Alfabetik İlaç RehberiDetaylı İlaç AraYeni Listelenilen İlaçlarEn Çok Aranan İlaçlarPazarda Bulunamayan İlaçlar | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ardından, 16. MYLOFAN dozundan en az 24 saat sonra başlayarak (bkz.Bölüm 4.5): - Vücut ağırlığının her kilogramı için 50 mg (50 mg/kg) dozunda 4 kür siklofosfamid(BuCy4) veya - Bir kez 140 mg/m 2melfalan (BuMel) uygulanır.MYLOFAN, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesinde, siklofosfamid veya melfalandan önce, üst üste 4 gün süreyle her 6saatte bir iki saatlik infüzyonlar şeklinde,toplam 16 doz olacak şekilde uygulanır.Fludarabinin etkililik ve güvenliliği pediyatrik grupta değerlendirilmemiştir. Geriyatrik popülasyon:Siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında; 50 yaşın üzerindeki hastalar (n=23), doz ayarlamasına gerek olmaksızın busulfan ile başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bununla beraber busulfanın 60 yaş üzerindeki hastalardagüvenli kullanımı konusunda kısıtlı bilgi bulunmaktadır. Yaşlı hastalarda, erişkinlerle (<50 yaş) aynı doz kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2.). Fludarabin ile birlikte kullanıldığında; Fludarabinin etkililik ve güvenliliği özel olarak geriyatrik grupta değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte yayınlarda bu rejimin uygulandığı 55 yaş üstü 500'den fazla hastabulunmaktadır. Bu hastalarda etkililik daha genç hastalarla benzerdir. Doz ayarlamasıgerekmemektedir. 4.3. Kontrendikasyonlar- Etkin madde ya da yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğubilinen hastalarda - Gebelik (bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriHematolojik:Önerilen doz ve tedavi şemasına göre uygulanan MYLOFAN, bütün hastalarda yoğun kemik iliği depresyonuna yol açar. Buna bağlı olarak ağır granülositopeni, trombositopeni,anemi veya bunların herhangi bir kombinasyonu gelişebilir. Bu nedenle, tedavi süresince, 3lökosit alt grup dağılımı da dahil olmak üzere tam kan sayımı ve trombosit sayımları sıkçatekrarlanmalı ve iyileşme tamamlanıncaya kadar gözlenmelidir. Nötropenik dönemde(bakteriyel, fungal, viral) enfeksiyonların önlenmesi ve kontrolü amacıyla, antienfektifilaçların profilaktik veya ampirik kullanımı düşünülmelidir. Tıbbi gerek duyulduğunda,trombosit ve eritrosit desteğinin yanı sıra, granülosit koloni stimüle eden faktör (G-CSF) gibibüyüme faktörleri de uygulanmalıdır. Erişkinlerde, otolog ve allogenik kemik iliği nakli sonrasında ortalama 4 gün içinde, hastaların %100'ünde mutlak nötrofil sayısı 0.5x10 96-6. günlerde, trombositopeni(<25x109/l veya trombosit transfüzyonu gerektiren) ortaya çıkmıştır. Anemi (hemoglobin <8.0 g/dl) hastaların % 69'unda görülmüştür.Pediyatrik hastalarda, otolog ve allogenik kemik iliği nakli sonrasında ortalama 3 gün içinde, hastaların %100'ünde mutlak nötrofil sayısı 0.5x10 9100'ünde görülmüştür.9 kg'ın altındaki çocuklarda, özellikle de çok küçük çocuk ve yeni doğanlarda etkin dozun izleminin tek tek vakalar için yapılması uygun olacaktır. Fankoni anemisi hücreleri, çaprazajanlara karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları gösterirler. Fankoni anemili çocuklarda,busulfanın hemopoetik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejiminin bir bileşeni olarakkullanılmasıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, bu tip hastalarda MYLOFANdikkatli kullanılmalıdır. Hepatik: Karaciğer bozukluğu olan hastalarda busulfan çalışması yapılmamıştır. Busulfan esas olarak karaciğerden metabolize olduğundan, daha önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğubilinen hastalarda ve özellikle de ağır karaciğer bozukluğu olanlarda MYLOFANkullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Bu hastaların tedavisi sırasında, hepatotoksisiteninerken belirlenebilmesi için, nakli takip eden 28 gün süresince serum transaminaz, alkalenfosfataz ve bilirübin değerlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilir. Hepatik venooklüzif hastalık, MYLOFAN tedavisi sırasında ortaya çıkabilen önemli bir komplikasyondur. Daha önce radyasyon tedavisi uygulanan, üç siklusa eşit veya daha fazlakemoterapi almış olan veya daha önce projenitör hücre nakli geçirmiş hastalarda risk dahayüksek olabilir (Bkz. Bölüm 4.8.). Busulfan metabolizmasını azaltma olasılığı nedeniyle, MYLOFAN ile birlikte veya MYLOFAN tedavisinden önceki 72 saat içinde parasetamol kullanılırken dikkatli olunmalıdır(Bkz. Bölüm 4.5). Kardiyak: Klinik çalışmalarda gösterildiği üzere, tedavi edilen hastaların hiçbirinde busulfana bağlı olarak kalp tamponadı veya diğer özel kardiyak toksisiteler gözlemlenmemiştir. Bununla beraber, MYLOFAN kullanan hastalarda kardiyak fonksiyonlar düzenli olarak takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8). Pulmoner: Busulfan çalışmalarında, kesin etyoloji belirlenmemişse de, bir hastada interstisyel akciğer 