Fungidas 50 Mg İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FUNGİDAS 50 mg infüzyon için liyofilize toz içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Kaspofungin asetat 54,6 mg (50 mg Kaspofungin'e eşdeğer)

Sulandırıldıktan sonra her bir 1 ml çözelti 5 mg kaspofungin içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için liyofilize toz Beyaz ya da beyazımsı liyofilize kek

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FUNGİDAS erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda (3 aylıktan büyük) aşağıdaki durumlar için endikedir:

• Ateşli, nötropenik hastalarda kuşkulanılan fungal enfeksiyonların ampirik tedavisi,

• Kandidemi ve aşağıdaki

CandidaCandida

kaynaklı endokardit,osteomiyelit ve menenjitte incelenmemiştir.

• Özofageal kandidiyazis tedavisi

• Diğer tedavilere (amfoterisin B, amfoterisin B'nin lipid formülasyonları, itrakonazol) yanıtvermeyen veya toleranssız olan erişkinlerde invazif aspergilloz tedavisi.

FUNGİDAS invazif aspergillozun başlangıç tedavisinde incelenmemiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin hastalarda (18 yaş ve üzeri) önerilen dozaj

1/25

Klasik doz günde bir kez 50 mg'dir (çoğu endikasyonda 70 mg yükleme dozunun ardından uygulanır). Günde 150 mg dozunun güvenliliği ve etkililiği (tedavi süresi 1-51 gün; ortalama: 14gün) kandidemi ve diğer

Candida

enfeksiyonları olan 100 erişkin hastada incelenmiştir. Buyüksek dozda FUNGİDAS'ın etkililiği FUNGİDAS'ın günde 50 mg dozunun etkililiğindenanlamlı olarak daha iyi değildi. FUNGİDAS'ın endike olduğu diğer erişkin hastalarda günde 50mg'dan yüksek dozların etkililiği bilinmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Ampirik Tedavi

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına dayanmalıdır. Nötropeni iyileşinceye kadar ampirik tedaviye devamedilmelidir. Fungal enfeksiyon saptanan hastalar en az 14 gün tedavi edilmelidir; tedaviye hemnötropeni hem de klinik semptomlar ortadan kalktıktan sonra en az 7 gün devam edilmelidir. 50mg dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinik yanıt sağlamazsa, günlük doz 70 mg'a çıkarılabilir.

Kandidemi ve diğer candida enfeksiyonları

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik ve mikrobiyolojik yanıtına göre belirlenmelidir. Genel olarak, antifungal tedavison pozitif kültürden sonra en az 14 gün devam etmelidir. Nötropenisi devam eden hastalardanötropeni iyileşinceye kadar daha uzun tedavi süresi gerekebilir.

Özofajiyal kandidiyazis

Doz, semptomlar ortadan kalktıktan sonra 7-14 gün süreyle günde bir kez 50 mg'dır. Bu endikasyon için 70 mg yükleme dozu incelenmemiştir. HIV enfeksiyonlu hastalardaorofarenjiyal kandidiyazisin relaps riski mevcut olduğundan, supresif oral tedavi düşünülebilir(bkz. bölüm 5.2).

İnvazif aspergilloz

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastada altta yatan hastalığın şiddetine, immün supresyondan sonra iyileşmeye ve klinik yanıtabağlı olarak belirlenmelidir.

İlaç klerens indükleyicilerini eş zamanlı alan hastalar

Rifampin alan erişkin hastalar günde 70 mg FUNGİDAS almalıdır. Nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin alan hastalarda FUNGİDAS'ın günlük dozunun 70mg'a çıkarılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.5).

2/25

Tedavi süresi, erişkinlerde her bir endikasyon için tarif edilen şekilde, endikasyona göre belirlenmelidir (bkz. bölüm 4.2). Günde 50 mg/m² dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinik yanıtsağlamazsa, günlük doz günde 70 mg/m²'ye yükseltilebilir (70 mg aşılmamalıdır).

Uygulama şekli:

Hazırlama ve seyreltme işlemlerinden sonra, FUNGİDAS yaklaşık 1 saat süren, yavaş intravenöz (IV) infüzyonla uygulanmalıdır. Hazırlama talimatları için bkz. bölüm 6.6.

FUNGİDAS IV bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

Hem 70 mg hem de 50 mg flakonlar mevcuttur.

Kaspofungin tekli günlük infüzyon şeklinde verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda (Child-Pugh skoru 5-6) dozaj ayarlaması gerekmez. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7- 9),farmakokinetik verilere dayanarak günde 35 mg FUNGİDAS önerilir. Başlangıçta 1. günde 70mg yükleme dozu uygulanmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda (Child-Pugh skoru >9) ve herhangi bir derecede karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalarda klinikdeneyim yoktur.

Pediyatrik popülasyon

FUNGİDAS'ın yeni doğanlarda ve 12 ay altı çocuklardaki klinik çalışmalarda güvenliliği ve etkinliği yeterli oranda çalışılmamıştır. Bu yaş grubuna uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Günde 25 mg/m² FUNGİDAS'ın yeni doğanlarda ve bebeklerde (üç aydan küçük) ve günde 50mg/m² FUNGİDAS'ın çocuklarda (3-11 ay) kullanımıyla ilgili sınırlı veri vardır (bkz. bölüm5.2).

Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) önerilen dozaj

Tüm endikasyonlarda 1. günde tekli 70 mg/m² yükleme dozu ve ardından günde 50 mg/m² uygulanmalıdır. Eğer günde 50 mg/m² dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinik yanıtı

3 / 25

sağlamazsa, doz günde 70 mg/m²'ye çıkarılabilir (gerçek doz günde 70 mg'yi aşmamalıdır).

Hastanın hesaplanan dozu ne olursa olsun, maksimum yükleme dozu ve günlük idamedozu 70 mg'ı aşmamalıdır.

Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) dozaj hastanın aşağıdakiformülle hesaplanan Vücut Yüzey Alanına (VYA) göre belirlenmelidir (bkz. Mosteller Formula-Ref: Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct22;317(17):1098 (letter)).

, . / Bov (cm) x Kilo fka)

VYA(ur) - 3600-

Hastanın VYA'sı hesaplandıktan sonra, miligram cinsinden yükleme dozu VYA (m²) x 70 mg/m² çarpımıyla hesaplanmalıdır. Miligram cinsinden idame dozu VYA (m²) x 50 mg/m²çarpımıyla hesaplanmalıdır.

