a. Invazif aspergillozun pivotal klinik çalışmasında IV vorikonazol uygulamasının etki süresininmedyan değeri 10 gündür (2-85 gün aralığı). (Bkz. Bölüm 5.1)

b. Klinik çalışmalarda, kandidemi hastaları birincil tedavi olarak her 12 saatte bir 3 mg/kg alırkendiğer derin doku Candida enfeksiyonu olan hastalar kurtarma tedavisi olarak 4 mg/kg almışlardır.Uygun doz enfeksiyonun ciddiyetine ve doğasına göre belirlenmelidir.

İntravenöz

Yükleme dozu (ilk 24 saat)

İdame dozu (ilk 24 saatten sonra)

Tıbbi ürün

[Etkileşim Mekanizması]

Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin ve terfenadin

[CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbiürünlerin plazmakonsantrasyonlarının yükselmesiQTc uzamasına ve nadirentorsades de pointes'e yol açabilir.

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn. fenobarbital,mefobarbital)[güçlü CYP450indükleyicileri]

Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak karbamazepin ve uzunetkili barbitüratların vorikonazolplazma konsantrasyonlarınıanlamlı düzeyde düşürmeolasılığı vardır.

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Efavirenz 600 mg QD'ye kıyasla,

^{Efavirenz C}max~

Efavirenz EAATt %17

Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla,

Vorikonazol C_max t %23 Vorikonazol EAATt %7

Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID'e çıkarılır ve efavirenzdozu 300 mg QD'ye düşürülürsevorikonazol efavirenz ile birlikteuygulanabilir.Vorikonazol

tedavisi durdurulduktan sonra efavirenzin başlangıç dozuna geridönülmelidir (bkz.

Bölüm 4.2 ve 4.4).

---

Ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) [CYP3A4 substratları] Bu konudaçalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün ergot alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve ergotizme yol açma olasılığıvardır.