4 fibrozisine bağlı akut solunum sıkıntısı ve bunu izleyen fatal seyirli solunum yetmezliğibildirilmiştir. Buna ek olarak, busulfan diğer sitotoksik ajanların etkilerine eklenebilenpulmoner toksisiteye neden olabilir. Bu nedenle, daha önce mediastinal veya pulmonerradyasyon hikayesi olan hastalarda, akciğerle ilgili bu uyarılar dikkate alınmalıdır (Bkz.Bölüm 4.8.). Renal:MYLOFAN tedavisi sırasında böbrek fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8). Nörolojik: Yüksek dozda busulfan tedavisiyle nöbetler bildirilmiştir. Nöbet hikayesi olan hastalara önerilen dozlarda MYLOFAN uygulaması, özel dikkat gerektirir. Hastalar yeterliantikonvülsan profilaksisi almalıdır. Erişkinlerde ve çocuklarda, busulfan ile fenitoin vebenzodiazepin kullanımı ile ilgili veri bulunmaktadır.Bu antikonvülsanların busulfanfarmakokinetiği üzerine etkileri Faz II çalışmalarda araştırılmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5). Karsinojenite, Mutajenite: İkincil bir malignite açısından risk artışı hastaya açıklanmalıdır. Busulfan, insanlardan elde edilen veriler bazında, Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) tarafındaninsanlarda karsinojen olarak sınıflandırılmıştır. Dünya Sağlık Örgütü, busulfana maruzkalma ve kanser arasında nedensel bir ilişki olduğu sonucuna varmıştır. Busulfanla tedaviedilen lösemi hastalarında pek çok farklı sitolojik anormallik ortaya çıkmış ve bunlardanbir kısmından karsinomlar gelişmiştir. Busulfan lökomojenik bir ilaç olarak kabul edilir. Üreme yeteneği: Busulfan fertiliteyi bozabilir. Bu nedenle, MYLOFAN ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonra 6ay süreyle baba olmamaları; ayrıca, MYLOFAN iletedavinin geri dönüşümsüz kısırlığa neden olabilmesi nedeniyle, tedavi öncesinde spermindondurularak saklanması ile ilgili danışmanlık almaları önerilir. Menopoz öncesi kadınlarda,sıklıkla menopoz semptomlarının eşlik ettiği over supresyonu ve amenore oluşmaktadır.Ergenlik öncesi bir kız çocuğunda, busulfan tedavisine bağlı yumurtalık yetmezliğinedeniyle ergenliğin başlaması engellenmiştir. Erkek hastalarda empotans, kısırlık, spermsayısında azalma ve testiküler atrofi bildirilmiştir. İlacın bileşiminde yer alan çözücü maddeDMA (dimetilasetamid) fertiliteyi bozabilir. DMA, erkek ve dişi kemirgenlerde üremeyiazaltmıştır (Bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3).Hematopoetik hücre nakli sonrasındaki ölümcül durumlarda dahil trombotik mikroanjiyopati vakaları, koşullu tedavi ile birlikte busulfan uygulanan yüksek doz koşullu rejimlerderaporlanmıştır. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriİntravenöz busulfan ve itrakonazol veya metronidazol arasındaki ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için özel bir klinik çalışma yapılmamıştır. Yayımlanan çalışmalarda, yüksekdozda busulfan alan erişkin hastalara uygulanan itrakonazol, busulfanın klirensiniazaltmıştır. Ayrıca, metronidazol uygulamasından sonra busulfanın kan plazma değerlerininarttığı vaka raporları da yayınlanmıştır. Hastalar, intravenöz busulfanla birlikte antifungalprofilaksi amacıyla itrakonazol veya metronidazol uygulanması halinde, busulfantoksisitesinin belirtileri açısından izlenmelidir. Erişkinlerde yapılan yayımlanmış çalışmalarda, ketobemidonun (analjezik) plazma busulfan 5 değerlerini yükseltebildiği bildirilmiştir. Bu nedenle, bu iki ilaç birlikte uygulandığında özel dikkat gösterilmelidir. Erişkinlerde BuCy2 rejimi ile ilgili olarak, son oral busulfan uygulaması ve ilk siklofosfamid uygulaması arasındaki zaman aralığının, toksisite gelişimini etkilediği bildirilmiştir. Son oralbusulfan dozu ile ilk siklofosfamid dozu arasındaki zaman aralığı 24 saatten fazlaolduğunda, hastalarda hepatik venooklüzif hastalık ve tedavi rejimiyle ilişkili diğertoksisitelerin insidansının azaldığı gözlenmiştir. Busulfan ve fludarabin arasında ortak bir metabolizma yolağı yoktur. Eri şkinlerde fludarabin rejiminde yayınlanmış çalışmalar busulfan ve fludarabin arasında bir ilaç etkileşimi olduğunugöstermemektedir. Pediyatrik hastalarda, BuMel rejimi ile ilgili olarak, son oral busulfandozu ile melfalan uygulaması arasındaki zaman aralığının 24 saatten az olması halindetoksisite geliştiği bildirilmiştir. Parasetamolün kan ve dokularda glutatyon düzeylerini azalttığı ve buna bağlı olarak, kombine kullanım halinde busulfan klirensini azaltabileceği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.). İntravenöz busulfanla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, nöbet profilaksisi amacıyla bütün hastalara fenitoin veya benzodiyazepiler uygulanmıştır. Yüksek dozda busulfan alanhastalara fenitoinin eş zamanlı sistemik uygulamasının, glutatyon-S-transferazınindüksiyonuna bağlı olarak busulfan klirensini arttırdığı bildirilmiştir. Yüksek doz busulfanuygulaması sırasında nöbetlerin önlenmesi amacıyla, diazepam, klonazepam