışmada influenza-pozitifhastaların %67'si influenza A ve %33'ü influenza B ile enfekte olmuştur. Oseltamivirtedavisi belirtilerin başlamasından sonraki 48 saat içinde başlamış ve hastalıktan iyileşmesüresini (normal sağlığa ve aktiviteye geri dönüş, ateş, öksürük ve nezlenin hafiflemesi)anlamlı ölçüde, plaseboya nazaran yaklaşık 1,5 gün düşmüştür (%95 GA 0,6 - 2,2 gün; p<0,0001). Oseltamivir, akut orta kulak iltihabı insidansını, plasebo grubunda görülen%26,5'ten (53/200), oseltamivir ile tedavi edilen çocuklarda %16'ya (29/183) düşürmüştür(p = 0,013).

İkinci çalışma, %53,6'sı influenza-pozitif olan, 6 ila 12 yaşlarındaki 334 astımlı çocukta tamamlanmıştır. Oseltamivir ile tedavi edilen grupta ortanca hastalık süresi anlamlı ölçüdedüşmemiştir. 6. günden itibaren (tedavinin son günü), ZEV₁ (1. saniyedeki zorlu ekspirasyonvolümü), plasebo grubunda %4,7 iken, oseltamivir ile tedavi edilen grupta %10,8'eyükselmiştir (p = 0,0148).

1 yaşından küçük bebekler için endikasyon daha büyük çocuklardaki etkililik verilerinin ekstrapolasyonuna, tavsiye edilen pozoloji de farmakokinetik modelleme verilerinedayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

İnfluenza B enfeksiyonunun tedavisi

Toplam olarak, çalışmalardaki oranların %1 ila 33 arasında değişmesiyle birlikte, influenza-pozitif popülasyonun %15'i influenza B ile enfektedir. İnfluenza B ile enfekte olan vakalarda ortanca hastalık süresi tedavi grupları arasında anlamlı ölçüde değişiklik göstermemiştir.Analiz için tüm çalışmalardan alınan influenza B ile enfekte olmuş 504 vakanın verileritoplanmıştır. Plaseboya göre oseltamivir tüm semptomların hafifleme süresini 0,7 gün (%95GA 0,1 - 1,6 gün; p = 0,022), öksürük, ateş (> 37,8 °C) ve nezlenin süresini ise bir günazaltmıştır (%95 GA 0,4 - 1,7 gün; p <0,001).

İmmün yetmezliği olan yetişkinlerde influenza tedavisi:

Oseltamivirin immün yetmezliği olan, influenzadan etkilenmiş yetişkin hastalarda güvenliliğini değerlendirmek ve dirençli influenza virüsü gelişimi üzerindeki etkilerinikarakterize etmek üzere (birincil analiz) bir randomize, çift kör çalışma oseltamivirinetkililiği (ikincil analiz, güçlendirilmemiş) için değerlendirilebilir 151 hastayı içermiştir.Çalışma solid organ nakli [SOT] hastalarını, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT]hastalarını, CD4+ hücre sayımı <500 hücre/mm3 olan HIV pozitif hastaları, sistemikimmunosupresif tedavi gören hastaları ve hematolojik malignite görülenleri içermiştir. Buhastalar semptomlar başladıktan sonra 96 saat içinde 10 gün süresince standart dozda (73hasta) ya da çift dozda (78 hasta) oseltamivir ile tedavi edilmeye randomize edilmiştir.

Semptomların düzelmesine kadar geçen medyan süre (TTRS) standart doz grubu (103 saat

15

[%90 GA 75,4-110]) ve çift doz grubu (104 saat [%90 GA 65,8-131]) arasında benzerdir. İkincil enfeksiyonların görüldüğü hastaların oranı standart doz grubu ve çift doz grubundabenzerdir (%5,1'e karşı %8,2).

İnfluenzanın önlenmesi:

Doğal olarak ortaya çıkan influenza hastalığının önlenmesinde oseltamivirin etkililiği evlerdeki maruziyet sonrası profilaksi çalışmasında ve iki mevsimsel profilaksi çalışmasındagösterilmiştir. Tüm bu çalışmalar için primer etkililik parametresi laboratuvar tarafındandoğrulanmış influenzanın insidansıdır. İnfluenza epidemisinin virülansı öngörülemez vebölgeye ve mevsime göre değişir. Bu sebeple, bir influenza hastalığı vakasının profilaksisiiçin tedavi edilmesi gereken kişi sayısı da değişir.

