Venomia 15 Mg Kapsül Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri gerekmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIVENOMİA 15 mg kapsül 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Rivaroksaban 15 mg Yardımcı maddeler:Laktoz (sığır kaynaklı laktoz) 19,50 mg Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMKapsül Beyaz renkte toz içeren, kapak ve gövde kısmı opak sarı renkte ''3'' numara HPMC kapsüller 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik EndikasyonlarVENOMİA, non-valvüler atriyal fibrilasyonu olan; • konjestif kalp yetmezliği, • hipertansiyon, • yaş >75, • diabetes mellitus, • önceden geçirilmiş inme ya da geçici iskemik atak gibi bir ya da birden fazla risk faktörüne sahip yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde endikedir. VENOMİA yetişkin hastalarda, Derin Ven Trombozu (DVT) tedavisi ile akut DVT sonrası rekürren DVT ve Pulmoner Embolizmin (PE) önlenmesinde endikedir. VENOMİA, yetişkin hastalarda Pulmoner Embolizm (PE) tedavisi ile rekürren PE ve DVT'nin önlenmesinde endikedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:İnme ve sistemik embolizmin önlenmesiÖnerilen doz günde 1 kez 20 mg'dır. Bu doz aynı zamanda önerilen maksimum dozdur. Tedaviye, inme ve sistemik embolizmden korumanın kanama riskinden ağır bastığı süreceuzun süre devam edilmelidir (bkz. 4.4 bölüm “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”). 1/31Bir doz unutulursa, hasta VENOMİA'yı hemen almalı ve ertesi gün, önerildiği gibi günde bir kez almaya devam etmelidir. Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için dozalımı ikiye katlanmamalıdır. Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizm (PE) tedavisinde ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesindeAkut DVT ve PE başlangıç tedavisi için önerilen doz, ilk üç hafta günde iki kezgünde tek dozVENOMİA 20 mg'dır.Majör geçici risk faktörlerinin (örn. kısa süre önce majör ameliyat veya travma) tetiklediği DVT'si veya PE'si olan hastalarda kısa süreli tedavi (en az 3 ay) düşünülmelidir.Majör geçici risk faktörleri ile ilgili olmayan tetiklenmiş DVT veya PE'si, tetiklenmemişDVT'si veya PE'si veya rekürren DVT veya PE öyküsü olan hastalarda uzun süreli tedavidüşünülmelidir. Rekürren DVT ve PE'ye yönelik uzatılmış tedavide (en az 6 ay DVT veya PE tedavisinin tamamlanmasının ardından), önerilen doz günde bir kez 10 mg'dır. Komplike komorbiteleriolan veya günde bir kez VENOMİA 10 mg ile uzatılmış tedavide rekürren DVT veya PEgeliştirmiş hastalar gibi rekürren DVT veya PE riski yüksek olarak değerlendirilenhastalarda, günde bir kez VENOMİA 20 mg düşünülmelidir. Tedavinin süresi ve doz seçimi, kanama riskine karşı tedavinin getireceği faydanın dikkatle değerlendirilmesinden sonra kişiye özel olarak belirlenmelidir (bkz. bölüm “4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri”).
Uygulama şekli:VENOMİA oral yoldan kullanım içindir. Kapsüller yemeklerle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”). Günde iki kez 15 mg tedavi fazında (1-21. günler) bir doz unutulursa: Hasta günlük 30 mg dozu sağlamak için unuttuğu dozu hemen almalıdır. Bu durumda iki tane 15 mg kapsül birlikte alınabilir. Hasta ertesi gün tedavisine önerildiği gibi günde ikikez 15 mg kapsül ile devam etmelidir. Günde bir kez tedavi fazında bir doz unutulursa, Hasta VENOMİA'yı hemen almalı ve ertesi gün önerildiği gibi günde bir kez almaya devam etmelidir. Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için doz alımı ikiyekatlanmamalıdır. 2/31Tedavinin vitamin K antagonistlerinden (VKA) VENOMİA 'ya değiştirilmesiİnme ve sistemik embolizmin önlenmesi için tedavi gören hastalarda, VKA tedavisidurdurulmalı ve INR (Uluslararası normalizasyon oranı) < 3,0 olduğunda VENOMİAtedavisine başlanmalıdır.DVT, PE ve rekürrensin önlenmesi için tedavi gören hastalarda, VKA tedavisi durdurulmalı ve INR < 2,5 olduğunda VENOMİA tedavisi başlatılmalıdır. Hastalar VKA tedavisinden VENOMİA'ya değiştirilirken, VENOMİA alınmasının ardından INR değerleri yanıltıcı biçimde yükselecektir. INR, VENOMİA'nın antikoagülan aktivitesiniölçmek için geçerli bir ölçüm değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. bölüm “4.5Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”). Tedavinin VENOMİA 'dan vitamin K antagonistlerine (VKA) değiştirilmesiVENOMİA tedavisinden VKA tedavisine geçiş sırasında yetersiz antikoagülasyon olasılığımevcuttur. Alternatif herhangi bir antikoagülana geçişte sürekli ve yeterli antikoagülasyonsağlanmalıdır. VENOMİA'nın INR yükselmesine katkıda bulunabileceğine de dikkatedilmelidir.VENOMİA'dan VKA tedavisine geçilen hastalarda, INR >2,0 olana dek VKA eşzamanlı uygulanmalıdır. Değişim periyodunun ilk iki günü için VKA'nın standart başlangıç dozukullanılmalı ve onu INR testi rehberliğinde VKA dozu takip etmelidir. Hastalar hemVENOMİA ve hem de VKA kullanırken INR VENOMİA'nın bir sonraki dozundan önce testedilmeli ancak önceki dozdan sonra 24 saatten önce test edilmemelidir. VENOMİA'nınkesilmesinin ardından son dozdan 24 saat sonra INR testi güvenilir biçimde yapılabilir (bkz.bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri” ve bölüm “5.2Farmakokinetik özellikler”). Tedavinin parenteral antikoagülanlardan VENOMİA 'ya değiştirilmesiHalihazırda parenteral bir antikoagülan ile tedavi edilmekte olan hastalarda, parenteralantikoagülan kesilir ve VENOMİA tedavisine parenteral ilacın (örn. düşük molekül ağırlıklıheparin) bir sonraki planlanan dozundan 0 ila 2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteralilacın (örn. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanır.Tedavinin VENOMİA 'dan parenteral antikoagülanlara değiştirilmesiİlk parenteral antikoagülan dozu bir sonraki VENOMİA dozunun alınacağı zamanda uygulanmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi: 15-29 ml/dak) olan hastalardan elde edilen kısıtlı klinik veriler, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarının anlamlı derecede arttığına işaretetmektedir. Bu nedenle, VENOMİA bu hasta popülasyonunda dikkatli kullanılmalıdır.Kreatinin klerensi <15 ml/dak olan hastalarda VENOMİA kullanımı önerilmemektedir (bkz.bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri” ve bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”). Orta derecede (kreatinin klerensi: 30-49 ml/dak) ve ciddi (kreatinin klerensi: 15-29 ml/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıda belirtilen dozlar uygulanmalıdır: • Non-valvüler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde önerilen günlük doz, günde bir kez 15 mg'dır (bkz.bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”). 3/31• DVT tedavisi, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi için: Hastalar ilk 3 hafta günde iki kez 15 mg ile tedavi edilmelidir. Sonrasında, önerilen doz günde 1 kez20 mg olduğundan hasta ile ilgili değerlendirilen kanama riski rekürren DVT vePE riskinden fazlaysa günde tek doz 20 mg'den günde tek doz 15 mg'ye olacakşekilde doz azaltılması düşünülmelidir. 15 mg dozun kullanımına yönelik önerifarmakokinetik modellemesine dayanmakta olup bu klinik ortamda çalışılmamıştır(bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”, bölüm “5.1 Farmakodinamiközellikler” ve “5.2 Farmakokinetik özellikler”). Önerilen doz günde bir kez 10 mgolduğunda, önerilen doz için doz ayarlaması gerekli değildir. Hafif derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi: 50 - 80 ml/dak) olan hastalara VENOMİA uygulandığında doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2Farmakokinetik özellikler”). Karaciğer yetmezliği:VENOMİA, Child Pugh B ve C derecesinde sirozu olan hastalar dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdan anlamlı kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığıolan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar” ve “5.2Farmakokinetik özellikler”). Geriyatrik popülasyon:Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”). Vücut ağırlığı: Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”). Cinsiyet: Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”). Pediyatrik popülasyon:VENOMİA'nın güvenlilik ve etkililiği 0 ile 18 yaş arası çocuklarda belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, 18 yaşından küçüklerde VENOMİAkullanımı önerilmemektedir. Kardiyoversiyon geçiren hastalar: Kardiyoversiyona ihtiyaç duyabilecek hastalarda VENOMİA tedavisi başlatılabilir veya sürdürülebilir. Daha önce antikoagülan ile tedavi görmemiş hastalarda transözefajiyalekokardiyogram (TEE) destekli kardioversiyon için, yeterli antikoagülasyonu sağlamaküzere VENOMİA tedavisi kardiyoversiyondan en az 4 saat önce başlatılmalıdır (bkz.bölüm “5.1 Farmakodinamik özellikler” ve bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”). Tüm hastalar için, kardiyoversiyondan önce hastanın VENOMİA'yı reçete edildiği gibi aldığına dair teyit alınmalıdır. Tedavinin başlatılması ve süresine ilişkin kararlardakardiyoversiyon geçiren hastalarda antikoagülan tedavisi için yerleşik kılavuz önerileridikkate alınmalıdır. Perkütan koroner girişim (PKG) sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar: Oral antikoagülan gereken ve stent yerleşimli PKG uygulanan non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalarda en fazla 12 ay süreyle bir P2Y12 inhibitörüne ek olarak, günde birkez 15 mg VENOMİA azaltılmış dozu (veya orta derecede böbrek yetmezliği [kreatininklerensi: 30 - 49 ml/dak.] olan hastalar için günde bir kez 10 mg VENOMİA) ile ilgili sınırlıdeneyim mevcuttur (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri” ve bölüm “5.1Farmakodinamik özellikler”). 