FUNGİDAS pediyatrik hastalara ilaç klirensinin indükleyicileriyle (rifampin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin) eş zamanlı olarak uygulanırkenFUNGİDAS'ın günde 70 mg/m² dozu düşünülmelidir (70 mg aşılmamalıdır) (bkz. bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzeri) eğri altında kalan alan (EAA) yaklaşık %30 artar. Ancak sistematik doz ayarlaması gerekmez. 65 yaş ve üzeri hastalarda tedavi deneyimi sınırlıdır (bkz.bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

FUNGİDAS ürünün içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kaspofungin uygulaması sırasında anaflaksi rapor edilmiştir. Anaflaksi ortaya çıkarsa kaspofungin kesilmeli ve uygun tedavi uygulanmalıdır. Döküntü, yüzde şişlik, anjiyoödem,kaşıntı, sıcaklık hissi veya bronkospazm gibi muhtemelen histamin aracılı istenmeyen olaylarbildirilmiştir; bu olaylar ilacın kesilmesini ve/veya uygun tedavinin uygulanmasını gerektirebilir.

4/25

Sınırlı veriler daha az yaygın olan

CandidaAspergillus

dışı küflere karşı kaspofunginin etkili olmadığını göstermektedir. Kaspofunginin bu fungal patojenlere karşıetkinliği belgelenmemiştir.

Kaspofunginin siklosporin ile eş zamanlı uygulanması sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir.

Siklosporinin 3 mg/kg'lık iki dozu ile birlikte kaspofungin alan bazı sağlıklı yetişkin gönüllülerin alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) düzeylerinde normalin üstsınırının (ULN) <3 katı geçici yükselmeler görülmüştür ve tedavinin kesilmesiyle bu artışlarnormale dönmüştür. Pazarlama sonrası dönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1-290 günarasında değişen sürelerle (medyan 17,5 gün) tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriye dönükbir çalışmada ciddi hiçbir hepatik istenmeyen olay kaydedilmemiştir. Bu veriler siklosporin alanhastalarda kaspofunginin potansiyel yararı potansiyel riskten fazla olduğunda kullanılabileceğiniortaya koymaktadır. Kaspofungin ve siklosporin eş zamanlı uygulandığında karaciğerenzimlerinin yakından takip edilmesi gerektiği göz önüne alınmalıdır.

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık %20 ve %75 artar. Orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkinlerde günlük dozun 35 mg'yedüşürülmesi tavsiye edilir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkinlere veya herhangi birderecede karaciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalara ilişkin klinik deneyim mevcut değildir.Bu hastalarda orta derecede karaciğer bozukluğundakine kıyasla daha yüksek maruz kalımbeklenir ve kaspofungin dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Kaspofungin ile tedavi edilen sağlıklı gönüllülerde, yetişkin ve pediyatrik hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde laboratuvar anormallikleri gözlenmiştir. Kaspofungin ile eş zamanlı çokluilaç tedavisi gören altta yatan ciddi durumlar olan bazı yetişkin ve pediyatrik hastalarda, klinikolarak belirgin hepatik disfonksiyonu, hepatit ve karaciğer hasarı rapor edilmiştir ancakkaspofungin ile ilişkisi ortaya konmamıştır. Kaspofungin tedavisi sırasında karaciğer fonksiyontesti anormalliği geliştiren hastalar, kötüleşen hepatik fonksiyonun kanıtı için izlenmeli vekaspofungin tedavisinin devamının risk/yarar değerlendirilmesi bakımından tekrardeğerlendirilmelidir.

5/25

Kaspofunginin pazarlama sonrası dönemde kullanımıyla Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) vakaları bildirilmiştir. Alerjik deri reaksiyonu hikayesi olanhastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Yardımcı maddeler

Sukroz: Bu tıbbi ürün sukroz içermektedir. Uygulama yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir (bkz. bölüm 2).

Mannitol: Uygulama yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

Sodyum: Sodyum hidroksit y.m. pH ayarı için kullanılır.

Bu tıbbi ürün her flakonunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.Sodyuma bağlı herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 (CYP) sistemine ait herhangi bir enzimin inhibitörü olmadığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğer ilaçların CYP3A4metabolizmasını indüklememiştir. Kaspofungin P-glikoproteinin bir substratı değildir vesitokrom P450 enzimlerinin zayıf bir substratıdır. Bununla birlikte, farmakolojik ve klinikçalışmalarda kaspofunginin diğer tıbbi ürünlerle etkileştiği gösterilmiştir. (aşağıya bkz.).

Sağlıklı yetişkinlerde yürütülen iki klinik çalışmada, siklosporin (4 mg/kg'lık 1 doz veya 12 saat arayla 3 mg/kg'lık iki doz) kaspofunginin A'nın EAA'sını yaklaşık %35 artırmıştır. Bu EAAartışları muhtemelen, kaspofunginin karaciğer tarafından alımında azalmaya bağlıdır.Kaspofungin siklosporinin plazma düzeylerini yükseltmemiştir. FUNGİDAS ve siklosporinbirlikte uygulandığında karaciğer ALT ve AST düzeylerinde normalin üst sınırının (ULN) <3katı geçici artışlar görülmüş ve bunlar tıbbi ürünlerin bırakılmasıyla normale dönmüştür.Pazarlama sonrası dönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1-290 gün arasında değişen sürelerle(medyan 17,5 gün) tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriye dönük bir çalışmada ciddi hiçbirhepatik istenmeyen olay kaydedilmemiştir (bkz. bölüm 4.4). Bu iki tıbbi ürün eş zamanlıuygulandığında karaciğer enzimlerinin yakından takip edilmesi gerektiği göz önüne alınmalıdır.

6/25

Kaspofungin sağlıklı yetişkin gönüllülerde takrolimusun vadi konsantrasyonunu %26 oranında düşürmüştür. Her iki ilacı alan hastalarda takrolimus kan konsantrasyonlarının standart takibi vetakrolimus dozajında uygun ayarlamalar tavsiye edilir.