Maruziyet sonrası profilaksi:

Bir indeks influenza vakası ile temasta olan (%12,6'sı influenzaya karşı aşılanmış) kişilerde yapılan bir çalışmada, indeks influenza vakasında semptomların başlamasından sonraki 2gün içinde, günde bir kez 75 mg oseltamivir uygulamasına başlanmış ve 7 gün devamedilmiştir. 377 indeks vakanın 163'ünde influenza doğrulanmıştır. Oseltamivir, doğrulanmışinfluenza vakaları ile temasta olan kişilerde görülen klinik influenza insidansını anlamlıölçüde düşürmüştür; plasebo grubunda 24/200 (%12) iken oseltamivir grubunda 2/205 (%1)olmuştur (%92 düşüş [%95 GA 6 - 16; p < 0,0001]). Gerçek influenza vakaları ile temastaolan kişilerde tedavi edilmesi gereken kişi sayısı 10 (%95 GA 9 - 12) ve indeks vakasındakienfeksiyon durumundan bağımsız olarak tüm popülasyonda (ITT) 16 (%95 GA 15 - 19)olmuştur.

Doğal olarak ortaya çıkan influenza profilaksisinde oseltamivirin etkililiği, yetişkin, adolesan ve 1-12 yaş çocukların dahil edildiği evlerdeki maruziyet sonrası profilaksiçalışmasında hem indeks vaka hem de aile temas kişileri olarak gösterilmiştir. Buçalışmada primer etkililik parametresi, evlerdeki laboratuvar tarafından doğrulanmış klinikinfluenza insidansıdır. Oseltamivir profilaksisi 10 gün sürmüştür. Toplam popülasyonda,laboratuvar tarafından doğrulanmış evdeki klinik influenza insidansı düşmüştür; profilaksitedavisi almayanlarda %20 (27/136) iken profilaksi tedavisi alanlarda %7 (10/135) olmuştur(%62,7 düşüş [%95 GA 26,0 - 81,2; p = 0,0042]). Evlerdeki influenza ile enfekteindeks vakalarda, influenza insidansı profilaksi tedavisi almayanlarda %26 (23/89) ikenprofilaksi tedavisi alanlarda %11'e (9/84) düşmüştür (%58,5 düşüş [%95 GA 15,6 - 79,6; p= 0,0114]). 1 ila 12 yaşlarındaki çocukların alt grup analizine göre, çocuklarda laboratuvartarafından doğrulanmış klinik influenza insidansı anlamlı ölçüde düşmüştür; profilaksitedavisi almayanlarda %19 (21/111) iken profilaksi tedavisi alanlarda %7 (7/104) olmuştur(%64,4 düşüş [%95 GA 15,8 - 85,0; p = 0,0188]). Başlangıçta virüs yaymayançocuklarda laboratuvar ile doğrulanmış klinik influenza insidansı düşmüştür; profilaksitedavisi almayanlarda %21 (15/70) iken profilaksi tedavisi alanlarda %4 (2/47) olmuştur(%80,1 düşüş [%95 GA 22,0 - 94,9; p = 0,0206]). Total pediatrik popülasyon için tedaviedilmesi gereken kişi sayısı (NNT) tüm popülasyonda (ITT) ve enfekte indeks vakalarıntemas ettiği pediyatrik kişilerde (ITTII) sırasıyla 9 (%95 GA 7 - 24) ve 8'dir (%95 GA 6,üst limit belli değil).

Toplulukta influenza epidemisi sırasında profilaksi

İnfluenza salgını esnasında, aşı olmamış ve sağlıklı yetişkinlerde yapılan iki çalışmanın toplu analizinde, 6 hafta boyunca günde bir kez verilen 75 mg oseltamivir klinik influenzahastalığı insidansını anlamlı ölçüde azaltmıştır; plasebo grupta 25/519 (%4,8) ikenoseltamivir grubunda 6/520 (%1,2) olmuştur (%76 düşüş [%95 GA 1,6 - 5,7; p = 0,0006]).

