Cyovel 45 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADICYOVEL 45 mg sert kapsül 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Oseltamivir fosfat 59,1 mg (45 mg oseltamivire eşdeğer) Yardımcı madde(ler):Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMSert jelatin kapsül Kapak ve gövde kısmı opak beyaz renkte “4” numara sert jelatin kapsül içeren beyaz veya hemen hemen beyaz toz. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarCYOVEL, 2 haftadan büyük bebekler, çocuklar ve yetişkinlerde influenza ve avian influenza tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.3). 2 haftadan daha büyük yenidoğanlarda,semptomların başlangıcını takip eden ilk iki gün içerisinde başlanırsa endikedir. CYOVEL, 1 yaşından büyük çocukların influenza profilaksisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.2). 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Tedavi için standart dozİnfluenza semptomlarının görüldüğü ilk veya ikinci günde tedaviye başlanmalıdır. Yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler): Yetişkinler ve >13 yaşındaki vücut ağırlığı 40 kg'ın üzerindeki adolesanlarda tavsiye edilen doz, 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg kapsüldür veya birer adet 30 mg kapsül ve 45 mgkapsüldür. Kapsülleri yutamayan yetişkinler ve >13 yaşındaki adolesanlar, 5 gün boyuncagünde iki kez 75 mg oseltamivir süspansiyon alabilir. Çocuklar: 1 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar için tavsiye edilen tedavi amaçlı oral CYOVELdozları: 1 5 gün boyunca tavsiye edilen tedavi dozuVücut ağırlığı10 - 15 kg> 15 - 23 kg > 23 - 40 kg > 40 kg günde iki kez 30 mg günde iki kez 45 mg günde iki kez 60 mg günde iki kez 75 mg Tavsiye edilen oseltamivir süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorluk çekmeyen >40 kg ağırlığındaki çocuklar, günde iki kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mgkapsül ve 45 mg kapsül ile tedavi edilebilirler. İnfluenza semptomlarının görüldüğü ilk veya ikinci günde tedaviye başlanmalıdır. 1 yaşından küçük bebekler için tavsiye edilen tedavi amaçlı oral CYOVEL dozları: 0-12 aylık bebekler için tavsiye edilen tedavi dozu günde iki kez 3 mg/kg'dır. Bu doz tavsiyesi, farmakokinetik ve güvenlilik verilerine dayanmaktadır. Bu verilere göre, tavsiyeedilen dozda tedavi alan 0-12 aylık bebek hastaların çoğunluğunda, daha büyük çocuklarda veyetişkinlerde görülene kıyaslanabilir ölçüde klinik olarak etkili ve güvenli ön ilaç ve aktifmetabolit plazma ilaç konsantrasyonu sağlanmıştır (Bkz. Bölüm 5.2). Aşağıda 0-12 aylık bebeklerin tedavisi için vücut ağırlığına göre önerilen dozlama rejimleri verilmektedir.
* Bu tablo 0-12 aylık bebekler için olası tüm ağırlıkları içermesi amacıyla hazırlanmamıştır. 1 yaşın altındaki bebek hastalarda dozu belirlemek için 3 mg/kgkullanılmalıdır. İnfluenza semptomlarının görüldüğü ilk 2 gün içinde hemen tedavi başlatılmalıdır. Doz tavsiyeleri prematüre (örneğin, postmenstrüel yaşı 36 haftadan küçük olan) bebekler için değildir. Fizyolojik fonksiyonlarının tam olarak gelişmemiş olmasına bağlı olarak farklıdozlara ihtiyaç duyabilecek bu hastalar için mevcut veriler yeterli değildir. Eczacı tarafından hazırlanacak dozlar bölüm 6.6'da anlatılmaktadır. Profilaksi için standart dozYetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler): Enfekte kişilerle yakın teması takiben, influenzanın profilaksisi için tavsiye edilen oral CYOVEL dozu 10 gün boyunca, günde bir kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mg kapsül ve45 mg kapsüldür. Enfekte kişilerle yakın temas sonrası iki gün içinde tedaviye başlanmalıdır.Toplumda görülen influenza salgını sırasında profilaksi için tavsiye edilen doz günlük 75mg'dır. Altı haftalık süre içerisinde CYOVEL'in güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmıştır. İlaçkullanmaya devam edildiği sürece koruma devam eder. 2 0-12 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar: Tavsiye edilen oseltamivir süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorluk çekmeyen >40 kg ağırlığındaki çocuklar, maruziyet sonrası profilaktik olarak 10 günboyunca, günde bir kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mg kapsül ve 45 mg kapsülalabilirler. 1 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar için tavsiye edilen maruziyet sonrası profilaktik oral CYOVEL dozları:
Toplumda görülen influenza salgını sırasında korunma:12 aylıktan küçük bebeklerde influenza epidemisi sırasında profilaksi amaçlı kullanımı ile ilgili çalışma mevcut değildir. Kullanım anında hazırlanışı (ekstamporane formülasyon) ile ilgili bilgiler için Bölüm 6.6'ya bakınız. Uygulama şekli:Oral yoldan bir miktar su ile yutularak kullanılır. CYOVEL tek başına veya yiyeceklerle birlikte alınabilir (Bkz. Bölüm 5.2). Yiyeceklerle birlikte alınan CYOVEL bazı hastalarda toleransı artırabilir. Oral yoldan kapsül alamayan hastalarda uygun dozlarda CYOVEL süspansiyon hazırlanabilir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:İnfluenza tedavisi için kullanılırken: Orta dereceli veya şiddetli böbrek yetmezliğinde, yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler) için doz ayarlanması önerilmektedir. Önerilendozlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir. 3
kullanıldığında daha yüksek olması beklenmektedir. Nefrolog tarafından gerekli görülürse tedavi modu OPM'den SAPD'ye değiştirilebilir. İnfluenza profilaksisi için kullanılırken: Orta dereceli veya şiddetli böbrek yetmezliğinde, yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler) için doz ayarlanması önerilmektedir. Önerilendozlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.
Böbrek yetmezliği olan bebeklerde ve çocuklarda (12 yaş ve altındakiler) herhangi bir doz tavsiye edilebilmesi için klinik veriler yetersizdir. Karaciğer yetmezliği:İnfluenza tedavisi veya profilaksisi için, hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalardayürütülmüş bir çalışma bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon:1 yaşın altındaki çocuklarda, CYOVEL'in güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.2). CYOVEL, sadece geçici süreyle, salgın esnasında, bir doktor önerisiyle veya bir hekimin gözetiminde kullanılması şartıyla, 1 yaşından küçük çocukların influenza tedavisindekullanılabilir. Bunun dışındaki durumlarda, CYOVEL 1 yaşın altındaki çocuklardakullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).Geriyatrik popülasyon:İnfluenza tedavisi veya profilaksisi için, orta şiddette veya ciddi böbrek yetmezliği kanıtı olmadıkça yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2). 4 İmimin yetmezliği olan hastalar:Tedavi: Önerilen oral doz yetişkinler için 10 gün boyunca günde iki kez 75 mg oseltamivirdir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1). Tedavi influenza semptomları başladıktan sonra ilk iki güniçinde mümkün olduğunca erken başlatılmalıdır. Mevsimsel profilaksi: 12 haftaya kadar uzun süreli mevsimsel profılaksi, immün yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1). 