4/314.3. KontrendikasyonlarVENOMİA aşağıdaki hastalarda kontrendikedir: • Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda, • Klinik olarak anlamlı aktif kanaması olan hastalarda, • Mevcut veya yeni geçirilmiş gastrointestinal ülserasyon, kanama riski yüksekmalign neoplazm varlığı, yeni geçirilmiş beyin veya omurilik yaralanmaları, yenigeçirilmiş beyin, omurilik veya oftalmoloji ameliyatı, yakın zamanda gelişmiş olanintrakraniyal kanama, bilinen veya şüphelenilen özefagus varisleri, arteriyovenözmalformasyonlar, vasküler anevrizmalar veya majör intraspinal ya da intraserebralvasküler anomaliler gibi majör kanama bakımından anlamlı risk teşkil eden lezyonveya durumlar, • Açık bir santral venöz veya arteriyel kateterin açık kalması için gerekendozlarda fraksiyone olmayan heparin (UFH) kullanılan durumlar veya antikoagülantedavide geçiş yapılan özel koşullar (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”)hariç olmak üzere, herhangi bir diğer antikoagülan ilaçla [örn. UFH, düşük molekülağırlıklı heparinler (enoksaparin, dalteparin vb.), heparin türevleri (fondaparinuks vb.)oral antikoagülanlar (varfarin, apiksaban, dabigatran eteksilat, edoksaban vb.)]eşzamanlı tedavi (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri”), • Child Pugh B ve C'li siroz hastaları dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdananlamlı kanama riskiyle ilişkili hepatik hastalık (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetiközellikler”), • Gebelik ve emzirme döneminde (bkz. bölüm “4.6 Gebelik ve laktasyon”). 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriTedavi dönemi boyunca antikoagülasyon uygulamaya uygun klinik denetim önerilir. Kanama riski:Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi, rivaroksaban alan hastaların kanama belirtileri açısından dikkatle gözlemlenmesi gerekmektedir. Kanama riskinin arttığı durumlardadikkatle kullanılması tavsiye edilmektedir. Ciddi kanama meydana gelirse rivaroksabanuygulaması kesilmelidir. Klinik çalışmalarda, mukozal kanamalar (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, anormal vajinal veya artan adet kanaması dahil genitoüriner kanama gibi) veanemi, VKA tedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sıkgörülmüştür. Bu yüzden, yeterli klinik gözetime ek olarak, uygun olarak değerlendirilecekşekilde hemoglobin/hematokrite yönelik laboratuvar testleri, gizli kanamayı tespit etmek vebelirgin kanamanın klinik açıdan anlamını tayin etmek için çok değerli olabilir. 5/31Aşağıda ayrıntılı açıklandığı üzere, pek çok hasta alt grubu yüksek kanama riski altındadır. Buna ilaveten, bu hastalar tedavi başlatıldıktan sonra kanama komplikasyonları ve anemibelirti ve semptomları açısından dikkatlice izlenmelidir (bkz. bölüm “4.8 İstenmeyenetkiler”). Hemoglobin ya da kan basıncında herhangi bir açıklanamayan düşüş varsa, kanama yeri aranmalıdır. Rivaroksaban ile tedavi rutin maruziyet takibi gerektirmemesine rağmen, kalibre edilmiş kantitatif bir anti-faktör Xa testi ile ölçülmüş rivaroksaban seviyeleri, rivaroksabanmaruziyeti bilgisinin doz aşımı ve acil cerrahi gibi klinik kararları almaya yardımedebileceği istisnai durumlarda faydalı olabilir (bkz. Bölüm “5.1 Farmakodinamiközellikler” ve bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”). Böbrek yetmezliği:Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) rivaroksaban plazma düzeyleri, kanama riskinde artışa yol açabilecek şekilde anlamlı derecede(ortalama 1.6 kat) yükselebilir. Rivaroksaban, kreatinin klerensi: 15 - 29 ml/dak. olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi <15 ml/dak. olan hastalardakullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli” ve bölüm “5.2Farmakokinetik özellikler”). Rivaroksaban eşzamanlı olarak rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını artıran başka ilaçlar almakta olan orta derecede (kreatinin klerensi: 30-49 ml/dak)böbrek yetmezliği olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri”). Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler:Azol-antimikotikler (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ya da HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) ile eşzamanlı sistematik tedavi gören hastalardarivaroksaban önerilmemektedir. Bu etkin maddeler hem CYP3A4'ün, hem de P-gp'ningüçlü inhibitörleridir. Bu nedenle, bu ilaçlar rivaroksaban plazma konsantrasyonunu klinikolarak önemli derecede arttırabilir (ortalama 2,6 kat); bu da kanama riskinde yükselmeyeyol açabilir (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”). Hastalar, non-steroidal anti-inflamatuvar tıbbi ürünler (NSAİİ'lar), asetilsalisilik asit, trombosit agregasyon inhibitörleri veya seçici serotonin yeniden alım inhibitörleri (SSRI)veya serotonin norepinefrin yeniden alım inhibitörleri (SNRI) gibi hemostazı etkileyentıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Ülseratifgastrointestinal hastalık riski olan hastalarda uygun bir proflaktik tedavi düşünülebilir (bkz.bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”). Diğer kanama riski faktörleri:Rivaroksaban, diğer antitrombotikler gibi, kanama riskinin arttığı aşağıdaki durumlarda önerilmemektedir: • Konjenital ya da edinilmiş kanama bozuklukları • Kontrolsüz ciddi arteriyel hipertansiyon • Aktif ülser olmaksızın potansiyel olarak kanama komplikasyonuna yol açabilecekdiğer gastrointestinal hastalıklar (ör. inflamatuar bağırsak hastalığı, özofajit, gastrit vegaströzofageal reflü hastalığı) • Vasküler retinopati • Bronşiektazi ya da pulmoner kanama öyküsü 6/31Prostetik kalp kapakçığı olan hastalar:Rivaroksaban, yakın zamanda transkateter aort kapak replasmanı (TAVR) geçirmiş hastalarda tromboprofilaksi için kullanılmamalıdır. Prostetik kalp kapakçıkları olanhastalarda rivaroksabanın güvenliliği ve etkililiğine ilişkin çalışma yapılmamıştır;dolayısıyla rivaroksabanın bu hasta popülasyonu için yeterli anti-koagülasyon sağladığınıdestekleyen veri mevcut değildir. Bu hastalar için rivaroksaban ile tedavi önerilmemektedir. Antifosfolipid sendromlu hastalarAntifosfolipid sendromu tanısı ve tromboz öyküsü bulunan hastalarda, rivaroksaban dahil olmak üzere direkt etkili oral antikoagülan (DOAK) kullanımı önerilmez. Özellikle üçlüpozitif (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein Iantikorları) hastalarda, DOAK tedavisi, K vitamini antagonisti tedavisine kıyasla, dahayüksek oranda rekürren trombotik olaylarla ilişkili olabilir. Perkütan koroner girişim sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar:Klinik veriler, birincil hedefi, perkütan koroner girişim sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalarda güvenliliği değerlendirmek olan girişimsel bir çalışmadan elde edilmektedir. Bu popülasyondaki etkililik verileri sınırlıdır (bkz. Bölüm“4.2 Pozoloji ve uygulama şekli” ve “5.1 Farmakodinamik özellikler”). İnme/geçiciiskemik atak (TIA) öyküsü olan hastalara ilişkin veri mevcut değildir. Hemodinamik açıdan stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi gereken hastalar:Rivaroksabanın hemodinamik açıdan stabil olmayan veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi uygulanması söz konusu olan pulmoner embolizm tanılı hastalardakigüvenlilik ve etkililiği belirlenmemiş olduğundan, rivaroksaban bu gibi klinik durumlardafraksiyone olmayan (standart) heparine alternatif olarak önerilmemektedir. Spinal/epidural anestezi veya ponksiyon:Nöraksiyal anestezi (spinal/epidural anestezi) ya da spinal/epidural ponksiyon uygulandığında, tromboembolik komplikasyonların önlenmesi için antitrombotikajanlarla tedavi gören hastalarda, uzun dönemli veya kalıcı paraliz ile sonuçlanabilecekepidural ya da spinal hematom gelişme riski meydana gelir. Bu olaylara ilişkin risk, ameliyat sonrası kalıcı epidural kateterlerin kullanımı sırasında ya da hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımıyla artabilir. Bu risk, travmatikya da tekrarlanan epidural veya spinal ponksiyon ile de artabilir. Hastaların nörolojik bozukluk belirti ve semptomlarına (örn. bacaklarda hissizlik ya da zayıflık, bağırsak veya mesane işlev bozuklukları) karşı sık sık izlenmesi gerekmektedir.Eğer nörolojik bozukluk tespit edilirse, acil tanı ve tedavi gerekir. Antikoagüle olmuşhastalarda veya tromboprofilaksi için antikoagüle edilecek hastalarda nöraksiyalmüdahaleden önce, doktorun riske karşı olası faydayı değerlendirmesi gerekir. Budurumlarda rivaroksaban 15 mg'ın kullanımı ile ilgili klinik deneyim bulunmamaktadır. Rivaroksaban ve nöraksiyal (epidural/spinal) anestezi veya spinal ponksiyonun eş zamanlı kullanımıyla ilişkilendirilen potansiyel kanama riskini azaltmak için rivaroksabanınfarmakokinetik profili göz önünde bulundurulmalıdır. Rivaroksabanın antikoagülanetkisinin düşük olduğu tahmin edildiğinde, epidural kateter veya lomber ponksiyonyerleştirme veya çıkarma işlemi en iyi şekilde yapılır. Bununla birlikte, her hastada yeterlioranda düşük antikoagülan etkiye ulaşma süresi kesin olarak bilinmemektedir. 