veya lorazepamgibi benzodiazepinlerin uygulanmasına bağlı ilaç etkileşimi bildirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2.ve 4.4.). Busulfan üzerine fenitoinin indükleyici bir etkisi gözlenmemiştir. İntravenöz busulfan uygulaması sırasında nöbet profilaksisi amacıyla fenitoin uygulamasının busulfanfarmakokinetiği üzerine etkisi Faz II klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmadaantikonvülsan olarak klonazepam kullanan 24 hasta (0,025-0,03 mg/kg/gün IV sürekliinfüzyon) ve bunların farmakokinetik verileri fenitoin kullanmış hastaların daha öncekiverileri ile karşılaştırılmıştır. Popülasyon farmakokinetiği ile yapılan analiz, fenitoin veklonazepamın intravenöz busulfan atılımı üzerine etkilerinin olmadığını, böylece nöbetprofilaksisinin hangi şekilde yapılırsa yapılsın benzer plazma busulfan düzeyi elde edileceğinigöstermiştir. Busulfanın, antifungal bir ajan olan flukonazol veya ondansetron vegranisetron gibi 5 HT 3antiemetiklerle birlikte uygulanmasına bağlı ilaç etkileşimibildirilmemiştir.Busulfanın deferasiroks gibi bir demir bağlayıcı ajanla birlikte kullanımı durumunda atılımının yavaşladığı gözlenmiştir. Bu etkileşim mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır.Demir bağlayıcı ajanların kullanımı busulfan maruziyetinin artmaması için uygulamaöncesinde kesilmelidir. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: D Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar veya eşleri MYLOFAN tedavisi sırasında ve tedavinin ardından 6ay süreyle etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.6 Gebelik dönemiHematopoetik projenitör hücre nakli gebe kadınlarda kontrendikedir, böylece busulfanın gebelik sırasında kullanımı kontrendikedir. Hayvan çalışmalarında embriyofetal letaliteye vemalformasyonlara neden olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Busulfan ve DMA'nın gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili veri yoktur ya da yeterli değildir. Düşük dozda oral busulfan ile az sayıda konjenital anormallik bildirilmişse de, bunlar kesinolarak etkin maddeyle ilişkilendirilmemiştir ve üçüncü trimesterde ilaca maruz kalınması,intraüterin gelişme üzerinde zararlı etkilere neden olabilir. MYLOFAN gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiBusulfanın ve DMA'nın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan ve hayvan çalışmalarında busulfanın tümörojenisite potansiyeli gösterildiğinden, tedavi başladığındaemzirmeye son verilmelidir. Üreme yeteneği / FertiliteBusulfan ve DMA erkeklerde ve kadınlarda üreme yeteneğini bozabilir. Bu nedenle erkeklerin tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonra 6 ay süreyle baba olmamaları veayrıca, tedavinin geri dönüşümsüz kısırlığa neden olabilmesi nedeniyle, tedavi öncesindespermin dondurularak saklanması ile ilgili danışmanlık almaları önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).Busulfan kadınlarda geçici ya da kalıcı kısırlığa neden olabilir. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerGeçerli değildir. 4.8. İstenmeyen etkilerMYLOFAN, siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında; Erişkinlerde Busulfanın advers etkileriyle ilgili bilgiler, iki klinik çalışmadan (n=103) elde edilmiştir. Hematolojik, hepatik ve solunum sistemi ile ilgili ciddi toksik etkiler, hazırlık rejiminin venakil prosesinin beklenen sonuçları olarak kabul edilmiştir. Bunlara dahil olan enfeksiyonve graft-versus-host hastalığı (GVHD), doğrudan ilişkili olmasa da, özellikle allojenikkemik iliği naklinde en önemli morbidite ve mortalite nedenlerini oluşturmuştur. Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Kemik iliği depresyonu ve immünosupresyon, hazırlık rejiminin istenen terapötik etkileridir. Bu nedenle bütün hastalarda ağır sitopeni (%96 lökopeni, %94 trombositopeni ve %88 anemi)ortaya çıkmıştır. Otolog ve allojenik hastalarda nötropeninin ortaya çıkması için geçen süreortalama 4 gün olmuştur. Nötropeninin ortalama süresi, otolog ve allojenik hastalardasırasıyla, 6 gün ve 9 gün olmuştur. İmmün sistem hastalıkları Akut graft-versus-host hastalığı insidansı (a-GVHD) verileri, OMC-BUS-4 Çalışması'nda (allojenik) (n=61) toplanmıştır. Toplam 11 hastada (% 18) a-GVHD gözlenmiştir. Evre I-II a-GVHD insidansı %13 (8/61), Evre III-IV insidansı %5'tir (3/61). Akut GVHD 3 hastada ciddiolarak derecelendirilmiştir. Kronik GVHD (c- GVHD), ciddi ise veya ölüme neden olmuşsabelirtilmiş, 3 hastada ölüm nedeni olarak bildirilmiştir. 