16

Bu çalışmadaki tedavi gereken kişi sayısı 28 (%95 GA 24 - 50) olmuştur. Huzurevinde bakılan yaşlılarla yapılan bir çalışmada katılımcıların %80'i çalışma döneminde aşılanmıştırve 6 hafta boyunca günde bir kere oseltamivir 75 mg verilmiştir; klinik influenza hastalığıinsidansı anlamlı ölçüde azalmıştır. Plasebo grubunda 12/272 (%4,4) iken oseltamivirgrubunda 1/276 (%0,4) olmuştur (%92 düşüş [%95 GA 1,5 - 6,6; p = 0,0015]). Buçalışmadaki tedavi gereken hasta sayısı 25'tir (%95 GA 23 - 62).

İmmün yetmezliği olan hastalarda influenzanın profilaksisi:

1-12 yaşlarındaki 18 çocuk dahil olmak üzere, immün yetmezliği olan 475 vakada (388 solid organ transplantasyonlu vaka [195 plasebo; 193 oseltamivir], 87 hemapoietik kök hücretransplantasyonlu vaka [43 plasebo; 44 oseltamivir], immün sistem baskılayıcı diğerdurumları olan hiçbir vaka bulunmamaktadır) influenzanın mevsimsel profilaksisi için çift-kör, plasebo kontrollü randomize bir çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmanın primer sonlanımnoktası, viral kültür ve/veya HAI (hemaglütinasyon inhibisyon) antikorlarında dört katyükselme ile laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza vaka insidansıdır.Laboratuvar ile doğrulanmış klinik influenza insidansı, plasebo grubunda %2,9(7/238) ve oseltamivir grubunda %2,1 (5/237)'dir (%95 GA -%2,3 - %4,1; p = 0,772).

Komplikasyon riskinin düşüşünü değerlendirmek için spesifik çalışmalar yapılmamıştır.

Oseltamivir direnci

Klinik çalışmalar: Roche tarafından yapılan klinik çalışmalarda, influenza virüsünün oseltamivire karşı duyarlılığında azalma riski veya direnç geliştirme riski incelenmiştir.Tedavi sırasında oseltamivire dirençli virüs geliştiren hastalar genellikle yetişkinlere göreçocuklarda daha sıklıkla görülmektedir; yetişkinlerde %1'den az ve 1 yaş altındaki bebeklerde%18 aralığındadır. Oseltamivire duyarlı virüs taşıyan hastalara karşılık oseltamivire dirençlivirüs taşıyan pediyatrik hastalarda virüs daha uzun süre tespit edilmiştir. Buna karşın,oseltamivir tedavisi ile ortaya çıkan yan etkiler tedavi cevabını etkilememiştir ve influenzasemptomlarında uzamaya neden olmamıştır.

Oseltamivir ile tedavi edilen ve başka bir hastalığı olmayan yetişkin hastalarda yürütülen çalışmalardan elde edilen verilere kıyasla 10 gün süresince standart doz veya çift dozoseltamivir ile tedavi edilen immün yetmezliği olan yetişkin hastalarda genel olarak dahayüksek bir oseltamivir direnci insidansı gözlenmiştir [standart doz grubunda (10/67) ve çiftdoz grubunda %2,8 ((2/71)]. Direnç gelişen hastaların çoğunluğu nakil hastalarıdır (standartdoz grubunda 8/10 hasta ve çift doz grubunda 2/2 hasta). Oseltamivire dirençli virüs görülenhastaların çoğu influenza tip A ile enfekte olup, uzun süreli viral bulaşma geçirmiştir.

İnfluenza Profilaksisi

Hastalığa maruziyet sonrası (7 gün), ev halkı gruplarında maruziyet sonrası (10 gün) ve

17

mevsimsel olarak (42 gün) influenza profilaksisi açısından immün yetmezliği olmayan hastalarda bugüne dek yapılan klinik çalışmalarda oseltamivir kullanımı ile ilişkili ilaçdirencine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. İmmün yetmezliği olan hastalarda 12haftalık profilaksi çalışmasında direnç gözlemlenmemiştir.

Klinik ve gözlemsel veri: Oseltamivir kullanmayan hastalardan alınan influenza A ve B virüslerinde

in vitro

Oseltamivir ile tedavi edilen hastalardan izole edilen oseltamivire dirençli virüsler ve influenza virüsünün oseltamivire dirençli laboratuar suşları, N1 ve N2 nöraminidazlardamutasyonlar içermektedir. Direnç mutasyonları viral alt tipine özgü olmaya eğilimindedir.2007 yılından itibaren, mevsimsel H1N1 suşlarında dirençle bağlantılı H275Y mutasyonuyaygın hale gelmiştir. Oseltamivire duyarlılığın azalma oranı ve bu virüslerin prevalansımevsimsel ve coğrafik olarak değişmektedir. 2008 yılında, H275Y, Avrupa'da mevcutH1N1 influenza izolatlarının %99'undan fazlasında bulunmuştur.