7/31Epidural kateterin çıkarılması için ve genel FK özelliklere dayalı olarak, son rivaroksaban uygulamasından sonra yarılanma ömrünün en az 2 katı oranda bir süre, yani genç hastalardaen az 18 saat, yaşlı hastalarda ise 26 saat geçmelidir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetiközellikler”). Bir sonraki rivaroksaban dozu, kateterin çıkarılmasının üzerinden en az 6 saatgeçtikten sonra uygulanmalıdır. Travmatik ponksiyon meydana geldiği takdirde, rivaroksaban uygulaması 24 saat ertelenmelidir. İnvazif prosedürler ve cerrahi müdahale öncesinde ve sonrasında doz önerileri:İnvazif bir işlem ya da cerrahi girişim gerektiğinde, rivaroksaban 15 mg mümkün ise ve hekimin klinik kararına göre girişimden en az 24 saat önce kesilmelidir. Prosedür geciktirilemeyecek ise, müdahalenin aciliyetine karşı artan kanama riski değerlendirilmelidir. Rivaroksaban, klinik durumun izin vermesi ve tedavi eden doktorun belirlediği şekilde yeterli hemostaz gerçekleştirilmesi koşuluyla, invazif prosedür veya cerrahi müdahaledensonra mümkün olan en kısa sürede yeniden başlatılmalıdır (bkz. Bölüm “5.2Farmakokinetik özellikler”). Geriyatrik popülasyon:İlerleyen yaşta hemorajik risk artabilir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik Özellikler”). Dermatolojik reaksiyonlar:Rivaroksaban kullanımıyla ilişkili olarak pazarlama sonrası gözetim sırasında Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz ve DRESS sendromu dahil olmak üzere, ciddi deri reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm “4.8 İstenmeyen etkiler”). Hastalar bureaksiyonlar ile ilgili en yüksek riski tedavi sürecinin başlarında taşımaktadır: reaksiyonbaşlangıcı vakaların büyük bölümünde tedavinin ilk haftalarında meydana gelmektedir.Rivaroksaban, ciddi deri döküntüsü (örn. yayılan, yoğun ve/veya kabarcıklanan) veyamukozal lezyonlarla bağlantılı başka bir hipersensitivite emaresi ilk belirdiğindekesilmelidir. Yardımcı maddeler ile ilgili bilgi:VENOMİA laktoz içerir. Nadir kalıtımsal laktoz ya da galaktoz intoleransı (Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu) olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriCYP3A4 ve P-gp inhibitörleri:Rivaroksabanın ketokonazol (günde bir kez 400 mg) veya ritonavir ile (günde iki kez 600 mg) eş zamanlı kullanımı, farmakodinamik etkilerde kanama riskinin artmasına yolaçabilecek anlamlı artışlarla birlikte, ortalama rivaroksaban EAA'sında 2,6 kat / 2,5kat artışa ve ortalama rivaroksaban Cmaks'ında 1,7 kat / 1,6 kat artışa yol açmıştır.Bu nedenle, rivaroksabanın eşzamanlı olarak ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol veposakonazol gibi azol antimikotikler ya da HIV proteaz inhibitörleri ile sistemik tedavigören hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Bu etkin maddeler CYP3A4 ve P-gp'ningüçlü inhibitörleridir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”). 8/31CYP3A4 veya P-gp gibi rivaroksaban eliminasyon yolaklarından sadece birini kuvvetli bir şekilde inhibe eden aktif maddelerin, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını daha azoranda arttırması beklenmektedir. Örneğin güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve orta derecedebir P-gp inhibitörü olarak kabul edilen klaritromisin (günde iki kez 500 mg), ortalamarivaroksaban EAA'sında 1,5 kat ve Cmaks'ında 1,4 kat artışa yol açar. Klaritromisinile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte,yüksek risk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir. (Böbrek yetmezliği olanhastalar için bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”). CYP3A4 ve P-gp'yi orta derecede inhibe eden eritromisin (500 mg günde üç kez), ortalama rivaroksaban EAA'sı ve Cmaks'ında 1,3 kat artışa neden olur. Eritromisin ile etkileşiminçoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte, yüksek risktaşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir. Hafif böbrek yetmezliği olanlarda, eritromisin (günde üç kez 500 mg), normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksaban EAA'sında 1,8 kat artışa ve Cmaks'ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Orta derecede böbrek yetmezliğiolanlarda ritromisin, normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalamarivaroksaban EAA'sında 2,0 kat artışa ve Cmaks'ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Eritromisinböbrek yetmezliğinin etkisine ek bir etki yaratmıştır (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri”). Orta dereceli CYP3A4 inhibitörü olarak değerlendirilen flukonazol (günde bir kez 400 mg), ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1,4 ve Cmaks değerinde 1,3 kat artışa yol açar.Flukonazol ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamaklabirlikte, yüksek risk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir (Böbrek yetmezliğiolan hastalar için, bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”). Dronedaron ile mevcut klinik verilerin sınırlı olduğu göz önüne alındığında, rivaroksaban ile aynı anda uygulamadan kaçınılmalıdır. Antikoagülanlar:Enoksaparin (40 mg tek doz) ile rivaroksabanın (10 mg tek doz) kombine kullanımından sonra, pıhtılaşma testlerine (PTZ, aPTT) ilave bir etkisi olmaksızın anti faktör Xaaktivitesine ilave etki gözlenmiştir. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetiğinietkilemez. Artan kanama riski nedeniyle, diğer antikoagülanlarla eşzamanlı tedavi görenhastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar” ve bölüm “4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri”). NSAİİ/trombosit agregasyon inhibitörleri:Rivaroksaban (15 mg) ve 500 mg naproksenin eşzamanlı uygulanmasından sonra kanama zamanında klinik olarak önemli bir uzama gözlenmemiştir. Bununla beraber, daha belirginfarmakodinamik cevap veren bireyler olabilir. Rivaroksaban 500 mg asetilsalisilik asit ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler gözlemlenmemiştir. Klopidogrel (300 mg yükleme dozu, ardından 75 mg idame dozu) rivaroksaban 15 mg ile farmakokinetik bir etkileşim göstermez, ancak hastaların bir alt grubunda kanamazamanında trombosit agregasyonu, P-selektin ya da GPIIb / IIIa reseptör seviyesi ile koreleolmayan artış gözlenmiştir. 9/31Hastalar NSAİİ'lar (asetilsalisilik asit dahil) ve trombosit agregasyon inhibitörleri ile eş zamanlı olarak tedavi görüyorsa dikkatli olunmalıdır, zira bu tıbbi ürünler tipik olarakkanama riskini arttırmaktadır (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”). SSRI'lar/SNRI'lar:Diğer antikoagülanlarda olduğu gibi, trombositler üzerindeki bildirilmiş etkileri nedeniyle SSRI veya SNRI'ların eş zamanlı kullanımı durumunda hastaların kanama riskininyükselme olasılığı bulunmaktadır. Rivaroksaban klinik programında eş zamanlıkullanıldığında, tüm tedavi gruplarında majör veya non-majör klinik olarak anlamlı kanamaoranlarının sayısal olarak daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Varfarin:Hastaların vitamin K antagonisti varfarinden (INR 2,0 - 3,0) rivaroksabana (20 mg) ya da rivaroksabandan (20 mg) varfarine (INR 2,0 - 3,0) değiştirilmesi PTZ/INR (Neoplastin)testinde beklenenden fazla artışa (12'ye varan münferit INR değerleri gözlenebilir) yolaçmıştır, buna karşılık aPTT, faktör Xa (Fxa) aktivite inhibisyonu ve endojen trombinpotansiyeli üzerindeki etkiler aditif olmuştur. Değişim periyodu sırasında, rivaroksabanın farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, anti-faktör Xa aktivitesi, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) veHepTest® kullanılabilir; bu testler varfarinden etkilenmez. Varfarinin kesilmesindensonra 4. günden itibaren tüm testler (PT, aPTT, Faktör Xa aktivitesi inhibisyonu ve ETP)yalnızca rivaroksaban etkisini yansıtır. Değişim periyodu sırasında varfarinin farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, rivaroksaban Cvadi (önceki rivaroksaban dozundan 24 saat sonra) değerinde INR ölçümüyapılabilir; bu nokta bu testin rivaroksabandan en az etkilendiği noktadır. Varfarinve rivaroksaban arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. CYP3A4 indükleyicileri:Rivaroksabanın güçlü CYP3A4 indükleyicisi rifampisin ile beraber uygulanması, ortalama rivaroksaban EAA'sında yaklaşık %50 azalma ile farmakodinamik etkilerinde paralelbir azalmaya neden olur. Rivaroksabanın diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri (ör. fenitoin,karbamazepin, fenobarbital ya da St. John bitkisi (sarı kantaron otu (Hypericumperforatum)) ile eş zamanlı kullanımı da rivaroksaban plazma konsantrasyonundaazalmaya yol açabilir. Bu nedenle, hasta tromboz belirti ve semptomları açısındanyakından izlenmediği sürece, güçlü CYP3A4 indükleyicileriyle eşzamanlı uygulamadankaçınılmalıdır. Diğer eş zamanlı tedaviler:Rivaroksaban, ile midazolam (CYP3A4 substratı), digoksin (P-glikoprotein substratı), atorvastatin (CYP3A4 ve P-gp substratı) ya da omeprazol (proton pompası inhibitörü),arasında eşzamanlı uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik ya dafarmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Rivaroksaban CYP3A4 gibi majör CYPizoformlarını inhibe etmez ve indüklemez. Laboratuvar parametreleri:rivaroksabanın etki mekanizmasına uygun olarak beklendiği üzere, pıhtılaşma parametresi testleri (ör. PTZ, aPTT, Hep Test®) etkilenmektedir (bkz. bölüm “5.1Farmakodinamik özellikler”). 10/314.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar rivaroksaban ile tedavi süresince gebe kalmaktan kaçınmalıdır. Gebelik dönemiGebe kadınlarda rivaroksabanın güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”). Olası üreme toksisitesi, doğal olarakmeydana gelen kanama riski ve rivaroksabanın plasentaya geçtiği yönündeki veriler nedeniylerivaroksaban gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar”) Laktasyon dönemiRivaroksabanın emziren kadınlarda etkililik ve güvenliliği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen veriler, rivaroksabanın süte geçtiğini göstermektedir. Bu nedenle rivaroksabanemzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar”). Emzirmeyibırakma veya tedaviyi kesme/tedaviden kaçınma yönünde karar verilmelidir. Üreme yeteneği / FertiliteFertilite üzerindeki etkileri değerlendirmek üzere insanlarda özel rivaroksaban araştırması yürütülmemiştir. Sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesine ilişkin bir çalışmada, hiçbir etkigözlenmemiştir (bkz. bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”). 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerRivaroksabanın araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde önemsiz bir etkisi vardır. Senkop (sıklık: yaygın olmayan) ve baş dönmesi (sıklık: yaygın) gibi advers reaksiyonlarbildirilmiştir (bkz. bölüm “4.8 İstenmeyen etkiler”). Bu advers reaksiyonların görüldüğühastalar araç ya da makine kullanmamalıdır. 4.8. İstenmeyen EtkilerGüvenlilik profilinin özeti:Rivaroksabanın güvenliliği, rivaroksabana maruz bırakılan 53.103 hastanın dahil olduğu on üç faz III çalışmada değerlendirilmiştir (Bkz. Tablo 1).