7 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Hastaların %39'unda (40/103) bir veya birden fazla enfeksiyon atağı bildirilmiş, bunların %83'ü (33/44) hafif veya orta şiddette olarak derecelendirilmiştir. Pnömoni %1 (1/103)oranında fatal seyretmiş, hastaların %3'ünde yaşamı tehdit etmiştir. Diğer enfeksiyonlarhastaların %3'ünde ciddi olarak değerlendirilmiştir. Hastaların %87'sinde ateş bildirilmiş,bunların %84'ü hafif/orta derecede, %3'ü ciddi olarak derecelendirilmiştir. Hastaların%47'sinde titreme bildirilmiş, bunların %46'sı hafif/orta derecede, %1'i ciddi olarakderecelendirilmiştir. Hepato-biliyer hastalıklar Ciddi advers etkilerin %15'i karaciğer toksisitesi ile ilgilidir. Hepatik venooklüzif hastalık (HVOD), hazırlık tedavisinin nakil sonrası potansiyel bir komplikasyonu olarak kabul edilir.103 hastadan 6'sında (%6) HVOD ortaya çıkmıştır. HVOD, allojenik hastaların %8.2'sinde(5/61) (2 hastada fatal seyirli) ve otolog hastaların %2.5'inde (1/42) gözlenmiştir. Yüksekbilirübin (n=3) ve yüksek AST (n=1) düzeyleri de gözlenmiştir. Bu dört hastadan ciddi serumhepatotoksisitesi görülen ikisi, HVOD tanısı konan hastalardır. Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar: Busulfan çalışmalarında, bir hastada interstisyel akciğer fibrozisine bağlı akut solunum sıkıntısı ve bunu izleyen fatal seyirli solunum yetmezliği bildirilmiştir. Pediyatrik hastalarda Advers etkiler, pediyatrik hastalarda yürütülen çalışmadan (n=55) elde edilmiştir. Hematolojik, hepatik ve solunum sistemi ile ilgili ciddi toksik etkiler, hazırlık rejiminin venakil prosesinin beklenen sonuçları olarak kabul edilmiştir. İmmün sistem hastalıkları: Akut graft-versus-host hastalığı insidansı (a-GVHD) verileri, allojenik hastalardan (n=28) toplanmıştır. Toplam 14 hastada (%50) a-GVHD gözlenmiştir. Evre I-II a-GVHD insidansı%46.4 (13/28), Evre III-IV insidansı %3.6'dır (1/28). Kronik GVHD yalnızca ölüme nedenolmuşsa belirtilmiştir: Bir hasta kemik iliği naklinden 13 ay sonra ölmüştür. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Enfeksiyonlar (belgelendirilmiş ve belgelendirilmemiş febril nötropeni) hastaların %89'unda (49/55) gözlenmiştir. Hafif/orta şiddette ateş hastaların %76'sında bildirilmiştir. Hepato-biliyer hastalıklar: Evre 3 transaminaz yüksekliği hastaların %24'ünde bildirilmiştir. Venooklüzif hastalık (VOD) otolog ve allojenik nakillerde sırasıyla %15 (4/27) ve %7 (2/28) oranında bildirilmiştir. Gözlenen VOD olguları fatal veya ciddi olmayıp, bütünhastalarda iyileşmeyle sonuçlanmıştır. MYLOFAN, fludarabin ile birlikte kullanıldığında; Erişkinlerde Busulfanın, fludarabin ile birlikte kullanıldığındaki güvenlilik profili yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejiminin uygulandığı yayınlanmış klinik çalışmalarda gözlenenadvers etkilerin incelenmesi ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 1574 hastahematopoetik projenitör hücre nakli öncesi yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejimi tedavisialmıştır. 8 Miyelosupresyon ve immunosupresyon yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejiminin istenen bir sonucudur ve istenmeyen bir etki olarak değerlendirilemez. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonların tekrar aktive olması hastanın aldığı hazırlık rejimini ve sonuç olarak hastanın immun durumunu yansıtmaktadır. En sık karşılaşılanenfeksiyonlar; CMV'nin (sitomegalovirüs) (%30,7- %80), EBV'nin (Epstein-Barrvirüsü) (%2,3-%61) tekrar aktif hale geçmesi, bakteriyel enfeksiyonlar (%32-%38,9) veviral enfeksiyonlardır (%1,3-%17,2). Gastrointestinal hastalıklar Bulantı-kusma en sık %59,1 olarak, stomatit ise en sık %11 oranında gözlenmiştir. Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Fludarabin içeren hazırlık rejimleri, fludarabinin immun sistemi baskılayıcı etkisinden dolayı, transplantasyon sonrası daha yüksek oranda fırsatçı enfeksiyonlarlailişkilendirilmiştir. Transplantasyondan iki hafta sonra gelişen hemorajik sistitmuhtemelen viral enfeksiyon/yeniden aktivasyona bağlı olabilir. Viral enfeksiyonabağlı olanlar da dahil olmak üzere hemorajik sistit %16-%18,1 oranında raporlanmıştır. Hepato-biliyer hastalıklar Venooklüzif hastalık (VOD) hastaların %3,9-%15,4'ünde bildirilmiştir. Yayınlanmış klinik çalışmaların derlenmesi sonucunda, transplantasyondan sonrası 100 gün üzerinde tedaviye bağlı mortalite/nükse bağlı olmayan mortalite raporlanmıştır.Hematopoetik projenitör hücre naklinin ikincil advers etkilerine bağlanmış, altta yatanmaligniteye bağlı nüks/ilerleme ile ilişkilendirilmemiştir. Tedaviye bağlı mortalite/nükse bağlı olmayan mortalitenin en sık nedenleri enfeksiyon/sepsis, GVHD, pulmoner hastalıklar ve organ yetmezlikleridir. Erişkinlerdeve pediyatrik hastalarda bildirilen ve izole bir olguyla sınırlı olmayan advers etkiler,aşağıda organ sınıflarına ve sıklıklarına göre listelenmiştir. Bu tablodaki sıklığa ilişkinbilgiler şöyle tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100,<1/10), yaygınolmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.00),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). MYLOFAN, siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında;
9
10
11