4.3. KontrendikasyonlarOseltamivir fosfat veya ilacın içerdiği maddelerin (Bölüm 6.1'de listelenmiştir) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriCYOVEL'in influenza A ve B virüsleri dışında, diğer ajanların neden olduğu hastalıklarda etkili olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır. CYOVEL influenza aşısı yerine kullanılmaz.CYOVEL kullanımı, bireylerin yıllık influenza aşılamasının değerlendirilmesini etkilememektedir. İnfluenzaya karşı korumaCYOVEL verildiği sürece sürer. Güvenilir epidemiyolojik veriler toplumda influenzavirüsünün yaygın olduğunu gösterdiği koşullarda CYOVEL influenza tedavisinde veönlenmesinde kullanılabilir. Dolaşımda olan virüs suşlarının oseltamivire duyarlılığınınoldukça değişken olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, hekimler, CYOVELkullanımına karar verirken dolaşımda olan mevcut virüslerin oseltamivire karşı duyarlılığı ileilgili en güncel bilgiyi göz önünde bulundurmalıdır.Nöropsikiyatrik olaylar Oseltamivir ile influenza tedavisi gören hastalarda, özellikle çocuklarda ve adolesanlarda, konvülsiyon ve deliryum gibi nöropsikiyatrik olaylar bildirilmiştir. Nöropsikiyatrik olaylaroseltamivir kullanmayan influenza hastalarında da raporlanmıştır Hastalar anormal davranış belirtileri açısından dikkatle izlenmeli ve her hasta için tedaviye devam etmenin yarar ve risk değerlendirilmesi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Beraberindeki ciddi durumlar Yeterince ciddi veya hastaneye yatmayı gerektirecek muhtemel riskteki stabil olmayan medikal durumu olan hastalarda oseltamivirin güvenliliği ve etkililiğine yönelik bir bilgibulunmamaktadır. İmmün yetmezliği olan hastalar İmmün yetmezliği olan hastalarda oseltamivir tedavisinin veya profilaksisinin güvenliliği ve etkililiği kesin olarak kanıtlanmamıştır. Bununla birlikte, immün yetmezliği olan yetişkinhastalarda influenza tedavisinin süresi, bu hasta grubunda daha kısa bir oseltamivir kürüneilişkin çalışmalar olmadığından 10 gün olmalıdır (bkz. Bölüm 5.1). Ciddi Cilt/Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları Oseltamivir'in pazarlama sonrası deneyimlerinde anafilaksi ve toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson Sendromu ve eritema multiforme gibi ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir.Alerjik bir reaksiyon oluşursa veya şüphelenilirse oseltamivir kullanmayı durdurun ve uyguntedaviyi uygulayın. oseltamivir kullanımı, oseltamivir'e ciddi duyarlılığı bilinen hastalardakontrendikedir. 5 Bakteriyel Enfeksiyon Riski Oseltamivir'in influenza virüsleri dışındaki patojenlerin neden olduğu herhangi bir hastalıkta etkililiği olduğuna dair bir kanıt yoktur. Ciddi bakteriyel enfeksiyonlar, influenza benzerisemptomlarla başlayabilir veya influenza seyri sırasında bir arada olabilir veya komplikasyonolarak ortaya çıkabilir. Oseltamivir'in bu tür komplikasyonları önlediği kanıtlanmamıştır.Sekonder bakteri enfeksiyonu potansiyeli konusunda uyanık olunması ve bunların uygunşekilde tedavi edilmesi gerekmektedir. Kalp yetmezliği / solunum hastalığı Kronik kalp yetmezliği ve/veya solunum yolu hastalığı olan vakaların tedavisinde oseltamivirin etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu popülasyondaki tedavi ve plasebo gruplarıarasında komplikasyon insidansında bir farklılık gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Pediyatrik popülasyon Prematüre bebekler (postmenstrüel yaş* <36 hafta) için bir doz tavsiyesi sağlayan veri halihazırda mevcut değildir. Ciddi böbrek yetmezliği Ciddi böbrek yetmezliği olan adolesanlarda (13-17 yaşındakiler) ve yetişkinlerde, influenzanın tedavisi ve profilaksisi sırasında doz ayarlaması önerilmektedir. Böbrekyetmezliği olan bebeklerde ve çocuklarda (1 yaş veya üstündekiler) herhangi bir doz tavsiyeedilebilmesi için klinik veriler yetersizdir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriOseltamivirin plazma proteinlerine düşük oranda bağlanması ve sitokrom P450 ve glukuronidaz sistemlerinden bağımsız metabolizması gibi farmakokinetik özellikleri, bumekanizmalar yoluyla ilaç etkileşmeleri açısından herhangi bir problem yaratmayacağınıgösterir (bkz. Bölüm 5.2). Renal eliminasyon Renal tübüler sekresyon için yarışmayı içeren klinik olarak önemli ilaç etkileşmeleri, bu ilaçların bilinen güvenlilik sınırı, aktif metabolitin eliminasyon karakteristikleri (glomerülerfiltrasyon ve anyonik tübüler sekresyon) ve bu yolakların atılım kapasitelerine bağlı olarak,olası değildir. Ancak, aynı yolla atılan ve dar terapötik aralığı olan ilaçlar (örneğin,klorpropamid, metotreksat, fenilbutazon) kullanan hastalara oseltamivir reçetelenirkendikkatli olunmalıdır. İnfluenza Virüsü Aşısı (Canlı/Zayıflatılmış): Antiviral Ajanlar (İnfluenza A ve B), İnfluenza Virüsü Aşısı'nın (Canlı/Zayıflatılmış) terapötik etkisini azaltabilir. Canlı influenza virüs aşısı uygulamasından 48 saat öncebaşlayıp 2 hafta sonra biten bir süre boyunca anti-influenza antivirallerinden kaçının. Probenesid Probenesid ile birlikte kullanım sırasında renal fonksiyonları normal olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Böbrekte anyonik tübüler sekresyonun potent inhibitörü olanprobenesid ile birlikte kullanımı sonucunda, aktif metabolit konsantrasyonu yaklaşık 2 katartar. Amoksisilin Oseltamivirin, aynı yolakla elimine edilen amoksisilin ile kinetik etkileşimi yoktur, bu, bu 6 yolak ile oseltamivir etkileşimin zayıf olduğunu düşündürmektedir. İlave bilgiler Parasetamol, asetil salisilik asit, simetidin, antiasitler (Magnezyum ve alüminyum hidroksitler ve kalsiyum karbonatlar), varfarin veya rimantadin ile birlikte kullanıldığında oseltamivirveya majör metaboliti arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim görülmemektedir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerÖzel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Gebelik dönemiİnfluenza, doğumsal kalp defektleri de dahil olmak üzere, konjenital malformasyon riski taşıyan olumsuz gebelik ve fetal sonuçlarla ilişkilidir. Pazarlama sonrası raporlardan vegözlemsel çalışmalardan elde edilen büyük miktarda veri, oseltamivire maruz kalan gebekadınlarda (1000'den fazla ilk trimester süresince maruz kalan), oseltamivire bağlı nemalformasyon ne de fetal veya neonatal toksisite oluşmadığını göstermektedir. Bununla birlikte, bir gözlemsel çalışmada, genel malformasyon riski artmazken, doğumdan sonraki 12 ay içinde tanı konulan majör konjenital kalp defektleri için sonuçların kesinolmadığı bildirilmiştir. Bu çalışmada, ilk trimesterde oseltamivir maruziyetini takiben majörkonjenital kalp defekti oranı %1,76 (397 gebelikten 7 bebek) iken, genel popülasyondaoseltamivire maruz kalmayan gebeliklerde %1,01'dir (tahmini risk oranı 1,75, %95 GA 0,515,98). Çalışma sınırlı olduğundan, bu bulgunun klinik önemi açık değildir. Ayrıca, bu çalışmabireysel majör malformasyon türlerini güvenilir bir şekilde değerlendirmek için çok küçüktüve oseltamivire maruz kalan kadınlar ve maruz kalmayan kadınlar, özellikle influenza geçiripgeçirmediklerine bakılmaksızın, tam olarak karşılaştırılamamıştır. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesine neden olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3). CYOVEL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebelik süresince gerekli olması halinde, mevcut güvenlilik ve yarar bilgisi (gebe kadınlardaki yarar bilgileri için bkz.Bölüm 5.1) ve dolaşımdaki influenza virüs suşunun patojenisitesi değerlendirilerek CYOVELkullanılabilir. Laktasyon dönemiEmziren sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, oseltamivirin ve aktif metabolitinin sütle atıldığını göstermektedir. Oseltamivirin insan sütüyle atıldığına ilişkin ise çok sınırlı verimevcuttur. Sınırlı veriler, oseltamivir ve aktif metabolitinin anne sütünde saptandığını 7 göstermektedir, ancak sütte saptanan seviyeler çok düşüktür ve bu nedenle bebeğe terapötik dozun altında bir miktarın geçmesi beklenir. Dolaşımdaki influenza virüsü suşununpatojenisitesi ve emziren annenin altta yatan durumu dikkate alınarak emziren anneler içinaçık potansiyel yararların olduğu durumlarda, oseltamivir uygulanması düşünülebilir. Üreme yeteneği/FertilitePreklinik veriler, oseltamivirin kadın veya erkek fertilitesi üzerinde bir etkisi olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerCYOVEL'in araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi yoktur. 