Rivaroksaban alan hastalarda en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyon kanamadır (bkz. bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri” ve 'Seçilen advers reaksiyonlarınaçıklaması') (Tablo 2). En yaygın olarak bildirilen kanamalar epistaksis (%4,5) vegastrointestinal kanal hemorajisidir (%3,8).
* Tüm rivaroksaban çalışmaları için, bütün kanama olayları toplanır, bildirilir ve karara bağlanır. ** COMPASS çalışmasında, advers olay toplanmasına yönelik seçici yaklaşım uygulandığı için düşük bir anemi insidansı mevcuttur. Rivaroksaban kullanımında bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıda özetlenmiştir. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet derecesine göresıralanmıştır. Sıklıklar çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır. Faz III klinik çalışmalarında veya pazarlama sonrası kullanımı boyunca hastalarda bildirilen tüm advers reaksiyonlar*Kan ve lenf sistemi hastalıklarıYaygın: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil) Yaygın olmayan: Trombositoz (trombosit sayısı artışı dahil)A, Trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıklarıYaygın olmayan: Alerjik reaksiyon, alerjik dermatit, anjiyoödem ve alerjik ödem Çok seyrek: Anafilaktik şok da dahil olmak üzere anafilaktik reaksiyonlar Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı Yaygın olmayan: Serebral ve intrakraniyal kanama, senkop Göz hastalıklarıYaygın: Göz kanaması (konjunktival kanama dahil) Kardiyak hastalıklarYaygın olmayan: Taşikardi Vasküler hastalıklarYaygın: Hipotansiyon, hematom Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklarYaygın: Epistaksis, hemoptizi Gastrointestinal hastalıklarYaygın: Jinjival kanama, gastrointestinal sistem kanaması (rektal kanama dahil), abdominal ve gastrointestinal ağrı, dispepsi, bulantı, konstipasyonA, diyare, kusmaAYaygın olmayan: Ağız kuruluğu Hepatobiliyer hastalıklarYaygın: Transaminaz artışı Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, bilirubin artışı, kan alkalin fosfataz artışıA, GGT artışıA Seyrek: Sarılık, konjuge bilirubin artışı (eş zamanlı ALT artışı ile veya ALT artışıolmadan), kolestaz, hepatit (hepatoselüler yaralanma dahil) 13/31Deri ve deri altı doku hastalıklarıYaygın: Kaşıntı (nadiren jeneralize kaşıntı dahil), döküntü, ekimoz, deri ve derialtında kanama Yaygın olmayan: ÜrtikerÇok seyrek: Stevens-Johnson sendromu/ Toksik Epidermal Nekroliz, DRESS sendromu Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıklarıYaygın: Ekstremite ağrısıA Yaygın olmayan: HemartrozSeyrek: Kas kanamasıBilinmiyor: Kanamaya sekonder kompartman sendromu Böbrek ve idrar hastalıklarıYaygın: Ürogenital sistem kanaması (hematüri ve menorajiB dahil), renal bozuklukA (kan kreatinin artışı, kan üre artışı dahil)Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği/hipoperfüzyona neden olacak kadar kanamaya sekonder akut böbrek yetmezliği Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarYaygın: AteşA, periferik ödem, genel güç ve enerjide azalma (yorgunluk ve asteni dahil) Yaygın olmayan: İyi hissetmeme (malezi dahil)Seyrek: Lokalize ödemA AraştırmalarYaygın olmayan: LDH artışıA, lipaz artışıA, amilaz artışıAYaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlarYaygın: Prosedür sonrası kanama (postoperatif anemi ve yara kanaması da dahil), kontüzyon, yara yeri sızıntısıASeyrek: Vasküler psödoanevrizmaC A : Elektif kalça veya diz protezi replasman cerrahisi geçiren yetişkin hastalarda VTE'nin önlenmesinde gözlenmiştir. C : AKS sonrası (perkütan koroner girişimin ardından) hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesinde yaygın olmayan olarak gözlenmiştir. *Advers olay toplanmasında önceden tanımlanan seçici bir yaklaşım uygulanmıştır. Advers reaksiyonların insidansı artmadığı ve yeni advers reaksiyon saptanmadığı için, buradabelirtilen frekans hesaplamasına COMPASS çalışması verileri dahil edilmemiştir. Seçilen advers reaksiyonların tanımıFarmakolojik etki mekanizmasına bağlı olarak, rivaroksaban kullanımı posthemorajik anemi ile sonuçlanabilecek, herhangi bir doku ve organda gelişebilecek açık ya da gizlikanama riskinde artışla ilişkili olabilir. Bulgular, semptomlar ve şiddet (olası bir ölümcülsonlanım dahil), kanamanın ve/veya aneminin yeri, derecesi ya da boyutuna göredeğişecektir (bkz. bölüm “4.9Doz aşımı ve tedavisi-Kanamanın kontrolü”). 14/31Klinik çalışmalarda, mukozal kanamalar (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, anormal vajinal veya artan adet kanaması dahil genitoüriner kanama gibi) ve anemi,VKA tedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sıkgörülmüştür. Bu yüzden, yeterli klinik gözetime ek olarak, hemoglobin/hematokrite yöneliklaboratuvar testleri, gizli kanamayı tespit etmek ve uygun olduğu kararı verildiği üzere açıkkanamanın klinik açıdan anlamının miktarını tayin etmek için çok değerli olabilir. Kanamariski belirli hasta gruplarında örn. kontrol edilmeyen şiddetli arteriyel hipertansiyon ve/veyahemostazı etkileyen eş zamanlı tedavilerde artabilir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarılarıve önlemleri / Kanama riski”). Adet kanaması şiddetlenebilir ve/veya uzayabilir. Hemorajik komplikasyonlar güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı ya da açıklanamayan şişlikler, dispne ve açıklanamayan şok olarak görülebilir. Bazı olgularda,aneminin bir sonucu olarak göğüs ağrısı veya angina pektoris gibi kardiyak iskemisemptomları gözlenmiştir. Rivaroksaban ile kompartman sendromu ve hipoperfüzyon nedeniyle renal yetmezlik gibi şiddetli kanamaya bağlı gelişen komplikasyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, antikoagülankullanan her hasta değerlendirilirken hemoraji olasılığı düşünülmelidir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz aşımı ve tedavisiKanama komplikasyonları ya da diğer advers reaksiyonlar olmaksızın 600 mg doza dek seyrek doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Sınırlı emilimi nedeniyle 50 mg ve üzerindekisupraterapötik dozlarda ortalama plazma maruziyetinde daha fazla artışın görülmediği tavanetkisi beklenmektedir. Rivaroksabanın farmakodinamik etkisini antagonize eden spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Rivaroksaban doz aşımı durumunda emilimi azaltmak için aktif kömürkullanımı düşünülebilir. Kanamanın kontrolü: Rivaroksaban kullanan bir hastada kanama komplikasyonu meydana gelirse, bir sonraki rivaroksaban uygulaması geciktirilmeli ya da tedavi uygun şekilde sonlandırılmalıdır.Rivaroksabanın yarılanma ömrü yaklaşık 5 - 13 saattir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetiközellikler”). Kanamanın kontrolü kanamanın yerine ve şiddetine göre uyarlanmalıdır.Gerektiğinde mekanik kompresyon (örn. şiddetli epistaksis olgusunda), kanama kontrolüişlemleri ile birlikte cerrahi hemostaz, sıvı replasmanı ve hemodinamik destek, kan ürünleri(anemi ya da koagülopatiye göre kırmızı kan hücresi veya taze donmuş plazma) ya datrombosit gibi uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Yukarıdaki önlemler ile kanama kontrol edilemez ise, protrombin kompleks konsantresi (PCC), aktive protrombin kompleks konsantresi (APCC) ya da rekombinant faktör VIIa (r-FVIIa) gibi spesifik prokoagülan geri dönüştürücü ajan kullanımı düşünülmelidir. Ancak,rivaroksaban kullanan kişilerde bu ürünlerin kullanımına ilişkin mevcut klinik deneyim çoksınırlıdır. 