Pleksor 24 Mg/1,2ml S.c. Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PLEKSOR 24 mg/1,2ml S.C. Enjeksiyonluk Çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon, 1,2 ml çözelti içinde 24 mg pleriksafor içermektedir.

Çözeltinin her 1 ml'si 20 mg pleriksafor içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Her bir flakonda;

Sodyum klorür 5,9 mg

Sodyum hidroksit (pH ayarı için) k.m.

Çözeltinin her 1 ml'si yaklaşık 5 mg (0,2 mmol) sodyum içermektedir.

Sodyum hakkında ilave bilgi için bölüm 4.4'e bakınız.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti içeren flakon

Renksizden soluk sarıya dönük berrak sıvıdır; pH değeri 6,0-7,5 ve osmolalitesi 260-320 mOsm/kg.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Otolog kök hücre transplantasyonu gerçekleştirmek istenen lenfoma ve multipl miyelom tanısı konmuş erişkin hastalarda,

• Sadece Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör (G-CSF) mobilizasyonunun yeterli olacağı öngörülen hastalarda en az 1 seri 10 mikrogram/kilogram gün dozunda G-CSFuygulaması ve en az 1 seri G-CSF ve kemoterapi uygulaması ile yeterli (> 2 x 10⁶/kgCD34+ hücre) kök hücre mobilizasyonu sağlanamayan hastalarda,

1

• Sadece G-CSF ile yeterli düzeyde kök hücre mobilizasyonu sağlanamayacağı öngörülen hastalarda en az 1 seri kemoterapi ve G-CSF uygulamasına rağmen yeterli(> 2 x 10⁶/kg CD34+ hücre) kök hücre mobilizasyonu sağlanamayan olgularda G-CSFile kombine olarak endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

PLEKSOR tedavisi, onkoloji ve/veya hematoloji uzmanı olan bir hekim tarafından başlatılmalı ve yönetilmelidir. Mobilizasyon ve aferez prosedürleri, bu alanda geçerlideneyime sahip olan ve hematopoietik progenitör hücrelerin doğru biçimde izlenebileceği bironkoloji-hematoloji merkeziyle işbirliği halinde gerçekleştirilmelidir.

60 yaş ve üzerinde olmak ve/veya daha önce miyelosüpresif kemoterapi görmek ve/veya daha önce kapsamlı kemoterapi görmek ve/veya dolaşımdaki en yüksek (doruk) kök hücresayısının 20 kök hücre/mikrolitre'den düşük olması, düşük mobilizasyon belirteçleri olaraktanımlanmıştır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen pleriksafor dozu, 0,24 mg/kg vücut ağırlığı/gündür. 4 günlük G-CSF ön tedavisinden sonra, her aferezin başlatılmasından 6 ila 11 saat önce subkütan enjeksiyon olarakuygulanmalıdır. Klinik çalışmalarda, Pleriksafor yaygın olarak art arda 2 ila 4 (ve 7 günekadar) ardışık gün kullanılmıştır.

Pleriksafor dozunu hesaplamak için kullanılan ağırlık, ilk pleriksafor dozundan önceki 1 hafta içinde ölçülmelidir. Klinik çalışmalarda, pleriksafor dozu hastaların vücut ağırlığına göre,ideal vücut ağırlığının %175'ine kadar hesaplanmıştır. İdeal vücut ağırlığının %175'inden ağırolan hastaların pleriksafor dozu ve tedavisi araştırılmamıştır. İdeal vücut ağırlığı, aşağıdakidenklemlerle hesaplanabilir:

Erkek (kg): 50 + 2,3 x ((Boy (cm) x 0,394) - 60)

Kadın (kg): 45,5 + 2,3 x ((Boy (cm) x 0,394) - 60)

Vücut ağırlığı arttıkça maruziyetin artmasına istinaden, pleriksafor dozu 40 mg/gün'ü geçmemelidir.

Ürünün maksimum 4 gün 0,24 mg/kg/gün dozda uygulanması gerekmektedir.

Birlikte kullanılması önerilen tıbbi ürünler

Pleriksafor kullanımını destekleyen pivotal klinik çalışmalarda, tüm hastalar ilk pleriksafor dozundan önce 4 gün art arda sabahları ve aferezden önce her sabah günlük 10mikrogram/kilogram G-CSF dozu almıştır.

Uygulama şekli:

PLEKSOR subkütan enjeksiyon içindir. Her flakon tek kullanımlıktır.