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profili özeti Oseltamivirin güvenlilik profili, klinik çalışmalarda, influenzanın tedavisi için oseltamivir veya plasebo alan 6049 yetişkin veya adolesan ve 1473 pediyatrik hasta ile influenzanınprofilaksisi için oseltamivir veya plasebo alan/tedavi görmeyen 3990 yetişkin veya adolesanve 253 pediyatrik hastanın verilerine dayanmaktadır. Ek olarak, immün yetmezliği olan 199yetişkin hasta influenza tedavisi için oseltamivir alırken, immün yetmezliği olan 475 hasta(10'u oseltamivir, 8'i plasebo kullanan 18 pediyatrik hasta dahil) influenza proflaksisi içinoseltamivir veya plasebo almıştır. Yetişkinlerde veya adolesanlarda en sık raporlanan advers etkiler, tedavi çalışmalarında kusma ve mide bulantısı, profilaksi çalışmalarında mide bulantısıdır. Bu advers etkilerinçoğunluğu ilk dozun kullanımı üzerine ilk veya ikinci tedavi gününde raporlanmış vespontan olarak 1-2 gün içinde giderilmiştir. Çocuklarda, en sık raporlanan advers etkikusmadır. Hastaların çoğunda bu yan etkiler oseltamivir tedavisinin kesilmesinigerektirmemiştir. Oseltamivirin pazara verilmesinden itibaren aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar seyrek olarak rapor edilmiştir: Anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar, hepatik bozukluklar(fulminan hepatit, hepatik fonksiyon bozukluğu ve sarılık), anjiyonörotik ödem, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz, gastrointestinal kanama ve nöropsikiyatrikbozukluklar (Nöropsikiyatrik bozukluklar için bkz. Bölüm 4.4) Advers reaksiyonların tablolanmış listesi Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) Advers etkiler klinik çalışmalardanhavuzlanmış analizlere göre tablolarda uygun kategorilere eklenmiştir. Yetişkin ve adolesanlarda influenzanın tedavisi ve önlenmesinde:Yetişkin ve adolesanlarda influenzanın tedavisi ve önlenmesini araştıran çalışmalarda tavsiye edilen dozda (influenza tedavisi için beş gün boyunca günde iki kez 75 mg veinfluenza profilaksisi için 6 haftaya kadar günde bir kez 75 mg) kullanım sonrası en sıkgörülen advers ilaç reaksiyonları veya pazarlama sonrası deneyiminden çıkarılan etkileraşağıda Tablo 1'de gösterilmektedir. İnfluenza profilaksisi için tavsiye edilen dozda (6 haftaya kadar günde bir kez 75 mg) oseltamivir kullanan kişilerde raporlanan güvenlilik profili, daha uzun dozlama süresine 8 rağmen influenza tedavisi çalışmalarında görülen profile kalitatif olarak benzerdir. Tablo 1: Yetişkinler ve adolesanlarda influenza tedavisi veya profilaksisi için oseltamivirin incelendiği çalışmalarda veya pazarlama sonrası dönemde en sıkgörülen advers reaksiyonlar
9
Çocuklarda influenza tedavisi ve profilaksisi:İnfluenza tedavisi için oseltamivir ile yapılan klinik çalışmalara toplamda 1473 çocuk (1-12 yaş aralığında başkaca sağlıklı çocuklar ve 6-12 yaş aralığında astımlı çocuklar)katılmıştır. Bu çocukların 851 'i oseltamivir süspansiyon tedavisi almıştır. Ev halkıgruplarında maruziyet sonrası profilaksi çalışmasında (n=99), başka bir 6 haftalıkpediyatrik profilaksi çalışmasında (n=49) ve immün yetmezliği olanlarda 12 haftalıkpediyatrik mevsimsel proflaksi çalışmasında (n=10), toplamda 158 çocuk tavsiye edilendoza uygun olarak günde bir kez oseltamivir almıştır. Tablo 2'de pediyatrik klinikçalışmalarda en sık raporlanan advers etkiler gösterilmiştir. 10 Tablo 2: Çocuklarda influenza tedavisi ve profilaksisi için oseltamivirin incelendiği çalışmalarda en sık görülen (yaş/ağırlığa bağlı dozlama, günde 1 kez 30-75 mg)advers ilaç reaksiyonları
11 Aşağıda seçilen ciddi advers etkiler ile ilgili açıklamalar sunulmaktadır. Psikiyatrik hastalıklar/Sinir sistemi hastalıkları İnfluenza, halüsinasyon, deliryum ve anormal davranış gibi olayları içeren, bazı vakalarda ölümcül sonuçları olabilen, çeşitli nörolojik ve davranışsal semptomlarla ilişkiliolabilir. Bu olaylar, ensefalit veya ensefalopati durumunda meydana gelebilir, ancak şiddetlihastalık görülmeksizin olabilir. Pazarlama sonrası oseltamivir tedavisi sırasında, birkaç vakada kaza ile yaralanma veya ölümle sonuçlanan, konvülsiyonlar ve deliryum (değişen bilinç düzeyi, konfüzyon, anormaldavranışlar, delüzyonlar, halüsinasyonlar, ajitasyon, anksiyete, kabuslar gibi belirtileriiçeren) raporlanmıştır. Bu olaylar özellikle pediyatrik ve adolesan hastalarda ve sıklıklabirdenbire başlayıp süratle düzelen olaylar olarak rapor edilmiştir. Oseltamivirin bu tipolaylara katkısı bilinmemektedir. Bu çeşit nöropsikiyatrik olaylar oseltamivir kullanmayaninfluenza hastalarında da raporlanmıştır. Hepatobilier hastalıklar İnfluenza benzeri hastalığı olan hastalarda, hepatit ve karaciğer enzimlerinde artışı içeren hepatobilier hastalıklar. Bu vakalar fatal fulminant hepatit/hepatik yetmezliği içerir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Geriyatrik popülasyon ve kronik kalp ve/veya solunum yetersizliği olan hastalar:İnfluenza tedavi çalışmalarına dahil edilen popülasyon, diğer sağlıklı yetişkinler/adolesanlar ve “risk altında” olan hastalardan (influenza ile ilişkili komplikasyonlar geliştirme riskiyüksek olan hastalar, örneğin yaşlı insanlar ve kronik kalp veya solunum yetersizliği olanlar)oluşur. Genelde, “risk altında” olan hastalarda güvenlik profili, diğer sağlıklı yetişkin veyaadolesanlardakine benzer niteliktedir. Pediyatrik popülasyon (bir yaşından küçük çocuklar):Bir yaşından küçük influenza enfeksiyonu olan 135 çocuğun oseltamivir tedavisine dair farmakokinetik, farmakodinamik ve güvenlilik profilinin incelendiği iki çalışmada; kusma,diyare ve pişik en sık raporlanan advers olaylar olmak üzere güvenlilik profili yaşgruplarında benzer bulunmuştur. Konsepsiyon sonrası hesaplanan yaşı 36 haftadan dahaküçük bebekler için yeterli veri mevcut değildir. Prospektif ve retrospektif gözlemsel çalışmalardan (bu yaş sınıfından 2400'den fazla çocuğu kapsayan), epidemiyolojik veri bankası araştırmasından ve pazarlama sonrası raporlardanelde edilen, bir yaşından küçük çocuklarda influenza tedavisi için oseltamivir uygulamasıhakkında mevcut güvenlilik verileri, bir yaşın altındaki çocuklardaki güvenlilik profilinin biryaşında ve bir yaşından büyük olan çocuklarda ispatlanmış güvenlilik profili ile benzerolduğu fikrini vermektedir. İmmün yetmezliği olan hastalar:İnfluenza tedavisi için çift kör bir çalışmada immün yetmezliği olan toplamda 199 yetişkin hasta (güvenlilik açısından değerlendirilebilir) 10 günboyunca oseltamivir kullanımına randomize edilmiştir: 98 hasta standart doz almış (gündeiki kez 75 mg) ve 101 hasta çift doz almıştır (günde iki kez 150 mg). Oseltamivir'in buçalışmada gözlenen güvenlilik profili, Oseltamivir'in immün yetmezliği olmayan hastalarda(başkaca sağlıklı hastalar veya “risk altındaki” hastalar [örneğin, respiratuar ve/veyakardiyak komorbiditeleri olanlar]) influenza tedavisi için uygulandığı önceki klinikçalışmalarda gözlenenle tutarlıdır. Advers olay bildiren hasta yüzdesi çift doz grubuna12 kıyasla standart doz grubunda daha düşüktür (sırasıyla %59,4'e karşı %49) (bkz. Bölüm 5.1). 