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) Vorikonazol Cmax t %69 Vorikonazol EAATt %78 300 mg QD (vorikonazol 350 mg Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Cmaxt % Vorikonazol EAATt %32 4 Rifabutin Cmax t %195 Rifabutin EAATt %331 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Cmaxt % Vorikonazol EAATt %87 Rifabutin [güçlü CYP450 indükleyicisi]300 mg QD BID ile birlikte uygulama) 300 mg QD (vorikonazol 400 mgBID ile birlikte uygulama) Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) Beklenen yarar riskten fazla olduğu durumlar dışındavorikonazol ve rifabutin birliktekullanılmamalıdır. Vorikonazolünidame dozu intravenöz BID olarak5 mg/kg'a veya oral BID (40 kgaltı hastalarda 100 mg'dan 200 mgoral BID'e) olarak 200 mg'dan350 mg'a arttırılabilir.Vorikonazol ve rifabutinin beraberkullanılacağı durumlarda tam kansayımı ve rifabutin ile ortayaçıkabilecek 104 istenmeyen etkilerin (örn. uveit) dikkatlice izlenmesi önerilir. Rifampisin (600 mg QD) [güçlü CYP450 indükleyicisi] Vorikonazol Cmax t %93 Vorikonazol eAa t %96 Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)hr/> 11 Ritonavir (proteaz inhibitörü) [güçlü CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı] Yüksek doz (400 mg BID) Düşük doz (100 mg BID) Ritonavir Cmax ve EAAT^ Vorikonazol Cmax X %66Vorikonazol EAATX %82 Ritonavir Cmax X %25 Ritonavir EAATX %13Vorikonazol Cmax X %24Vorikonazol EAATX%39 Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin (400 mg ve üstü BID)birlikte uygulanmasıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Hasta için yarar/risk değerlendirmesi vorikonazolkullanımı için gerekçe sağlamadığıtakdirde vorikonazol ve düşükdozda ritonavirin (100 mg BID)birlikte uygulanmasındankaçınılmalıdır. St John's Wort[CYP450 indükleyicisi; P-gpindükleyicisi] 300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ilebirlikte uygulama) Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Vorikonazol EAA0-<X> X %59 Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) Everolimus [CYP3A4 substratı, P-gP substratı] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün everolimusplazma konsantrasyonlarınıanlamlı düzeyde yükseltmeolasılığı vardır. Vorikonazol ve everolimusun birlikte uygulanması tavsiyeedilmez, çünkü vorikonazolün everolimus konsantrasyonlarını anlamlıdüzeyde yükseltmesi beklenir (bkz.Bölüm 4.4). Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü] Vorikonazol Cmax t %57 Vorikonazol EAATt %79Flukonazol Cmax NDFlukonazol EAATND Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazol ve flukonazol dozuve/veya sıklığı belirlenmemiştir.Vorikonazol flukonazolden sonraardışık şekilde kullanılıyorsavorikonazol ile ilişkili adversolaylar açısından izleme yapılmasıtavsiye edilir. Fenitoin [CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama) Vorikonazol Cmax X %49 Vorikonazol EAATX %69 Fenitoin Cmax t %67 Fenitoin EAATt %81Vorikonazol 200 mg BID'ekıyasla, Vorikonazol Cmax t %34 Vorikonazol EAATt %39 Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazol ve fenitoinin eşzamanlıkullanımından kaçınılmalıdır.Fenitoin plazma düzeylerinindikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg IV BID'e ya da 200 mg'dan400 mg oral BID'e, (vücut ağırlığı40 kg'ın altında olan hastalarda100 mg'dan 200 mg oral BID'e)çıkarılırsa fenitoin vorikonazol ilebirlikte uygulanabilir (bkz. Bölüm4.2). u Antikoagülanlar Warfarin (30 mg tez doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama) [CYP2C9 substratı] Diğer oral kumarinler (örn.fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9 ve CYP3A4 substratları] Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2 kat olmuştur Protrombin zamanının ya da diğer uygun antikoagülasyontestlerinin yakından izlenmesitavsiye edilir. Antikoagülan dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır. Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol kumarinlerinplazmakonsantrasyonlarını yükseltebilir; bu da protrombin zamanında artışa neden olabilir. Benzodiazepinler (örn. midazolam, triazolam,alprazolam) [CYP3A4 substratları] Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolünCYP3A4 tarafından metabolizeedilen benzodiazepinlerin plazmakonsantrasyonlarını yükseltme vesedatif etkide uzamaya yol açmaolasılığı vardır. Benzodiazepinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir. İmmünosupresanlar [CYP3A4 substratları] Sirolimus (2 mg tek doz) Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Cmaxt 6.6 katSirolimus EAA0-<x> t 11 kat Vorikonazol ve sirolimusun birlikteuygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisi uygulanan stabil renal transplant alıcılarında) Siklosporin Cmax t %13 Siklosporin EAATt %70 Siklosporin kullanmakta olan hastalardavorikonazol tedavisine başlanırken siklosporin dozunun yarıya indirilmesi vesiklosporin düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.Siklosporin düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur.Vorikonazol tedavisi kesildikten sonra siklosporin düzeyleri dikkatle izlenmeli ve doz gerektiği şekilde artırılmalıdır. 13 Takrolimus (0.1 mg/kg tek doz) Takrolimus Cmax t %117 Takrolimus EAAT t %221 Takrolimus kullanmakta olan hastalarda vorikonazoltedavisine başlanırkentakrolimus dozunun orijinaldozunun üçte birine düşürülmesi ve takrolimus düzeyinin dikkatle izlenmesitavsiye edilir. Takrolimusdüzeylerinde yükselmenefrotoksisite ile ilişkilibulunmuştur. Vorikonazoltedavisi kesildikten sonratakrolimus düzeyleri dikkatleizlenmeli ve doz gerektiğişekilde artırılmalıdır. Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Oksikodon (10 mg tek doz) Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Oksikodon Cmax t 1.7 kat Oksikodon EAA0-<x> t 3.6 kat Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolize edilendiğer uzun etkili opiyatların(örn. hidrokodon) dozununazaltılması düşünülmelidir.Opiyat ile ilişkili advers olaylaraçısından sıklıkla izlemeyapılması gerekebilir. Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı] R-metadon (aktif) Cmax t %31 R- metadon (aktif) EAA0-<x> t %47 S-metadon Cmax t %65S-metadon EAAT t %103 Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından(QT uzaması dahil) sıklıklaizleme yapılması tavsiye edilir.Metadon dozunun azaltılmasıgerekebilir. Steroid Dışı Antiinflamatuvar İlaçlar (NSAİİ'ler)[CYP2C9substratları] İbuprofen (400 mg tek doz) Diklofenak (50 mg tek doz) S-İbuprofen Cmax t %20 S-İbuprofen EAA0-<x> t %100 Diklofenak Cmax t %114 Diklofenak EAAo-w t %78 NSAİİ'ler ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısındansıklıkla izleme yapılmasıtavsiye edilir. NSAİİ'lerindozunun azaltılmasıgerekebilir. 14 Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü; CYP2C19 ve CYP3A4substratı] Omeprazol Cmax t %116 Omeprazol EAAT t %280 Vorikonazol Cmax t %15 Vorikonazol EAAT t %41 Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer proton pompasıinhibitörlerini de inhibe edebilir ve butıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarının yükselmesineneden olabilir. Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiye edilmez. 40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazol almaktaolan hastalarda vorikonazoltedavisine başlanırkenomeprazol dozunun yarıyaindirilmesi tavsiye edilir. Oral Kontraseptifler* [CYP3A4 substratı; CYP2C19 inhibitörü] Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0.035 mg QD) Etinilöstradiol Cmax t %36 Etinilöstradiol EAA T t %61 Noretisteron Cmax t %15 Noretisteron EAA T t %53 Vorikonazol Cmax t %14 Vorikonazol EAA T t %46 Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgiliadvers olaylar açısındanizleme yapılması tavsiyeedilir. Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Alfentanil (20 gg/kg tek doz, eşzamanlı nalokson ile birlikte) Fentanil (5 gg/kg tek doz) Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Alfentanil EAA0-<x> t 6 kat Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Fentanil EAA0-<x> t 1.34 kat Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanile benzeyen veCYP3A4 tarafından metabolizeedilen diğer kısa etkiliopiyatların (örn. sufentanil)dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir. Solunum depresyonu ve opiyat ile ilişkili diğer advers olaylaraçısından uzun süreli ve sıkolarak izleme yapılması tavsiyeedilir. Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratları] Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolünCYP3A4 tarafından metabolizeedilen statinlerin plazmakonsantrasyonlarını yükseltme verabdomiyolize neden olma olasılığıvardır. Statinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir. Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid, gliburid) [CYP2C9 substratları] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün sülfonilürelerinplazma konsantrasyonlarınıyükseltme ve hipoglisemiye nedenolma olasılığı vardır. Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiyeedilir. Sülfonilürelerindozunun azaltılmasıdüşünülmelidir. Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün vinkaalkaloidlerinin plazmakonsantrasyonlarını yükseltme venörotoksisiteye yol açma olasılığıvardır. Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir. 15 Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir, * amprenavir ve nelfinavir) [CYP3A4 substratları ve inhibitörleri] Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır.İn vitroçalışmalar,vorikonazolün HIV proteazinhibitörlerinin metabolizmasınıinhibe edebileceğini, ayrıcavorikonazolün metabolizmasınınHIV proteaz inhibitörleri tarafındaninhibe edilebileceğinigöstermektedir. Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısındandikkatle izleme yapılmalıdırve doz ayarlaması gerekebilir. Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü(NNRTI'ler) (örn. delavirdin,nevirapin)* [CYP3A4 substratları, inhibitörleri ya da CYP450indükleyicileri] Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır.İn vitroçalışmalar,vorikonazolün metabolizmasınınNNRTI'ler tarafından inhibeedilebileceğini ve vorikonazolünNNRTI'lerin metabolizmasını inhibeedebileceğini göstermektedir.Efavirenzin vorikonazolüzerindeki etkisi hakkındakibulgular, vorikonazolünmetabolizmasının bir NNRTItarafından indüklenebileceğinidüşündürmektedir. Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısındandikkatle izleme yapılmalıdırve doz ayarlaması gerekebilir. Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450 inhibitörüdür ve mide pHderecesini artırır] Vorikonazol Cmaxt %18 Vorikonazol EAA T t %23 t %23 Doz ayarlaması yok Digoksin (0.25 mg QD) [P-gp substratı] Dig°ksin Cmax~ Digoksin EAA T ^ Doz ayarlaması yok İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü ve substratı] Indinavir Cmax^ Indinavir EAA T ^ ^ Vorikonazol Cmax^ Vorikonazol EAA T ^ ^ Doz ayarlaması yok Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü] Azitromisin (500 mg QD) Vorikonazol Cmaxve EAAT ^ ^ Vorikonazol Cmaxve EAAT ^ ^ Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindeki etkisibilinmemektedir. Doz ayarlaması yok Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferaz substratı] Mikofenolik asit Cmax^ Mikofenolik asit EAAT ^ ^ Doz ayarlaması yok Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substratı] Prednizolon Cmaxt %11 Prednizolon EAA0-<X> t %34 Doz ayarlaması yok Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini artırır] Vorikonazol Cmaxand EAAT ^ ^ Doz ayarlaması yok 16 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye Gebelik kategorisi D'dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar. Gebelik dönemi: TROZASİN'in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. TROZASİN gerekli olmadıkça (anneye olan yararı fetüse olan potansiyel risktenbelirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemi: Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. TROZASİN tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır. Üreme yeteneği/fertilite Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir. (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler TROZASİN'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi olabilir. Vorikonazol, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş , görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşma olasılığına karşıhastalar, araba veya makine kullanımından uzak durmalıdır. Hastalara vorikonazol kullanırken özellikle gece araç kullanmamaları önerilir. 4.8 İstenmeyen etkiler Vorikonazolün güvenilirliği, 2000'den fazla hastadan (1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan) elde edilen güvenlilik verilerinin bütününedayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları, özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençlimantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonlu hastaları, kandidemisi veya aspergillozu olannon-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleri içeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır. En sık raporlanan yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur. İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir. Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873 yetişkinhastada sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir. Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). 