15/31Öneri, sınırlı klinik olmayan verilere de dayanmaktadır. Rekombinant Faktör VIIa'nın yeniden doz ayarlaması düşünülebilir ve kanamanın iyileşmesine dayalı olarak titre edilebilir.Yerel bulunabilirliğe bağlı olarak, majör kanama durumunda bir hematoloji uzmanı ilekonsültasyon düşünülmelidir (bkz. bölüm “5.1 Farmakodinamik özellikler”). Protamin sülfat ve K vitamininin rivaroksabanın antikoagülan aktivitesini etkilemesi beklenmemektedir. Rivaroksaban alan hastalarda traneksamik asitle deneyim sınırlı olup,aminokaproik asit ve aprotinin ile deneyim bulunmamaktadır. Rivaroksaban alankişilerde, sistemik hemostatik desmopresinin kullanımıyla ilgili olarak fayda açısındanbilimsel gerekçe veya deneyim bulunmamaktadır. Plazma proteinlerine yüksek orandabağlanması nedeniyle rivaroksabanın diyaliz edilebilmesi beklenmemektedir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik ÖzelliklerFarmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, direkt faktör Xa inhibitörleri ATC kodu: B01AF01 Etki mekanizması: Rivaroksaban oral biyoyararlanımı olan oldukça selektif direkt bir faktör Xa (FXa) inhibitörüdür. Faktör Xa'nın inhibisyonu, hem trombin oluşumunu hem de tromboz gelişimini inhibe ederek kan koagülasyon kaskadının intrinsik ve ekstrinsik yolağını kesmektedir.Rivaroksaban trombini (aktive faktör II) inhibe etmez ve trombositler üzerinde hiçbir etkigösterilememiştir. Farmakodinamik etkiler: İnsanlarda faktör Xa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir. Eğer testte Neoplastin® kullanılır ise, protrombin zamanı (PTZ), plazma konsantrasyonları (rdeğeri 0,98'e eşit) ile yakın ilişkili olarak doza bağımlı şekilde rivaroksabandan etkilenir.Diğer reaktifler farklı sonuçlar sağlayacaktır. Uluslararası Normalizasyon Oranı (INR) sadecekumarinler için kalibre ve valide edildiğinden ve herhangi bir diğer antikoagülan içinkullanılamadığından, PTZ okuması saniyeler içinde yapılmalıdır. DVT ve PE tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için rivaroksaban kullanan hastalarda günde 2 kez 15 mg ya da günde tek doz 20 mg kapsül alımından 2-4 saat sonra (maksimumetki zamanında), 5/95 persantil PTZ (Neoplastin) sırasıyla 17-32 saniye ve 15-30 saniyearasında değişmiştir. En düşük ilaç konsantrasyonunda (kapsül alımından 8 - 16 saat sonra)günde iki kez alınan 15 mg için 5/95 yüzdeleri 14 ile 24 saniye aralığında ve günde bir kezalınan 20 mg için (kapsül alımından 18-30 saat sonra) 13 ile 20 saniye aralığında olmuştur. Non-valvüler atrial fibrilasyonu olan ve inme ve sistemik embolizmin önlenmesi için rivaroksaban kullanan hastalarda günde tek doz 20 mg kapsül ya da orta derecede böbrekyetmezliğinde günde tek doz 15 mg alımından 1 -4 saat sonra (maksimum etki zamanında),5/95 persantil PTZ (Neoplastin) sırasıyla 14-40 saniye ve 10-50 saniye arasındadeğişmektedir. En düşük ilaç konsantrasyonunda (kapsül alımından 16 - 36 saat sonra) 5/95persantil günde bir kez 20 mg ile tedavi edilen hastalarda 12 ile 26 saniye aralığında ve ortaşiddette böbrek yetmezliği olan günde bir kez 15 mg ile tedavi edilen hastalarda 12 ile 26saniye aralığındadır. 16/31Sağlıklı yetişkin gönüllülerde (n=22) rivaroksabanın farmakodinamik özelliklerinin geri çevrilmesine ilişkin bir klinik farmakoloji çalışmasında, 3 faktörlü bir PCC (II, IX veX Faktörleri) ve 4 faktörlü bir PCC (II, VII, IX ve X Faktörleri) olmak üzere iki farklı PCCtipinin tek dozlarının (50 IU/kg) etkileri değerlendirilmiştir. 3 faktörlü PCC, ortalamaNeoplastin PT değerlerini 30 dakika içinde yaklaşık 1,0 saniye azaltırken, 4 faktörlüPCC ile yaklaşık 3,5 saniyelik düşüşler gözlenmiştir. Buna karşın, 3 faktörlü PCC, 4faktörlü PCC'ye kıyasla, endojen trombin oluşumunda değişiklikleri geri çevirme üzerindedaha büyük ve daha hızlı bir genel etki yapmıştır (bkz. bölüm “4.9 Doz aşımı ve tedavisi”). Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve HepTest® de doza bağımlı şekilde uzamaktadır ancak rivaroksabanın farmakodinamik etkisini değerlendirmek içinönerilmemektedirler. Klinik rutinde rivaroksaban ile tedavi sırasında koagülasyonparametrelerinin izlenmesine gerek yoktur. Ancak, klinik olarak endike olduğundarivaroksaban seviyeleri kalibre edilmiş kantitatif anti-faktör Xa testleriyle ölçülebilir(bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”). Klinik etkililik ve güvenlilik: Non-valvüler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesiRivaroksaban klinik programı non-valvüler atrial fibrilasyon (AF) hastalarında inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde rivaroksaban etkililiğini göstermek için tasarlanmıştır. Çift kör pivot ROCKET AF çalışmasında 14264 hasta ya rivaroksaban 20 mg oral günde tek doz (orta derecede renal yetmezliği olan kreatinin klerensi: 30-49 ml/dk hastalarında15 mg oral günde tek doz) ya da INR hedefi 2,5 (terapötik aralık 2,0 -3,0) olacak şekildevarfarin tedavisine randomize edilmiştir. Tedavideki medyan zaman 19 ay olup toplamtedavi süresi 41 aya kadar sürmüştür. Hastaların %34,9'u asetil salisilik asit tedavisi ve %11,4'ü amiodaron dahil sınıf III antiaritmik kullanmaktaydı. Birincil kompozit sonlanım noktası olan inme ve SSS (santral sinir sistemi) ile ilgili olmayan sistemik embolizm için rivaroksaban, varfarin ile benzer etkili olmuştur. Tedaviuygulanmakta olan protokole göre popülasyonda inme veya sistemik embolizm,rivaroksaban kullanan 188 hastada (yılda %1,71) ve varfarin kullanan 241 hastadagerçekleşmiştir (yılda %2,16) (benzerlik için HR 0,79; %95 CI, 0,66 - 0,96; P<0,001).ITT'ye göre analiz edilen tüm randomize hastalar arasında birincil olaylar rivaroksabankullanımında 269 (yılda %2,12) ve varfarin (yılda %2,42) kullanımında 306 olarakgerçekleşmiştir (HR 0,88; %95 CI, 0,74 - 1,03; benzerlik için P<0,001; üstünlük içinP=0,117). ITT analizinde hiyerarşik sırada test edildiği şekilde ikincil son noktalarınsonuçları Tablo 3'de gösterilmiştir. Varfarin grubundaki hastalar arasında, INR değerleri zamanın ortalama %55'inde terapötik aralık (2,0 ila 3,0) içindedir (medyan, %58; çeyrekler arası aralık 43 ila 71).Rivaroksabanın etkisi, eşit boyutlarda olan çeyreklerde merkez TTR (2,0 - 3,0 Hedef INRAralığındaki Zaman) düzeyinde farklılık göstermemiştir (etkileşim için P=0,74). Merkezegöre en yüksek çeyreklik içinde, varfarine karşı rivaroksaban ile Tehlike Oranı (HR) 0,74olmuştur (%95 CI, 0,49 - 1,12). 17/31Başlıca güvenlilik sonuçlarının insidans oranı (majör ve non-majör klinik olarak anlamlı kanama olayları) her iki tedavi grubu için de benzer olmuştur (bkz. Tablo 4). Tablo 3: Faz III ROCKET AF etkililik sonuçları
18/31
19/31Faz III ROCKET AF çalışmasına ek olarak, merkezi sonuç kararı ile tromboembolik olayları ve majör kanamayı içeren prospektif, tek kollu, ruhsatlandırma sonrası, girişimselolmayan, açık etiketli, kohort çalışması (XANTUS) yürütülmüştür. Non-valvüler triyalfibrilasyonlu 6785 hasta, klinik uygulamada inmenin ve santral sinir sistemi (SSS) dışısistemik embolizmin önlenmesi için kaydolmuştur. Ortalama CHADS 22ve HAS-BLEDskorlarının ikisi de XANTUS'ta 2,0 olmuştur. Majör kanama, 100 hasta yılında 2,1oranında meydana gelmiştir. Ölümcül kanama 100 hasta yılında 0,2 ve intrakraniyalkanama 100 hasta yılında 0,4 olarak bildirilmiştir. İnme veya SSS dışı sistemik embolizm00 hasta yılında 0,8 olarak kaydedilmiştir.Klinik uygulamadaki bu gözlemler bu endikasyondaki kanıtlanmış güvenlilik profili ile tutarlıdır. Kardiyoversiyon geçiren hastalar: Kardiyovasküler olayların önlenmesi için, rivaroksabanı dozu ayarlanmış VKA ile karşılaştırmak üzere (2:1 şeklinde randomize) kardiyoversiyon planlanan non-valvüleratriyal fibrilasyonlu 1,504 hasta (daha önce oral antikoagülan kullanmamış ve öncedentedavi alan) ile körleştirilmiş sonlanım noktası değerlendirmeli prospektif randomize,açık etiketli, çok merkezli, keşif amaçlı (exploratory) çalışma (X-VERT) yapılmıştır.TEE kılavuzlu (tedaviden 1 - 5 gün önce) veya konvansiyonel kardiyoversiyon (tedavidenen az üç hafta önce) stratejileri kullanılmıştır. Primer etkililik sonucu (tüm inme, geçiciiskemik atak, SSS olmayan sistemik embolizm, miyokard enfarktüsü (MI) vekardiyovasküler ölüm), rivaroksaban grubunda 5 (%0,5) hastada (n = 978) ve VKAgrubunda 5 (%1,0) hastada (n = 492; RR 