1-12 yaş ve üstü 18 çocuk hastayı da içeren, immün yetmezliği olan 475 hasta ile yapılan 12 haftalık profilaksi çalışmasında 238 hastada görülen güvenlilik profili, daha önceoseltamivir profilaksisi için yapılan klinik çalışmalarında gözlenenler ile tutarlıdır. Önceden astımı olan çocuklar:Genel olarak, daha önceden bronşiyal astımı olan çocuklarda görülen advers etki profili sağlıklı çocuklarda görülenlerle kalitatif olarak benzerdir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir ([email protected] Doz aşımı ve tedavisiKlinik çalışmalar ve pazarlama sonrası dönemde oseltamivir ile ilgili doz aşımı deneyimleri raporlanmıştır. Bu vakaların çoğunluğunda, herhangi bir advers durum raporlanmamıştır. Doz aşımı sonrası raporlanan advers durum, oseltamivirin önerilen terapötik dozlarında görülen ve Bölüm 4.8'de tanımlanan istenmeyen etkilerle benzerdir. Bilinen spesifik bir antidotu bulunmamaktadır. Pediatrik popülasyon Doz aşımı çocuklarda, yetişkinlere ve adolesanlara göre daha sık rapor edilmiştir. Oseltamivir oral süspansiyonu hazırlarken ve CYOVEL ürünlerini çocuklarda uygularkendikkatli olunmalıdır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviraller, nöraminidaz inhibitörleri ATC kodu: J05AH02 Etki mekanizması Oseltamivir fosfat, aktif metabolitin (oseltamivir karboksilatın) bir ön ilacıdır. Aktif metabolit, viriyon yüzeyinde bulunan glikoproteinler olan influenza virüsü nöraminidaz enzimlerininselektif bir inhibitörüdür. Viral nöraminidaz enzim aktivitesi, hem enfekte olmamışhücrelere viral giriş için, hem de enfekte olmuş hücrelerden yeni oluşmuş virüs partiküllerininsalınımı ve bulaşıcı virüsün vücutta daha fazla yayılmasında önemlidir. Oseltamivir karboksilat, influenza A ve B virüslerinin nöraminidaz enzimlerini in vitroinvitroin13 vivoolarak inhibe etmektedir ve bu etki günde iki kere 75 mg ile insanlarda elde edilene benzerdir.Oseltamivirin antiviral etkililiği, sağlıklı gönüllülerdeki deneysel yükleme çalışmaları ile influenza A ve B için desteklenmiştir. Oseltamivir için nöroaminidaz enzim IC50 değerleri klinik olarak izole edilen influenza A için 0,1 nM ila 1,3 nM arasında ve influenza B içinse 2,6 nM'dir. İnfluenza B için yüksekIC50 değerleri (ortalama 8,5 nM) yayınlanmış çalışmalarda gözlenmiştir. Klinik çalışmalar: İnfluenza enfeksiyonunun tedavisiEndikasyon, predominant influenza A enfeksiyonu olmak üzere doğal olarak ortaya çıkan influenza klinik çalışmalarına dayanmaktadır. Oseltamivir sadece influenza virüsünün yol açtığı hastalıklara karşı etkilidir. Bu sebeple, istatistiksel analiz sadece influenza ile enfekte olan denekler için sunulmuştur. Heminfluenza-pozitif, hem de influenza-negatif denekleri içeren karma tedavi çalışmapopülasyonunda (ITT), primer etkililik influenza negatif kişilerin sayısı ile orantılı olarakdüşmüştür. Toplam tedavi popülasyonunda influenza enfeksiyonu çalışmaya alınanhastaların %67'sinde (aralık %46 ila %74) doğrulanmıştır. Yaşlı hastaların%64'ü influenza pozitiftir ve kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olanların %62'siinfluenza pozitiftir. Tüm faz III tedavi çalışmalarında, hastalar sadece influenzanın yereltoplulukta yayıldığı dönemde çalışmaya alınmıştır. Yetişkinler ile 13 yaşındaki ve 13 yaşın üzerindeki adolesanlar:Hastalar, 36 saat içinde belirtilerinin başladığını bildirenler arasından, ateşleri > 37,8° C olan ve en az bir solunumsal semptom (öksürük, nazal semptomlar veya boğaz ağrısı) veen az bir sistemik semptom (miyalji, titreme/terleme, bitkinlik, yorgunluk veya baş ağrısı)eşlik edenlerden seçilmiştir. Tedavi çalışmalarına katılan tüm influenza pozitif yetişkin veadolesanların (N = 2413) toplu analizinde, beş gün boyunca günde iki kez uygulanan 75mg oseltamivir, influenza hastalığının ortalama süresini 1 gün azaltarak 4,2 güne (%95GA (güven aralığı) 4 - 4,4 gün; p < 0,0001) düşürmüştür; plasebo grubunda bu rakam 5,2 gündür (%95 GA 4,9 - 5,5 gün). Antibiyotiklerle tedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonları (bilhassa bronşit) gelişen deneklerin oranı, plasebo grubunda %12,7 (135/1063) iken oseltamivir ile tedavi edilenpopülasyonda %8,6'ya (116/1350) düşmüştür (p = 0,0012). Yüksek risk popülasyonlarında influenzanın tedavisi:Beş gün boyunca günde iki kez 75 mg oseltamivir alan yaşlı hastalarda (> 65 yaş) ve kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan vakalarda influenza hastalığının ortancasüresi anlamlı ölçüde düşmemiştir. Ateşin toplam süresi oseltamivir grubunda bir günazalmıştır. İnfluenza-pozitif yaşlılarda, alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassabronşit) insidansı antibiyotiklerle tedavi edilen plasebo grubunda %19 (52/268) ikenoseltamivir ile tedavi edilen popülasyonda %12'ye (29/250) düşmüştür (p = 0,0156). Kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan influenza-pozitif hastalarda, antibiyotiklerle tedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassa bronşit)kombine insidansı, plasebo grubunda %17 (22/133) iken oseltamivir ile tedavi edilen 14 popülasyonda %14 (16/118) olmuştur (p = 0,5976). Gebelikte influenzanın tedavisi:Oseltamivirin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili kontrollü klinik çalışma bulunmamaktadır, ancak pazarlama sonrası ve retrospektif gözlemsel izleme çalışmalarından elde edilenveriler, bu hasta popülasyonu için mevcut doz rejiminin morbidite/mortalite açısındanuygun olduğunu göstermektedir. Farmakokinetik çalışmalar aktif metabolite düşükmaruziyet olduğunu göstermesine rağmen, influenza tedavisi veya profilaksisi için gebekadınlarda dozun ayarlanması önerilmemektedir. Çocuklarda influenzanın tedavisi:Ateşi (>37,8 °C) ve öksürüğü veya nezlesi olan 1 ila 12 yaşlarındaki (ortalama yaş 5,3) başkaca sağlıklı çocuklarda (%65 influenza-pozitif) yapılan bir çalışmada influenza-pozitifhastaların %67'si influenza A ve %33'ü influenza B ile enfekte olmuştur. Oseltamivirtedavisi belirtilerin başlamasından sonraki 48 saat içinde başlamış ve hastalıktan iyileşmesüresini (normal sağlığa ve aktiviteye geri dönüş, ateş, öksürük ve nezlenin hafiflemesi)anlamlı ölçüde, plaseboya nazaran yaklaşık 1,5 gün düşmüştür (%95 GA 0,6 - 2,2 gün; p<0,0001). Oseltamivir, akut orta kulak iltihabı insidansını, plasebo grubunda görülen%26,5'ten (53/200), oseltamivir ile tedavi edilen çocuklarda %16'ya (29/183) düşürmüştür(p = 0,013). İkinci çalışma, %53,6'sı influenza-pozitif olan, 6 ila 12 yaşlarındaki 334 astımlı çocukta tamamlanmıştır. Oseltamivir ile tedavi edilen grupta ortanca hastalık süresi anlamlı ölçüdedüşmemiştir. 6. günden itibaren (tedavinin son günü), ZEV1 (1. saniyedeki zorluekspirasyon volümü), plasebo grubunda %4,7 iken, oseltamivir ile tedavi edilen grupta%10,8'e yükselmiştir (p = 0,0148). 1 yaşından küçük bebekler için endikasyon daha büyük çocuklardaki etkililik verilerinin ekstrapolasyonuna, tavsiye edilen pozoloji de farmakokinetik modelleme verilerinedayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.2). İnfluenza B enfeksiyonunun tedavisi:Toplam olarak, çalışmalardaki oranların %1 ila 33 arasında değişmesiyle birlikte, influenza-pozitif popülasyonun %15'i influenza B ile enfektedir. İnfluenza B ile enfekte olan vakalarda ortanca hastalık süresi tedavi grupları arasında anlamlı ölçüde değişiklikgöstermemiştir. Analiz için tüm çalışmalardan alınan influenza B ile enfekte olmuş 504vakanın verileri toplanmıştır. Plaseboya göre oseltamivir tüm semptomların hafiflemesüresini 0,7 gün (%95 GA 0,1 - 1,6 gün; p = 0,022), öksürük, ateş (> 37,8 °C) venezlenin süresini ise bir gün azaltmıştır (%95 GA 0,4 - 1,7 gün; p <0,001). İmmün yetmezliği olan yetişkinlerde influenza tedavisi:Oseltamivirin immün yetmezliği olan, influenzadan etkilenmiş yetişkin hastalarda güvenliliğini değerlendirmek ve dirençli influenza virüsü gelişimi üzerindeki etkilerinikarakterize etmek üzere (birincil analiz) bir randomize, çift kör çalışma oseltamivirinetkililiği (ikincil analiz, güçlendirilmemiş) için değerlendirilebilir 151 hastayı içermiştir.