Sağlıklı erişkin gönüllülerdeki klinik çalışmalar kaspofunginin farmakokinetik parametrelerinin itrakonazol, amfoterisin B, mikofenolat, nelfinavir veya takrolimus ile klinik yönden önemliölçüde değişmediğini göstermektedir. FUNGİDAS itrakonazol, amfoterisin B, rifampisin veyamikofenolat mofetilin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir. Güvenlilik verileri sınırlıolmakla beraber, kaspofungin itrakonazol, amfoterisin B, rifampisin veya mikofenolat mofetil ilebirlikte uygulanırken özel önlemlerin alınmasına gerek yoktur.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde rifampisin ve kaspofungin birlikte başlandığında eş zamanlı uygulamanın ilk gününde, rifampisin kaspofunginin EAA'sında %60 artış ve vadikonsantrasyonunda %170 artışa yol açmıştır. Kaspofunginin vadi düzeyleri tekrarlı uygulamasonrasında kademeli olarak azalmıştır. İki hafta uygulamadan sonra, rifampisin EAA üzerindesınırlı etki göstermiş ancak vadi düzeyleri tek başına kaspofungin alan yetişkin hastalara kıyasla%30 daha düşük bulunmuştur. Bu etkileşimin muhtemel mekanizması, taşıma proteinlerininbaşlangıçtaki inhibisyonu ve sonraki indüksiyonudur. Metabolik enzimleri indükleyen diğer tıbbiürünler için de benzer bir etki beklenebilir. Popülasyon farmakokinetik çalışmalarının sınırlıverileri, kaspofunginin efavirenz indükleyicileri, nevirapin, efavirenz, rifampisin, karbamazepin,deksametazon veya fenitoin gibi indükleyici ajanlar ile birlikte uygulanmasının kaspofunginEAA'sında azalmaya neden olabildiğini göstermektedir. Yetişkin hastalarda, kaspofunginmetabolik enzimleri indükleyen ilaçlarla eş zamanlı uygulanırken 70 mg yükleme dozununardından günlük kaspofungin dozunun 70 mg'ye yükseltilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Yukarıda belirtilen tüm yetişkin ilaç etkileşimleri günde 50 mg veya 70 mg

kaspofungin dozuyla yürütülmüştür. Kaspofunginin daha yüksek dozlarının diğer tıbbi ürünler ile etkileşimi formelbiçimde çalışılmamıştır.

Pediyatrik hastalarda, farmakokinetik verilerin regresyon analizlerinin sonuçları, kaspofungin ile eş zamanlı olarak deksametazon uygulanmasının kaspofungin vadi konsantrasyonlarında klinikyönden anlamlı azalmalara yol açabildiğini ortaya koymaktadır. Bu bulgu, pediyatrik hastalardada tıpkı yetişkinlerde olduğu gibi indükleyici ajanlara bağlı benzer azalmalar olacağınıgöstermektedir. Kaspofungin pediyatrik hastalara (12 ay - 17 yaş arası) ilaç klerensinin

7/25

indükleyicileriyle (rifampin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin) eş zamanlı olarak uygulanırken FUNGİDAS'ın günde 70 mg/m² dozu düşünülmelidir (bir gündealınan doz 70 mg aşılmamalıdır).

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kaspofungin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

FUNGİDAS'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veriler yoktur veya sınırlıdır. Gebelik döneminde kaspofungin kesin gereklilik olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvan çalışmalarıgelişimsel toksisiteyi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). Hayvan çalışmalarında kaspofungininplesanta bariyerini geçtiği gösterilmiştir.

Vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre insan dozuna yakın dozlarda kaspofungin ile tedavi edilen gebe sıçanların yavrularında kafatasında ve gövdede eksik kemik gelişimi ve servikalkaburga insidanslarında artışlar görülmüştür. Ayrıca fetal rezorpsiyonlarda ve periimplantasyonkaybında artış da saptanmıştır. Vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre insan dozunun 2 katınayakın dozlarda kaspofungin ile tedavi edilen gebe tavşanların yavrularında talus/kalkaneuskemiklerinde eksik gelişim insidansında artış ve fetal rezorpsiyonlarda artış gözlenmiştir.Kaspofungin tavşanlarda ve sıçanlarda plasentadan geçmiş ve fetal plazmada saptanmıştır.

Laktasyon dönemi

Kaspofunginin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik/ toksikoloji verileri kaspofunginin süte geçtiğini göstermiştir. Kaspofungin alankadınlar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Erkek ve dişi sıçanlarda yürütülen çalışmalarda kaspofungin fertilite üzerinde hiçbir etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3). Kaspofunginin fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmek içinklinik veriler mevcut değildir.

8/25

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisi üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anaflaksi ve muhtemel histamin aracılı advers reaksiyonlar) rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Ayrıca, invazif aspergillozlu hastalarda akciğer ödemi, yetişkin solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) ve radyografik infiltratlar da bildirilmiştir.

Erişkin hastalar

Klinik çalışmalarda 1865 erişkin hasta tekli veya çoklu dozlarda kaspofungin almıştır. 564 febril nötropeni hastası (ampirik tedavi çalışması), 382 invazif kandidiyazis hastası, 228 invazifaspergilloz hastası, 297 lokalize

CandidaCandidaCandidaAspergillus

çalışmasındakihastalarda genellikle eş zamanlı çok sayıda ilaç kullanımını gerektiren ciddi predispozan tıbbidurumlar mevcuttu (örneğin kemik iliği veya periferik kök hücre transplantasyonları,hematolojik maligniteler, solid tümör veya organ transplantları).

Flebit, bütün hasta popülasyonlarında yaygın olarak rapor edilen lokal bir enjeksiyon bölgesi advers reaksiyonudur. Diğer lokal reaksiyonlar ise eritem, ağrı/hassasiyet, kaşıntı, akıntı veyanma hissidir.

Kaspofungin ile tedavi edilen tüm yetişkinlerde rapor edilen klinik ve laboratuvar anormallikleri (toplam 1780) tipik olarak hafifti ve nadiren ilacın kesilmesini gerektirmiştir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

9/25

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Hemoglobinde azalma, hematokritte azalma, akyuvar sayısında azalma.

Yaygın olmayan: Anemi, trombositopeni, koagülopati, lökopeni, eozinofil sayısında artış, trombosit sayısında azalma, trombosit sayısında artış, lenfosit sayısında azalma, akyuvarsayısında artış, nötrofil sayısında azalma.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi

Yaygın olmayan: Aşırı sıvı yüklenmesi, hipomagnezemi, anoreksi, elektrolit dengesizliği, hiperglisemi, hipokalsemi, metabolik asidoz.

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Anksiyete, oryantasyon bozukluğu, uykusuzluk.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, tat duyumunda bozukluk, parestezi, somnolans, tremor, hipoestezi.

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde sarılık, bulanık görme, göz kapağı ödemi, gözyaşı artışı.

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Çarpıntı, taşikardi, aritmi, atriyal fibrilasyon, konjestif kalp yetmezliği

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Flebit

Yaygın olmayan: Tromboflebit, al basması, sıcak basması, hipertansiyon, hipotansiyon.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

10/25

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Nazal konjesyon, faringolaringeal ağrı, takipne, bronkospazm, öksürük, paroksismal noktürnal dispne, hipoksi, raller, hırıltılı solunum.