2

Flakonlar uygulamadan önce görsel olarak kontrol edilmeli ve partikül madde ya da renk bozukluğu varsa kullanılmamalıdır. PLEKSOR steril, koruyucu içermeyen bir formülasyonolarak tedarik edildiğinden, flakonun içeriği subkütan uygulama için uygun bir enjektöreaktarılırken aseptik teknik kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 6.3).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi 20-50 ml/dk olan hastaların pleriksafor dozu üçte bir oranda 0,16 mg/kg/güne düşürülmelidir (bkz. Bölüm 5.2). Bu doz ayarlamasıyla ilgili klinik verilersınırlıdır. Kreatinin klerensi 20 ml/dk'dan düşük olan hastalar için alternatif pozoloji önerisiyapmak için veya hemodiyaliz alan hastalar için pozoloji önerisi yapmak için yeterli klinikdeneyim elde edilememiştir.

Vücut ağırlığı arttıkça maruziyetin artmasına istinaden, kreatinin klerensi 50 ml/dk'dan düşükse, doz 27 mg/günü geçmemelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz önerisi bulunmamaktadır. Bu konuda yeterli klinik kanıt yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarla ilgili deneyim sınırlıdır. PLEKSOR'un 18 yaşından küçük çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği ispatlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş üzeri hastalar):

Böbrek fonksiyonu normal olan yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekmez. Kreatinin klerensi 50 ml/dk veya daha düşük olan yaşlı hastalar için doz ayarlaması önerilir (bkz.yukarıdaki Böbrek yetmezliği). Genel olarak, ileri yaşlarda azalmış böbrek fonksiyonusıklığında artış olduğundan, yaşlı hastaların dozu seçilirken dikkat edilmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lenfoma ve multipl miyelom hastalarında tümör hücresi mobilizasyonu:

PLEKSOR lenfoma ve multipl miyelom hastalarında hematopoietik kök hücre mobilizasyonu için G-CSF ile birlikte kullanıldığında, tümör hücreleri kemik iliğinden salıverilerek lökaferezürününde toplanabilir. Sonuçlar, tümör hücrelerinin mobilize olması durumunda,PLEKSOR'un G-CSF ile birlikte kullanılması sonrasında mobilize olan tümör hücresisayısında tek başına G-CSF uygulaması ile karşılaştırıldığında artış olmadığını göstermiştir.

3

Lösemi hastalarında tümör hücresi mobilizasyonu

Bir insani amaçla ilaca erken erişim programında, akut miyeloid lösemi ve plazma hücreli lösemi hastalarına pleriksafor ve G-CSF uygulanmıştır. Bazı durumlarda, bu hastalarındolaşımdaki lösemi hücresi sayısında artış görülmüştür. Hematopoietik kök hücremobilizasyonu amacıyla, pleriksafor lösemi hücrelerinin mobilizasyonuna ve buna bağlıolarak aferez ürününün kontaminasyonuna yol açabilir. Bu nedenle, pleriksaforun, lösemihastalarında hematopoietik kök hücre mobilizasyonu ve hasadı amacıyla kullanımı önerilmez.

Hematolojik etkiler:

Hiperlökositoz

PLEKSOR'un G-CSF ile birlikte uygulanması, dolaşımdaki hematopoietik kök hücre popülasyonunun yanında lökositleri de artırır. PLEKSOR uygulaması sırasında akyuvar sayısıtakip edilmelidir. Periferik kan nötrofil sayısı 50 x 10⁹/L üzerinde olan hastalara PLEKSORuygulanırken klinik değerlendirme yapılmalıdır.

Trombositopeni

Trombositopeni, aferezin bilinen bir komplikasyonudur ve PLEKSOR alan hastalarda gözlenmiştir. PLEKSOR alan ve aferez geçiren tüm hastaların trombosit sayısı takipedilmelidir.

Alerjik reaksiyonlar

PLEKSOR, ürtiker, periorbital şişme, dispne ya da hipoksi gibi, subkütan enjeksiyona karşı yaygın olmayan potansiyel sistemik reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).Semptomlar tedavilere yanıt vermiş (örn. antihistaminikler, kortikosteroidler, hidrasyon ya daoksijen desteği) ya da kendiliğinden düzelmiştir. Dünya çapında pazarlama sonrasıdeneyimde, anafilaktik şok dahil anafilaktik reaksiyon vakaları bildirilmiştir. Bu potansiyelreaksiyonlara karşı uygun önlemler alınmalıdır.

Vazovagal reaksiyonlar

Subkütan enjeksiyonlardan sonra ortostatik hipotansiyon ve/veya senkop gibi vazovagal reaksiyonlar gerçekleşebilir (bkz. Bölüm 4.8). Bu potansiyel reaksiyonlara karşı uygunönlemler alınmalıdır.

Dalak üzerinde etki

Klinik öncesi çalışmalarda, sıçanlara, önerilen insan dozunun yaklaşık 4 katı dozlarda uzun süreli (2 ila 4 hafta) günlük pleriksafor, subkütan uygulaması sonrasında, ekstramedüllerhematopoezle ilişkilendirilmiş daha yüksek mutlak ve bağıl dalak ağırlıkları gözlemlenmiştir.