Çalışma solid organ nakli [SOT] hastalarını, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT]hastalarını, CD4+ hücre sayımı <500 hücre/mm3 olan HIV pozitif hastaları, sistemikimmunosupresif tedavi gören hastaları ve hematolojik malignite görülenleri içermiştir. Buhastalar semptomlar başladıktan sonra 96 saat içinde 10 gün süresince standart dozda (73hasta) ya da çift dozda (78 hasta) oseltamivir ile tedavi edilmeye randomize edilmiştir. 15 Semptomların düzelmesine kadar geçen medyan süre (TTRS) standart doz grubu (103 saat [%90 GA 75,4-110]) ve çift doz grubu (104 saat [%90 GA 65,8-131]) arasında benzerdir.İkincil enfeksiyonların görüldüğü hastaların oranı standart doz grubu ve çift doz grubundabenzerdir (%5,1'e karşı %8,2). İnfluenzanın önlenmesi:Doğal olarak ortaya çıkan influenza hastalığının önlenmesinde oseltamivirin etkililiği evlerdeki maruziyet sonrası profilaksi çalışmasında ve iki mevsimsel profilaksiçalışmasında gösterilmiştir. Tüm bu çalışmalar için primer etkililik parametresi laboratuvartarafından doğrulanmış influenzanın insidansıdır. İnfluenza epidemisinin virülansıöngörülemez ve bölgeye ve mevsime göre değişir. Bu sebeple, bir influenza hastalığıvakasının profilaksisi için tedavi edilmesi gereken kişi sayısı da değişir. Maruziyet sonrası profilaksi:Bir indeks influenza vakası ile temasta olan (%12,6'sı influenzaya karşı aşılanmış) kişilerde yapılan bir çalışmada, indeks influenza vakasında semptomların başlamasındansonraki 2 gün içinde, günde bir kez 75 mg oseltamivir uygulamasına başlanmış ve 7 gündevam edilmiştir. 377 indeks vakanın 163'ünde influenza doğrulanmıştır. Oseltamivir,doğrulanmış influenza vakaları ile temasta olan kişilerde görülen klinik influenzainsidansını anlamlı ölçüde düşürmüştür; plasebo grubunda 24/200 (%12) iken oseltamivirgrubunda 2/205 (%1) olmuştur (%92 düşüş [%95 GA 6 - 16; p < 0,0001]). Gerçekinfluenza vakaları ile temasta olan kişilerde tedavi edilmesi gereken kişi sayısı 10 (%95GA 9 - 12) ve indeks vakasındaki enfeksiyon durumundan bağımsız olarak tümpopülasyonda (ITT) 16 (%95 GA 15 - 19) olmuştur. Doğal olarak ortaya çıkan influenza profilaksisinde oseltamivirin etkililiği, yetişkin, adolesan ve 1-12 yaş çocukların dahil edildiği evlerdeki maruziyet sonrası profilaksiçalışmasında hem indeks vaka hem de aile temas kişileri olarak gösterilmiştir. Buçalışmada primer etkililik parametresi, evlerdeki laboratuvar tarafından doğrulanmış klinikinfluenza insidansıdır. Oseltamivir profilaksisi 10 gün sürmüştür. Toplam popülasyonda,laboratuvar tarafından doğrulanmış evdeki klinik influenza insidansı düşmüştür; profilaksitedavisi almayanlarda %20 (27/136) iken profilaksi tedavisi alanlarda %7 (10/135)olmuştur (%62,7 düşüş [%95 GA 26,0 - 81,2; p = 0,0042]). Evlerdeki influenza ileenfekte indeks vakalarda, influenza insidansı profilaksi tedavisi almayanlarda %26 (23/89)iken profilaksi tedavisi alanlarda %11'e (9/84) düşmüştür (%58,5 düşüş [%95 GA 15,6 -79,6; p = 0,0114]). 1 ila 12 yaşlarındaki çocukların alt grup analizine göre, çocuklardalaboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza insidansı anlamlı ölçüde düşmüştür;profilaksi tedavisi almayanlarda %19 (21/111) iken profilaksi tedavisi alanlarda %7(7/104) olmuştur (%64,4 düşüş [%95 GA 15,8 - 85,0; p = 0,0188]). Başlangıçta virüsyaymayan çocuklarda laboratuvar ile doğrulanmış klinik influenza insidansı düşmüştür;profilaksi tedavisi almayanlarda %21 (15/70) iken profilaksi tedavisi alanlarda %4 (2/47)olmuştur (%80,1 düşüş [%95 GA 22,0 - 94,9; p = 0,0206]). Total pediatrik popülasyoniçin tedavi edilmesi gereken kişi sayısı (NNT) tüm popülasyonda (ITT) ve enfekte indeksvakaların temas ettiği pediyatrik kişilerde (ITTII) sırasıyla 9 (%95 GA 7 - 24) ve 8'dir(%95 GA 6, üst limit belli değil). Toplulukta influenza epidemisi sırasında profilaksi:İnfluenza salgını esnasında, aşı olmamış ve sağlıklı yetişkinlerde yapılan iki çalışmanın toplu analizinde, 6 hafta boyunca günde bir kez verilen 75 mg oseltamivir klinik influenzahastalığı insidansını anlamlı ölçüde azaltmıştır; plasebo grupta 25/519 (%4,8) iken 16 oseltamivir grubunda 6/520 (%1,2) olmuştur (%76 düşüş [%95 GA 1,6 - 5,7; p = 0,0006]). Bu çalışmadaki tedavi gereken kişi sayısı 28 (%95 GA 24 - 50) olmuştur.Huzurevinde bakılan yaşlılarla yapılan bir çalışmada katılımcıların %80'i çalışmadöneminde aşılanmıştır ve 6 hafta boyunca günde bir kere oseltamivir 75 mg verilmiştir;klinik influenza hastalığı insidansı anlamlı ölçüde azalmıştır. Plasebo grubunda 12/272(%4,4) iken oseltamivir grubunda 1/276 (%0,4) olmuştur (%92 düşüş [%95 GA 1,5 -6,6; p = 0,0015]). Bu çalışmadaki tedavi gereken hasta sayısı 25'tir (%95 GA 23 - 62). İmmün yetmezliği olan hastalarda influenzanın profilaksisi:1-12 yaşlarındaki 18 çocuk dahil olmak üzere, immün yetmezliği olan 475 vakada (388 solid organ transplantasyonlu vaka [195 plasebo; 193 oseltamivir], 87 hemapoietik kökhücre transplantasyonlu vaka [43 plasebo; 44 oseltamivir], immün sistem baskılayıcı diğerdurumları olan hiçbir vaka bulunmamaktadır) influenzanın mevsimsel profilaksisi için çift-kör, plasebo kontrollü randomize bir çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmanın primersonlanım noktası, viral kültür ve/veya HAI (hemaglütinasyon inhibisyon) antikorlarındadört kat yükselme ile laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza vakainsidansıdır. Laboratuvar ile doğrulanmış klinik influenza insidansı, plasebo grubunda%2,9 (7/238) ve oseltamivir grubunda %2,1 (5/237)'dir (%95 GA -%2,3 - %4,1; p =0,772). Komplikasyon riskinin düşüşünü değerlendirmek için spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Oseltamivir direnci Klinik çalışmalar: Roche tarafından yapılan klinik çalışmalarda, influenza virüsünün oseltamivire karşı duyarlılığında azalma riski veya direnç geliştirme riski incelenmiştir.Tedavi sırasında oseltamivire dirençli virüs geliştiren hastalar genellikle yetişkinlere göreçocuklarda daha sıklıkla görülmektedir; yetişkinlerde %1'den az ve 1 yaş altındakibebeklerde %18 aralığındadır. Oseltamivire duyarlı virüs taşıyan hastalara karşılıkoseltamivire dirençli virüs taşıyan pediyatrik hastalarda virüs daha uzun süre tespitedilmiştir. Buna karşın, oseltamivir tedavisi ile ortaya çıkan yan etkiler tedavi cevabınıetkilememiştir ve influenza semptomlarında uzamaya neden olmamıştır. Oseltamivir ile tedavi edilen ve başka bir hastalığı olmayan yetişkin hastalarda yürütülen çalışmalardan elde edilen verilere kıyasla 10 gün süresince standart doz veya çift dozoseltamivir ile tedavi edilen immün yetmezliği olan yetişkin hastalarda genel olarak dahayüksek bir oseltamivir direnci insidansı gözlenmiştir [standart doz grubunda (10/67) ve çiftdoz grubunda %2,8 ((2/71)]. Direnç gelişen hastaların çoğunluğu nakil hastalarıdır (standartdoz grubunda 8/10 hasta ve çift doz grubunda 2/2 hasta). Oseltamivire dirençli virüsgörülen hastaların çoğu influenza tip A ile enfekte olup, uzun süreli viral bulaşmageçirmiştir. Klinik Çalışmalarda Oseltamivir Direnç İnsidansı