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Bulantı, ishal, kusma

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, ağız kuruluğu, dispepsi, mide rahatsızlığı, abdominal distansiyon, assitdes, kabızlık, disfaji, flatulans.

Hepato-biliyer hastalıkları

Yaygın: Karaciğer değerlerinde yükselme (alanin aminotranferaz, aspartat aminotransferaz, kan alkali fosfataz, konjuge bilirübin, kan bilirübini).

Yaygın olmayan: Kolestaz, hepatomegali, hiperbilirübinemi, sarılık, karaciğer fonksiyon anormalliği, hepatotoksisite, karaciğer bozukluğu, gama-glutamil transferaz artışı.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı, eritem, aşırı terleme.

Yaygın olmayan: Multiform eritem, maküler döküntü, makülo-papüler döküntü, pruritik döküntü, ürtiker, alerjik dermatit, jeneralize prurit, eritamatöz döküntü, jeneralize döküntü,morbiliform döküntü, deri lezyonları.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı, kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü, miyalji.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş, üşüme, infüzyon bölgesinde kaşıntı

Yaygın olmayan: Ağrı, kateter giriş yerinde ağrı, yorgunluk, soğuk hissetme, sıcak hissetme, infüzyon yerinde eritem, infüzyon yerinde sertlik, infüzyon yerinde ağrı, infüzyon yerinde şişlik,enjeksiyon yerinde flebit, periferik ödem, hassasiyet, göğüs rahatsızlığı, göğüs ağrısı, yüzdeödem, vücut ısısında değişiklik hissi, sertleşme, infüzyon yerinde ekstravazasyon, infüzyon

11/25

yerinde iritasyon, infüzyon yerinde flebit, infüzyon yerinde döküntü, infüzyon yerinde ürtiker, enjeksiyon yerinde eritem, enjeksiyon yerinde ödem, enjeksiyon yerinde ağrı, enjeksiyon yerindeşişlik, kırıklık, ödem.

Araştırmalar

Yaygın: Kan potasyumunda azalma, kan albümininde azalma.

Yaygın olmayan: Kan kreatininde artış, idrarda alyuvar hücreleri pozitif, total proteinde azalma, idrarda protein varlığı, protrombin zamanında uzama, protrombin zamanında kısalma, kansodyumunda azalma, kan sodyumunda artış, kan kalsiyumunda artış, kan kalsiyumunda azalma,kan klorüründe azalma, kan glukoz artışı, kanda magnezyum azalması, kanda fosforun azalması,kanda fosfor artışı, kan üre artışı, gama glutamil transferaz artışı, aktif parsiyel tromboplastinzamanının uzaması, kanda bikarbonat azalması, kanda klorür artışı, kanda potasyum artışı, kanbasıncı artışı, kanda ürik asit azalması, idrarda kan varlığı, anormal solunum sesleri,karbondioksit azalması, bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçların seviyelerinde artış, uluslararasınormalize oranda artış, üriner silindirler, idrarda akyuvar hücrelerinin pozitif olması, idrarpH'ında artış.

Kaspofungin aynı zamanda 100 erişkin hastada günde 150 mg (51 güne kadar) verilerek değerlendirilmiştir. Çalışma invazif kandidiyazis tedavisinde günde 50 mg kaspofungini (1.günde 70 mg yükleme dozunu takiben) günde 150 mg dozu ile karşılaştırmıştır. Bu hastagrubunda daha yüksek olan bu kaspofungin dozunun güvenliliği genel olarak günde 50 mgKaspofungin alan hastalarla benzer bulunmuştur. İlaçla ilişkili ciddi bir advers reaksiyon veyakaspofunginin kesilmesine neden olan, ilaçla ilişkili bir advers reaksiyon yaşayan hastalarınoranı iki tedavi grubunda da benzer bulunmuştur.

Pediyatrik hastalar

171 pediyatrik hastada tamamlanan 5 klinik çalışmanın verileri klinik istenmeyen olayların toplam insidansının (%26,3; %95 güven aralığı: -19,9, 33,6) kaspofungin ile tedavi edilenyetişkinlerde bildirilen insidanstan (%43,1; %95 güven aralığı: -40,0, 46,2) daha kötü olmadığınıortaya koymaktadır. Ancak, pediyatrik hastaların istenmeyen olay profili yetişkin hastalarakıyasla muhtemelen farklıdır. Kaspofungin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda en yaygın,ilaçla ilişkili klinik istenmeyen olaylar pireksi (%11,7), döküntü (%4,7) ve baş ağrısıydı (%2,9).

Aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

12/25

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Eozinofil sayısında artış

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Al basması, hipotansiyon

Hepato-biliyer hastalıkları

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme (AST, ALT)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Ateş

Yaygın: Üşüme, kateter bölgesinde ağrı

Araştırmalar

Yaygın: Potasyumda azalma, hipomagnezemi, glukoz artışı, fosforda azalma, fosfor artışı.

Pazarlama sonrası deneyim:

Aşağıdaki pazarlama sonrası deneyimler rapor edilmiştir:

Hepato-biliyer hastalıkları

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

13/25

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Şişkinlik ve periferik ödem

Araştırmalar

Hiperkalsemi

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlanma yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (

www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Bir günde 400 mg'a kadar kaspofunginin yanlışlıkla alındığı rapor edilmiştir. Bu olaylar klinik yönden önemli advers reaksiyonlara yol açmamıştır. Kaspofungin diyalizle atılmaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakotedavi grubu: Sistemik kullanılan antimikotikler ATC kodu: J02AX04

Etki mekanizması

Kaspofungin asetat

Glarea lozoyensis'in

bir fermantasyon ürününden sentezlenen yarı sentetik bir lipopetiddir (ekinokardin). Kaspofungin pek çok filamentli mantarın ve mayanın hücreduvarının önemli bir bileşeni olan beta (1,3)-D-glukanın sentezini inhibe eder. Beta (1,3)-D-glukan memeli hücrelerinde bulunmaz.

Candidain vivoAspergillus

''un kaspofungine maruz kalımının hücre büyümesi ve bölünmesiningerçekleştiği hifli apikal uçlar ve dallanma noktalarının parçalanmasına ve ölmesine yol açtığınıgöstermektedir.

Farmakodinamik etkiler

14/25

Kaspofungin

Aspergillusin vitro(Aspergillus fumigatusAspergillus flavusAspergillus nigerAspergillus nidulansAspergillus terreusAspergillus candidusCandida(Candida albicansCandida dubliniensisCandida glabrataCandida guilliermondiiCandida kefyrCandida kruseiCandida lipolyticaCandida lusitaniaeCandida parapsilosisCandida rugosaCandida tropicalis(AspergillusCandidaC. Parapsilosis

suşları kaspofungine de orta duyarlıolarak kabul edilebilir.

