FASTURTEC'in etki mekanizması göz önünde alındığında, doz aşımının, düşük veya belirlenemeyen plazma ürik asit konsantrasyonlarına ve artmış hidrojen peroksit üretimineneden olması beklenmektedir. Aşırı doz aldığından şüphe edilen hastalar hemoliz açısındanizlenmeli ve FASTURTEC'in bilinen spesifik antidotu olmadığından, genel destekleyiciönlemler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik tedavi için detoksifikasyon ajanları ATC kodu: V03AF07

Etki mekanizması

İnsanlarda, pürin katabolizmasının son basamağı ürik asittir. Sitoredüktif kemoterapi sırasında, büyük miktarda habis hücrenin lizise uğramasını takiben plazma ürik asitdüzeylerinde ortaya çıkan akut yükselme, ürik asit kristallerinin böbrek tubuluslarındaçökmesine bağlı olarak, böbrek fonksiyonunun bozulmasına ve böbrek yetmezliğine nedenolabilir. Rasburikaz, ürik asidin allantoine enzimatik oksidasyonunu katalize eden, çokkuvvetli bir ürikolitik ajandır (allantoin, suda eriyebilen ve böbrekler aracılığıyla kolaylıklaidrarla atılan bir üründür).

Ürik asidin enzimatik oksidasyonu, stokiometrik olarak hidrojen peroksit açığa çıkışıyla sonuçlanır. Normal düzeyin üzerindeki hidrojen peroksit artışı, endojen antioksidanlararacılığıyla elimine edilebilir. Bu nedenle, hemoliz riski yalnızca G6PD eksikliği ve kalıtımsalanemi hastalarında söz konusudur.

5/9

Sağlıklı gönüllülerde, FASTURTEC'in 0,05 mg/kg - 0,2 mg/kg doz aralığında uygulanması sonucunda, plazma ürik asit düzeylerinde doza-bağlı belirgin azalma gözlenmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

52 pediyatrik hastada gerçekleştirilen randomize, karşılaştırmalı bir Faz III çalışmasında, 27 hasta (< 5 yaş: n=11; 6-12 yaş: n=11; 13-17 yaş: n=5) 0,2 mg/kg/gün önerilen dozundaintravenöz olarak 4 - 7 gün rasburikaz ile tedavi edilirken 25 hasta günlük oral allopurinol ile4-8 gün tedavi edilmiştir. Sonuçlar FASTURTEC'in allopürinole kıyasla anlamlı düzeydedaha hızlı bir etki başlangıcına sahip olduğunu göstermiştir. İlk dozdan 4 saat sonra, başlangıçplazma ürik asit konsantrasyonlarına göre ortalama yüzde değişikliği açısından,FASTURTEC grubunda -%86 ile allopürinol grubuna kıyasla (-%12,1) anlamlı farksaptanmıştır (p<0,0001).

Hiperürisemik hastalarda normal ürik asit düzeylerinin ilk belirlenmesine kadar geçen süre, FASTURTEC için 4 saat, allopürinol içinse 24 saattir. Ayrıca, bu hasta grubunda ürik asitdüzeylerinin bu hızlı kontrolüne, böbrek fonksiyonlarında düzelmeler de eşlik etmektedir. Budüzelmeler, serum fosfat yükünün etkin bir şekilde atılmasını sağlayarak, böbrekfonksiyonlarının kalsiyum/fosfor çökmesi nedeniyle daha çok bozulmasını önler.

Randomize (1:1:1), çok merkezli, açık etiketli bir çalışmada, hiperürisemi ve tümör lizis sendromu (TLS) riski bulunan lösemili ve lenfomalı 275 yetişkin hastaya, 5 gün süreyleintravenöz yolla 0,2 mg/kg/gün dozunda rasburikaz (A kolu: n=92) veya 1.-3. günler arasındaintravenöz yolla 0,2 mg/kg/gün dozunda rasburikaz, ardından 3.-5. günler arasında oral yollagünde bir kez 300 mg dozunda allopürinol (tedavilerin kesiştiği 3. günde, rasburikaz veallopürinol yaklaşık 12 saat arayla uygulanmıştır) (B kolu: n=92) veya 5 gün süreyle gündebir kez 300 mg allopürinol (C kolu: n= 91) uygulanmıştır. Ürik asit yanıt oranı(antihiperürisemik tedaviye başlandıktan sonra 3.-7. günler arasında plazma ürik asitdüzeyleri <7,5 mg/dl olan hastaların oranı), A kolunda %87, B kolunda %78 ve Ckolunda %66 olmuştur. A kolundaki yanıt oranı C kolundaki yanıt oranından anlamlı düzeydedaha yüksektir (p=0,0009); B kolundaki yanıt oranı C koluna kıyasla daha yüksek olsa da,fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. 1. günkü dozun 4. saatinde, allopürinolkolundaki hastaların %5'inde ve rasburikaz uygulanan iki koldaki hastaların %96'sında ürikasit düzeyleri <2 mg/dl olarak saptanmıştır. EFC4978 Çalışmasında FASTURTEC ile tedaviedilen hastaların güvenlilik sonuçları, ağırlıklı olarak pediyatrik hastalarda yapılmış olan dahaönceki klinik çalışmalarda gözlenen advers etki profiliyle uyumludur.