17 İnfluenza Profilaksisi Hastalığa maruziyet sonrası (7 gün), ev halkı gruplarında maruziyet sonrası (10 gün) ve mevsimsel olarak (42 gün) influenza profilaksisi açısından immün yetmezliği olmayanhastalarda bugüne dek yapılan klinik çalışmalarda oseltamivir kullanımı ile ilişkili ilaçdirencine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. İmmün yetmezliği olan hastalarda 12haftalık profilaksi çalışmasında direnç gözlemlenmemiştir. Klinik ve gözlemsel veri: Oseltamivir kullanmayan hastalardan alınan influenza A ve B virüslerinde in vitroolarak oseltamivire karşı azalmış duyarlılığa bağlı doğal mutasyonlarsaptanmıştır. Oseltamivir tedavisi sırasında seçilen dirençli suşlar, hem immün sisteminormal kişilerden hem de immün yetmezliği olan kişilerden alınmıştır. İmmün yetmezliğiolan hastalar ve küçük çocuklar, tedavi sırasında oseltamivire dirençli virüs geliştirmekonusunda daha yüksek risk taşımaktadırlar.Oseltamivir ile tedavi edilen hastalardan izole edilen oseltamivire dirençli virüsler ve influenza virüsünün oseltamivire dirençli laboratuar suşları, N1 ve N2 nöraminidazlardamutasyonlar içermektedir. Direnç mutasyonları viral alt tipine özgü olmaya eğilimindedir.2007 yılından itibaren, mevsimsel H1N1 suşlarında dirençle bağlantılı H275Y mutasyonuyaygın hale gelmiştir. Oseltamivire duyarlılığın azalma oranı ve bu virüslerin prevalansımevsimsel ve coğrafik olarak değişmektedir. 2008 yılında, H275Y, Avrupa'da mevcutH1N1 influenza izolatlarının %99'undan fazlasında bulunmuştur. 2009 yılı H1N1 influenzası (“domuz gribi”), terapötik ve profilaktik rejimlerde nadiren raporlanan direnç vakaları haricinde, oseltamivire karşı neredeyse eşit dağılmış bir şekildeduyarlıdır. 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim:Oseltamivir, oseltamivir fosfatın (ön ilaç) oral uygulamasının ardından gastrointestinal sistemden hızla emilmekte ve esasen hepatik esterazlarla büyük oranda aktifmetabolitine (oseltamivir karboksilat) dönüşmektedir. Oral dozun en az %75'i aktifmetabolit olarak sistemik dolaşıma ulaşır. Ön ilaca maruziyet aktifmetabolitin %5'inden azıdır. Ön ilaç ve aktif metabolitin plazma konsantrasyonları dozlaorantılıdır ve ilacın yiyecekle birlikte verilmesinden etkilenmemektedir. Dağılım:Oseltamivir karboksilatın kararlı haldeki ortalama dağılım hacmi insanlarda yaklaşık 23 litredir. Bu hacim hücre dışı vücut sıvısına eşdeğerdir. Nöraminidaz aktivitesi hücre dışındaolduğundan, oseltamivir karboksilat influenza virüsünün yayıldığı tüm bölgeleredağılmaktadır. Oseltamivir karboksilatın insan plazma proteinine bağlanması ihmal edilebilir (yaklaşık olarak %3). Biyotransformasyon:Oseltamivir, çoğunlukla karaciğerde yerleşmiş olan esterazlarla, büyük ölçüde oseltamivir karboksilata dönüşmektedir. İn vitroçalışmalar oseltamivirin ve aktif metabolitinin, ana18 sitokrom P450 izoformlarınm substratı veya inhibitörü olmadığım göstermiştir. İn vivoolarak her iki bileşiğin faz 2 konjugatı bulunmamaktadır.Eliminasyon:Emilen oseltamivir başlıca olarak (>%90) oseltamivir karboksilata dönüşerek atılır. Aktif metabolit daha ileri metabolizmaya uğramadan idrarla atılır. Oseltamivirkarboksilatın pik plazma konsantrasyonları pek çok vakada 6 ila 10 saatlik yarılanma ömrüile azalmaktadır. Aktif metabolit renal yolla tamamen atılır. Renal klerens (18,8 L/saat),glomerüler filtrasyon hızını (7,5 L/saat) aşmaktadır ve bu da glomerüler filtrasyonununyanı sıra tübüler sekresyonun da olduğunu göstermektedir. İşaretli oral dozun %20'den azıfeçesle atılmaktadır. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:Aktif metabolitin plazma konsantrasyonları dozla doğru orantılıdır ve ilaç yiyeceklerle birlikte alındığında değişmez (bkz. Bölüm 4.2). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği:Farklı seviyelerde böbrek yetmezliği olan hastalara 5 gün boyunca günde iki kez 100 mg oseltamivir uygulaması, aktif metabolit konsantrasyonu ile renal fonksiyon bozukluğununters orantılı olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2). Karaciğer yetmezliği:In vitroçalışmalar, karaciğer yetmezliği olan hastalarda ne oseltamivire maruziyette belirgin bir artış veya ne de aktif metabolitine maruziyette belirgin bir düşüş beklenmediğisonucuna varmıştır (bkz. Bölüm 4.2).Geriyatrik popülasvon:Yaşlı hastalar (65-78 yaş arası) ile karşılaştırılabilir dozlarda oseltamivir verilen genç yetişkinler karşılaştırıldığında, yaşlı hastalarda kararlı durumdaki aktif metabolitkonsantrasyonunun %25-35 daha fazla olduğu görülmüştür. Yaşlı hastalarda ilacın yarılanmasüreleri, genç yetişkinlerle yaklaşık aynı değerlerde bulunmuştur. İlaca maruziyet ve toleransaçısından, yaşlı hastalarda, orta şiddette veya şiddetli renal yetmezlik kanıtı bulunmadıkça(kreatinin klerensi 60 mL/dak'ın altında değilse), doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm4.2). Pediyatrik popülasvon:1 yaş ve üstündeki bebekler ve çocuklarOseltamivirin farmakokinetiği 1-16 yaşındaki çocuklarda yapılan tek doz farmakokinetik çalışmalarında değerlendirilmiştir. Çoklu doz farmakokinetiği az sayıda çocuğun katıldığı birklinik etkililik çalışmasında çalışılmıştır. Uygulanan doz için (mg/kg) küçük çocukların,daha düşük maruziyete neden olacak şekilde, ön ilacı ve aktif metaboliti, yetişkinlere göredaha hızlı elimine ettiği görülmüştür. 2 mg/kg'lık doz verilen çocuklar ile 75 mg'lık(yaklaşık 1 mg/kg) tek kapsül alan yetişkinler karşılaştırıldığında, karşılaştırılabiliroseltamivir karboksilat konsantrasyonları gözlenmiştir. 12 yaş veya üstündeki çocuklarda veadolesanlarda oseltamivirin farmakokinetiği, yetişkinlerde gözlenen ile benzerdir. 19 Pandemi sırasında yenidoğanlar ve 1 yaşından küçük bebeklerde influenzanın önlenmesiSimülasyonlarda 1 yaşından küçük yenidoğanlarda günde bir kez 3 mg/kg dozun sağladığımaruziyetin, yetişkinlere günde bir kez 75 mg dozla görülen maruziyetle aynı aralıkta veyadaha fazla olduğu görülmüştür. Maruziyet, 1 yaşından küçük bebeklerde (günde iki kez3mg/kg) tedavide sınırları aşmamaktadır ve karşılaştırılabilir güvenlik profili göstermesibeklenmektedir (bkz. Bölüm 4.8) 1 yaşından küçük bebeklerde profilaksi klinik çalışmasıyapılmamıştır.Yenidoğanlar ve 1 yaşından küçük bebeklerOseltamivirin farmakokinetiği, farmakodinamiği ve güvenliliği 1 yaşından küçük bebeklerde (n=135) yapılan 2 kontrolsüz açık uçlu çalışmada değerlendirilmiştir. Vücut ağırlığına göredüzeltilmiş aktif metabolit klerens oranı 1 yaşın altında azalmaktadır. En küçükyenidoğanlarda metabolitlere maruziyet daha çok farklılık göstermiştir. Mevcut veriler 0-12aylık yenidoğanlarda 3 mg/kg dozun sağladığı maruziyetin, çocuklar ve yetişkinlerdegörülen klinik olarak etkili maruziyete benzer olduğunu göstermektedir (bkz. Bölüm 4.1 ve4.2). Bildirilen advers olaylar, daha büyük çocuklardan elde edilen güvenlik profili iletutarlıdır. 1 yaşından küçük bebeklerde maruziyet sonrası influenza profilaksisine ilişkin mevcut veri bulunmamaktadır. 12 yaş altı çocuklarda influenza epidemisi sırasında profilaksi ileilgili çalışma bulunmamaktadır. Gebeler Ortak popülasyon farmakokinetik çalışmaları, mevcut oseltamivir doz rejiminde aktif metabolite maruziyetin gebelerde gebe olmayan kadınlara oranla daha düşük olduğunugöstermektedir (tüm trimesterlerde ortalama %30). Ancak beklenen düşük maruziyet,engelleyici konsantrasyonun (IC95) üstünde ve influenza virüsü için terapötik seviyedekalmaktadır. Buna ek olarak, gözlemsel çalışmalarda mevcut doz rejiminin bu hastapopülasyonunda yarar sağladığına dair bulgular mevcuttur. Bu nedenle, influenza tedavisiveya profilaksisi için gebelerde doz ayarlanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.6). İmmün Yetmezliği Olan Hastalar Popülasyon farmakokinetiği analizi, immün yetmezliği olan yetişkin hastaların oseltamivir ile tedavisinin (Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama yöntemi altında tarif edildiği şekilde),benzer kreatinin klerensine sahip immün yetmezliği olmayan hastalarla kıyaslandığındaaktif metabolite artmış maruziyetle (%50'ye varan) sonuçlandığını göstermektedir. Aktifmetabolitin geniş güvenlilik sınırından dolayı, yetişkinlerde immün yetmezlik nedeniyledoz ayarlaması gerekli değildir. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu eşliğinde immünyetmezlik görülen yetişkin hastalar için dozlar Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama yöntemialtında özetlendiği şekilde ayarlanmalıdır. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriPreklinik veriler, gerçekleştirilen yaygın olarak kullanılan güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan-doz toksisite ve genotoksisite çalışmaları temel alındığında insanlar içinherhangi bir tehlike ortaya koymamaktadır. Konvansiyonel kemirici karsinojeniteçalışmalarının bulgularına göre, kullanılan kemirici türleri için belirgin olan bazı tümörlerininsidansında doza bağlı bir artış eğilimi vardır. Bu bulgular, maruziyet sınırları insandakullanımda beklenen maruziyetle bağlantılı olarak dikkate alındığında, benimsenenterapötik endikasyonlarda oseltamivirin yarar-riskini değiştirmemektedir. 20 Sıçanlarda ve tavşanlarda sırasıyla maksimum 1500 mg/kg/gün ve 500 mg/kg/gün dozlarında teratoloji çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Fetal gelişim üzerinde herhangi bir etkigözlenmemiştir. Maksimum 1500 mg/kg/gün dozu ile sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen birfertilite çalışmasında her iki cinsiyet için de herhangi bir advers etki ortaya konmamıştır.Prenatal ve postnatal sıçan çalışmalarında, 1500 mg/kg/gün dozunda doğumlarda gecikmekaydedilmiştir: İnsan maruziyeti ve sıçanlardaki etki görülmeyen en yüksek doz (500mg/kg/gün) arasındaki güvenlik sınırı sırasıyla oseltamivir için 480 katı ve aktif metabolitiçin 44 katıdır. Sıçanlardaki ve tavşanlardaki fetal maruziyet anne sıçan maruziyetininyaklaşık %15 ila 20'sidir. Emziren sıçanlarda oseltamivir ve aktif metabolit süte geçmiştir. Oseltamivirin veya aktif metabolitinin insan sütüne geçip geçmediği konusunda sınırlı veri bulunmaktadır.Hayvanlara ait verilerin ekstrapolasyonu, ilgili bileşikler için sırasıyla 0,01 mg/gün ve 0,3mg/günlük tahminler ortaya koymaktadır. Kobaylarda gerçekleştirilen bir "maksimizasyon" çalışmasında, oseltamivire karşı bir deri hassasiyeti potansiyeli tespit edilmiştir. Formüle edilmemiş etkin madde ile tedaviedilen hayvanların yaklaşık %50' sinde, indüklenmiş hayvanlarda satışmayı takiben eritemagörülmüştür. Tavşanların gözlerinde geri dönüşümlü iritasyon tespit edilmiştir. Oseltamivir fosfat tuzunun çok yüksek oral tek dozları, test edilen en yüksek dozuna kadar (1310 mg/kg), yetişkin sıçanlarda hiçbir advers reaksiyona sahip değilken, bu dozlar 7günlük jüvenil sıçan yavrularında, ölüm dahil toksisite ile sonuçlanmıştır. Bu reaksiyonlar657 mg/kg ve daha yüksek dozlarda görülmüştür. Kronik tedaviyi takiben dahil olmak üzere, 500 mg/kg dozda (7. ve 21. günler arasında doğum sonrası uygulanan 500 mg/kg/gün), herhangi bir advers reaksiyon görülmemiştir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiPrejelatinize nişasta Talk Polivinil Prolidon K-30 Kroskarmellos sodyumSodyum stearil fumaratNo_4 Beyaz Kapsül No_4 Beyaz Kapsül içeriği:a/a kapak kompozisyonu %:Titanyum dioksit: % 2.0 Jelatin: % 98 (sığır kaynaklı jelatin) a/a gövde kompozisyonu %:Titanyum dioksit: % 2.0 Jelatin: % 98 (sığır kaynaklı jelatin) 6.2 GeçimsizliklerGeçerli değil. 21 6.3 Raf ömrü24 ay. Eczanede hazırlanan preparatın raf ömrü: 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklandığında 10 gün 2°C -8°C aralığında saklandığında 17 gün 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler25oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Eczanede hazırlanan preparatın saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakınız. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği10 kapsül, PVDC / Al blister 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık maddeler, 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imhaedilmelidir. Kullanım anında hazırlanan formülasyonKapsül yutamayan yetişkinler, adolesanlar veya çocuklar bir eczacının CYOVEL kapsüllerden hazırladığı CYOVEL süspansiyonunu (6mg/ml) kullanabilirler. Evde hazırlanan preparat yerine eczanede hazırlanan preparat tercih edilmelidir. Evde hazırlamaya ilişkin ayrıntılı bilgiler “CYOVEL çözeltisinin evde hazırlanması” başlığıaltında yer almaktadır. Eczanede hazırlanan süspansiyonun hastaya verilmesi ve evde hazırlanması için uygun hacim ve dereceli şırınga kullanılmalıdır. Her iki durumda tercihen şırınganın üzerindehacmi gösteren işaret olmalıdır. Eczanede hazırlamaEczanede kapsüllerden hazırlanan 6mg/ml süspansiyon > Kapsül yutamayan yetişkinler, ergenler, bebekler, 1 yaşında veya 1 yaşından büyük çocuklarBu prosedür, bir hastanın 5 günlük tedavisi veya 10 günlük profilaksisi boyunca yeterli olacak dozu sağlamak üzere 6 mg/mL konsantrasyonda çözeltinin hazırlanmasınıanlatmaktadır. Eczacı, CYOVEL 30 mg, 45 mg veya 75 mg kapsül ile, koruyucu olarak %0,05 ağırlık/hacim oranında sodyum benzoat içeren su kullanarak 6 mg/ml'lik preparatıhazırlayabilir. Öncelikle, hastanın 5 günlük tedavisi veya 10 günlük profilaksisi için hazırlanacak ve hastaya verilecek toplam hacim hesaplanır. Gerekli toplam hacim, hastanın ağırlığına göreaşağıdaki tabloda verilen tavsiyelere uyarak hesaplanmalıdır. 10 doza kadar doğru hacminçekilebilmesi için (5 gün süreli tedavi için günlük çekilen 2 doz) ölçüm kaybını da gösterenkolon dikkate alınmalıdır. 22
İkinci olarak, eczanede hazırlanacak olan 6 mg/ml süspansiyonun yukarıdaki tabloya göre hesaplanan toplam hacmini oluşturmak için gerekli kapsül sayısı ve taşıyıcı çözelti(koruyucu olarak %0,05 a/h oranında sodyum benzoat içeren su) miktarı eczacı tarafındanbelirlenmelidir. Eczanede Hazırlanacak Süspansiyonun (6 mg/mL) Toplam Hacmini Oluşturmak İçin Gerekli Kapsül Sayısı ve Taşıyıcı Çözelti Miktarı
Üçüncü olarak, CYOVEL kapsüller kullanılarak süspansiyon (15 mg/mL) hazırlamak için aşağıdaki prosedür izlenmelidir: 1. Belirlenen taşıyıcı çözelti (koruyucu olarak %0,05 oranında sodyum benzoat içeren su)miktarı behere eklenir. 2. Belirlenen miktarda CYOVEL kapsülleri açılır ve kapsüllerin içeriği beherdeki koruyucuiçeren su çözeltisine dökülür. 23 3. Uygun karıştırma aparatıyla 2 dakika boyunca karıştırılır. (Not: Etkin madde olanoseltamivir fosfat, suda tamamen çözünür. Süspansiyon, CYOVEL kapsüllerin içerisindekiçözünmeyen bazı yardımcı maddeler nedeniyle oluşur.) Süspansiyon amber renkli cam yada polietilenterefitalat (PET) şişeye aktarılır. Aktarım sırasında dışarı dökülmesiniengellemek için huni kullanılabilir. 4. Şişe çocuk kilidi bulunan bir kapakla kapatılır. 5. Şişenin üzerine, “Kullanmadan Önce Yavaşça Çalkalayınız” ibaresi yer alan bir etiketyapıştırılmalıdır. (Not: Hava tutumunu önlemek için kullanmadan önce hazırlanansüspansiyon çalkalanmalıdır) 6. Ebeveyn veya refakatçi, ilacın tamamı hastaya verildikten sonra geriye kalan çözeltininatılması gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Bu uyarı eczane tarafından şişenin üzerineyapıştırılacak etikette açıklanmalıdır. 7. Aşağıda anlatılan saklama koşullarına göre, belirlenen son kullanma tarihi eczanetarafından şişenin üzerine yapıştırılacak etikette açıklanmalıdır (Bkz. Bölüm 6.3). Eczane tarafından şişenin üzerine, hastanın adını, ilacın adını ve diğer gerekli bilgileri içeren bir etiket yapıştırılmalıdır. Uygun dozlama talimatları için aşağıdaki tabloya bakınız.