0,50; %95 CI 0,15-1,73; modifiye ITTpopülasyonu) meydana gelmiştir. Temel güvenlilik sonucu (majör kanama), rivaroksaban (n= 988) ve VKA (n = 499) gruplarında sırasıyla 6 (%0,6) ve 4 (%0,8) hastada meydanagelmiştir (RR 0,76; %95 Cl 0.21-2,67; güvenlilik popülasyonu). Bu keşif amaçlı(exploratory) çalışma kardiyoversiyon ortamında rivaroksaban ve VKA tedavi gruplarıarasında benzer etkililik ve güvenlilik göstermiştir. Perkütan koroner girişim (PKG) sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar: İki rivaroksaban rejimi ve bir VKA rejiminin güvenliliğini karşılaştırmak üzere primer aterosklerotik hastalık için stent yerleştirilen PKG uygulanmış non-valvüler atriyalfibrilasyonlu 2124 hasta ile randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışma(PIONEER AF-PKG) yapılmıştır. Hastalar, genel olarak 12 aylık bir tedavi için 1:1:1şeklinde randomize edilmiştir. İnme veya TIA öyküsü olan hastalar hariç tutulmuştur. Grup 1 günde bir kez rivaroksaban 15 mg (kreatinin klerensi: 30 - 49 ml/dk. olan hastalarda günde bir kez 10 mg) ile birlikte P2Y12 inhibitörü almıştır. Grup 2; 1, 6 veya 12 ay boyuncagünde iki kere rivaroksaban 2,5 mg artı DAPT (ikili antiplatelet tedavisi, yani klopidogrel 75mg [veya alternatif P2Y12 inhibitörü] artı düşük dozda asetilsalisilik asit [ASA]) veardından günde bir kere rivaroksaban 15 mg (veya kreatinin klerensi: 30 - 49 ml/dk. olangönüllülerde 10 mg) artı düşük dozda ASA almıştır. Grup 3; 1, 6 veya 12 ay boyunca dozuayarlanmış VKA artı DAPT'ın ardından dozu ayarlanmış VKA artı düşük dozda ASAalmıştır. 20/31Birincil güvenlilik son noktası olan klinik olarak anlamlı kanama olayları, grup 1, grup 2 ve grup 3'te sırasıyla 109 (%15,7), 117 (%16,6) ve 167 (%24,0) gönüllüde meydana gelmiştir(sırasıyla HR 0,59; %95 CI 0,47-0,76; p<0,001 ve HR 0,63; %95 CI 0,50-0,80;p<0,001). Sekonder sonlanım noktası (kardiyovasküler olaylar birleşimi KV ölüm, MI veyainme), grup 1, grup 2 ve grup 3'te sırasıyla 41 (%5,9),36 (%5,1) ve 36 (%5,2) gönüllüde meydana gelmiştir. Rivaroksaban rejimlerinden her biri, stent yerleştirilen PKG geçirmiş non-valvüler atriyal fibrilasyon hastalarında VKA rejimine kıyasla, klinikolarak anlamlı kanama olaylarında anlamlı bir azalma sergilemiştir. PIONEER AF-PKG'nin primer hedefi, güvenliliği değerlendirmektir. Bu popülasyondaki etkililik verileri (tromboembolik olaylar dahil) sınırlıdır. DVTve PE tedavisi ve rekürren DVTve PE'nin önlenmesiRivaroksaban klinik programı rivaroksabanın akut DVT ve PE başlangıç ve sürdürme tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesinde etkililiğini göstermek için tasarlanmıştır.12800'den fazla hasta dört randomize, kontrollü faz III klinik çalışmaya (Einstein DVT,Einstein PE ve Einstein Extension ve Einstein Choice) katılmıştır ve ek olarak EinsteinDVT ve Einstein PE çalışmalarının havuzlanmış verisi ile önceden belirlenmiş bir analiziyapılmıştır. Tüm çalışmaların toplam birleşik tedavi süresi 21 aydır. Einstein DVT çalışmasında 3449 akut DVT hastası, DVT tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır (semptomatik PE gösteren hastalar bu çalışmanındışında tutulmuştur). Tedavi süresi araştırıcının klinik yargısına göre 3, 6 veya 12 aya kadarsürmüştür. Akut DVT için başlangıçtaki 3 haftalık tedavide 15 mg rivaroksabangünde iki kez uygulanmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban kullanılmıştır. EINSTEIN PE çalışmasında 4832 akut PE hastası, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. Tedavi süresi araştırıcının kararına bağlı olarak 3, 6 veya 12aya dek sürmüştür. Başlangıç akut PE tedavisinde günde iki kez 15 mg rivaroksaban 3 hafta kullanılmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban verilmiştir. EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarında, en az 5 gün boyunca enoksaparin tedavisi ile K vitamini antagonist tedavisi kombinasyonundan oluşan karşılaştırma tedavirejimi PT/INR terapötik aralığa gelene dek (>2,0) uygulanmıştır. Tedavi PT/INRdeğerlerinin terapötik aralıkta (2,0 - 3,0) kalmasını sağlayacak biçimde doz ayarıyapılmış K vitamin antagonisti ile sürdürülmüştür. Einstein Extension çalışmasında DVT ya da PE geçirmiş 1197 hasta rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. 6 ila 12 aylık DVT tedavi süresini tamamlamışhastalarda, araştırıcının klinik yargısına göre ilave 6 veya 12 ay daha tedavi sürdürülmüştür.Rivaroksaban 20 mg günde tek doz rejimi plasebo ile karşılaştırılmıştır. Einstein DVT, PE ve Extension da önceden belirlenmiş aynı primer ve sekonder etkililik sonuçlarını kullanmıştır. Primer etkililik sonucu rekürren DVT ve ölümcül ya daölümcül olmayan PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur.Sekonder etkililik sonucu rekürren DVT, ölümcül olmayan PE ve tüm nedenlere bağlıölümlerin birleşimi olarak tanımlanmıştır. 21/31Einstein Choice çalışmasında, 6-12 aylık antikoagülan tedavisini tamamlamış doğrulanmış semptomatik DVT ve/veya PE'li 3396 hasta üzerinde, ölümcül PE veya ölümcül olmayansemptomatik rekürren DVT veya PE'nin önlenmesi için çalışılmıştır. Devam edenterapötik dozlu antikoagülan için endike hastalar çalışmanın dışında bırakılmıştır. Tedavisüresi, bireysel randomizasyon tarihine bağlı olarak 12 ay kadardır (medyan: 351gün). Günde bir kez rivaroksaban 20 mg ve günde bir kez rivaroksaban 10 mg, günde birkez 100 mg asetilsalisilik asit ile karşılaştırılmıştır. Primer etkililik sonucu, rekürren DVT veya ölümcül ya da ölümcül olmayan PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur. Einstein DVT çalışmasında (bkz. Tablo 5) rivaroksabanın birincil etkililik neticesi için en az enoksaparin/VKA kadar etkili olduğu gösterilmiştir (p < 0,0001 (eşdeğerlik testi); tehlikeoranı: 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (üstünlük testi)). Önceden belirtilen net klinikfaydanın (primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,67 tehlike oranıyla birlikte((%95 CI= 0,47-0,95), nominal p değeri p=0,027) rivaroksaban lehinde olduğubildirilmiştir. INR değerleri, ortalama 189 günlük ortalama tedavi süresi için sürenin%60,3'dür ve 3-, 6- ve 12 aylık amaçlanan tedavi süresi gruplarında sırasıyla sürenin%55,4, %60,1 ve %62,8 ile terapötik aralık içinde kalmıştır. Enoksaparin/VKA grubunda, eşit boyutlu üçlülerde ortalama merkez TTR seviyesi ile rekürren VTE (etkileşim (P=0,932) insidansı arasında net bir ilişki olmamıştır. Merkezegöre en yüksek üçlü dahilinde rivaroksabanın varfarin karşısındaki tehlike oranı 0,69olmuştur (%95 CI, 0,35 -1,35). Birincil güvenlilik sonuçlarının görülme oranlarının (majör veya klinik olarak anlamlı non- majör kanama olayları) yanı sıra, ikincil güvenlilik sonuçlarının görülme oranlarıda (majör kanama olayları) her iki tedavi grubu için benzer olmuştur. 22/31
Einstein PE çalışmasında (bkz. Tablo 6) rivaroksabanın primer etkililik sonucu için enoksaparin/VKA ile eşit etkinlikte olduğu gösterilmiştir (p = 0,0026 (eşit etkinlik testi);HR:1,123 (0,749 - 1,684)). Önceden belirlenmiş net klinik fayda (primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,849 HR ile bildirilmiştir ((%95 CI: 0,633 - 1,139), nominal p değeri p= 0,275). INRdeğerleri ortalama 215 günlük ortalama tedavi süresi için sürenin ortalama %63 ile terapötikaralık dahilindedir ve 3, 6 ve 12 aylık amaçlanan tedavi süresi gruplarında sırasıyla sürenin%57, %62 ve %65'i olmuştur. Enoksaparin/VKA grubunda, eşit boyutlu üçte birlikdilimlerde ortalama merkez TTR (2,0 - 3,0'lık Hedef INR Aralığında Süre) seviyesi verekürren VTE insidansı arasında açık bir ilişki bulunmamıştır (etkileşim için p=0,082).Merkeze göre en yüksek üçte birlik dilim içinde, varfarin karşısında rivaroksaban ile HR0,642 olmuştur (%95 CI: 0,277 - 1,484). Primer güvenlilik sonucu için insidans oranları (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama olayları), rivaroksaban tedavi grubunda (%10,3 (249/2412)) enoksaparin/VKAtedavi grubuna (%11,4 (274/2405)) göre biraz daha düşük olmuştur. Sekonder güvenliliksonucu için insidans (majör kanama olayları), rivaroksaban grubunda (%1,1 (26/2412)),0,493 HR ile (%95 CI: 0,308 - 0,789) enoksaparin/VKA grubuna (%2,2 (52/2405)) görebiraz daha düşük olmuştur. 23/31