12 Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisiBaşta gelen toksik etkisi, derin miyeloablasyon ve pansitopenidir; ancak merkezi sinir sistemi, karaciğer, akciğerler ve gastrointestinal sistem de etkilenebilir. MYLOFAN için hematopoetik projenitör hücre naklinden başka bilinen bir antidot yoktur. Hematopoetik projenitör hücre nakli olmadığında, önerilen MYLOFAN dozajı, busulfandoz aşımı oluşturacaktır. Hematolojik durum yakından gözlenmeli ve tıbbi gerekgörüldüğünde sıkı destekleyici tedbirler alınmalıdır. Busulfanın diyalizle plazmadanuzaklaştırılabileceğine dair iki rapor mevcuttur; dolayısıyla doz aşımı durumunda diyaliz gözönünde bulundurulmalıdır. Busulfan glutatyon ile konjuge olarak metabolize olduğundan,glutatyon uygulaması düşünülebilir. MYLOFAN doz aşımının DMA'ya maruz kalma düzeyini de artıracağı göz önünde bulundurulmalıdır. DMA'nın insanlardaki en önemli toksik etkileri, hepatotoksisite vemerkezi sinir sistemi (MSS) üzerindeki etkilerdir. MSS değişiklikleri daha ciddi yanetkilerden önce ortaya çıkar. Doz aşımı durumunda DMA'nın bilinen özel bir antidotuyoktur. Doz aşımı halinde, genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, Alkilleyici ajanlar ATC kodu: L01AB01 Etki mekanizması: Busulfan, bifonksiyonel alkilleyici bir ajan olup güçlü sitotoksik etkiye sahiptir. Sulu ortamda, metansülfonat gruplarının serbest kalması, DNA alkilleyici reaktif karbonyumiyonlarını oluşturur. Bu etkinin, ilacın sitotoksik etkisi açısından önemli bir biyolojikmekanizma olduğu düşünülmektedir. Busulfan, siklofosfamid ile birlikte kullanıldığında; Erişkinlerdeki klinik çalışmalar: Klasik allojenik ve/veya otolog hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi BuCy2 rejiminde siklofosfamidle kombine olarak uygulanan busulfanın güvenlilik ve etkililiği ile ilgili veriler,iki klinik çalışmadan elde edilmiştir (OMC-BUS-4 ve OMC- BUS-3). Çoğu ileri evrede hematolojik hastalığı olan hastalarda, iki prospektif, tek kollu, açık, kontrolsüz Faz II çalışma yapılmıştır. Çalışmaya dahil edilen hastalıklar şunlardır: İlk remisyondan sonraki ilk veya ikinci rölapsında, ilk remisyonunda (yüksek riskli) veya indüksiyon yetersizliği olan akut lösemi; 13 kronik veya ileri evrede kronik miyelojenik lösemi; primer refrakter veya dirençli tekrarlamış Hodgkin hastalığı veya non-Hodgkin lenfoma ve miyelodisplastik sendrom. Hastalara, önce toplam 16 doz olacak şekilde her 6 saatte bir 0.8 mg/kg busulfan infüzyonu, ardından iki gün süreyle günde bir kez 60 mg/kg/gün dozunda siklofosfamid uygulanmıştır(BuCy2 rejimi). Bu çalışmalarda birincil etkililik parametreleri, miyeloablasyon, engrafment, relaps ve sağkalımdır. Her iki çalışmada da, bütün hastalara 16/16 doz rejimi uygulanmıştır ve advers etkiler nedeniyle çalışmadan ayrılan hasta olmamıştır. Bütün hastalarda derin miyelosupresyon elde edilmiştir. Mutlak nötrofil sayısının 0.5x109/l'nin üzerine çıkmasına kadar geçen süre, allojenik hastalarda 13 gün (aralık 9-29gün) (OMC-BUS 4), otolog hastalarda 10 gündür (aralık 8-19 gün) (OMC-BUS 3).Değerlendirilebilen bütün hastalara nakil yapılmıştır. Primer veya sekonder graft rejeksiyonuolmamıştır. Nakil sonrası 100 günü aşan dönemde, allogenik hastalardaki genel mortaliteve relapssız mortalite, sırasıyla (8/61) %13 ve (6/61) %10'dur. Aynı dönemde otologhastalarda ölüm gözlenmemiştir. Pediyatrik hastalardaki klinik çalışmalar: Klasik allojenik ve/veya otolog hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi BuCy4 rejiminde siklofosfamidle veya BuMel rejiminde melfalanla kombine olarak uygulanan busulfanıngüvenlilik ve etkililiği ile ilgili veriler, F60002 IN 101 G0 klinik çalışmasından eldeedilmiştir. Hastalara 4.2. bölümde yer alan doz uygulanmıştır. Bütün hastalarda derin miyelosupresyon elde edilmiştir. Mutlak nötrofil sayısının 0.5x109/l'nin üzerine çıkmasına kadar geçen süre, allojenik hastalarda 21 gün (aralık 1247 gün), otolog hastalarda 11 gündür (aralık 10-15 gün). Bütün çocuklara nakil yapılmıştır.Primer veya sekonder graft rejeksiyonu olmamıştır. Allojenik hastaların %93'ünde tamkimerizm gözlenmiştir. Nakil sonrası ilk 100 günde ve ardından nakil sonrası bir yıl içindetedavi rejimine bağlı ölüm gözlenmemiştir. Busulfan, fludarabin ile birlikte kullanıldığında; Erişkinlerdeki klinik çalışmalar: Busulfanın allojenik hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi fludarabin ile birlikte kullanımı ile ilgili güvenlilik ve etkililik verileri 731 hastayı içeren, yayınlanmış 7çalışmadan gelmektedir. Bu veriler miyeloid ve lenfoid maligniteleri olan, günde dört dozyerine intravenöz busulfan infüzyonu alan hastalardan elde edildi. Hastalar, busulfanı 3,2 mg/kg günde tek doz olarak 2 veya 3 gün süreyle aldılar. Hasta başına toplam doz 6,4 mg/kg ve 9,6 mg/kg arasındaydı. Fludarabin kombinasyonu, hazırlama rejiminin yoğunluğu ayarlanarak, busulfan infüzyonu yapılan gün sayısında yapılan değişikliklerle yeterli miyeloablasyona izin vermektedir. Hızlı ve tam sonuç, çalışmaların çoğunluğunda hastalarda %80-100 oranında sağlanmıştır. Yayınların çoğu, hastaların %90-100'ünde 30 gün üzerinde tam donör uyuşması sağlandığınıgöstermiştir. Uzun dönem sonuçları etkinin istenmeyen etkiler olmadan sürdüğünüdoğrulamıştır. 