Pivotal klinik çalışmalarda, 246 pediyatrik hasta ( yaş ortalaması 7; yaş aralığı 0-17), 1 - 8 gün süreyle (genellikle 5.- 7. günler arasında), 0,15 mg/kg/gün veya 0,20 mg/kg/gün dozundarasburikazla tedavi edilmiştir. 229 değerlendirilebilir hastada genel yanıt oranı (plazma ürikasit düzeylerinin normalleşmesi) %96,1 olmuştur. 246 hastadaki güvenlilik sonuçları, genelpopülasyonun advers etki profiliyle uyumlu bulunmuştur.

Uzun süreli güvenlilik çalışmalarında, 1-24 gün süreyle (genellikle 1.-4. günler arasında), 0,20 mg/kg/gün dozunda rasburikazla tedavi edilen 867 pediyatrik hastadan (yaş ortalaması7,3; yaş aralığı 0-17) elde edilen verilerin analizinde, etkililik ve güvenlilik açısından, pivotalklinik çalışmalardaki bulgularla uyumlu sonuçlar elde edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Rasburikazın farmakokinetiği lösemi, lenfoma ya da diğer hematolojik malignitesi olan pediyatrik ve yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir.

6/9

Emilim:

Rasburikazın 0,2 mg/kg/gün dozunda infüzyonunu takiben, kararlı duruma 2-3 gün içinde ulaşılır. Uygulamanın 1. ve 5. günleri arasında minimal rasburikaz birikimi (<1,3 kat)gözlenmiştir.

Dağılım:

Hastalarda saptanan dağılım hacmi pediyatrik hastalarda 110-127 mL/kg yetişkinlerde 75,8138 mL/kg arasında olup, fizyolojik vasküler hacimle karşılaştırılabilir düzeydedir.

Biyotransformasyon:

Rasburikaz bir proteindir, bu nedenle 1) proteinlere bağlanması beklenmez, 2) metabolik parçalanmasının diğer proteinlerle aynı yolu yani peptid hidrolizini izlemesi beklenir, 3) ilaç-ilaç etkileşimine girmesi beklenmez.

Eliminasyon:

Rasburikazın klerensi 3,5 mL/saat/kg'dır. Ortalama terminal yarılanma ömrü pediyatrik ve yetişkin hastalarda benzer olup, 15,7-22,5 saat arasında değişmiştir. Klerens çocuk veergenlerde (yaklaşık. %35) yetişkinlere göre artarak daha düşük sistemik maruziyete yol açar.

Rasburikazın böbrek yoluyla eliminasyonu, rasburikaz klerensinde minör bir yol olarak görülmektedir.

Özel hasta popülasyonları:

Çocuklar:

Farmakokinetik çalışmalara alınan hastaların çoğunu çocuklar ve ergenler oluşturmuştur. Bu sınırlı verilere göre, klerensin çocuklarda ve ergenlerde, yetişkinlere kıyasla daha yüksekolduğu (%35), bu durumun da, ilacın sistemik dolaşıma geçen miktarını düşürdüğüdüşünülmektedir.

Yetişkinler:

Yetişkinlerde (> 18 yaş), yaş, cins, başlangıçtaki karaciğer enzimi değerleri ve kreatinin klerensi, rasburikazın farmakokinetik özelliklerini etkilemez.