Direnç mekanizması

Kaspofungine karşı azalmış duyarlılığa sahip

CandidaAspergillusin vitroAspergillusCandida

'da kaspofungin direnci gözlemlenmiştir; ama görülme sıklığı tür ya dabölgeye göre değişiklik gösterebilir

Klinik Etkililik ve Güvenlilik

Yetişkin Hastalarda İnvazif Kandidiyazis:

İnvazif kandidiyazis tedavisinde kaspofungini amfoterisin B ile karşılaştırmak amacıyla ilk çalışmaya 239 hasta dahil edilmiştir. 24 hasta

15/25

nötropenikti. En sık koyulan tanılar kan dolaşımı enfeksiyonları (kandidemi) (%77, n=186) ve

CandidaCandidaCandida

enfeksiyonunun

mikrobiyolojik klerensini hem de semptomların ortadan kalkmış olmasını gerektiriyordu. 224 hasta çalışmada uygulanan IV tedavinin sonundaki yanıtın primer etkililik analizine dahiledilmiştir (MITT analizi); invazif kandidiyazisin tedavisinde kaspofungin (%73 [80/109]) veamfoterisin B'nin (%62 [71/115]) olumlu yanıt oranları benzerdi [% fark: 12,7 (%95,6 GA: -0,7,26,0)]. Kandidemili hastalarda, primer etkililik analizinde (MITT analizi) çalışmada uygulananIV tedavinin sonunda olumlu yanıt oranları kaspofungin (%72 [66/92]) ve amfoterisin B (%63[59/94]) için benzerdi [% fark 10,0 (%95,0 GA: -4,5, 24,5)]. Kan dışı bölgelerde enfeksiyonuolan hastalara ait veriler daha sınırlıydı. Nötropenik hastalarda olumlu yanıt oranları kaspofungingrubunda 7/14 (%50) ve amfoterisin B grubunda 4/10'du (%40). Bu sınırlı veriler ampirik tedaviçalışmasının sonucuyla desteklenmiştir.

İkinci bir çalışmada, invazif kandidiyazisli hastalar günde 50 mg (1. günde 70 mg yükleme dozunun ardından) veya günde 150 mg olmak üzere günlük kaspofungin dozlarını almıştır (bkz.bölüm 4.8). Bu çalışmada kaspofungin dozu 2 saat boyunca uygulanmıştır (rutin 1 saatlikuygulama yerine).

Candida

kaynaklı kuşkulu endokardit, osteomiyelit veya menenjiti olanhastalar çalışmaya alınmamıştır. Bu çalışma bir primer tedavi çalışması olduğundan, öncekiantifungal ajanlara yanıt vermeyen hastalar da dışlanmıştır. Bu çalışmaya alınan nötropenik hastasayısı da sınırlıydı (%8,0). Bu çalışmada etkililik bir sekonder son noktaydı. Çalışmaya girişkriterlerini karşılayan ve kaspofungin çalışma tedavisinin bir veya daha fazla dozunu alanhastalar etkililik analizine alınmıştır. İki tedavi grubunda kaspofungin tedavisinin sonundakiolumlu genel yanıt oranları benzerdi: kaspofungin 50-mg grubunda %72 (73/102) ve 150-mgtedavi grubunda %78 (74/95) (fark %6,3 [%95 GA: -5,9, 18,4]).

Yetişkin Hastalarda İnvazif Aspergilloz:

İnvazif aspergillozlu 69 yetişkin hasta (18-80 yaş arası) kaspofunginin güvenlilik, etkililik ve tolerabilitesini değerlendiren açık etiketli, karşılaştırmasızbir çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların diğer standart antifungal tedavilere yanıt vermemişolması (en az 7 gün süreyle verilen diğer antifungal tedaviler ile hastalığın ilerlemesi veyaiyileşme başarısızlığı) (dahil edilen hastaların %84'ü) ya da toleranssız olması gerekiyordu (dahil

16/25

edilen hastaların %16'sı). Hastaların çoğunda altta yatan durumlar mevcuttu (hematolojik malignite [N= 24], allojenik kemik iliği transplantı veya kök hücre transplantı [N = 18], organtransplantı [N = 8], solid tümör [N = 3] veya diğer durumlar [N = 10]). İnvazif aspergillozuntanısı ve tedavi yanıtı için Mikozlar Çalışma Grubu Kriterlerine dayanarak modellenen katıtanımlar kullanılmıştır (olumlu yanıt için radyograflarda ve semptom ve bulgularda klinikyönden anlamlı iyileşme şartı koşulmuştu). Ortalama tedavi süresi 33,7 gündü (aralık: 1- 162gün). Bağımsız bir uzman paneli, kaspofunginin en az bir dozunu alan hastaların %41'inde(26/63) olumlu yanıta ulaşıldığını belirlemiştir. Kaspofungin ile 7 günden daha uzun süre tedavigören hastaların %50'sinde (26/52) olumlu yanıt mevcuttu. Önceki tedavilere yanıt vermeyenveya toleranssız olan hastalarda olumlu yanıt oranları sırasıyla %36 (19/53) ve %70'di (7/10).Tedaviye yanıtsız olarak dahil edilen 5 hastada önceki antifungal tedavilerin dozları, invazifaspergilloz için sıklıkla uygulanan dozlardan daha düşük olmakla birlikte, kaspofungin tedavisisırasında bu hastaların olumlu yanıt oranı geri kalan yanıtsız hastalardakine benzerdi (sırasıyla2/5 ve 17/48). Akciğer hastalığı ve akciğer dışı olan hastalardaki yanıt oranları sırasıyla %47(21/45) ve %28'di (5/18). Akciğer dışı hastalığı olan hastalar arasında, aynı zamanda kesin,muhtemel veya düşük olasılıklı MSS tutulumu olan 8 hastadan 2'sinde olumlu yanıtsaptanmıştır.