2009 yılı H1N1 influenzası (“domuz gribi”), terapötik ve profilaktik rejimlerde nadiren raporlanan direnç vakaları haricinde, oseltamivire karşı neredeyse eşit dağılmış bir şekildeduyarlıdır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oseltamivir, oseltamivir fosfatın (ön ilaç) oral uygulamasının ardından gastrointestinal sistemden hızla emilmekte ve esasen hepatik esterazlarla büyük oranda aktifmetabolitine (oseltamivir karboksilat) dönüşmektedir. Oral dozun en az %75'i aktif metabolitolarak sistemik dolaşıma ulaşır. Ön ilaca maruziyet aktif metabolitin%5'inden azıdır. Ön ilaç ve aktif metabolitin plazma konsantrasyonları dozla orantılıdırve ilacın yiyecekle birlikte verilmesinden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Oseltamivir karboksilatın kararlı haldeki ortalama dağılım hacmi insanlarda yaklaşık 23 litredir. Bu hacim hücre dışı vücut sıvısına eşdeğerdir. Nöraminidaz aktivitesi hücre dışındaolduğundan, oseltamivir karboksilat influenza virüsünün yayıldığı tüm bölgeleredağılmaktadır.

Oseltamivir karboksilatın insan plazma proteinine bağlanması ihmal edilebilir (yaklaşık olarak %3).

Biyotransformasyon:

Oseltamivir, çoğunlukla karaciğerde yerleşmiş olan esterazlarla, büyük ölçüde oseltamivir karboksilata dönüşmektedir.

İn vitroİn vivo

18

Eliminasyon:

Emilen oseltamivir başlıca olarak (>%90) oseltamivir karboksilata dönüşerek atılır. Aktif metabolit daha ileri metabolizmaya uğramadan idrarla atılır. Oseltamivirkarboksilatın pik plazma konsantrasyonları pek çok vakada 6 ila 10 saatlik yarılanma ömrüile azalmaktadır. Aktif metabolit renal yolla tamamen atılır. Renal klerens (18,8 L/saat),glomerüler filtrasyon hızını (7,5 L/saat) aşmaktadır ve bu da glomerüler filtrasyonununyanı sıra tübüler sekresyonun da olduğunu göstermektedir. İşaretli oral dozun %20'den azıfeçesle atılmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aktif metabolitin plazma konsantrasyonları dozla doğru orantılıdır ve ilaç yiyeceklerle birlikte alındığında değişmez (bkz. Bölüm 4.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Farklı seviyelerde böbrek yetmezliği olan hastalara 5 gün boyunca günde iki kez 100 mg oseltamivir uygulaması, aktif metabolit konsantrasyonu ile renal fonksiyon bozukluğunun tersorantılı olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

In vitro

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar (65-78 yaş arası) ile karşılaştırılabilir dozlarda oseltamivir verilen genç yetişkinler karşılaştırıldığında, yaşlı hastalarda kararlı durumdaki aktif metabolitkonsantrasyonunun %25-35 daha fazla olduğu görülmüştür. Yaşlı hastalarda ilacın yarılanmasüreleri, genç yetişkinlerle yaklaşık aynı değerlerde bulunmuştur. İlaca maruziyet ve toleransaçısından, yaşlı hastalarda, orta şiddette veya şiddetli renal yetmezlik kanıtı bulunmadıkça(kreatinin klerensi 60 mL/dak'ın altında değilse), doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm4.2).

Pediyatrik popülasyon:

1 yaş ve üstündeki bebekler ve çocuklar

Oseltamivirin farmakokinetiği 1-16 yaşındaki çocuklarda yapılan tek doz farmakokinetik çalışmalarında değerlendirilmiştir. Çoklu doz farmakokinetiği az sayıda çocuğun katıldığı birklinik etkililik çalışmasında çalışılmıştır. Uygulanan doz için (mg/kg) küçük çocukların,daha düşük maruziyete neden olacak şekilde, ön ilacı ve aktif metaboliti, yetişkinlere göredaha hızlı elimine ettiği görülmüştür. 2 mg/kg'lık doz verilen çocuklar ile 75 mg'lık (yaklaşık1 mg/kg) tek kapsül alan yetişkinler karşılaştırıldığında, karşılaştırılabilir oseltamivirkarboksilat konsantrasyonları gözlenmiştir. 12 yaş veya üstündeki çocuklarda veadolesanlarda oseltamivirin farmakokinetiği, yetişkinlerde gözlenen ile benzerdir.