a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin * p< 0,0026 (önceden belirlenmiş 2,0'lık bir HR'ye eşit etkinlik); HR: 1,123 (0,749 - 1,684) Einstein DVT ve EINSTEIN PE çalışma sonuçlarının önceden belirlenmiş havuzlanan analizi yapılmıştır (bkz. Tablo 7). Tablo 7: Faz III EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarının havuzlanmış analizinden etkililik ve güvenlilik sonuçları
a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin* p < 0,0001 (önceden belirlenen 1,75 HR'ye eşit etkinlik); HR: 0,886 (0,661 - 1,186) Havuzlanan analizin önceden belirlenen net klinik faydası (primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,771 HR ile bildirilmiştir ((%95 CI: 0,614 - 0,967), nominal p değeri p=0,0244). Einstein Extension çalışmasında (bkz. Tablo 8) rivaroksaban, primer ve sekonder etkililik sonuçları açısından plasebodan üstün olmuştur. Primer güvenlilik sonucu (majörkanama olayları) sonucu, plaseboya kıyasla günde bir kez rivaroksaban 20 mg ile tedaviedilen hastalar için önemli olmayan sayısal olarak yüksek insidans oranı gözlenmiştir.Sekonder güvenlilik sonucu (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama olayları),plaseboya kıyasla günde bir kez rivaroksaban 20 mg ile tedavi edilen hastalar için dahayüksek oranlar göstermiştir. Tablo 8: Faz III Einstein Extension çalışmasının etkililik ve güvenlilik sonuçları
a) Günde bir kez 20 mg rivaroksaban * p <0,0001 (üstünlük); HR: 0,185 (0,087 - 0,393) Einstein Choice çalışmasında (bkz. Tablo 9), rivaroksaban 20 mg ve 10 mg'ın ikisi de, primer etkililik sonucu açısından 100 mg asetilsalisilik asitten üstün olmuştur. Primergüvenlilik sonucu (önemli kanama olayları), 100 mg asetilsalisilik asit ile karşılaştırıldığında,günde bir kez rivaroksaban 20 mg ve 10 mg ile tedavi edilen hastalar için benzer olmuştur. 25/31
* p<0,001 (üstünlük) günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez rivaroksaban 20 mg; HR=0,34 (0,20-0,59) ** p<0,001 (üstünlük) günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez rivaroksaban 10 mg; HR=0,26 (0,14-0,47) + Günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez rivaroksaban 20 mg; HR=0,44 (0,270,71), p=0,0009 (nominal) ++ Günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez rivaroksaban 10 mg; HR=0,32 (0,180,55), p<0,0001 (nominal) Faz III EINSTEIN programına ek olarak, rekürren VTE, majör kanama ve ölümü içeren merkezi sonuç kararı ile prospektif, girişimsel olmayan, açık etiketli kohort çalışması(XALIA) yürütülmüştür. Akut DVT'li 5142 hasta, klinik uygulamada bakım standardıantikoagülasyon tedavisine kıyasla rivaroksabanın uzun süreli güvenliliğinin araştırılmasıiçin kaydolmuştur. Rivaroksabanın majör kanama, rekürren VTE ve tüm sebeplerdenmortalite oranları sırasıyla %0,7, %1,4 ve %0,5'tir. Yaş, kanser ve böbrek yetmezliği dahilhasta başlangıç özelliklerinde farklılıklar mevcuttur. Ölçülmüş başlangıç farklılıklarına göreayarlama yapmak için önceden belirlenmiş eğilim puanı katmanlı analiz kullanılmıştır,ancak buna rağmen geri kalan etki karışımı sonuçları etkileyebilir. Majör kanama,rekürren VTE ve tüm sebeplerden mortalite için rivaroksaban ile bakım standardınınkarşılaştırıldığı ayarlanmış HR sırasıyla 0,77 (%95 CI 0,40 -1,50), 0,91 (%95 CI 0,54 - 1,54)ve 0,51 (%95 CI 0,24 - 1,07) olmuştur. Klinik uygulamadaki bu sonuçlar bu endikasyondakibelirlenmiş güvenlilik profili ile tutarlıdır. 26/31Yüksek risk taşıyan üçlü pozitif antifosfolipid sendromlu hastalarAraştırmacı tarafından desteklenen randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada körlenmiş sonlanım noktası karar verme yaklaşımı kullanılarak tromboz öyküsü ileantifosfolipid sendromu tanısı olan ve tromboembolik olaylar bakımından yüksek risk taşıyan(lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein I antikorlarışeklindeki 3 fosfolipid testi pozitif olan) hastalarda rivaroksaban ve varfarin karşılaştırılmıştır.Bu çalışma, rivaroksaban kolundaki hastalarda fazla sayıda olay görülmesi sebebiyle,çalışmaya 120 hasta alındıktan sonra erken dönemde sonlandırılmıştır. Ortalama takip süresi569 gündür. Ellidokuz hasta rivaroksaban 20 mg (kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan hastalariçin 15 mg), 61 hasta ise varfarin (INR 2.0-3.0) almak üzere randomize edilmiştir.Rivaroksaban tedavisine randomize edilen hastaların %12'sinde tromboembolik olaylargörülmüştür (4 iskemik inme ve 3 miyokard enfarktüsü). Varfarin tedavisine randomizeedilen hastalarda olay bildirilmemiştir. Rivaroksaban grubundaki 4 hastada (%7) vevarfarin grubundaki 2 hastada (%3) majör kanama gelişmiştir. 5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özelliklerEmilim:Kapsül alımından sonra rivaroksaban hızla emilir ve maksimum konsantrasyonlar (Cmaks) 2-4 saatte görülür. Rivaroksabanın oral emilimi neredeyse tamdır ve oral biyoyararlanımı 2,5 mg ve 10 mg doz için açlık/tokluk durumundan bağımsız olarak yüksektir (%80-%100). Yemeklerlealınması, rivaroksaban 2,5 mg ve 10 mg doz için, rivaroksabanın Cmaks ve EAA (eğri altıalan) değerlerini etkilemez. Emilim miktarının azalması nedeniyle 20 mg kapsül için oral biyoyararlanım açlık koşulunda %66 olarak saptanmıştır. Rivaroksaban 20 mg kapsül gıdalarla birlikte alındığındaaçlık koşulları altında alınan kapsülle kıyaslandığında ortalama EAA değerinin %39 arttığıgözlenmiştir ve bu da neredeyse tam emilim ve yüksek oral biyoyararlanımı göstermektedir.rivaroksaban 15 mg ve 20 mg gıdalarla birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji veuygulama şekli”). Rivaroksaban farmakokinetiği açlık durumunda günde bir kez uygulanan yaklaşık 15 mg dozuna kadar neredeyse doğrusaldır. Tokluk durumda rivaroksaban 10 mg, 15 mg ve 20 mgkapsüller doz orantısallığı göstermiştir. Daha yüksek dozlarda rivaroksaban, artan dozlaazalan emilim oranı ve azalmış biyoyararlanımın görüldüğü çözünmeyle sınırlı emilimgöstermektedir. Rivaroksaban farmakokinetiği bireyler arası %30-40 değişkenlik (%CV) ile orta derecededir. Rivaroksabanın emilimi ilaç salınımının gastrointestinal kanalın hangi bölgesinde gerçekleştiğine bağlıdır. Rivaroksaban granülü ince bağırsak proksimalinde serbestbırakıldığında EAA ve Cmaks bakımından kapsüle kıyasla %29 ve %56 azalmaolduğu bildirilmiştir. İlaç salınımı ince bağırsak distalinde veya çıkan kolondagerçekleştiğinde maruziyet daha da azalmaktadır. Rivaroksabanın midenin distalineuygulanmasından kaçınılmalıdır, bu durum emilimin ve buna bağlı olarak ilaç maruziyetininazalmasına neden olabilir. 27/31Dağılım:İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık % 92 - % 95ile yüksek orandadır ve serum albumini temel bağlayıcı bileşendir. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 50 litre ile ortadüzeydedir.Biyotransformasyon:Uygulanan rivaroksaban dozunun yaklaşık 2/3'ü metabolik degradasyona uğrar. Eliminasyon:Degradasyona uğrayan kısmın yarısı renal, diğer yarısı da fekal yoldan elimine edilir. Uygulanan dozun kalan 1/3'ü, başlıca aktif renal sekresyon yoluyla olmak üzere, direkt renalekskresyona uğrar ve idrarda değişmemiş etkin madde şeklinde bulunur. Rivaroksaban, CYP3A4, CYP2J2 ve CYP'den bağımsız mekanizmalarla metabolize edilir. Morfolinon parçasının oksidatif degradasyonu ve amid bağlarının hidrolizi majörbiyotransformasyon alanlarıdır. İn vitro araştırmalara dayanarak, rivaroksaban P-gp (P-glikoprotein) ve Bcrp (meme kanseri direnç proteini) taşıyıcı proteinlerinin bir substratıdır. Değişmemiş rivaroksaban insan plazmasındaki en önemli bileşiktir, dolaşımda majör ya da aktif metaboliti bulunmaz. Yaklaşık 10 l/saat'lik sistemik klerensi ile rivaroksaban düşükklerensli bir ilaç olarak sınıflandırılabilir. 