Pleriksafor'un hastalarda dalak ağırlığı üzerindeki etkisi klinik çalışmalarda özel olarak incelenmemiştir. G-CSF ile birlikte kullanılan pleriksafor'un dalak büyümesine neden olmaolasılığı göz ardı edilmemelidir. G-CSF uygulamasından sonra çok seyrek dalak rüptürüvakaları olduğundan, G-CSF ile birlikte PLEKSOR alan ve sol üst karın ağrısı ve/veya kürekkemiği ya da omuz ağrısı bildiren bireylerin dalak bütünlüğü incelenmelidir.

4

Sodyum

PLEKSOR her dozunda lmmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında sodyum içermez.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

In vitroin vitro

çalışmada P-glikoproteinin substratı ya dainhibitörü gibi davranmamıştır.

Non-Hodgkin lenfoma hastaları üzerinde gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, pleriksafor ve G-CSF mobilizasyon rejimine rituksimab eklendiğinde, hastaların güvenliliği ya da CD34+hücre verimi etkilenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların tedavi sırasında etkili doğum kontrolü kullanması gerekmektedir.

Gebelik dönemi

PLEKSOR'un gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunabilir. Pleriksafor'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.Farmakodinamik etki mekanizmasına göre, pleriksafor'un gebelik sırasında kullanıldığındakonjenital malformasyonlara neden olduğu öne sürülmüştür. Hayvanlar üzerinde yapılanaraştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

PLEKSOR gerekli olmadıkça (kadının klinik durumu pleriksafor kullanılmasını gerektirmiyorsa) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pleriksaforun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Anne sütü ile beslenen bebek veya çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. PLEKSOR tedavisi sırasındaemzirmeye devam edilmemelidir.

5

Üreme yeteneği/Fertilite

Pleriksafor'un erkek ve kadın doğurganlığı üzerindeki etkisi bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PLEKSOR araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. Bazı hastalar baş dönmesi, halsizlik ya da vazovagal reaksiyonlar yaşamıştır; bu nedenle, araç ve makine kullanırkendikkat edilmesi önerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Onkolojik lenfoma ve multipl miyelom hastalarında G-CSF ile birlikte kullanılan Pleriksafor ile ilgili güvenlilik verileri, 2 adet plasebo kontrollü Faz 3 çalışmasından (301 hasta) ve 10adet kontrolsüz Faz 2 çalışmasından (242 hasta) elde edilmiştir. Hastalar ağırlıklı olaraksubkütan enjeksiyon yoluyla günlük 0.24 mg/kg pleriksafor dozuyla tedavi edilmiştir. Buçalışmalardaki pleriksafor maruziyeti art arda 1 ila 7 gün arasındadır (ortanca = 2 gün).Non-Hodgkin lenfoma ve multipl miyelom hastaları üzerinde gerçekleştirilen iki adet Faz 3çalışmasında (sırasıyla AMD3100-3101 ve AMD3100-3102), toplam 301 hasta Pleriksafor veG-CSF grubunda, 292 hasta ise plasebo ve G-CSF grubunda tedavi edilmiştir. Hastalara ilkpleriksafor ya da plasebo dozundan önce 4 gün boyunca ve afarezden önce her gün, sabahlarıgünlük G-CSF 10 mikrogram/kilogram dozu verilmiştir. Tablo 1'de, hematopoietik kök hücremobilizasyonu ve aferez sırasında ve transplantasyon hazırlığında kemoterapi/ablatif tedaviöncesi Pleriksafor ve G-CSF grubunda plasebo ve G-CSF grubuna göre daha sık gerçekleşenve Pleriksafor alan hastaların >%1'iyle ilgili olduğu bildirilen advers reaksiyonlargösterilmektedir.

Transplantasyon hazırlığı olarak kemoterapi/ablatif tedaviden transplantasyondan sonraki 12. aya kadar, tedavi grupları arasında advers reaksiyon insidansları açısından anlamlı bir farkgörülmemiştir.

Advers reaksiyonların tablolu listesi

Advers reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfına ve sıklığa göre listelenmiştir. Sıklıklar şu düzende tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilere göre tahmin edilemiyor).