Pandemi sırasında yenidoğanlar ve 1 yaşından küçük bebeklerde influenzanın önlenmesi

19

3mg/kg) tedavide sınırları aşmamaktadır ve karşılaştırılabilir güvenlik profili göstermesi beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.8) 1 yaşından küçük bebeklerde profilaksi klinik çalışmasıyapılmamıştır.

Yenidoğanlar ve 1 yaşından küçük bebekler

Oseltamivirin farmakokinetiği, farmakodinamiği ve güvenliliği 1 yaşından küçük bebeklerde (n=135) yapılan 2 kontrolsüz açık uçlu çalışmada değerlendirilmiştir. Vücut ağırlığına göredüzeltilmiş aktif metabolit klerens oranı 1 yaşın altında azalmaktadır. En küçükyenidoğanlarda metabolitlere maruziyet daha çok farklılık göstermiştir. Mevcut veriler 0-12aylık yenidoğanlarda 3 mg/kg dozun sağladığı maruziyetin, çocuklar ve yetişkinlerde görülenklinik olarak etkili maruziyete benzer olduğunu göstermektedir (bkz. Bölüm 4.1 ve 4.2).Bildirilen advers olaylar, daha büyük çocuklardan elde edilen güvenlik profili ile tutarlıdır.

1 yaşından küçük bebeklerde maruziyet sonrası influenza profilaksisine ilişkin mevcut veri bulunmamaktadır. 12 yaş altı çocuklarda influenza epidemisi sırasında profilaksi ile ilgiliçalışma bulunmamaktadır.

Gebeler

Ortak popülasyon farmakokinetik çalışmaları, mevcut oseltamivir doz rejiminde aktif metabolite maruziyetin gebelerde, gebe olmayan kadınlara oranla daha düşük olduğunugöstermektedir (tüm trimesterlerde ortalama %30). Ancak beklenen düşük maruziyet,engelleyici konsantrasyonun (IC95) üstünde ve influenza virüsü için terapötik seviyedekalmaktadır. Buna ek olarak, gözlemsel çalışmalarda mevcut doz rejiminin bu hastapopülasyonunda yarar sağladığına dair bulgular mevcuttur. Bu nedenle, influenza tedavisiveya profilaksisi için gebelerde doz ayarlanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.6).

İmmün Yetmezliği Olan Hastalar

Popülasyon farmakokinetiği analizi, immün yetmezliği olan yetişkin hastaların oseltamivir ile tedavisinin (Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama yöntemi altında tarif edildiği şekilde),benzer kreatinin klerensine sahip immün yetmezliği olmayan hastalarla kıyaslandığında aktifmetabolite artmış maruziyetle (%50'ye varan) sonuçlandığını göstermektedir. Aktifmetabolitin geniş güvenlilik sınırından dolayı, yetişkinlerde immün yetmezlik nedeniyle dozayarlaması gerekli değildir. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu eşliğinde immün yetmezlikgörülen yetişkin hastalar için dozlar Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama yöntemi altındaözetlendiği şekilde ayarlanmalıdır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler, gerçekleştirilen yaygın olarak kullanılan güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan-doz toksisite ve genotoksisite çalışmaları temel alındığında insanlar içinherhangi bir tehlike ortaya koymamaktadır. Konvansiyonel kemirici karsinojeniteçalışmalarının bulgularına göre, kullanılan kemirici türleri için belirgin olan bazı tümörlerininsidansında doza bağlı bir artış eğilimi vardır. Bu bulgular, maruziyet sınırları insandakullanımda beklenen maruziyetle bağlantılı olarak dikkate alındığında, benimsenen terapötikendikasyonlarda oseltamivirin yarar-riskini değiştirmemektedir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda sırasıyla maksimum 1500 mg/kg/gün ve 500 mg/kg/gün dozlarında teratoloji çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Fetal gelişim üzerinde herhangi bir etkigözlenmemiştir. Maksimum 1500 mg/kg/gün dozu ile sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen birfertilite çalışmasında her iki cinsiyet için de herhangi bir advers etki ortaya konmamıştır.Prenatal ve postnatal sıçan çalışmalarında, 1500 mg/kg/gün dozunda doğumlarda gecikme

20

kaydedilmiştir: İnsan maruziyeti ve sıçanlardaki etki görülmeyen en yüksek doz (500 mg/kg/gün) arasındaki güvenlik sınırı sırasıyla oseltamivir için 480 katı ve aktif metabolitiçin 44 katıdır. Sıçanlardaki ve tavşanlardaki fetal maruziyet anne sıçan maruziyetininyaklaşık %15 ila 20'sidir.