1 mg dozun intravenöz uygulamasından sonra,eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 4,5 saattir. Oral uygulamanın ardından eliminasyon sınırlıabsorpsiyon oranıyla ilişkili hale gelir. Rivaroksabanın plazmadan eliminasyonu gençbireylerde 5-9 saatlik, yaşlılarda 11-13 saatlik terminal yarılanma ömrü ile gerçekleşir. Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:Rivaroksabanın farmakokinetik özellikleri, aç karnına alınan günde bir defa yaklaşık 15 mg'ye kadar neredeyse doğrusaldır. Tokluk koşulunda rivaroksaban 10 mg, 15 mg ve 20 mgkapsül doz oransallığı göstermiştir. Daha yüksek dozlarda rivaroksaban, düşükbiyoyararlanım ile çözünmeyle sınırlı absorpsiyon ve yüksek dozla azalan absorpsiyon oranısergiler. Hastalardaki karakteristik özelliklerGeriyatrik popülasyon:Yaşlı hastalar, temel olarak düşük (belirgin) total ve renal klerense bağlı olarak yaklaşık 1.5 kat yüksek ortalama EAA değerleri ile genç hastalardan daha yüksek plazmakonsantrasyonları sergilerler. Doz ayarlaması gerekli değildir. Cinsiyet:Erkek ve kadın hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerde klinik olarak belirgin farklılıklar yoktur. Farklı kilo kategorileri:Vücut ağırlığındaki uç noktaların (<50 kg veya >120 kg) rivaroksaban plazma konsantrasyonları üzerinde sadece küçük bir etkisi vardır (%25'ten daha az). Doz ayarlamasıgerekli değildir. Çocuklar ve ergenler:Çocuk ve 18 yaşından küçük ergenlerde güvenlilik ve etkililik saptanmamıştır. 28/31Etnik farklılıklar:Beyaz, Afrikalı-Amerikalı, Latin kökenli, Japon ya da Çinli hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik ile ilgili klinik olarak belirgin etnik farklılıklar gözlenmemiştir. Karaciğer yetmezliği:Hafif karaciğer yetmezliği olan siroz hastaları (Child Pugh A), rivaroksaban farmakokinetiğinde neredeyse sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırılacak kadar minördeğişiklikler gösterir (Rivaroksaban EAA'sında ortalamada 1,2 kat artış). Orta derecekaraciğer yetmezliği olan siroz hastalarında (Child Pugh B), rivaroksaban ortalamaEAA'sı sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında anlamlı olarak 2,3 kat artmıştır.Bağlanmamış EAA 2,6 kat artmıştır. Bu hastalarda ayrıca orta derecede böbrek yetmezliğiolan hastalara benzer şekilde, rivaroksabanın böbrek eliminasyonu azalmıştır. Ciddi karaciğeryetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. Orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında faktör Xa aktivitesinin inhibisyonu 2,6 kat artmıştır; PT uzaması benzer şekilde 2,1 katartmıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar rivaroksabana daha duyarlıdır;bu durum konsantrasyon ve PT arasında daha dik bir FD/FK ilişki ile sonuçlanır. Rivaroksaban, koagülapati ile ilişkili karaciğer hastalarında ve Child Pugh B ve C'li sirozlu hastalar dahil klinik açıdan önemli kanama riski taşıyan hastalarda kontrendikedir (bkz.bölüm “4.3 Konrendikasyonlar”). Böbrek yetmezliği:Kreatinin klerensi ölçümü yoluyla değerlendirilen renal fonksiyonda azalmayla bağlantılı olarak, rivaroksaban maruziyetinde artış vardır. Hafif (kreatinin klerensi: 50-80 ml/dk), orta (kreatinin klerensi: 30-49 ml/dk) ya da ciddi (kreatinin klerensi: 15-29 ml/dk) renal yetmezliği olan bireylerde, rivaroksaban plazmakonsantrasyonları (EAA) sırasıyla 1,4, 1,5 ve 1,6 kat artmıştır. Farmakodinamiketkilerde karşılık gelen artışlar daha belirgindir. Hafif, orta ya da ciddi böbrek yetmezliği olan bireylerde, faktör Xa aktivitesinin genel inhibisyonu sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1,5, 1,9 ve 2,0 kat artmıştır; PTuzaması benzer şekilde sırasıyla 1,3, 2,2 ve 2,4 kat artmıştır. Kreatinin klerensi <15 ml/dak olan hastalar için veri bulunmamaktadır. Plazma proteinlerine bağlanmanın yüksekliği nedeniyle rivaroksabanın diyaliz ile temizlenmesi beklenmemektedir. Kreatinin klerensi <15 ml/dak olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Rivaroksaban kreatinin klerensi: 15-29 ml/dak olan ciddi böbrek yetmezliği hastalarında dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”). 29/31Hastalarda farmakokinetik veriler:Akut DVT'nin tedavisi için günde bir kez 20 mg rivaroksaban alan hastalarda, dozdan 2 - 4 saat ve yaklaşık 24 saat sonra (doz aralığı sırasında kabaca maksimum ve minimumkonsantrasyonları temsil eden) geometrik ortalama konsantrasyon (%90 tahmin aralığı)sırasıyla 215 (22 - 535) ve 32 (6 - 239) mcg/l olmuştur. Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki: Rivaroksaban plazma konsantrasyonu ile birkaç FD son noktası (Faktör Xa inhibisyonu, PT, aPTT, Heptest) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) ilişki, geniş bir dozaralığı (günde iki defa 5 - 30 mg) uygulamasından sonra değerlendirilmiştir. Rivaroksaban veFaktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki en iyi Emaks modeliyle açıklanmıştır. PT için doğrusalkesişim modeli genel olarak verileri daha iyi açıklamıştır. Kullanılan farklı PT reaktiflerinebağlı olarak eğim önemli oranda farklılık göstermiştir. Neoplastin PT kullanıldığında,başlangıç PT değeri yaklaşık 13 saniyedir ve eğim yaklaşık 3 - 4 saniye/(100 mcg /l)'dir. FazII ve III'te FK/FD analizlerinin sonuçları, sağlıklı gönüllülerde elde edilen verilerle tutarlıolmuştur. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriGüvenlilik farmakolojisi, tek doz toksisitesi, genotoksisite, fototoksisite, karsinojenik potansiyel ve jüvenil toksisitenin konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik olmayan verilerinsanlar için özel bir tehlike olmadığını ortaya koymaktadır. Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlemlenen etkiler, temelde rivaroksabanın abartılı farmakodinamik aktivitesinden kaynaklanmıştır. Sıçanlarda, yüksek IgG ve IgAplazma düzeyleri klinik olarak anlamlı maruziyet düzeylerinde görülmüştür. Sıçanlarda erkek veya dişi fertilitesi üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. Hayvan çalışmaları, rivaroksabanın farmakolojik etki şekliyle ilgili üreme toksisitesigöstermiştir (örn. hemorajik komplikasyonlar). Klinik olarak anlamlı plazmakonsantrasyonlarında, embriyo-fetal toksisite (implamantasyon sonrası kayıp,gerilemiş/ilerlemiş kemikleşme, karaciğerde çoklu açık renkli noktalar) ve yaygınmalformasyonların artan insidansının yanı sıra plasentada değişiklikler gözlenmiştir.Sıçanlarda prenatal ve postnatal çalışmalarda, annelere toksik olan dozlarda yavru canlılığındaazalma gözlenmiştir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiMikrokristalin selüloz Laktoz (sığır kaynaklı laktoz) Kalsiyum sitrat PolivinilprolidonKroskarmelloz sodyumSodyum lauril sülfatKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatSarı demir oksit (E172) Titanyum dioksit (E171) Karragenan Potasyum klorürHipromelloz 30/316.2. GeçimsizliklerBilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır. 6.3. Raf Ömrü24 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği28 kapsül içeren, PVC/PVDC-Al folyo blister ve karton kutu ambalaj. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerÖzel bir gereksinim yoktur. Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİAdı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ. Adresi : İstinye Mahallesi, Balabandere Caddesi, No:14 34460 Sarıyer/İstanbulTel No : 0 212 362 18 00Faks No : 0 212 362 17 38 8. RUHSAT NUMARASI2018/627 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 16.11.2018 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ29.04.2020 31/31 |
İlaç BilgileriVenomia 15 Mg KapsülEtken Maddesi: Rivaroksaban
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.