Tablo 1. Faz 3 çalışmalarında mobilizasyon ve aferez sırasında Pleriksafor ile plaseboya göre daha sık gerçekleşen ve Pleriksafor ile ilişkili olduğu düşünülen adversreaksiyonlar

Kan ve lenf sistemi bozuklukları Bilinmiyor Splenomegali, splenik rüptür (bkz. Bölüm 4 4)** Bağışıklık sistemi bozuklukları Yaygın olmayan Alerjik reaksiyon*

6

Anafilaktik şok dahil anafilaktik reaksiyonlar (bkz. Bölüm 4.4)** Psikiyatrik bozukluklar Yaygın Uykusuzluk Yaygın olmayan Anormal rüyalar, kabuslar Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Baş dönmesi(sersemlik hali), baş ağrısı Gastrointestinal bozukluklar Çok yaygın Diyare, bulantı Yaygın Kusma, karın ağrısı, karında rahatsızlık hissi, dispepsi, karında şişkinlik, konstipasyon, gaz,oral hipoestezi, ağız kuruluğu Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın Hiperhidroz, eritem Kas-iskelet ve bağ doku bozuklukları Yaygın Artralji, kas-iskelet ağrısı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Enjeksiyon ve infüzyon bölgesi reaksiyonları Yaygın Yorgunluk, Halsizlik

* Listelenen alerjik reaksiyonların sıklığı, onkoloji çalışmalarında ortaya çıkan advers reaksiyonlara dayanmaktadır (679 hasta). Şu reaksiyonlar bir ya da birden fazla görülmüştür: ürtiker (n=2), periorbital şişme(n=2), dispne (n=1) ve hipoksi (n=1). Bu olayların şiddeti genellikle hafif ya da orta derecelidir ve Pleriksaforuygulamasından yaklaşık 30 dakika sonra ortaya çıkmıştır. ** Pazarlama sonrası deneyime göre.

Hematopoietik kök hücre mobilizasyonu için monoterapi olarak Pleriksafor kullanılan bir Faz 2 çalışması dahil kontrollü Faz 3 çalışmaları ve kontrolsüz çalışmalarda Pleriksafor alanlenfoma ve multipl miyelom hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar benzerdir. Hastalık,yaş veya cinsiyet açısından onkoloji hastalarında gözlemlenen advers reaksiyon insidansındaanlamlı bir fark yoktur.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Miyokart infarktüsü

Klinik çalışmalarda, 679 onkoloji hastasının 7'si, pleriksafor ve G-CSF ile hematopoietik kök hücre mobilizasyonu sonrası miyokart infarktüsü yaşamıştır. Tüm olaylar son Pleriksaforuygulamasından en az 14 gün sonra gerçekleşmiştir. Ayrıca, insani amaçla ilaca erken erişimprogramındaki iki kadın onkoloji hastası, pleriksafor ve G-CSF ile hematopoietik kök hücremobilizasyonu sonrası miyokart infarktüsü yaşamıştır. Bu olayların biri son Pleriksaforuygulamasından 4 gün sonra gerçekleşmiştir. Miyokart infarktüsü olan hastaların riskprofiliyle eşleştirilen 9 hastanın 8'inde zamansal ilişki olmaması, G-CSF alan hastalardamiyokart infarktüsüne yönelik bağımsız bir riske neden olduğunu göstermemektedir.

7

Hiperlökositoz

Faz 3 çalışmalarında Pleriksafor alan hastaların %7'sinde ve plasebo alan hastaların %1'inde, aferezden önceki gün ya da aferez sırasında herhangi bir gün, 100 x 10⁹/L ya da daha yüksekakyuvar sayısı gözlenmiştir. Komplikasyon ya da lökostazla ilgili klinik semptomgörülmemiştir.

Vazovagal reaksiyonlar

Pleriksafor, onkoloji ve sağlıklı gönüllü klinik çalışmalarında, 0,24 mg/kg ya da daha yüksek pleriksafor dozunun subkütan uygulanmasından sonra, deneklerin %1'inden azında vazovagalreaksiyonlar (ortostatik hipotansiyon ve/veya senkop) görülmüştür. Bu olayların büyükçoğunluğu Pleriksafor uygulamasından sonraki 1 saat içinde gerçekleşmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Onkoloji hastaları üzerinde Pleriksafor'la gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, diyare, bulantı, kusma ve karın ağrısı dahil, seyrek olarak şiddetli gastrointestinal olaylar bildirilmiştir.

Parestezi

Multipl hastalık müdahalelerinden sonra otolog transplantasyon geçiren onkoloji hastalarında yaygın olarak parestezi gözlenmektedir. Plasebo kontrollü Faz 3 çalışmalarında, paresteziinsidansı pleriksafor ve plasebo gruplarında sırasıyla %20,6 ve %21,2'dir.

