Glifix Plus 15mg/850 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GLİFİX PLUS 15 mg/850 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Pioglitazon Hidroklorür 16,54 mg (15 mg pioglitazona eşdeğer)

Metformin Hidroklorür 850 mg (662,9 mg metformine eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz renkli, oblong film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GLİFİX PLUS, Tip II diabetes mellitus'ta yalnızca diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına veya diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kombine kullanılır.

GLİFİX PLUS tedavisine başlanmasından 3-6 ay sonra hastalar, tedaviye alınan yanıtın yeterliliğinin (örn: HbAlc azalmasının) değerlendirilmesi amacıyla gözden geçirilmelidir. Yeterliyanıt alınamayan hastalarda, GLİFİX PLUS tedavisi kesilmelidir. Doktorlar, uzun süreli tedaviyeeşlik edebilecek potansiyel riskler nedeniyle, daha sonraki rutin değerlendirmelerinde GLİFİXPLUS ile sağlanan faydanın devam ettiğini doğrulamalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Böbrek fonksiyonları normal olan yetişkinlerde (GFR > 90 mL/dak)

Pioglitazon veya metformin monoterapisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda önerilen doz günde iki kez bir 15/850 mg (daha önceden kullanılan metformin dozuna bağlı olarak)'dır.

GLİFİX PLUS'a geçilmeden önce pioglitazon ile doz titrasyonu (optimal metformin dozuna eklenir) göz önünde bulundurulmalıdır.

Klinik olarak uygun olduğu durumda, metformin monoterapisinden direkt olarak GLİFİX PLUS tedavisine geçilebilir.

1 / 21

Günlük maksimum doz 45/2550 mg aşılmamalıdır.

Uygulama şekli:

GLİFİX PLUS oral yolla alınır. GLİFİX PLUS bir bardak suyla birlikte alınmalıdır. Yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra almak metformin ile ilişkili gastrointestinal belirtileriazaltabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

GLİFİX PLUS, böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klirensi <60 mL/dak.) olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Metformin içeren ürünlerle tedaviye başlamadan önce ve başlandıktan sonra yılda en az bir kez glomerüler filtrasyon hızı (GFR) değerlendirilmelidir. Böbrek yetmezliği riski yüksek olanhastalarda ve yaşlılarda böbrek fonksiyonları daha sık (3-6 ayda bir) değerlendirilmelidir.

Maksimum günlük metformin dozu tercihen 2-3 doza bölünmelidir. GFR <60 mL/dak olan hastalara metformin başlanmadan önce laktik asidoz riskini artırabilecek faktörler (bkz. bölüm 4.4)gözden geçirilmelidir.

Hastaya uygun dozda sabit doz kombinasyonu yoksa yerine mono bileşenler kullanılmalıdır.

GFR mL/dak Metformin Pioglitazon 60-89 Günlük maksimum doz 3000 mg'dır. Azalan böbrek fonksiyonlarına bağlı olarak doz azaltılabilir. Doz ayarlamasına gerek yoktur. Günlük maksimum doz 45 mg'dır. 45-59 Günlük maksimum doz 2000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazlayarısı kadardır. 30-44 Günlük maksimum doz 1000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazlayarısı kadardır. <30 Metformin kullanımı kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

GLİFİX PLUS, karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda GLİFİX PLUS' ın etkililiği ve güvenliliği tespit edilmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Doktorlar tedaviye, özellikle pioglitazonun insülinle birlikte kullanıldığı hastalarda olmak üzere, mevcut en düşük dozla başlamalı ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılmalıdır.

2 / 21

Metformin böbrekler yoluyla atılmaktadır. İleri yaşlarda böbrek fonksiyonları azalabileceğinden, 65 yaş üstü hastalarda GLİFİX PLUS kullanımında böbrek fonksiyonları düzenli olarakizlenmelidir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

GLİFİX PLUS aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

• Pioglitazon, metformin hidroklorür veya GLİFİX PLUS'ın içeriğindeki bileşenlerden herhangibirine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda (bkz. bölüm 6.1.),

• Kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda (NYHA sınıf I - IV),

• Kalp ve solunum yetmezliği, yakın zamanda geçirilen miyokardiyal infarktüs ve şok gibidokularda hipoksiye yol açan akut veya kronik hastalıkları olanlarda,

• Karaciğer yetmezliği olan hastalarda,

• Akut alkol intoksikasyonu, alkolik olan hastalarda,

• Akut metabolik asidozun herhangi bir tipinde (örn. diyabetik ketoasidoz, laktik asidoz)

• Diyabetik prekoması olan hastalarda

• Böbrek yetmezliği (GFR < 30 mL/min) veya böbrek fonksiyon bozukluğu örneğin, serumkreatinin düzeyi erkeklerde >1,5 mg/dL ve kadınlarda >1,4 mg/dL olan hastalarda,

• Dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yollauygulanması (bkz. bölüm 4.4) ve laktasyon gibi böbrek fonksiyonlarını değiştirme olasılığı olanakut durumlarda.

• Aktif mesane kanseri veya mesane kanseri hikayesi

• Nedeni araştırılmamış makroskopik hematüri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pioglitazonun diğer antidiyabetik ilaçlarla birlikte üçlü kombinasyon olarak kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur.