Böbrek Bozukluğu:

Çalışmalar arası bir karşılaştırmada, 0,15 ya da 0,2 mg/kg dozunda rasburikaz uygulanmasını takiben, vücut ağırlığıyla denkleştirilmiş ortalama klerens değerleri Japonlarda (n=20),beyazlara (n=26) kıyasla yaklaşık %40 daha düşük bulunmuştur.

Karaciğer Bozukluğu:

Metabolizmanın peptid hidroliziyle gerçekleşmesi beklendiğinden, karaciğer fonksiyon bozukluğunun farmakokinetiği etkilemesi beklenmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite ile ilgili konvansiyonel çalışmalardan elde edilen preklinik veriler, insanlar için özel bir tehlike göstermemektedir.Standart hayvan modellerinde endojen ürat oksidaz bulunması, preklinik çalışmalarınyorumlanmasını güçleştirmiştir.

7/9

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Toz

Alanin

Mannitol

Disodyum fosfat dodekahidrat Disodyum fosfat dihidratSodyum dihidrojen fosfat dihidrat

Çözücü

Enjeksiyonluk su Poloxamer 188

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 6.6'da belirtilenler dışında, diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

Olası ilaç geçimsizliklerini önlemek amacıyla, rasburikaz infüzyonu, kemoterapötik ajanların uygulanması amacıyla kullanılandan farklı bir infüzyon setinden verilmelidir. Farklı birinfüzyon seti kullanılması mümkün değilse, kemoterapötik ajanlar ve rasburikaz uygulamalarıarasında, infüzyon seti

%

İnfüzyon için filtre kullanılmamalıdır.

Geçimsizlik olasılığı nedeniyle, seyreltme için herhangi bir glukoz çözeltisi kullanılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

Hazırlama ya da seyreltmeden sonra derhal kullanılmalıdır. Bununla birlikte, 2 -8 °C'de buzdolabında saklanmak koşuluyla en geç 24 saat içinde kullanılabilir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Enjeksiyonluk toz: 2-8°C'de buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Hazırlanmış veya seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

3 adet 1,5 mg rasburikaz içeren flakon ve 3 adet 1 mL çözücü içeren ampul ile

Toz kauçuk tapa ile kapanan 3 mL'lik, Tip I, şeffaf, cam flakonlarda, çözücü ise 2 mL'lik, Tip

I, şeffaf, cam ampullerde kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Rasburikaz, ambalaj içinde sunulan 1 mL'lik çözücünün tamamı ile hazırlanmalıdır. 1,5 mg/mL rasburikaz konsantrasyonunda hazırlanan çözelti daha sonra 9 mg/mL (% 0,9'luk)sodyum klorür intravenöz çözeltisi ile seyreltilmelidir.

Çözeltinin hazırlanması:

Bir ampul çözücü içeriği, bir rasburikaz flakonuna eklenir, daha sonra, kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda, çok yavaş bir şekilde döndürülerek karıştırılır.

8/9

Flakonu çalkalamayınız.

Kullanım öncesinde çıplak gözle inceleyiniz. Sadece partikül içermeyen, berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

Yalnızca tek kullanım içindir, kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

Çözücü, koruyucu madde içermez. Bu nedenle, hazırlanan çözelti, kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda seyreltilmelidir.

İnfüzyon öncesi seyreltme:

Gerekli olan hazırlanmış çözelti miktarı, hastanın vücut ağırlığına bağlıdır. Bir uygulama için gerekli olan rasburikaz miktarını elde etmek için birkaç flakon kullanılması gerekebilir. Bir yada daha fazla flakondan alınan gerekli miktar hazırlanmış çözelti hacmi, 50 mL çözelti eldeedecek şekilde 9 mg/mL (%0,9'luk) NaCl çözeltisi ile seyreltilir. İnfüzyon için elde edilennihai çözeltideki rasburikaz konsantrasyonu hastanın vücut ağırlığına bağlıdır.

Hazırlanan çözelti koruyucu madde içermez. Bu nedenle seyreltilen çözelti hemen infüzyon yoluyla uygulanmalıdır.

İnfüzyon:

Nihai çözelti 30 dakikalık infüzyon yoluyla uygulanmalıdır.

Kan örneklerinin alınması:

Bir hastanın ürik asit düzeyinin izlenmesi gerektiğinde, örnek alınırken, ürik asidin

ex vivo

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. No: 193 Levent 34394 Şişli- İstanbulTel: (212) 339 10 00Faks: (212) 339 10 89

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

122/47

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.05.2007 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

9/9