Yaşlı hastalar

Pleriksaforla gerçekleştirilen iki adet plasebo kontrollü klinik çalışmada, hastaların %24'ü >65 yaşındadır. Bu yaşlı hastalar gençlerle karşılaştırıldığında, advers reaksiyon insidansıaçısından belirgin bir fark görülmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Önerilen dozun üzerinde ve 0,48 mg/kg'a kadar olan dozlarda elde edilen sınırlı veriye göre, gastrointestinal hastalık, vazovagal reaksiyonlar,ortostatik hipotansiyon ve/veya senkop sıklığı daha yüksek olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer immünostimülanlar ATC kodu: L03AX16

8

Etki mekanizması

Pleriksafor bir bisiklam türevidir. Pleriksafor CXCR4 kemokin reseptörünün seçici geri-dönüşlü (reversibl) bir antagonistidir ve aynı türden ligandı olan, stromal hücre türevi faktör-la'nın (SDF-1a), diğer adıyla CXCL12'nin, bağlanmasını bloke etmektedir. Pleriksafor kaynaklı lökositoz ve dolaşımdaki hematopoietik progenitör hücre düzeylerinin artışınınnedeninin, CRCL4'ün aynı türden ligandına bağlanmasının sekteye uğraması ve bununsonucunda sistemik dolaşımda hem olgun hem de pluripotent hücrelerin ortaya çıkmasıolduğu düşünülmektedir. Pleriksafor tarafından mobilize edilen CD34+ hücreleri işlevseldirve uzun erimli repopülasyon kapasitesiyle greft yapılabilmektedir.

Farmakodinamik etkiler

Yalnızca pleriksaforla sağlıklı gönüllüler üzerinde gerçekleştirilen farmakodinamik çalışmalarda, CD34+ hücrelerinin en yüksek mobilizasyonu, uygulamadan 6 ila 9 saat sonragörülmüştür. Hastalara verilen dozlarla aynı doz rejiminde pleriksafor ve G-CSF uygulanansağlıklı gönüllülerdeki farmakodinamik çalışmalarda, 10 ila 14 saat arasında en yüksek yanıtile birlikte pleriksafor uygulamasından 4 ila 18 saat sonra periferik kandaki CD34+ sayısındasürekli bir artış görülmüştür.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İki adet Faz 3 randomize kontrollü çalışmada, Non-Hodgkin lenfoma veya multipl miyelom hastalarına, aferezden önce her akşam Pleriksafor 0,24 mg/kg ya da plasebo verilmiştir. İlkpleriksafor ya da plasebo dozundan önce 4 gün ve aferezden önce her gün hastalara sabahlarıgünlük 10 mikrogram/kilogram G-CSF verilmiştir. Tablo 2 ve 4'te, verildiği gün içindekioptimum (5 ya da 6 x 10⁶ hücre/kg) ve minimum (2 x 10⁶ hücre/kg) CD34+ hücre/kg sayılarıve başarılı greft yapma ile birleştirilen primer birleşik sonlanım noktaları, Tablo 3 ve 5'te ise,aferez gününe kadar optimum CD34+ hücre/kg sayısına ulaşan hastaların oranısunulmaktadır.

Tablo 2. AMD3100-3101 Çalışmasının etkililik sonuçları - Non-Hodgkin lenfoma hastalarında CD34+ hücre mobilizasyonu

Etkililik sonlanım noktasıb Pleriksafor ve G-CSF (n=150) Plasebo ve G-CSF (n=148) p değeria <4 aferez gününde >5x106 hücre/kg'a ulaşan vebaşarılı greft yapılanhastalar 86 (%57,3) 28 (%18,9) <0,001 <4 aferez gününde >2x106 hücre/kg'a ulaşan vebaşarılı greft yapılanhastalar 126 (%84,0) 64 (%43,2) <0,001

a Pearson Ki-Kare testi kullanılarak hesaplanan p değeri b Pleriksafor ve G-CSF alan hastalardan istatistiksel açıdan anlamlı daha çok sayıda hasta (n=89; %59,3) plasebo ve G-CSF'ye göre (n=29; %19,6) <4 aferez gününde >5x106 hücre/kg'a ulaşmıştır, p<0,001; Pleriksafor ve G-

9

CSF alan hastalardan istatistiksel açıdan anlamlı daha çok sayıda hasta (n=130; %86,7) plasebo ve G-CSF'e göre (n=70; %47,3) <4 aferez gününde >2x10⁶ hücre/kg'a ulaşmıştır, p<0,001.Tablo 3. AMD3100-3101 Çalışması - Non-Hodgkin lenfoma hastalarında aferez gününe kadar >5x10⁶ CD34+ hücre/kg'a ulaşan hastaların oranı CD34+ hücre/kg'a ulaşan hastaların oranı

Gün Pleriksafor ve G-CSF'deki Orana(n=147b) Plasebo ve G-CSF'deki Orana(n=142b) 1 %27,9 %4,2 2 %49,1 %14,2 3 %57,7 %21,6 4 %65,6 %24,2

a Kaplan Meier yöntemine göre belirlenen yüzdeler b n, en az bir gün aferez alan tüm hastaları içermektedir