Eczanede hazırlanan süspansiyon, küçük miktarların ölçülmesi için dereceli bir oral şırınga yardımıyla hastaya verilir. Mümkünse, her bir hasta için uygun doza karşılık gelen derecelerişaretlenmelidir. Uygun dozdaki süspansiyon, ilacın acı tadını maskelemek için refakatçi tarafından, eşit miktarda şekerli su, şerbet gibi tatlı bir gıdayla karıştırılarak verilmelidir. > 1 Yaşından Küçük BebeklerBu prosedür, bir hastanın 5 günlük tedavisi veya 10 günlük profilaksisi boyunca yeterli olacak dozu sağlamak üzere 6 mg/mL konsantrasyonda çözeltinin hazırlanmasınıanlatmaktadır. Eczacı, CYOVEL 30 mg, 45 mg veya 75 mg kapsül ile, koruyucu olarak 0,05 ağırlık/hacim oranında sodyum benzoat içeren su kullanarak süspansiyonu (6 mg/mL) hazırlayabilir. Öncelikle, her bir hasta için hazırlanacak ve hastaya verilecek toplam hacim hesaplanır. Gerekli toplam hacim, hastanın ağırlığına göre aşağıdaki tabloda verilen tavsiyelere uyarakhesaplanmalıdır. 10 doza kadar doğru hacmin çekilebilmesi için (5 gün süreli tedavi için 24 günlük çekilen 2 doz) ölçüm kaybını da gösteren kolon dikkate alınmalıdır. Hastanın Ağırlığına Göre Hazırlanacak Süspansiyon (10 mg/mL) Hacmi
İkinci olarak, eczanede hazırlanacak olan 6 mg/mL süspansiyonun yukarıdaki tabloya göre hesaplanan toplam hacmini oluşturmak için gerekli kapsül sayısı ve taşıyıcı çözelti(koruyucu olarak %0,05 a/h oranında sodyum benzoat içeren su) miktarı eczacı tarafındanbelirlenmelidir. Eczanede Hazırlanacak Süspansiyonun (6 mg/mL) Toplam Hacmini Oluşturmak için Gerekli Kapsül Sayısı ve Taşıyıcı Çözelti Miktarı
Üçüncü olarak, CYOVEL kapsüller kullanılarak süspansiyon (6 mg/mL) hazırlamak için aşağıdaki prosedür izlenmelidir: 1. Belirlenen taşıyıcı çözelti (koruyucu olarak %0,05 oranında sodyum benzoat içeren su)miktarı behere eklenir. 2. Belirlenen miktarda CYOVEL kapsülleri açılır ve kapsüllerin içeriği beherdekikoruyucu içeren su çözeltisine dökülür. 3. Uygun karıştırma aparatıyla 2 dakika boyunca karıştırılır. (Not: Etkin madde olanoseltamivir fosfat, suda tamamen çözünür. Süspansiyon, CYOVEL kapsülleriniçerisindeki çözünmeyen bazı yardımcı maddeler nedeniyle oluşur.) Süspansiyon amberrenkli cam ya da polietilenterefitalat (PET) şişeye aktarılmalıdır. Aktarım sırasında dışarıdökülmesini engellemek için huni kullanılabilir. 4. Şişe çocuk kilidi bulunan bir kapakla kapatılır. 25 5. Şişenin üzerine, “Kullanmadan Önce Yavaşça Çalkalayınız” ibaresi yer alan bir etiketyapıştırılır. (Not: Hava tutumunu önlemek için kullanmadan önce hazırlanan süspansiyonçalkalanmalıdır) 6. Ebeveyn veya refakatçi kişi, ilacın tamamı hastaya verildikten sonra geriye kalançözeltinin atılması gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Bu uyarı eczane tarafından şişeninüzerine yapıştırılacak etikette açıklanmalıdır. 7. Aşağıda anlatılan saklama koşullarına göre, belirlenen son kullanma tarihi eczanetarafından şişenin üzerine yapıştırılacak etikette açıklanmalıdır (Bkz. Bölüm 6.3). Eczane tarafından şişenin üzerine, hastanın adını, ilacın adını ve diğer gerekli bilgileri içeren bir etiket yapıştırılmalıdır. Uygun dozlama talimatları için aşağıdaki tabloya bakınız.
26 Eczanede hazırlanan süspansiyon, küçük miktarların ölçülmesi için dereceli bir oral şırınga yardımıyla hastaya verilir. Mümkünse, her bir hasta için uygun doza karşılık gelen derecelerişaretlenmelidir. Uygun dozdaki süspansiyon, ilacın acı tadını maskelemek için refakatçi tarafından, eşit miktarda şekerli su, şerbet gibi tatlı bir gıdayla karıştırılarak verilmelidir. Evde HazırlanmasıKapsül yutamayan yetişkinler, adolesanlar veya çocuklar, bir eczanede CYOVEL kapsülden hazırlanan süspansiyon kullanılabilir (Ayrıntılı talimatlar önceki sayfalarda yer almaktadır.).Eğer süspansiyonun eczanede hazırlanması mümkün değilse, evde de hazırlanabilir. Gerekli dozu içeren kapsül formu mevcutsa, kapsül açılır ve kapsül içeriği en fazla bir çay kaşığı tatlı bir gıdayla karıştırılarak verilir. İlacın acı tadı, tatlı gıdalar ile karıştırılarakmaskelenebilir. Tatlı gıda ile hazırlanan bu karışım iyice karıştırılmalı ve tamamı hastayaverilmelidir. Karışım hazırlandıktan sonra hemen yutulmalıdır. Yalnızca 75 mg kapsül mevcut olduğunda ve 30 mg veya 45 mg dozlara ihtiyaç duyulduğunda, karışımın hazırlanması ilave birkaç adım içerir. Ayrıntılı talimatlar,CYOVEL kapsülün Kullanma Talimatı'nda yer almaktadır. 7. RUHSAT SAHİBİAdı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ. Adresi : İstinye Mahallesi, Balabandere Caddesi, No: 14 34460 Sarıyer/İstanbul Tel No : 0 212 362 18 00 Faks No : 0 212 362 17 38 8. RUHSAT NUMARASI2020/87 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 16.04.2020 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ27 |
İlaç BilgileriCyovel 45 Mg Sert KapsülEtken Maddesi: Oseltamivir Fosfat Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.