17 Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın : Sinüzit Seyrek : Psödomembranöz kolit İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere) Bilinmiyor : Skuamöz hücreli karsinom (SHK)* Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın : Agranülositoz1, pansitopeni, trombositopeni2, anemi, lökopeni Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili, Seyrek : Dissemine intravasküler koagülasyon (DIK), Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın :Aşırı duyarlılık Seyrek :Anafilaktik reaksiyon Endokrin hastalıklar Yaygın olmayan :Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm Seyrek :Hipertirodizim Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın :Periferik ödem Yaygın :Hipokalemi, hipoglisemi, hiponatremi* Psikiyatrik hastalıklar Yaygın : Halüsinasyon, konfüzyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon, uykusuzluk, ajitasyon, konfüzyonel durum Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan :Baş ağrısı Seyrek Göz hastalıkları Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Seyrek :Konvülziyon, senkop, baş dönmesi, titreme, hipertoni3, parestezi, somnolans :Beyin ödemi, ataksi, ensefalopati4, ekstrapiramidal sendrom5, periferiknöropati, hipoestezi, tat almada bozulma:Guillain-Barre Sendromu, hepatik ensefalopati, nistagmus : Görmede bozukluk6 :Retinal kanama :Blefarit, optik sinir bozuklukları7, papilla ödemi8, okülogirasyon kriz, siklerit, diplopi Korneada opaklaşma, optik atrofi Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan : Vertigo, hipoakuzi, tinnitus Kardiyak hastalıklar Yaygın :Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi 18 Yaygın olmayan : Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi Seyrek:Torsades de pointes, atriyoventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu, nodalritim Vasküler hastalıklar Yaygın :Hipotansiyon, flebit Yaygın olmayan :Tromboflebit, lenfanjit Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın : Solunum zorluğu9 Yaygın :Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem, Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın :Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı Yaygın :Dudak iltihabı, dispepsi, diş eti iltihabı, kabızlık Yaygın olmayan :Duodenit, gastroenterit, dil iltihabı, pankreatit, dilde ödem, peritonit, Hepato-biliyer hastalıklar Çok yaygın :Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Yaygın :Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit10 Yaygın olmayan :Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis Deri ve deri altı doku hastalıkları: Çok yaygın :Döküntü Yaygın :Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem Yaygın olmayan :Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema Seyrek:Toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri, eritema multiforma, psöriazis, ilaç döküntüsü Bilinmiyor: Kutanoz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo* Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları Yaygın :Sırt ağrısı Yaygın olmayan :Artrit Bilinmiyor :Periostit* Böbrek ve idrar yolu bozuklukları Yaygın :Akut böbrek yetmezliği,hematüri Yaygın olmayan :Böbrek tübüler nekrozu,nefrit,proteinüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Çok yaygın : Pireksi Yaygın :Göğüs ağrısı, yüz ödemi11, asteni,ürperme Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzerihastalık Laboratuvar bulguları Yaygın :Kan kreatinin düzeyinin artışı Yaygın olmayan :Kandaki üre miktarındaki artış, kandaki kolesterol miktarında artış 19 *Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir. 1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil 2. İmmün trombositopenik purpura dahil 3. Nukal rijidite ve tetani dahil 4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil 5. Akatizi ve parkinsonizm dahil 6. Bölüm 4.8'deki “Görme bozuklukları” paragrafına bakınız. 7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4 8. Bkz. Bölüm 4.4 9. Dispne ve efor dispnesi dahil 10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme ve hepatotoksisitedahil 11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil Seçilen yan etkilerin tanımıGörme bozuklukları Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında hale görmek, gecekörlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma, görsel parlaklık,görsel alanı hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır. Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir.Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmedebozukluk, genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekellergörülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir. Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır. Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yolaçmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulamasısüresince ERG'deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyletamamen geri dönüşlü olmuştur. Pazarlama sonrası deneyimlerinde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4) Dermatolojik reaksiyonlar Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar çok yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birliktekullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisisırasında, hastalarda yaygın olmayan Stevens-Johnson Sendromu (SJS) (yaygın olmayan), toksikepidermal nekroliz (TEN) (seyrek), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu(DRESS) (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi kutanöz deri reaksiyonlarıgelişmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4). 20 Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse TROZASİN kesilmelidir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir. (bkz. Bölüm 4.4). Karaciğer fonksiyon testleri Vorikonazol klinik programında üst normal limitin >3 katı transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlı vorikonazol iletedavi edilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18.0 (319/1768) ve pediyatrik hastalarda%25.8 (73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anormalden yüksek plazma düzeyleri ve/veyadozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavi sırasındadoz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür. Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğeryetmezliği vakaları dahildir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar Sağlıklı kişilerde Vorikonazol'ün intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahil anafilaktoidreaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortaya çıkmıştır. (Bkz.Bölüm 4.4). Pediyatrik kullanım Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2 - <12 (169) ve 12 - <18 (119) yaşındaki profilaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır.Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 - <12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında 158ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalarda vorikonazolün güvenliliğiprofili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinik çalışmalarda pediyatrik hastalardayetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışın daha yüksek sıklıkta advers reaksiyonolarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminaz yükselmesi pediyatrik hastalarda %14.2 ikenyetişkin hastalarda %5.3'tür). Pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrik hastalarda derireaksiyonlarının oluşumunun (özellikle eritem) yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksekolabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erkenerişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez):fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatikenzimlerde artma (1), döküntü (1) ve papilödem (1). Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir. Şüpheli advers realsiyonların raporlanması Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 21 4.9 Doz aşımı ve tedavisi Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir. Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir. Vorikonazol 121 mL/dak'lık bir klerens ile hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazolün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanımlı antimikotik - Triazol türevi ATC kodu: J02AC03 Etki mekanizması: Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa-sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücremembranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdır vevorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün fungal sitokrom P-450enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundan daha selektifolduğu gösterilmiştir. Klinik etkililik ve güvenlilik: Vorikonazol in vitroCandidaC. kruseiC. glabrataC. albicansAspergillusScedosporiumFusarium dahil olmak üzere yeni ortaya çıkan fungalpatojenlere karşı in vitro fungisid aktivite göstermektedir. A. flavusA. fumigatusA. terreusA. nigerA. nidulansAspergillusC. albicansC. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis veC. dubliniensis, C. inconspicuaC. guilliermondiiCandidaS. apiospermum, S. prolificansScedosporiumFusarium türleri için klinik etkililiği (kısmi veya tam yanıt, olarak tanımlanır)gösterilmiştir. Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır; AlternariaBlastomyces dermatitidisBlastoschizomyces capitatusCladosporiumCoccidioides immitisConidiobolus coronatusCryptococcus neoformansExserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,Paecilomyces lilacinus, P.marneffeiPenicilliumPhialophora richardsiae,Scopulariopsis brevicaulisT. beigeliiTrichosporon türleri. Klinik olarak izole AcremoniumAlternariaBipolarisCladophialophoraHistoplasma capsulatumin vitro aktivite göstermiştir. Bu suşların büyükçoğunluğu 0.05 - 2 mcg/ml aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında inhibe olmuştur. 22 CurvulariaSporothrixin vitro etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir. Sınır Değerler Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji,histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviyebaşlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır. İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrataC. krusei'dir ; bunların tümünde vorikonazol için minimuminhibitör konsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L'nin altındadır. Bununla birlikte, vorikonazolün Candidain vitroC. glabrataCandida tür ayrımına gitmek için hertürlü çalışma yapılamıdır. Antifungal duyarlılık testi mevcutsa, EUCAST(Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) tarafından belirlenen MİK bulguları sınır değer kriterleri kullanılarak yorumlanabilir. EUCAST tarafından belirlenmiş olan sınır değerler Candida Türleri MİK sınır değeri (mg/L) <S (Duyarlı) >R (Dirençli) Candida albicans1 0.125 0.125 Candida tropicalis1 0.125 0.125 Candida parapsilosis1 0.125 0.125 Candida glabrata2 Yeteriz kanıt 3 Candida krusei Yeteriz kanıt Diğer Candida spp.4 Yeteriz kanıt 1 MİK değerleri Duyarlı (S) sınır değerinin üzerinde olan suşlar nadirdir ya da henüz bildirilmemiştir. Bu izolatların tümünde tanıma ve antimikrobiyal duyarlılık testleri tekrarlanmalıve sonuç doğrulandığı takdirde izolat bir referans laboratuara gönderilmelidir. 2 Klinik çalışmalarda, C. glabrataC. albicans, C. parapsilosis ve C. tropicalis'e kıyasla %21 daha düşük bulunmuştur. Bununla birlikte, bu azalmış yanıt ile yükselmiş MİK değerleri arasında korelasyon saptamamıştır. Klinik çalışmalarda, C. kruseiC. albicans, C. parapsilosis ve C. tropicalis'eC. krusei için klinik sınır değerlerin belirlenmesi için kanıtlar halenyetersizdir. 4 EUCAST, vorikonazol için türle ilgili olmayan sınır değerler belirlememiştir. Klinik Deneyim Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır. 23 Aspergillusenfeksiyonları - kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkinlik: Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamalı etkinliğive sağkalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277 immünokompromize hasta üzerindeyapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir. Vorikonazol, ilk 24 saatiçin 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozu ve bunun ardından minimum 7 gün boyunca 12 saattebir 4 mg/kg idame dozu ile intravenöz yolla uygulanmıştır. Bunun ardından tedavide 12 saattebir 200 mg dozda oral formülasyona geçilmesine izin verilmiştir. IV vorikonazol tedavisininmedyan süresi 10 gün (aralık: 2-85 gün) olmuştur. IV vorikonazol tedavisinden sonra, POvorikonazol tedavisinin medyan süresi 76 gün (aralık: 2-232 gün) olmuştur. Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53'ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tüm ilişkili olabilecek semptomların, işaretlerin,radyografik/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken, karşılaştırmailacı ile tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84 günlük sağkalımoranı, karşılaştırma ilacı ile elde edilen sağkalım oranından istatistiksel olarak anlamlı ölçüdeyüksektir. Bu çalışma, daha önce yapılmış prospektif tasarımlı bir çalışmanın bulgularını doğrulamaktadır. Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir. Non-nötropenik hastalarda kandidemi: Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmaylagösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 377 non-nötropenik hasta (12 yaşından büyük)çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248'ine vorikonazol tedavisi verilmiştir. Vorikonazolgrubundaki 9 hasta ve amfoterisin B ve ardından flukonazol grubundan 5 hastada da ayrıcamikolojik olarak kanıtlanmış derin doku enfeksiyonu vardır. Böbrek yetmezliği olan hastalar buçalışma dışında bırakılmıştır. Her bir tedavi kolunda medyan tedavi süresi 15 gündür. Primeranalizde çalışma görülmeden DRC (Veri değerlendirme komisyonu) tarafından değerlendirilenbaşarılı cevap tedavinin bitiminden (TTS) sonraki 12 haftada kan ve enfekte olmuş derindokulardaki Candida eredikasyonu ile enfeksiyonun klinik belirti ve semptomlarındaiyileşme/gelişme olarak tanımlanmıştır. TTS sonraki 12. haftada değerlendirilmeyen hastalarbaşarısız olarak değerlendirilmiştir. Tedavinin tamamlanmasından sonraki (TTS) 12. haftadayapılan analizde, her iki tedavi kolundaki hastaların %41'inde başarılı yanıt görülmüştür. DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS, veyaTTS sonraki 2,6 veya 12 hafta) sırasıyla %% 71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir.Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiği tabloaşağıda verilmiştir. Zaman Vorikonazol (N=248) Amfoterisin B ^flukonazol (N=122) TTS 178 (%72) 88 (%72) TTS'den sonra 2. hafta 125 (% 50) 62 (% 51) TTS'den sonra 6. hafta 104 (%42) 55 (%45) TTS'den sonra 12. hafta 104 (%42) 51 (%42) 24 Ciddi refrakterCandidaenfeksiyonları: Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik CandidaalbicansC. kruseiC. glabrata enfeksiyonları için ise 6/8 (5 tam, 1 kısmi yanıt)başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılık verileriyle desteklenmiştir. ScedosporiumveFusariumenfeksiyonları: Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir. ScedosporiumS. apiospermumS. prolificansScedosporium türlerinin de dahil olduğubirden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3'ünde başarılı yanıt elde edilmiştir. Fusarium türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüs enfeksiyonu ve 3tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariosisi olan ilave 4 hasta birçok organizmanınsebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2'sinden başarılı sonuçlar alınmıştır. Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıtvermemiştir. Tedavinin süresi Klinik çalışmalarda, 561 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 136 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir. Pediyatrik hastalarda deneyim 2 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli klinik çalışmada, yaşları 2 ila < 18 arasındaki 53 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Çalışmaların birinde, 14'ü kanıtlanmış veya olasıinvazif aspergillozlu (İA) ve MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere 31 kanıtlanmış veyaolası invazif aspergillozlu (İA) hasta kaydedilmiştir. İkinci çalışmada 17'si MITT etkililik analizinekatılmış olmak üzere kandidemi dahil invazif kandidiyazisli ve primer veya kurtarma tedavisigerekli olmuş özofajiyal kandidiyazisli 22 hasta kaydedilmiştir. İA'lı hastalar için 6 haftada dlobalyanıtın toplam oranı %64.3 (9.14) olmuştur. 2- <12 yaş arası hastlarda global yanıt oranı %40/2/5), 12- < 18 yaş arasındaki hastalarda ise % 77.8 (7/9)'dir. İnvazif kandidiyazisli hastalardatoplam global yanıt oranı tedavinin sonunda %85.7 (6/7) ve özofajiyal kandidiyazisli hastalar içinglobal yanıt oranı tedavinin sonunda %70 (7/10)'dir. Toplam yanıt oranı (invazif kandidiyazis veözofajiyal kandidiyazis birlikte) 2 - z 12 yaş için %88.9, 12- < 18 yaş için %62.54 olmuştur. QT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışmagerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyaslaplaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5.1, 4.8 ve 8.2 milisaniye,800 mg ketokonazol için ise 7.0 milisaniye olmuştur. Grupların herhangi birinde ve herhangi birgönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışı görülmemiştir. Hiçbirgönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500 milisaniyelik eşik değerininüstünde bir aralık görülmemiştir. 25 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araitırılmıştır. Vorikonazolün çözünürlüğünü artırmak üzere, TROZASİN'in her bir 200 mg'lık dozu 3 ghidroksipropil-P-siklodekstrin içerir. Hidroksipropil-P-siklodekstrin TROZASİN intravenöz formülasyonun içeriğinde yer alan hidroksipropil-P-siklodekstrinin farmakokinetik profili, böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda 1-2 saatlik kısa bir yarılanmaömrüne sahiptir ve birbirini izleyen günlük dozlar sonrasında vücutta birikmez. Sağlıklı bireylerdeve hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 8 g dozdaki hidroksipropil-P-siklodekstrinbüyük bir kısmı (> % 85) idrarla atılır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda, günde toplam doz 250mg/kg üzerindeki intravenöz TROZASİN uygulaması sonrası hidroksipropil-P-siklodekstrininklirensi düşer ve hidroksipropil-P-siklodekstrine maruziyet artar. Hafif, orta ve şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda yarılanma ömrü sırasıyla yaklaşık 2-, 4-, ve 6 kat artar. Bu hastalarda,birbirini izleyen infüzyonlar sonrası kararlı duruma ulaşılıncaya kadar hidroksipropil-P-siklodekstrin birikimi olabilir. Hidroksipropil-P-siklodekstrin hemodiyaliz ile uzaklaştırılır.Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır. Emilim: Oral uygulamanın ardından vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmax) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oralbiyoyararlanımının %96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birlikte tekrarlanandozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, Cmax ve eğri altında kalan alan (EAA) sırasıyla %34 ve% 24 oranlarında azalır. Oral dozun günde iki kez 200 mg'dan günde iki kez 300 mg'a yükseltilmesi, etkiyi (EAA), yaklaşık olarak ortalama 2.5 kat arttırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olanhastalar için 100 mg) oral idame dozu, 3 mg/kg IV uygulamaya benzer bir vorikonazolmaruziyeti sağlamaktadır. 300 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olan hastalar için 150mg) oral idame dozu, 4 mg/kg IV uygulamaya benzer bir maruziyet sağlamaktadır. Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda,yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazolkonsantrasyonlarına 6. günde ulaşılmıştır. Gastrik pH'nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez. Dağılım: Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4.6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın %58 olduğu tahminedilmektedir. Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir. 26 Biyotransformasyon: İn vitro çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir. Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir. In vivo çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında en çok CYP2C19'un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların %15-20'sininzayıf metabolize ediciler olması beklenir. Beyazlar ve siyah ırkta zayıf metabolize edicilerinprevalansı %3-5'dir. Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıf metabolizeedicilerin, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna göre ortalama olarak 4kat daha fazla vorikonazole (EAA) maruz kaldıklarını göstermiştir. Heterozigot yaygın metabolize ediciler, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna oranla ortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır. Vorikonazolün ana metaboliti N-oksit'tir, bu, plazmada sirküle eden, radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin % 72'sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliği vardırve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz. Eliminasyon: Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun % 2'sinden azı idrarla değişmeden atılır. Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 80'ine, tekrarlanan dozlar halinde oraluygulanmasından sonra ise % 83'üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenözuygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (>% 94) ilk 96 saat içindeatılmıştır. Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yarılanma ömrü,vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lnfatik veya hematopoietik dokuların mign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulama sırasında görülenfarmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak, hızlı ve uygunabsorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir. Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır. Hastalardaki karakteristik özellikler Cinsiyet: Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla %83 ve %113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada, sağlıklı yaşlıerkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (>65 yaş) arasında Cmaks ve EAA'sında herhangi bir anlamlıdeğişiklik görülmemiştir. 27 Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeplecinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez. Yaşlılar: Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (>65 yaş) Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, % 61 ve % 86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklı yaşlıkadınlarla (> 65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmaks ve EAA'da önemlifarklılıklar gözlenmemiştir. Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenlilik profili yaşlı vegenç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasına gerekyoktur. Çocuklar: Çocuk ve adolesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2-<12 yaşlarındaki 112 immun yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12- <17 yaşlarındaki 26 immun yetmezliği olan adolesan hastanın yeraldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır. Günde iki kez 3, 4, 6, 7 ve8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde iki kez 4 mg/kg, 6 mg/kg ve 200 mgolarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon için toz formülasyonu kullanılarak), 3pediyatrik farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Günde iki kez olmak üzere 1. günde6 mg/kg IV olarak uygulanan intravenöz yükleme dozlarının ardından günde iki kez 4 mg/kgintravenöz doz ve günde iki kez 300 mg oral tablet uygulaması, bir adolesan farmakokinetikçalışmasında değerlendirilmiştir. Pediyatrik hastalarda gözlenen gönüllüler arası değişkenlikerişkinlere kıyasla daha büyük olmuştur. Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAA T) erişkinlerde 6 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ilekarşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve 8mg/kg IV idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde iki kez 3ve 4 mg/kg IV olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur.Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg) olarak uygulanan oral idame dozunutakiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oral uygulamayı takibenöngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenöz dozun sağladığı vorikonazolmaruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır. IV idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bunun sebebi pediyatrikhastalardaki karaciğer kütlesi / vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır. Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş gurubu için düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir. Adolesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununla birlikte,vücut ağırlığı düşük olan bazı genç adolesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazolmaruziyetleri gözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasının erişkinlerden çokçocuklara benzer olma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücut ağırlığı50 kg'ın altında olan 12 ila 14 yaş arası adolesanların çocuklar için belirlenen dozları almaları 28 gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Böbrek Bozukluğu: Sağlıklı bireylerde ve böbrek yetmezliği (hafif-orta-ciddi) bulunan hastalarda 8 g dozda hidroksipropil-beta-siklodekstrin'in büyük kısmı (>%85) idrar ile elimine edilir. Renalfonksiyonları bozuk hastalarda hidroksipropil-beta-siklodekstrin'in klerensi azalır ve hasta dahayüksek oranda hidroksipropil-beta-siklodekstrin maruziyeti yaşar. Hafif, orta ve ciddi böbrekyetmezliğinde hidroksipropil-beta-siklodekstrin yarılanma ömürleri sırasıyla 2,4 ve 6 kat artar. Buhastalarda ardışık infüzyonlar plato fazına ulaşmadan hidroksipropil-beta-siklodekstrin birikimineneden olabilir. Hidroksipropil-beta-siklodekstrin hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılır (Bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4). Karaciğer Bozukluğu: Oral bir tek dozun (200 mg) ardından, hafif (Child-Pug A) ve orta (Child-Pugh B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre%233 daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyonbozukluğundan etkilenmez. Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh B) olan hastalarda, EAA, günde iki kez 200 mg kullanan ve karaciğerfonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu (Child- Pugh C)olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir. Farmakokinetik / farmakodinamik ilişki 10 terapötik çalışmanın, tümünde tek tek gönüllülerdeki ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyan değerleri, sırasıyla 2425 ng/mL (kartilleraralık 1193 ila 4380 ng/mL)ve 3742 ng/mL (kartiller aralık 2027 ila 6302 ng/mL) olarak bulunmuştur. Terapötik çalışmalardaortalama, maksimum ve minimum plazma vorikonazol konsantrasyonları ile etkililik arasındapozitif bir ilişki saptanmamıştır. Klinik çalışma verilerinin farmakokinetik-farmakodinamik analizlerindeplazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon testi anormallikleri hem de görme bozukluklarıarasında pozitif ilişkiler saptanmıştır. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilenebenzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerdevorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilikfarmakolojisi, genotoksite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilen preklinikveriler, insana yönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir. Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilene eşit dozlarda sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğugösterilmiştir. Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarlaelde edilenden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gebelik ve doğum süresini uzatmış,maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularının perinatal sağkalım 29 oranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerinde azalmayı da içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azol antifungal ilaçlarlagözlenen etkilerle uyumludur. Hidroksipropil-P-siklodekstrin Tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme ve gelişme toksisitesi için yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik olmayan veriler, insanlara yönelik özel bir risk olmadığınıgöstermektedir. Bir sıçan karsinogenisite çalışmasında hidroksipropil-P-siklodekstrinin kalınbağırsak adenokarsinomuna ve ekzokrin pankreatik adenokarsinomuna neden olduğu gösterilmiştir.Bu bulgular benzer bir fare karsinogenisite çalışmasında gözlenmemiştir. Kalın bağırsakadenokarsinomlarının klinik ilgisi düşüktür, ekzokrin pankreatik adenokarsinomlarınınmekanizması ise insanlarla ilişkili düşünülmemektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi Hidroksipropil-P-siklodekstrin Enjeksiyonluk su 6.2 Geçimsizlikler TROZASİN, diğer ilaç infüzyonları ile aynı yoldan veya kanülden uygulanmamalıdır. İnfüzyon tamamlandığında, diğer intravenöz ilaç aynı yoldan uygulanabilir. Kan Ürünleri veya kısa süreli Konsantre Elektrolit Takviyesi TROZASİN tedavisine başlanılmadan önce hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları düzeltilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4). TROZASİN, ayrı yollardan iki infüzyon olsa dahi, herhangi bir kan ürünleriyle veya kısa süreli konsantre elektrolit takviyesi ile eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır. Total Parenteral Beslenme (TPB) TROZASİN infüzyon çözeltisi ile birlikte reçete edilen total parenteral beslenme (TPB) çözeltileri ayrı yoldan infüze edilmek koşuluyla uygulanabilir. Multipl-lumen kateter ile infüze edilirse,TPB, TROZASİN için kullanılandan farklı yoldan verilmelidir. TROZASİN, %4.2'lik Sodyum bikarbonat infüzyonu ile seyreltilmemelidir. Diğer konsantrasyonlardaki çözelti ile geçimli olup olmadığı bilinmemektedir. Bu ilaç Bölüm 6.6'da bahsedilen ilaçlar haricindeki diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır. 6.3 Raf ömrü 24 ay 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler TROZASİN IV İnfüzyonluk Çözelti için Liyofilize Toz çözülmeden önce 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanır. 30 Toz eritildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, 2°C-8°C arasında (buzdolabında) 24 saate kadar muhafaza edilebilir. Toz eritildikten sonra uygun bir infüzyonçözeltisi ile sulandırılması gerekir. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği Şişe: saydam, renksiz, Tip 1 cam şişe, 30 ml Tıpa: Bromobutil liyofilizasyon tıpa Kapak: Üstten açılmayı sağlayan alüminyum/propilen flip-off kapak 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler TROZASİN 200 mg IV İnfüzyonluk Çözelti İçin Liyofılize Toz tek kullanımlık flakonlar halinde piyasaya sunulmuştur. Beher ml'sinde 10 mg vorikonazol içeren berrak çözelti elde etmekiçin, flakon içeriğini 20ml'ye tamamlayacak şekilde 19ml enjeksiyonluk su ile veya 19 ml 9mg/ml (%0.9) infüzyonluk sodyum klorür ile sulandırılmalıdır. Eğer flakondaki vakumseyrelticiyi flakon içine çekmezse flakon atılmalıdır. 19 ml enjeksiyonluk su veya 9 mg/mlinfüzyonluk sodyum klorürü tam olarak hazırlanması için 20 ml'lik şırınga kullanılmalıdır.Bu ürün tek kullanımlıktır ve kullanılmayan çözelti atılmalıdır. Sadece partikül içermeyen,berrak çözeltiler kullanılmalıdır. Uygulama için, gerekli hacimdeki sulandırılmış çözelti (tablo aşağıdadır) tavsiye edilen uyumlu bir infüzyon çözeltisine (detayları aşağıdadır) ilave edilir ve gereksinime göre 0.5-5mg/mlkonsantrasyondaki TROZASİN çözeltisi elde edilir. 10 mg/ml TROZASİN Konsantre Çözelti için Gerekli Hacimler Vücut ağırlığı (kg) TROZASİN Konsantre Çözelti (10 mg/ml) hacmi: 3 mg/kg doz (flakon sayısı) 4 mg/kg doz (flakon sayısı) 6 mg/kg doz (flakon sayısı) 8 mg/kg doz (flakon sayısı) 9 mg/kg doz (flakon sayısı) 10 - 4.0 ml (1) - 8.0 ml (1) 9.0 ml (1) 15 - 6.0 ml (1) - 12.0 ml (1) 13.5 ml (1) 20 - 8.0 ml (1) - 16.0 ml (1) 18.0 ml (1) 25 - 10.0 ml (1) - 20.0 ml (1) 22.5 ml (2) 30 9.0 ml (1) 12.0 ml (1) 18.0 ml (1) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2) 35 10.5 ml (1) 14.0 ml (1) 21.0 ml (2) 28.0 ml (2) 31.5 ml (2) 40 12.0 ml (1) 16.0 ml (1) 24.0 ml (2) 32.0 ml (2) 36.0 ml (2) 45 13.5 ml (1) 18.0 ml (1) 27.0 ml (2) 36.0 ml (2) 40.5 ml (3) 50 15.0 ml (1) 20.0 ml (1) 30.0 ml (2) 40.0 ml (2) 45.0 ml (3) 55 16.5 ml (1) 22.0 ml (2) 33.0 ml (2) 44.0 ml (3) 49.5 ml (3) 60 18.0 ml (1) 24.0 ml (2) 36.0 ml (2) 48.0 ml (3) 54.0 ml (3) 65 19.5 ml (1) 26.0 ml (2) 39.0 ml (2) 52.0 ml (3) 58.5 ml (3) 70 21.0 ml (2) 28.0 ml (2) 42.0 ml (3) - - 75 22.5 ml (2) 30.0 ml (2) 45.0 ml (3) - - 80 24.0 ml (2) 32.0 ml (2) 48.0 ml (3) - - 85 25.5 ml (2) 34.0 ml (2) 51.0 ml (3) - - 90 27.0 ml (2) 36.0 ml (2) 54.0 ml (3) - - 95 28.5 ml (2) 38.0 ml (2) 57.0 ml (3) - - 100 30.0 ml (2) 40.0 ml (2) 60.0 ml (3) - - 31 TROZASİN 200 mg IV İnfüzyonluk Çözelti İçin Liyofılize Toz koruyucu içermeyen tek dozluk steril flakondır. Bu sebeple, mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemenkullanılmayacaksa, kullanıma hazır çözeltinin, kullanımdan önce saklama süreleri içinde veşartlarında saklanması kullanıcının sorumluluğudur ve sulandırma işlemi kontrollü ve valideedilmiş aseptik şartlardaki bir yerde yapılmadığı sürece normal şartlarda 2°C-8°C arasında 24saatten uzun saklanamaz. Sulandırılmış çözelti şunlarla seyreltilebilir: %0.9 enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi Sodyum laktat intravenöz infüzyon%5 glukoz ve Ringer laktat intravenöz infüzyon karışımı%5 glukoz ve %0.45 sodyum klorür intravenöz infüzyon%5 glukoz intravenöz infüzyon 20mEq potasyum klorür intravenöz infüzyonu içinde %5 glukoz %0,45 sodyum klorür intravenöz infüzyon%5 glukoz ve %0.9 sodyum klorür intravenöz infüzyon TROZASİN'in yukarıda veya bölüm 6.2. Geçimsizlikler'de belirtilen seyrelticiler dışında hangi seyrelticilerle geçimli olduğu bilinmemektedir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıklar kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİ Biem İlaç San. ve Tic. A. Ş. Anıttepe Mah. Turgut Reis Cad. No:21 T andoğan/Çankaya-AnkaraTel: (0-312) 230 29 29Faks: (0-312) 230 68 00 8. RUHSAT NUMARASI 2017/170 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 16.03.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ 32 İlaç Bilgileri Trozasin 200 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Etken Maddesi: Vorikonazol Pdf olarak göster Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri Trozasin 200 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon - KUB Trozasin 200 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon - KT Google Reklamları İlgili İlaçlar Trozasin 200 Mg Iv Infuzyonluk Cozelti Icin Liyo. Toz Iceren Flakon Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır. Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız! Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.