Tablo 4. AMD3100-3102 Çalışmasının etkililik sonuçları - Multipl miyelom hastalarında CD34+ hücre mobilizasyonu

Etkililik sonlanım noktasıb	Pleriksafor ve G-CSF(n=148)	Plasebo ve G-CSF(n=154)	p değeria
<2 aferez gününde >6x106 hücre/kg'a ulaşan ve başarılı greftyapılan hastalar	104 (%70,3)	53 (%34,4)	<0,001

^a p değeri başlangıçtaki trombosit sayısına göre bloke edilen Cochran-Mantel-Haenszel istatistiği kullanılarak hesaplanmıştır.

^b Pleriksafor ve G-CSF alan hastalardan istatistiksel açıdan anlamlı daha çok sayıda hasta (n=106; %71,6) plasebo ve G-CSF'ye göre (n=53; %34,4) <2 aferez gününde >6x10⁶ hücre/kg'a ulaşmıştır, p<0,001; Pleriksaforve G-CSF alan hastalardan istatistiksel açıdan anlamlı daha çok sayıda hasta (n=112; %75,7) plasebo ve G-CSF'ye göre (n=79; %51,3) <4 aferez gününde >6x10⁶ hücre/kg'a ulaşmıştır, p<0,001; Pleriksafor ve G-CSFalan hastalardan istatistiksel açıdan anlamlı daha çok sayıda hasta (n=141; %95,3) plasebo ve G-CSF'ye göre(n=136; %88,3) <4 aferez gününde >2x10⁶ hücre/kg'a ulaşmıştır, p=0,031.Tablo 5. AMD3100-3102 Çalışması - Multipl miyelom hastalarında aferez gününe kadar >6x10⁶ CD34+ hücre/kg'a ulaşan hastaların oranı CD34+ hücre/kg'a ulaşan hastaların oranı

Gün Pleriksafor ve G-CSF'deki Orana(n=144b) Plasebo ve G-CSF'deki Orana(n=150b) 1 %54,2 %17,3 2 %77,9 %35,3 3 %86,8 %48,9 4 %86,8 %55,9

a Kaplan Meier yöntemine göre belirlenen yüzdeler b n, en az bir gün aferez alan tüm hastaları içermektedir

10

Kurtarma hastaları

AMD3100-3101 çalışmasında, yeterli CD34+ hücresi mobilize edemeyen ve bu yüzden transplantasyon yapılamayan 62 hasta (Pleriksafor + G-CSF grubunda 10, plasebo + G-CSFgrubunda 52), Pleriksafor ve G-CSF ile gerçekleştirilen açık etiketli bir Kurtarma prosedürünealınmıştır. Bu hastaların %55'i (62 hastanın 34'ü) >2x10⁶/kg CD34+ hücresi mobilize etmiş vebaşarıyla greft yapılmıştır. AMD3100-3102 çalışmasında, 7 hasta (tümü plasebo + G-CSFgrubu) Kurtarma prosedürüne alınmıştır. Bu hastaların %100'ü (7 hastanın 7'si) >2x10⁶/kgCD34+ hücresi mobilize etmiş ve başarıyla greft yapılmıştır.

Her bir nakilde kullanılan hematopoietik kök hücre dozu araştırmacı tarafından belirlenmiş ve toplanan hematopoietik kök hücrelerin tümünün nakledilmesi şart olmamıştır. Faz 3çalışmalarında transplantasyon yapılan hastalar için, nötrofil greftine kadar geçen medyansüre (10-11 gün), trombosit greftine kadar geçen medyan süre (18-20 gün) ve transplantasyonsonrası 12 aya kadar greft dayanıklılığı, Pleriksafor ve plasebo gruplarında benzerdir.

Non-Hodgkin lenfoma, Hodgkin hastalığı veya multipl miyelom hastalarında gerçekleştirilen destekleyici Faz 2 çalışmalarından (aferezden önceki akşam ya da sabah verilen pleriksafor0,24 mg/kg) elde edilen mobilizasyon ve greft verileri, Faz 3 çalışmalarından elde edilenverilere benzerdir.

Plasebo kontrollü çalışmalarda, ilk aferezden önceki günden ilk aferezden hemen öncesine kadar geçen 24 saatlik sürede periferik kandaki CD34+ hücresi sayısındaki (hücre/mikrolitre)kaç kat arttığı incelenmiştir (Tablo 6). Bu 24 saatlik sürede, aferezden 10-11 saat önce 0,24mg/kg ilk pleriksafor dozu ya da plasebo uygulanmıştır.