Emziren sıçanlarda oseltamivir ve aktif metabolit süte geçmiştir. Oseltamivirin veya aktif metabolitinin insan sütüne geçip geçmediği konusunda sınırlı veri bulunmaktadır.Hayvanlara ait verilerin ekstrapolasyonu, ilgili bileşikler için sırasıyla 0,01 mg/gün ve 0,3mg/günlük tahminler ortaya koymaktadır.

Kobaylarda gerçekleştirilen bir "maksimizasyon" çalışmasında, oseltamivire karşı bir deri hassasiyeti potansiyeli tespit edilmiştir. Formüle edilmemiş etkin madde ile tedavi edilenhayvanların yaklaşık %50' sinde, indüklenmiş hayvanlarda satışmayı takiben eritemagörülmüştür. Tavşanların gözlerinde geri dönüşümlü iritasyon tespit edilmiştir.

Oseltamivir fosfat tuzunun çok yüksek oral tek dozları, test edilen en yüksek dozuna kadar (1310 mg/kg), yetişkin sıçanlarda hiçbir advers reaksiyona sahip değilken, bu dozlar 7günlük jüvenil sıçan yavrularında, ölüm dahil toksisite ile sonuçlanmıştır. Bu reaksiyonlar657 mg/kg ve daha yüksek dozlarda görülmüştür.

Kronik tedaviyi takiben dahil olmak üzere, 500 mg/kg dozda (7. ve 21. günler arasında doğum sonrası uygulanan 500 mg/kg/gün), herhangi bir advers reaksiyon görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta Talk

Polivinil Prolidon K-30 Kroskarmellos sodyumSodyum stearil fumaratNo_2 Beyaz Kapsül

No_2 Beyaz Kapsül içeriği:

a/a kapak kompozisyonu %:

Titanyum dioksit: % 2.0

Jelatin: % 98 (sığır kaynaklı jelatin)

a/a gövde kompozisyonu %:

Titanyum dioksit: % 2.0 Jelatin: % 98 (sığır kaynaklı jelatin)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

Eczanede hazırlanan preparatın raf ömrü:

21

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklandığında 10 gün 2°C -8°C aralığında saklandığında 17 gün

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Eczanede hazırlanan preparatın saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

10 kapsül, PVDC / Al blister

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık maddeler, 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanım anında hazırlanan formülasyon

Kapsül yutamayan yetişkinler, adolesanlar veya çocuklar bir eczacının CYOVEL kapsüllerden hazırladığı CYOVEL süspansiyonunu (6mg/ml) kullanabilirler.

Evde hazırlanan preparat yerine eczanede hazırlanan preparat tercih edilmelidir. Evde hazırlamaya ilişkin ayrıntılı bilgiler “CYOVEL çözeltisinin evde hazırlanması” başlığı altındayer almaktadır.

Eczanede hazırlanan süspansiyonun hastaya verilmesi ve evde hazırlanması için uygun hacim ve dereceli şırınga kullanılmalıdır. Her iki durumda tercihen şırınganın üzerinde hacmigösteren işaret olmalıdır.

Eczanede hazırlama

Eczanede kapsüllerden hazırlanan 6mg/ml süspansiyon >

Kapsül yutamayan yetişkinler, ergenler, bebekler, 1 yaşında veya 1 yaşından büyük çocuklar

Eczacı, CYOVEL 30 mg, 45 mg veya 75 mg kapsül ile, koruyucu olarak %0,05 ağırlık/hacim oranında sodyum benzoat içeren su kullanarak 6 mg/ml'lik preparatı hazırlayabilir.