Ateşli Nötropenik Yetişkin Hastaların Ampirik Tedavisi:

Bir klinik çalışmaya inatçı ateş ve nötropenisi olan toplam 1,111 hasta dahil edilmiş ve 70 mg yükleme dozunun ardından günde 50mg kaspofungin veya günde 3,0 mg/kg lipozomal amfoterisin B ile tedavi edilmiştir. Uygunhastalar malignite için kemoterapi almış veya hematopoetik kök hücre transplantasyonuuygulanmış ve nötropeni (96 saatte <500 hücre/mm³) ve >96 saat parenteral antibiyotiktedavisine yanıt vermeyen ateş (>38,0^oC) ile başvurmuş hastalardı. Hastaların nötropenidüzeldikten sonra 72 saate kadar, maksimum 28 gün süreyle tedavi edilmeleri gerekiyordu.Ancak belgelenmiş bir fungal enfeksiyonu olan hastalar daha uzun süre tedavi edilebiliyordu.İlaç iyi tolere edilmişse fakat 5 gün tedaviden sonra hastanın ateşi devam etmiş ve klinik durumukötüleşmişse çalışma ilacının dozajı kaspofungin için günde 70 mg'ye (tedavi edilen hastaların%13,3'ü) ve lipozomal amfoterisin B için günde 5,0 mg/kg'a (tedavi edilen hastaların %14,3'ü)çıkarılabilmiştir. Genel olumlu yanıta ilişkin Primer Modifiye Edilmiş Tedavi Amaçlı (MITT)etkinlik analizine 1,095 hasta alınmıştır; kaspofungin (%33,9) lipozomal amfoterisin B (%33,7)kadar etkili bulunmuştur [% fark 0,2 (%95,2 GA: -5,6, 6,0)]. Genel olumlu yanıt için 5 kriterdenher birinin karşılanmış olması gerekliydi: (1) başlangıçtaki herhangi bir fungal enfeksiyonunbaşarılı tedavisi (kaspofungin %51,9 [14/27], lipozomal amfoterisin B %25,9 [7/27]), (2) çalışma

17/25

ilacının uygulanması sırasında veya tedavinin tamamlanmasından sonra 7 gün içerisinde yeni fungal enfeksiyonların ortaya çıkmaması (kaspofungin %94,8 [527/556], lipozomal amfoterisinB %95,5 [515/539]), (3) çalışma tedavisinin tamamlanmasından 7 gün sonra hayatta kalmışolmak (kaspofungin %92,6 [515/556], lipozomal amfoterisin B %89,2 [481/539]), (4) ilaçlailişkili toksisite veya etkililik yokluğu nedeniyle çalışma ilacının kesilmemiş olması(kaspofungin %89,7 [499/556], lipozomal amfoterisin B %85,5 [461/539]) ve (5) nötropenidöneminde ateşin iyileşmesi (kaspofungin %41,2 [229/556], lipozomal amfoterisin B %41,4[223/539]).

AspergillusCandidaTrichosporonFusariumMucorRhizopus

türleri (1).

Pediyatrik popülasyon

Kaspofunginin güvenliliği ve etkinliği iki ileriye dönük, çok-merkezli klinik çalışmada 3 ay-17 yaş arası pediyatrik hastalarda değerlendirilmiştir. Çalışma tasarımı, tanı kriterleri ve etkililikdeğerlendirme kriterleri yetişkin hastalarda yürütülen çalışmalardakilerle benzerdi (bkz. bölüm5.1).

2-17 yaş arası 82 hastayı içeren ilk çalışma, inatçı ateş ve nötropenisi olan pediyatrik hastaların ampirik tedavisinde kaspofungini (1. Gün 70-mg/m² yükleme dozunu takiben günde bir kez IVyolla 50 mg/m² [günde 70 mg aşılmadan]) lipozomal amfoterisin B (günde 3 mg/kg IV) ile 2:1tedavi oranında (kaspofungin alan 56, lipozomal amfoterisin B alan 26 hasta) karşılaştıranrandomize, çift-kör bir çalışmaydı. MITT analiz sonuçlarında genel başarı oranları (risksınıflarına göre düzeltilmiş oranlardır) şöyleydi: kaspofungin için %46,6 (26/56), lipozomalamfoterisin B için %32,2 (8/25).

İkinci çalışma invazif kandidiyazis, özofageal kandidiyazis ve invazif aspergillozlu (kurtarıcı tedavi olarak) pediyatrik hastalarda (6 ay-17 yaş arası) kaspofunginin güvenliliğini ve etkinliğiniinceleyen ileriye dönük, açık etiketli, karşılaştırmasız bir çalışmaydı. 49 hasta dahil edilmiş ve 1.gün 70-mg/m² yükleme dozunu takiben günde bir kez IV yolla 50 mg/m² (günde 70 mgaşılmadan) almışlardır; bu hastalardan 48'i MITT analizine dahil edilmiştir. Bu hastalardan37'sinde invazif kandidiyazis, 10'unda anvazif aspergilloz ve 1'inde özofageal kandidiyazis

18/25

mevcuttu. Kaspofungin tedavisinin sonunda, MITT analizinde endikasyona göre olumlu yanıt oranları şöyleydi: invazif kandidiyaziste %81 (30/37), invazif aspergillozda %50 (5/10) veözofageal kandidiyaziste %100 (1/1).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim

Kaspofungin asetat intravenöz yolla uygulandığından, emilim söz konusu değildir.

Dağılım

Kaspofungin albümine yüksek oranda bağlanır. Kaspofunginin plazmada bağlanmamış fraksiyonu sağlıklı gönüllülerde %3,5 ile invazif kandidiyazisli hastalarda %7,6 arasında değişir.Dağılım kaspofunginin plazma farmakokinetiğinde önemli rol oynar ve alfa ve beta dispozisyonfazlarının her ikisinde hızı kontrol eden adımdır. Dozajdan sonra dokulara dağılım 1,5-2 gündemaksimum düzeye ulaşmış ve bu süre zarfında dozun %92'si dokulara dağılmıştır. Dokulartarafından alınan kaspofunginin sadece küçük bir kısmının daha sonra plazmaya ana bileşikolarak geri dönüyor olması muhtemeldir. Dolayısıyla eliminasyon, dağılım dengesi olmaksızıngerçekleşir ve güncel olarak kaspofunginin gerçek dağılım hacmini tespit etmek mümkündeğildir.

Biyotransformasyon

Kaspofungin spontan degradasyona uğrayarak açık halkalı bir bileşiğe dönüşür. Sonraki metabolizma peptid hidrolizini ve N-asetilasyonu içerir. Kaspofunginin bu açık halkalı bileşiğedegradasyonu sırasında oluşan iki ara ürün, plazma proteinleriyle kovalent adduktlar oluşturarakplazma proteinlerine düşük düzeyde, geri dönüşsüz bağlanmayla sonuçlanır.