14 İleriye dönük, çok merkezli Faz II çalışmada 18 -65 yaş arası, farklı hematolojik maligniteleri olan 80 hastaya fludarabin ile (3 gün MYLOFAN) yoğunluğu azaltılmışhazırlama rejimi ile allojenik hematopoetik projenitör hücre nakli uygulandı. Bu çalışmadabir tane hariç tüm hastalara ortalama 15 (10-23 gün) gün içerisinde nakil uygulandı. 28.günde nötrofil normalleşme insidansı %98,8 (%85,7-99,9) oldu. Allojenik hematopoetikprojenitör hücre nakli sonrası platelet engrafmanı ortalama 9 günde (1-16 gün) olmuştur. İki yıllık sağ kalım oranı %61,9 olmuştur (%95Cl, %51,1-72,7). İkinci yılda rölaps olmadan toplam mortalite %11,3 olmuştur (%95Cl, %5,5-19,3) ve allojenik hematopoetik projenitörhücre naklinden rölaps ya da progresyon %43,8 (%95Cl, %31,1 -55,7) olarakgerçekleşmiştir. Kaplan-Meier'e göre tahmini hastalıksız 2 yıllık sağ kalım oranı %49,9(%95Cl, %32,6-72,7) olarak hesaplanmıştır. 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel ÖzellliklerBusulfanın farmakokinetik özellikleri araştırılmıştır. Bu kısımda yer alan metabolizma ve eliminasyon ile ilgili bilgiler, oral busulfan uygulaması bazındadır. Erişkinlerdeki farmakokinetik Emilim: İntravenöz busulfanın farmakokinetik özellikleri, 124 değerlendirilebilir hastada, dört gün süreyle toplam 16 doz 2 saatlik intravenöz infüzyon uygulaması sonrasında incelenmiştir.Busulfanın intravenöz uygulaması sonrasında, hemen ve tam doz elde edilmiştir. 1 mg/kgdozunda oral ve 0.8 mg/kg dozunda intravenöz busulfan uygulanan erişkin hastalarda benzerplazma konsantrasyonları gözlenmiştir. 102 hastada gerçekleştirilen popülasyonfarmakokinetiği analizinde, hastalar arasında (CV=%21) ve aynı hastada (CV=%12)busulfana maruz kalma değişkenliğinin düşük olduğu gösterilmiştir. Dağılım: Nihai dağılım hacmi Vz 0.62 - 0.85 l/kg arasındadır. Beyin-omurilik sıvısındaki busulfan konsantrasyonları, plazma konsantrasyonlarına benzerdir ve bu konsantrasyonlarınantineoplastik aktivite için yetersiz olduğu düşünülmektedir. Plazma proteinlerine geri-dönüşümlü bağlanma oranı yaklaşık %7, başta albümine olmak üzere, geri-dönüşümsüzbağlanma oranı ise yaklaşık %32 olarak bulunmuştur. Biyotransformasyon: Busulfan esas olarak glutatyonla konjuge olarak metabolize olur (kendiliğinden ve glutatyon-S-transferaz enzimi aracılığıyla). Glutatyon konjugatı daha sonra karaciğerde daha ileri bir oksidatif metabolizasyona uğrar. Etkililiğine veya toksisitesine katkıda bulunan, bilinenhiçbir metaboliti yoktur. Eliminasyon: Plazmadaki total klerensi 2.25 - 2.74 ml/dakika/kg arasında değişmektedir. Nihai yarılanma ömrü 2.8 - 3.9 saat arasında değişir. Uygulanan dozun yaklaşık %30'u, 48 saat içinde, idrarla atılır; bunun %1'i değişmemiş busulfandır. Feçesle atılım ihmal edilebilir düzeydedir. Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum 1 mg/kg'a kadar dozlarda intravenöz busulfan uygulamasını takiben, busulfana maruz kalmada dozla orantılı artış gösterilmiştir. 15 Günde dört doz kullanılan tedavi rejimiyle karşılaştırıldığında günde tek tedavi doz rejimi daha yüksek tepe konsantrasyonu ile karakterizedir, ardışık uygulamalar arasında ilaç birikimperiyodu ve temizlenme periyodu gerektirmez (dolaşımdaki busulfan konsantrasyonudışında). Yayınların gözden geçirilmesi, aynı çalışma içinde ya da farklı çalışmalar arasındauygulanan farmakokinetik serilerin karşılaştırılmasına imkan vermektedir. Bu karşılaştırmalar, doz veya uygulama takviminden bağımsız olarak değişmeyen dozdan bağımsızfarmakokinetik değerler vermektedir. Busulfanın önerilen intravenöz uygulaması ist er tekinfüzyon (3,2 mg/kg) isterse bölünmüş 4 defada verilen infüzyon (0,8 mg/kg) eşit günlükplazma düzeyine maruz bırakmaktadır ve benzer hasta içi ve hastalar arası değişkenlikgörülmektedir. Sonuç olarak intravenöz busulfanının EAA'sı (eğri altındaki alan) tedavipenceresi içinde değişmemektedir ve iki tedavi takvimi performansı benzerdir. Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler:Busulfanla ilgili literatürde, EAA için terapötik pencerenin 900 - 1500 mikromol/L.dak arasında (günlük 3600 ve 6000 mikromol/L. dak arasında doza maruz kalmaya eşdeğer)olduğu belirtilmektedir. Günde dört kez 0,8 mg/kg intravenöz busulfan uygulanarak yapılanklinik çalışmalar sırasında, hastaların %90'ından fazlasının EAA'larının, üst EAA sınırıolan 1500 mikromol/L.dak altında ve en az %80'inin hedeflenen terapötik penceresınırları içinde (900-1500 mikromol/L.dak) olduğu gösterilmiştir. Benzer hedef oranı 3,2mg/kg günde tek doz busulfan uygulandığında, günlük 3600 ve 6000 mikromol/L. dakarasındaki doza maruz kalma durumunda da elde edilmiştir. Hastalardaki karakteristik özelliklerBöbrek fonksiyon bozukluğunun intravenöz busulfanın dispozisyonu üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Hepatik fonksiyon bozukluğunun intravenöz busulfanın dispozisyonu üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Bununla beraber, bu popülasyonda karaciğer toksisitesi riski artabilir.60 yaş üzerindeki hastalardaki mevcut intravenöz busulfan verileri bazında, yaşın busulfanklirensine etkisi gösterilmemiştir. Pediyatrik hastalardaki farmakokinetik özellikler< 6 ay-17 yaş arasındaki çocuklarda, klirenste 2,49 - 3,92 ml/dakika/kg arasında sürekli bir değişim gözlenmiştir. Nihai yarılanma ömrü 2,26 - 2,52 saat arasında değişmektedir. Plazma maruziyeti hasta içi ve hastalar arası değişkenliği sırası yla %20 ve %10'dan daha azdı. Popülasyon farmakokinetik analizi, vücut ağırlığına göre (3,5 - 62,5 kg), biyolojikduruma ve hastalık durumuna (kötü ve kötü huylu olmayan) göre yeterli dağılımı olan 205çocukluk bir kohort grupta gerçekleştirildi ve böylece hematopoetik projenitör hücre naklinegiden tüm farklı grupları temsil etti. Bölüm 4.2.'de önerilen dozaj, 9 kg'dan ağır çocukların %70-90'ında tedavi aralığında kalmak içindir (900-1500 mikromol/L.dak). Bununla birlikte 9 kg altındaki çocuklarda yüksekdeğişkenlik görülmekte ve %60 kadarında tedavi aralığında kalınmaktadır (900-1500mikromol/L.dak). 9 kg altındaki çocukların %40'ında 1 mg/kg'ı takiben EAA, tedavisınırlarının altında ya da üstünde olmak üzere eşit olarak dağılmaktadır: %20 <900mikromol/L.dak ve %20 >1500 mikromol/L. dak. Bu nedenle 9 kg altındaki çocuklardabusulfan plazma konsantrasyonlarını izleyerek (tedavi edici ilaç dozu takibi) doz ayarlamasıyapmak özellikle yeni doğanlarda ve çok küçük çocuklarda busulfan tedavi başarısınıartırabilir. 16 Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiFaz II çalışmalarda hastaların tamamında kemik iliği naklinin başarıyla gerçekleştirilmesi, hedeflenen EAA'nın uygunluğunu kanıtlamaktadır. VOD'nin ortaya çıkması, aşırı maruzkalmayla ilişkili bulunmamıştır. Otolog hastalarda stomatit ve EAA arasında, otolog veallojenik hastaların analizinde, bilirübin artışı ve EAA arasındafarmakokinetik/farmakodinamik ilişkisi gözlenmiştir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriBusulfan mutajenik ve klastojeniktir. Busulfanın, Salmonella typhimurium, Drosophila melanogasterin vitroin vivo(kemirgenlerde ve insanlarda) deneylerde kromozomanormalliklerine neden olmuştur. Oral busulfan alan hastaların hücrelerinde, çeşitlikromozom anormallikleri gözlenmiştir.Busulfan, etki mekanizmaları temelinde potansiyel karsinojen olan bir madde sınıfında yer almaktadır. Busulfan, insanlardan elde edilen veriler bazında, Uluslararası KanserAraştırmaları Ajansı (IARC) tarafından insanlarda karsinojen olarak sınıflandırılmıştır.Dünya Sağlık Örgütü, busulfana maruz kalma ve kanser arasında nedensel bir ilişkiolduğu sonucuna varmıştır. Hayvanlardan elde edilen mevcut veriler, busulfanın karsinojenikpotansiyelini doğrulamaktadır. Farelere intravenöz busulfan uygulaması, timüs veyumurtalık tümörlerinin insidansında anlamlı artışa neden olmuştur. Busulfan, sıçanlarda, farelerde ve tavşanlarda teratojendir. Neden olduğu malformasyon ve anomaliler arasında, anlamlı kas-iskelet sistemi değişiklileri, kilo ve boy değişikliklerisayılabilir. Gebe sıçanlara uygulanan busulfan, testis ve yumurtalıklarda üreme hücrelerininolmamasına bağlı olarak erkek ve dişi yavrularda kısırlığa neden olmuştur. Busulfanınkemirgenlerde kısırlığa yol açtığı gösterilmiştir. Busulfan dişi sıçanlarda dişi üremehücrelerini ortadan kaldırmış, erkek sıçanlar ve hamsterlarda kısırlığa yol açmıştır. DMA'nın tekrarlanan dozları, karaciğer toksisitesi belirtilerine neden olmuştur; ilk belirti olarak ortaya çıkan serum klinik enzimlerindeki artışları, hepatositlerde histopatolojikdeğişiklikler izlemiştir. Daha yüksek dozlar hepatik nekroza ve karaciğer hasarına nedenolabilir ve bu etkiler tek bir yüksek dozla ortaya çıkabilir. DMA sıçanlarda teratojeniktir. DMA'nın organogenez sırasında uygulanan 400 mg/kg/gün dozları, anlamlı gelişimsel anomalilere yol açmıştır. Neden olduğu malformasyonlararasında, ciddi kalp ve/veya damar anomalileri de yer almaktadır: Ortak truncus arteriosisductus arteriosis6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiN,N Dimetilasetamid Polietilen glikol 400 17 6.2. GeçimsizliklerBu tıbbi ürün, geçimlilik çalışmaları bulunmadığından, 6.6. Bölüm'de belirtilen tıbbi ürünler dışındaki tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. MYLOFAN polikarbonat şırınga ile kullanılmamalıdır. 