Öncelikle, hastanın 5 günlük tedavisi veya 10 günlük profilaksisi için hazırlanacak ve hastaya verilecek toplam hacim hesaplanır. Gerekli toplam hacim, hastanın ağırlığına göre aşağıdakitabloda verilen tavsiyelere uyarak hesaplanmalıdır. 10 doza kadar doğru hacmin çekilebilmesiiçin (5 gün süreli tedavi için günlük çekilen 2 doz) ölçüm kaybını da gösteren kolon dikkatealınmalıdır.

* Kullanılan kapsül dozuna bağlıdır.

İkinci olarak, eczanede hazırlanacak olan 6 mg/ml süspansiyonun yukarıdaki tabloya göre hesaplanan toplam hacmini oluşturmak için gerekli kapsül sayısı ve taşıyıcı çözelti (koruyucuolarak %0,05 a/h oranında sodyum benzoat içeren su) miktarı eczacı tarafındanbelirlenmelidir.

Eczanede Hazırlanacak Süspansiyonun (6 mg/mL) Toplam Hacmini Oluşturmak İçin Gerekli Kapsül Sayısı ve Taşıyıcı Çözelti Miktarı

Üçüncü olarak, CYOVEL kapsüller kullanılarak süspansiyon (6 mg/mL) hazırlamak için aşağıdaki prosedür izlenmelidir:

1. Belirlenen taşıyıcı çözelti (koruyucu olarak %0,05 oranında sodyum benzoat içeren su)miktarı behere eklenir.

2. Belirlenen miktarda CYOVEL kapsülleri açılır ve kapsüllerin içeriği beherdeki koruyucuiçeren su çözeltisine dökülür.

3. Uygun karıştırma aparatıyla 2 dakika boyunca karıştırılır. (Not: Etkin madde olanoseltamivir fosfat, suda tamamen çözünür. Süspansiyon, CYOVEL kapsüllerin içerisindekiçözünmeyen bazı yardımcı maddeler nedeniyle oluşur.) Süspansiyon amber renkli cam ya dapolietilenterefitalat (PET) şişeye aktarılır. Aktarım sırasında dışarı dökülmesini engellemekiçin huni kullanılabilir.

4. Şişe çocuk kilidi bulunan bir kapakla kapatılır.

5. Şişenin üzerine, “Kullanmadan Önce Yavaşça Çalkalayınız” ibaresi yer alan bir etiketyapıştırılmalıdır. (Not: Hava tutumunu önlemek için kullanmadan önce hazırlanansüspansiyon çalkalanmalıdır)

23

6. Ebeveyn veya refakatçi, ilacın tamamı hastaya verildikten sonra geriye kalan çözeltininatılması gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Bu uyarı eczane tarafından şişenin üzerineyapıştırılacak etikette açıklanmalıdır.

7. Aşağıda anlatılan saklama koşullarına göre, belirlenen son kullanma tarihi eczanetarafından şişenin üzerine yapıştırılacak etikette açıklanmalıdır (bkz. Bölüm 6.3).

Eczane tarafından şişenin üzerine, hastanın adını, ilacın adını ve diğer gerekli bilgileri içeren bir etiket yapıştırılmalıdır. Uygun dozlama talimatları için aşağıdaki tabloya bakınız.

Eczanede hazırlanan süspansiyon, küçük miktarların ölçülmesi için dereceli bir oral şırınga yardımıyla hastaya verilir. Mümkünse, her bir hasta için uygun doza karşılık gelen derecelerişaretlenmelidir.

Uygun dozdaki süspansiyon, ilacın acı tadını maskelemek için refakatçi tarafından, eşit miktarda şekerli su, şerbet gibi tatlı bir gıdayla karıştırılarak verilmelidir.

>

1 Yaşından Küçük Bebekler

Bu prosedür, bir hastanın 5 günlük tedavisi veya 10 günlük profilaksisi boyunca yeterli olacak dozu sağlamak üzere 6 mg/mL konsantrasyonda çözeltinin hazırlanmasınıanlatmaktadır.

Eczacı, CYOVEL 30 mg, 45 mg veya 75 mg kapsül ile, koruyucu olarak 0,05 ağırlık/hacim oranında sodyum benzoat içeren su kullanarak süspansiyonu (6 mg/mL) hazırlayabilir.

Öncelikle, her bir hasta için hazırlanacak ve hastaya verilecek toplam hacim hesaplanır. Gerekli toplam hacim, hastanın ağırlığına göre aşağıdaki tabloda verilen tavsiyelere uyarakhesaplanmalıdır. 10 doza kadar doğru hacmin çekilebilmesi için (5 gün süreli tedavi içingünlük çekilen 2 doz) ölçüm kaybını da gösteren kolon dikkate alınmalıdır.