Tablo 6. Pleriksafor uygulamasından sonra periferik kandaki CD34+ hücre sayısı kat artışı

Çalışma	Pleriksafor ve G-CSF		Plasebo ve G-CSF
	Ortanca	Ortalama (SS)	Ortanca	Ortalama (SS)
AMD3100-3101	5,0	6,1 (5,4)	1,4	1,9 (1,5)
AMD3100-3102	4,8	6,4 (6,8)	1,7	2,4 (7,3)

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Pleriksaforun farmakokinetiği, lenfoma ve multipl miyelom hastalarında G-CSF (4 gün art arda günde bir kere 10 mikrogram/kilogram) ön tedavisinden sonra 0,24 mg/kg klinikdüzeyinde incelenmiştir.

Emilim:

Pleriksafor subkütan enjeksiyondan sonra hızla absorbe edilmekte ve maksimum konsantrasyonlara yaklaşık 30-60 dakikada (t_max) ulaşmaktadır. 4 günlük G-CSF öntedavisinin ardından hastalara subkütan 0,24 mg/kg doz uygulamasından sonra, pleriksafor'un

11

maksimum plazma konsantrasyonu (C_max) ve sistemik maruziyeti (AUC0-24) sırasıyla 887 ± 217 ng/mL ve 4337 ± 922 ngsa/mL'dir.

Dağılım:

Pleriksafor insan plazma proteinlerine %58 oranına kadar orta derecede bağlanmaktadır. İnsanlarda pleriksaforun görünen dağılım hacmi 0,3 L/kg'dır ve pleriksafor'un yalnız bununlasınırlı olmasa da büyük oranda ekstravasküler sıvı alanına bağlı olduğunu göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Pleriksafor, insan karaciğer mikrozomları veya insan primer hepatositleri kullanılarak

in vitroin vitroin vitro

çalışmalarda, pleriksafor CYP1A2, CYP2B6, veCYP3A4 enzimlerini indüklememektedir. Bu bulgular, pleriksafor'un P450'ye bağımlı ilaç-ilaç etkileşimlerinde rol oynama potansiyelinin düşük olduğuna işaret etmektedir.

Eliminasyon:

Pleriksaforun majör eliminasyon yolu idrarladır. Normal böbrek fonksiyonu olan sağlıklı gönüllülere 0,24 mg/kg doz uygulandıktan sonra, dozun yaklaşık %70'i uygulamadan sonrakiilk 24 saat içinde değişmemiş olarak idrar yoluyla atılmıştır. Plazmadaki eliminasyonyarılanma ömrü (t_1/2) 3-5 saattir. Pleriksafor, MDCKII ve MDCKII-MDR1 hücremodelleriyle gerçekleştirilen bir

in vitro

çalışmada P-glikoproteinin substratı ya da inhibitörügibi davranmamıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

0,24 mg/kg pleriksafor tek dozundan sonra, farklı böbrek yetmezliği düzeylerindeki deneklerde klerens düşmüştür ve kreatinin klerensiyle (CrCl) pozitif korelasyon mevcuttur.Hafif (CrCl 51-80 ml/dk), orta (CrCl 31-50 ml/dk) ve şiddetli (CrCl < 30 ml/dk) böbrekyetmezliği olan deneklerde pleriksaforun ortalama EAA_0-24 değerleri, sırasıyla 5.410, 6.780,ve 6.990 ng.sa/ml'dir ve bunlar böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı deneklerde görülenmaruziyetten (5.070 ng.sa/ml) daha yüksektir. Böbrek yetmezliğinin C_max üzerinde etkisiolmamıştır.

Cinsiyet:

Popülasyon farmakokinetik analizinde, cinsiyetin pleriksafor'un farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığını göstermiştir.

12

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizinde, yaşın pleriksafor'un farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarla ilgili sınırlı farmakokinetik veri bulunmaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar ve fareler üzerinde tek subkütan dozla gerçekleştirilen çalışmalardan elde edilen sonuçlar, pleriksaforun geçici ama şiddetli nöromusküler etkiler (koordinasyonsuz hareketler),sedatif benzeri etkiler (hipoaktivite), dispne, karın üstü ya da yan yatma ve/veya kasspazmlarına neden olabildiğini göstermiştir. Pleriksafor'un hayvanlarda gerçekleştirilenyinelenen doz çalışmalarında tutarlı olarak görülen diğer etkileri, sıçanlar ve köpeklerdedolaşımdaki akyuvar sayısında artış, idrarda kalsiyum ve magnezyum atılmasında artış,sıçanlarda dalak ağırlığında hafif bir artış, ve köpeklerde diyare ve taşikardidir. Sıçanlarve/veya köpeklerin karaciğer ve dalaklarında, ekstramedüller hematopoieze yönelikhistopatolojik bulgular görülmüştür. İnsan klinik maruziyetine göre aynı büyüklükte ya dabiraz daha yüksek sistemik maruziyetlerde çoğunlukla bu bulgulardan biri ya da birden fazlasıgörülmüştür.