6.3. Raf ömrüFlakon: 36 ay Seyreltilmiş çözelti %5 dekstroz veya 9 mg/ml (% 0.9) sodyum klorür ile seyreltilerek hazırlanan çözeltinin kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi aşağıdaki gibidir: - Seyreltme sonrası 20°C ± 5°C'de 8 saat (infüzyon süresi dahil) - Seyreltme sonrası 2°C-8°C'de saklandığında 12 saat ve ardından 20°C ±5°C'de 3 saat(infüzyon süresi dahil) Mikrobiyolojik açıdan, ürün seyreltme sonrasında hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığında, kullanıma hazır ürünün kullanım öncesi saklama süreleri ve şartlarıkullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltmenin kontrollü ve valide aseptik koşullardayapılmış olması kaydıyla, yukarıda belirtilen şartlardan daha uzun olmamalıdır. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirlerAçılmamış flakonu buzdolabında saklayınız (2°C-8°C). Seyreltilmiş çözeltiyi dondurmayınız. Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için 6.3. bölüm'e bakınız. 6.5. Ambalajın nitelii ve içeriiBütil lastik tıpalı, flip-off alüminyum başlıklı, tip I saydam cam flakon içinde, 10 ml infüzyon için konsantre çözelti. Bir kutuda 1 flakon bulunur 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerim imhası ve diğer özel önlemlerMYLOFAN'ın hazırlanmasıAntineoplastik ilaçların hazırlanması ve atılması ile ilgili kurallar göz önünde bulundurulmalıdır. Bütün aktarma işlemleri aseptik tekniklere tam olarak uyularak gerçekleştirilmeli, tercihen dikey laminar hava akımlı güvenlik kabini kullanılmalıdır. Diğer sitotoksik bileşiklerde olduğu gibi, MYLOFAN çözeltisinin muamelesi ve hazırlığı sırasında dikkatli olunmalıdır: - Eldiven ve koruyucu giysi kullanılması önerilir. - MYLOFAN'ın veya seyreltilmiş MYLOFAN'ın deri veya mukozalarla temas etmesihalinde, temas bölgesi hemen bol su ile yıkanmalıdır. 18 Seyreltilecek MYLOFAN miktarının ve seyreltici miktarının hesaplanması: MYLOFAN kullanılmadan önce, 9 mg/ml (% 0.9) sodyum klorür çözeltisi veya %5 dekstroz çözeltisi ile seyreltilmelidir. Seyreltici miktarı MYLOFAN hacminin 10 katı olmalı ve nihai busulfan konsantrasyonunun yaklaşık 0.5 mg/ml olması sağlanmalıdır. Örneğin: Y kg ağırlığındaki bir hastaya uygulanacak MYLOFAN ve seyreltici miktarı şöyle hesaplanmalıdır: • MYLOFAN miktarı:
-=
A ml MYLOFAN seyreltilmesi gerekir.Y{kg)xD(ıngfkg)6(m g/m L)Y: Hastanın kg olarak ağırlığı D: MYLOFAN dozu (Bkz. Bölüm 4.2) •Seyreltici miktarı:(A ml MYLOFAN) x (10) = B ml seyreltici Nihai infüzyon çözeltisini hazırlamak için (A) ml MYLOFAN, (B) ml seyreltici (9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür çözeltisi ya da %5 dekstroz çözeltisi) ile karıştırılmalıdır. İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması: • MYLOFAN, deneyimli bir sağlık personeli tarafından, steril aktarma teknikleri kullanılarak hazırlanmalıdır. Polikarbonat olmayan bir enjektöre iğne takıldıktan sonra: - Hesaplanan miktarda MYLOFAN flakondan çekilir. - Enjektör içeriği, seçilen seyrelticiyi önceden hesaplanan miktarda içeren intravenöz torbaya (veya enjektöre) aktarılır. Her zaman MYLOFAN seyreltici üzerine eklenmelidir; seyreltici MYLOFAN üzerine eklenmemelidir. MYLOFAN, %0.9sodyumklorür veya%5 dekstroz içermeyenbir intravenöz torbaya aktarılmamalıdır. • Seyreltilen çözelti, alt üst edilerek birkaç kez karıştırılmalıdır. Seyreltme sonrasında, 1 ml infüzyon çözeltisi 0.5 mg busulfan içerir. Seyreltilen MYLOFAN, şeffaf, kokusuz bir çözeltidir. Kullanım talimatları Her infüzyondan önce ve sonra, kateter hattı yaklaşık 5 ml % 0.9 sodyum klorür veya %5 dekstroz çözeltisi ile yıkanır. MYLOFAN'ın hızlı infüzyonu test edilmediğinden ve önerilmediğinden, kalan tıbbi ürün kateter hattına hızla boşaltılmamalıdır. Reçete edilen MYLOFAN dozunun tamamı iki saat içinde uygulanmalıdır. Küçük miktarlar, 2 saat içinde elektrikli enjektör kullanılarak uygulanabilir. Bu durumda, MYLOFAN infüzyonuna başlamadan önce tıbbi ürünle kullanıma hazırlanmış, küçük damlaodalı (0.3-0.6 ml) infüzyon setleri kullanılmalı, daha sonra set %0.9 sodyum klorür veya %5 19 dekstroz çözeltisi ile yıkanmalıdır. MYLOFAN diğer intravenöz çözeltilerle aynı anda uygulanmamalıdır. Uyumsuzluk nedeniyle MYLOFAN, polikarbonat içeren infüzyon bileşikleri ile birlikte kullanılmamalıdır. Tek kullanım içindir. Yalnızca partikül içermeyen, şeffaf çözeltiler kullanılmalıdır. Tüm kullanılmayan ürün veya atık maddeler, sitotoksik tıbbi ürünler için geçerli olan ulusal mevzuat doğrultusunda imha edilir. 7. RUHSAT SAHİBİMONEMFARMA İlaç San. ve Tic. AŞ. Anıttepe Mah. Turgut Reis Cad. No: 21 Kat:1 Tandoğan / Çankaya - Ankara Tel: 0312 230 29 29 Faks: 0312 230 68 00 e-mail: [email protected] 8. RUHSAT NUMARASI2017/750 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 29.09.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ201
|
İlaç BilgileriMylofan 60mg/10ml I.v İnfüzyon İçin Konsantre İçeren Çözelti İçeren FlakonEtken Maddesi: Busulfan Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız! Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz. |