İn vitro

çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 enzimleri 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 veya 3A4'ün inhibitörü olmadığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğer tıbbiürünlerin CYP3A4 metabolizmasını indüklememiş veya inhibe etmemiştir. Kaspofungin P-glikoproteinin bir substratı değildir ve sitokrom P450 enzimlerinin zayıf bir substratıdır.

Eliminasyon

Kaspofunginin plazmadan eliminasyonu yavaştır ve klerensi dakikada 10-12 ml'dir. Kaspofunginin plazma konsantrasyonları tekli 1 saatlik intravenöz infüzyonlardan sonrapolifazik olarak azalır. İnfüzyondan hemen sonra kısa bir alfa fazı gerçekleşir, onu 9-11 saatlik

19/25

yarı ömre sahip beta fazı izler. Yarı ömrü 45 saat olan ek bir gama fazı da görülür. Atılım veya biyotransformasyondan ziyade dağılım, plazma klerensini etkileyen baskın mekanizmadır.

Bir radyoaktif dozun yaklaşık %75'i 27 günde tespit edilmiştir: idrarda %41 ve feçeste %34 oranında. Uygulamadan sonra ilk 30 saatte kaspofungin çok az atılır veya biyotransformasyonauğrar. Atılım yavaştır ve radyoaktivitenin terminal yarı ömrü 12-15 gün bulunmuştur.Kaspofunginin küçük bir miktarı idrarla değişmeden atılır (dozun yaklaşık %1,4'ü).

Kaspofungin doğrusal olmayan orta düzeyde farmakokinetik özellikler (doz arttıkça birikim artar) ve çoklu doz uygulamasından sonra kararlı duruma ulaşmak için gereken zamanda dozabağımlılık sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu ve hafif karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda, kadın hastalarda ve yaşlı hastalarda artmış kaspofungin maruz kalımı görülmüştür. Genellikle artış hafif düzeydeolmuş ve doz ayarlamasını gerektirecek kadar büyük olmamıştır. Orta derecede karaciğerbozukluğu olan yetişkin hastalarda veya vücut ağırlığı fazla olan hastalarda dozaj ayarlamasıgerekebilir (bkz. aşağı).

Vücut ağırlığı: Yetişkin kandidiyazisli hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde vücut ağırlığının kaspofunginin farmakokinetik özelliklerini etkilediği saptanmıştır. Vücutağırlığı arttıkça plazma konsantrasyonları azalır. Vücut ağırlığı 80 kg olan yetişkin bir hastadaortalama maruz kalımın 60 kg ağırlığındaki yetişkin bir hastadan yaklaşık %23 daha düşükolduğu öngörülmüştür (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek bozukluğu

Klinik çalışmalarda tekli 70 mg dozlarda kaspofunginin farmakokinetik özellikleri hafif böbrek bozukluğu olan erişkin gönüllülerde (kreatinin klerensi 50- 80 mL/dak) ve kontrol gönüllülerindebenzer bulunmuştur. Orta derecede (kreatinin klerensi 31- 49 mL/dak), şiddetli (kreatininklerensi 5-30 mL/dak) ve son evre (kreatinin klerensi <10 mL/dak ve diyalize bağımlı) böbrekbozukluğunda kaspofungin plazma konsantrasyonları tekli doz uygulandıktan sonra yükselmiştir(EAA için aralık: %30- %49). Ancak kaspofungin 50 mg'ın çoklu günlük dozlarını alan invazifkandidiyazis, özofageal kandidiyazis veya invazif aspergillozlu yetişkin hastalarda hafiftenilerlemiş böbrek fonksiyon bozukluğuna kadar böbrek hastalığının kaspofungin

20 / 25

konsantrasyonları üzerinde anlamlı bir etki saptanmamıştır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez. Kaspofungin diyalizle atılmaz; bu nedenle hemodiyalizden sonra ekdoz gerekmez.

Karaciğer bozukluğu

Hafif ve orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık %20 ve %75 yükselmiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda veya herhangi birderecede karaciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalarda klinik deneyim yoktur. Bir çoklu dozçalışmasında, orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda günlük dozun 35 mg'adüşürülmesinin standart rejimi alan, karaciğer fonksiyonu normal yetişkin hastalardakine benzerEAA sağladığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.2).

Cinsiyet

Kaspofunginin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklere göre ortalama %17-38 oranında daha yüksektir.

Geriyatrik hastalar

Yaşlı erkek hastalarda EAA'da (%28) ve C24 saat değerinde (%32) genç erkek hastalara kıyasla hafif bir artış gözlenmiştir. Ampirik tedavi uygulanan veya invazif kandidiyazisi olan hastalarda,genç hastalara göre yaşlı hastalarda yaşın hafif düzeyde benzer bir etkisi görülmüştür.

Pediyatrik hastalar

(12-17 yaş arası) kaspofunginin plazma EAA0-24 saat değeri, günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde gözlenen ile genel olarak benzer bulunmuştur. Tüm adolesanlar günde >50 mgdozlar almış, hatta 8 hastadan 6'sı maksimum doz olan günde 70 mg dozunu almıştır. Buadolesanlarda kaspofunginin plazma konsantrasyonları, günde 70 mg (adolesanlara en sıkuygulanan doz) alan yetişkinlere kıyasla daha düşük bulunmuştur.

Günde 50 mg/m² (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan çocuklarda (2-11 yaş arası), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin plazma EAA0-24 saat değeri günde 50 mg kaspofungin alanyetişkinlerde gözlenen ile genel olarak benzer bulunmuştur.

Günde 50 mg/m² (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan küçük çocuklarda ve emekleme dönemindeki bebeklerde (12 - 23 ay arası), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin plazma EAA0-24

21 / 25

saat değeri günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde ve günde 50 mg/m² alan daha büyük çocuklarda (2-11 yaş arası) gözlenen ile benzer bulunmuştur.

Genel olarak mevcut farmakokinetik, etkinlik ve güvenlilik verileri 3-10 ay arası hastalarla sınırlıdır. Günde 50 mg/m² dozunu alan bir 10 aylık çocuğa ait farmakokinetik verileri, EAA0-24saat değerinin günde 50 mg/m² alan daha büyük çocuklarda ve günde 50 mg kaspofungin alanyetişkinlerde gözlenenler ile aynı aralıkta olduğunu, günde 50 mg/m² dozunu alan 6 aylık birçocukta ise EAA0-24 saat değerinin biraz daha yüksek olduğunu göstermiştir.