24

İkinci olarak, eczanede hazırlanacak olan 6 mg/mL süspansiyonun yukarıdaki tabloya göre hesaplanan toplam hacmini oluşturmak için gerekli kapsül sayısı ve taşıyıcı çözelti (koruyucuolarak %0,05 a/h oranında sodyum benzoat içeren su) miktarı eczacı tarafındanbelirlenmelidir.

Eczanede Hazırlanacak Süspansiyonun (6 mg/mL) Toplam Hacmini Oluşturmak için Gerekli Kapsül Sayısı ve Taşıyıcı Çözelti Miktarı

Üçüncü olarak, CYOVEL kapsüller kullanılarak süspansiyon (6 mg/mL) hazırlamak için aşağıdaki prosedür izlenmelidir:

1. Belirlenen taşıyıcı çözelti (koruyucu olarak %0,05 oranında sodyum benzoat içeren su)miktarı behere eklenir.

2. Belirlenen miktarda CYOVEL kapsülleri açılır ve kapsüllerin içeriği beherdeki koruyucuiçeren su çözeltisine dökülür.

3. Uygun karıştırma aparatıyla 2 dakika boyunca karıştırılır. (Not: Etkin madde olanoseltamivir fosfat, suda tamamen çözünür. Süspansiyon, CYOVEL kapsüllerin içerisindekiçözünmeyen bazı yardımcı maddeler nedeniyle oluşur.) Süspansiyon amber renkli cam ya dapolietilenterefitalat (PET) şişeye aktarılmalıdır. Aktarım sırasında dışarı dökülmesiniengellemek için huni kullanılabilir.

4. Şişe çocuk kilidi bulunan bir kapakla kapatılır.

5. Şişenin üzerine, “Kullanmadan Önce Yavaşça Çalkalayınız” ibaresi yer alan bir etiketyapıştırılır. (Not: Hava tutumunu önlemek için kullanmadan önce hazırlanan süspansiyonçalkalanmalıdır)

25

6. Ebeveyn veya refakatçi kişi, ilacın tamamı hastaya verildikten sonra geriye kalan çözeltinin atılması gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Bu uyarı eczane tarafından şişeninüzerine yapıştırılacak etikette açıklanmalıdır.

7. Aşağıda anlatılan saklama koşullarına göre, belirlenen son kullanma tarihi eczanetarafından şişenin üzerine yapıştırılacak etikette açıklanmalıdır (bkz. Bölüm 6.3).

Eczane tarafından şişenin üzerine, hastanın adını, ilacın adını ve diğer gerekli bilgileri içeren bir etiket yapıştırılmalıdır. Uygun dozlama talimatları için aşağıdaki tabloya bakınız.

26

Uygun dozdaki süspansiyon, ilacın acı tadını maskelemek için refakatçi tarafından, eşit miktarda şekerli su, şerbet gibi tatlı bir gıdayla karıştırılarak verilmelidir.

Evde Hazırlanması

Kapsül yutamayan yetişkinler, adolesanlar veya çocuklar, bir eczanede CYOVEL kapsülden hazırlanan süspansiyon kullanılabilir (Ayrıntılı talimatlar önceki sayfalarda yer almaktadır.).Eğer süspansiyonun eczanede hazırlanması mümkün değilse, evde de hazırlanabilir.

Gerekli dozu içeren kapsül formu mevcutsa, kapsül açılır ve kapsül içeriği en fazla bir çay kaşığı tatlı bir gıdayla karıştırılarak verilir. İlacın acı tadı, tatlı gıdalar ile karıştırılarakmaskelenebilir. Tatlı gıda ile hazırlanan bu karışım iyice karıştırılmalı ve tamamı hastayaverilmelidir. Karışım hazırlandıktan sonra hemen yutulmalıdır.

Yalnızca 75 mg kapsül mevcut olduğunda ve 30 mg veya 45 mg dozlara ihtiyaç duyulduğunda, karışımın hazırlanması ilave birkaç adım içerir. Ayrıntılı talimatlar, CYOVELkapsülün Kullanma Talimatı'nda yer almaktadır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi : İstinye Mahallesi, Balabandere Caddesi, No: 14 34460 Sarıyer/İstanbul

Tel No : 0 212 362 18 00 Faks No : 0 212 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2020/88

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.04.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

27