Bir

in vitro

genel reseptör etkinliği taramasında, maksimum insan sistemik düzeyinden birkaç kat daha yüksek olan bir konsantrasyonda (5 mikrogram/mililitre), pleriksaforun çoğunluklasantral sinir sistemindeki (S S S) ve/veya periferik sinir sistemindeki (PSS) presinaptik siniruçlarında bulunan farklı reseptörlere orta ya da şiddetli bağlanma afinitesi olduğu görülmüştür(N-tipi kalsiyum kanalı, potasyum kanalı SK _CA, histamin H₃, asetilkolin muskarinik M₁ veM₂, adrenerjik al _B ve a2 _C, nöropeptit Y/Y¹ ve glutamat NMDA poliamin reseptörleri). Bubulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Sıçanlara intravenöz yoldan uygulanan pleriksafor ile gerçekleştirilen güvenlilik farmakolojisi çalışmalarında, insan klinik maruziyetinden biraz yüksek sistemik maruziyetlerde solunum vekardiyak baskılayıcı etkiler görülmüştür; subkütan uygulamada ise, yalnızca daha yükseksistemik düzeylerde solunum ve kardiyovasküler etkiler ortaya çıkmıştır.

SDF-la ve CXCR4, embriyofötal gelişimde majör rol oynamaktadır. Pleriksafor'un sıçanlar ve tavşanlarda tekrar emilimde artışa, fötüs ağırlığında azalmaya, iskelet gelişimi geriliğine vefötüs anomalilerinde artışa neden olduğu görülmüştür. Hayvan modellerinden elde edilenveriler ayrıca SDF-la ve CXCR4 ile fötüs hematopoiezde modülasyon, vaskülarizasyon veserebellar gelişime işaret etmektedir. Sıçanlar ve tavşanlarda teratojenik etkiler için AdversEtki Gözlenmeyen Düzeydeki sistemik maruziyet, hastalardaki terapötik dozlarda görülenleaynı büyüklüktedir ya da daha düşüktür. Bu teratojenik potansiyelin nedeni büyük olasılıklafarmakodinamik etki mekanizmasıdır.

13

Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen dağılım çalışmalarında, radyoaktif işaretli pleriksafor konsantrasyonları, erkeklerde tek doz uygulamasından iki hafta sonra ya da 7 gün yinelenendoz uygulamasından sonra, dişilerde ise 7 günlük yinelenen doz uygulamasından sonra, üremeorganlarında (testisler, yumurtalıklar, rahim) tespit edilmiştir. Dokulardan eliminasyon hızıdüşüktür.

Pleriksafor'un erkek ve dişi doğurganlığı ve postnatal gelişim üzerindeki potansiyel etkileri klinik dışı çalışmalarda incelenmemiştir.

Pleriksaforla karsinojenisite çalışması gerçekleştirilmemiştir. Yeterli miktardaki genotoksisite çalışmasında pleriksafor'un genotoksik olmadığı görülmüştür.

Pleriksafor aralıklı olarak uygulandığında

in vivo

Non-Hodgkin lenfoma, gliyoblastom, medulloblastom ve akut lenfoblastik lösemi modellerinde tümör büyümesini inhibe etmiştir.

28 gün boyunca devamlı pleriksafor uygulamasından sonra Non-Hodgkin lenfoma büyümesinde artış kaydedilmiştir. Bu etkiyle ilgili potansiyel riskin, insanlarda amaçlanankısa süreli pleriksafor uygulaması için düşük olması beklenmektedir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Hidroklorik asit (pH ayarlaması)

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışması yapılmadığı için, bu tıbbi ürünün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmaması gerekmektedir.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakon

24 ay

Açıldıktan sonra

Mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, kullanım sırasında saklama süreleri ve kullanımdan önceki saklama koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'yi geçmeyen oda sıcaklığında ve ambalajında saklanmalıdır.

14

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bromobütil likit tıpa ve kırmızı flip off kapaklı 2 ml renksiz tip I cam flakon. Her bir flakon 1,2 ml çözelti içermektedir.

Ambalaj boyutu 1 flakon.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GEN İLAÇ VE SAĞLIK ÜRÜNLERİ SAN. ve TİC. A.Ş.,

Mustafa Kemal Mah., 2119.Sok. No:3 D:2-3 06520, Çankaya/ANKARA.

Tel: 0 312 219 62 19 (pbx)

Faks: 0 312 219 60 10

8. RUHSAT NUMARASI

2020/97

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.04.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15