Günde 25 mg/m² kaspofungin (ortalama günlük 2,1 mg/kg dozuna karşılık gelir) alan yenidoğanlarda ve bebeklerde (<3 aylık), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin zirvekonsantrasyonu (C1 saat) ve kaspofunginin vadi konsantrasyonu (C24 saat) günde 50 mgkaspofungin alan yetişkinlerde gözlenenler ile benzer bulunmuştur. Bu yenidoğanlarda vebebeklerde 1. gündeki C1 saat değeri yetişkinlerdekine benzer iken C24 saat değeri hafifçeyükselmişti (%36). Bununla birlikte, hem C1 saat (4. günde geometrik ortalama 3,55 mcg/ml,aralık: 0,13 -7,17 mcg/ml) değerinde değişkenlik görülmüştür. Plazma numunelerinin azlığınedeniyle bu çalışmada EAA0-24 saat ölçümleri yapılmamıştır. Üç aylıktan küçük yenidoğanları vebebekleri içeren ileriye dönük klinik çalışmalarda kaspofunginin etkinlik ve güvenliliğininyeterli düzeyde çalışılmadığı kaydedilmelidir.

Irk

Hasta farmakokinetik verileri, beyazlarda, siyahlarda İspanyol kökenlilerde ve melez ırklarda kaspofunginin farmakokinetik özellikleri yönünden klinik olarak anlamlı farkları göstermemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve maymunlarda intravenöz yolla verilen 7-8 mg/kg'a kadar dozlar kullanılarak yürütülen tekrarlı doz toksisite çalışmaları, sıçanlarda ve maymunlarda enjeksiyon bölgesireaksiyonlarını, sıçanlarda histamin salınımı belirtilerini ve maymunlarda karaciğere yönelikistenmeyen etkilere dair kanıtları ortaya koymuştur. Sıçanlarda yapılan gelişimsel toksisiteçalışmaları, 5 mg/kg dozlarında kaspofunginin fetüs vücut ağırlıklarında azalmalara, omurga,sternebra ve kafatası kemiklerinde eksik kemikleşme insidansında artışa ve gebe sıçanlardahistamin salınımı belirtileri gibi istenmeyen maternal etkilere yol açtığını göstermiştir. Servikalkaburgaların insidansında artış da not edilmiştir. Kaspofungin potansiyel genotoksisite içinyapılan

in vitroin vivo

fare kemik iliği kromozom testinde negatif sonuç elde

22 / 25

etmiştir. Hayvanlarda karsinojenik potansiyeli değerlendirmek üzere hiçbir uzun süreli çalışma yapılmamıştır. Erkek ve dişi sıçanlarda günde 5 mg/kg'a kadar dozlarla yürütülen çalışmalardakaspofungin fertilite üzerinde hiçbir etkiye yol açmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz MannitolSüksinik asit

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

6.2. Geçimsizlikler

FUNGİDAS'ın diğer intravenöz maddeler, aditifler veya ilaçlarla geçimliliği hakkında hiçbir veri bulunmadığından FUNGİDAS'ı başka ilaçlarla karıştırmayın veya aynı anda infüzyonlauygulamayın. DEKSTROZ (a-D-GLUKOZ) İÇEREN SEYRELTİCİLERLE KULLANMAYINçünkü FUNGİDAS DEKSTROZLU SOLÜSYONLAR İÇERİSİNDE STABİLİTESİNİKORUMAZ.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonlar

Liyofilize flakonları, 2°C-8°C arasında saklanmalıdır.

Hazırlanmış konsantre ilaç

Hazırlanan FUNGİDAS, hasta infüzyon solüsyonu hazırlanmadan önce 1 saat < 25°C'de saklanabilir.

Seyreltilmiş ilaç

IV torba veya şişedeki son hasta infüzyon solüsyonu < 25°C'de 24 saat veya 2-8°C'de - 48 saat saklanabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

FUNGİDAS 50 mg, gri liyofilize tıpa ve flipofTlu alüminyum kapaklı 10 ml'lik Tip I cam flakon içerisinde beyaz-beyazımsı renkte toz/kompakt tozdur.

23/25

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

FUNGİDAS'ı infüzyon için hazırlama

1- Buzdolabından çıkardığınız FUNGİDAS flakonu oda ısısına getiriniz.

2- Aseptik olarak 10,8 mL %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, enjeksiyonluk steril su,enjeksiyonluk bakteriyostatik su (metilparaben ve propilparaben içeren) veya enjeksiyonlukbakteriyostatik su (%0,9 benzil alkol içeren) ekleyiniz.

Not: Her FUNGİDAS flakonu özellikle etiketteki miktarından daha fazla ilaç içerecek şekilde doldurulur. Elde edilen solüsyonun ilaç konsantrasyonu aşağıdaki Tablo 1'de listelenmektedir.

Tablo 1

FUNGİDAS'ı Hazırlama Bilgisi

FUNGİDAS	Toplam İlaç Miktarı	Eklenmesi gereken Hazırlama	Hazırlandıktan Sonraki
flakon	(dolum fazlası dahil)	Solüsyonu Hacmi	Konsantrasyon
50 mg	54,6 mg	10,8 mL	5 mg/mL
70 mg	75,6 mg	10,8 mL	7 mg/mL

Beyaz-beyazımsı renkte kompakt toz tamamen erimelidir. Berrak bir solüsyon elde edinceye kadar yavaşça çalkalayınız. Solüsyonu hazırlarken ve infüzyondan önce, solüsyonu partiküllümadde veya renk değişikliği bakımından gözle kontrol ediniz. Solüsyon bulanıksa veya çökelmevarsa kullanmayınız. Hazırlanan solüsyon 25^oC ve altındaki sıcaklıklarda 1 saate kadarsaklanabilir. FUNGİDAS flakonları tek kullanımlıktır; kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.

3- Aseptik olarak hazırlanan uygun hacimdeki (mL) FUNGİDAS'ı 250 mL %0,9, %0,45 veya%0,225 sodyum klorür enjeksiyonu veya laktatlı ringer enjeksiyonu içeren intravenöz torbaya(veya şişe) transfer ediniz. Alternatif olarak, hazırlanan FUNGİDAS hacmi (mL) daha düşükhacimde %0,9, %0,45 veya %0,225 sodyum klorür enjeksiyonu veya laktatlı ringerenjeksiyonuna eklenebilir; ancak 0,5 mg/mL son konsantrasyon aşılmamalıdır. Bu infüzyonsolüsyonu < 25^oC'de saklandığında 24 saat içinde veya buzdolabında 2-8^oC'de saklandığında 48saat içinde kullanılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

24 / 25

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi AŞ.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No: 23 Bağcılar / İSTANBULTelefon: (0 212) 410 39 50Faks: (0 212) 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

245/38

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:05.10.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

25 / 25