Laktik asidoz

Laktik asidoz, böbrek fonksiyonlarında akut kötüleşme veya kardiyorespiratuvar hastalık veya sepsis durumlarında meydana gelebilen, ender fakat ciddi bir metabolik komplikasyondur.Metformin birikimi, böbrek fonksiyonlarının akut kötüleşmesi sırasında meydana gelebilir velaktik asidoz riskini arttırır.

3 / 21

Dehidratasyon durumlarında (şiddetli diyare ve kusma, ateş, hararet, az miktarda sıvı tüketimi), GLİFİX PLUS kullanımına ara verilmeli ve bir sağlık profesyoneli ile iletişime geçilmelidir.

Metformin ile tedavi edilen hastalara, böbrek fonksiyonlarını akut olarak bozabilecek bir tıbbi ürün (antihipertansif ilaçlar, diüretikler veya non-steroidal anti-inflamatuvar (NSAİİ) ilaçlar gibi)başlanırken dikkatli olunmalıdır. Aşırı alkol tüketimi, karaciğer yetmezliği, kontrol altınaalınamamış diyabet, ketoz, uzun süreli açlık, hipoksiye sebep olabilecek herhangi bir durum veyalaktik asidoza sebep olabilecek herhangi bir ilaç ile metforminin birlikte kullanımı gibi durumlarlaktik asidoza sebep olabilir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5).

Hastalar ve/veya hasta bakıcılar, laktik asidoz riski hakkında bilgilendirilmelidir. Laktik asidoz, takiben koma gelişimine yol açan asidoza bağlı dispne, karın ağrısı, kas krampları, asteni vehipotermi ile karakterizedir. Eğer laktik asidozdan şüpheleniliyorsa derhal GLİFİX PLUSkullanımı durdurulmalı ve tıbbi yardım alınmalıdır. Kan pH'sında azalma (<7,35), plazma laktatseviyelerinde artma (>5 mmol/L), anyon açığında ve laktat/piruvat oranında artma diagnostiklaboratuvar bulgularıdır.

Böbrek fonksiyonu

GFR tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında düzenli olarak değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2). GFR <30 mL/dak olan hastalarda metformin kontrendikedir ve böbrek fonksiyonunudeğiştiren koşulların varlığında geçici olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.3).

Yaşlı hastalarda azalmış böbrek fonksiyonları sık ve asemptomatiktir. Antihipertansif, diüretik ve NSAİİ ile tedaviye başlama gibi böbrek fonksiyonlarının bozulabileceği durumlarda özel tedbirleralınmalıdır.

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

Pioglitazon, kalp yetmezliğinin belirti ve bulgularını alevlendiren veya aniden ortaya çıkmasına yol açan sıvı retansiyonuna yol açabilir. En az bir konjestif kalp yetmezliği gelişme risk faktörü olan tedavigören hastalarda (örn., daha önce miyokardiyal infarktüs veya semptomatik koroner arter hastalığı yada yaşlılar), hekimler uygun en düşük doz ile tedaviye başlamalı ve dozu azar azar artırılmalıdır.Hastalar kalp yetmezliği bulgu ve semptomları, kilo alımı veya ödem açısından izlenmelidir.Pazarlama sonrası dönemde, pioglitazon kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda ya da insülin ilekombinasyon halinde kullanıldığında kalp yetmezliği vakaları rapor edilmiştir. İnsülin vepioglitazon sıvı tutulumu ile ilişkilendirildiğinden eş zamanlı uygulanmaları ödem riskiniartırabilir. Ayrıca, pioglitazon ve selektif COX-2 inhibitörleri de dahil olmak üzere non-steroidalanti-inflamatuvar ilaçları birlikte kullanan hastalarda, pazarlama sonrası dönemde periferik ödemve kalp yetmezliği vakaları da raporlanmıştır. Kalp ile ilgili rahatsızlık durumlarında tedavidurdurulmalıdır.

Tip 2 diabetes mellituslu ve önceden var olan majör makrovasküler hastalığı bulunan 75 yaş altı hastalarda pioglitazon ile kardiyovasküler sonlanım çalışması gerçekleştirilmiştir. Hastalarınmevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavilerine 3,5 yıla kadar pioglitazon veya plaseboeklenmiştir. Bu çalışmada kalp yetmezliği bildirimi artmış fakat bu, mortalitede bir artışa nedenolmamıştır.

4 / 21

75 yaşın üzerindeki hastalarda sınırlı deneyim bulunduğundan bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.

İnsülin ile kombinasyon

Pazarlama sonrasında pioglitazon kalp yetmezliği öyküsü olan hastalara uygulandığında ya da insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında kalp yetmezliği vakaları rapor edilmiştir. İnsülinve pioglitazon sıvı tutulumu ile ilişkilendirildiğinden eş zamanlı uygulanmaları ödem riskiniartırabilir. Kalp ile ilgili rahatsızlık durumlarında tedavi durdurulmalıdır.

Yaşlılar

İnsülinle birlikte kullanım, ciddi kalp yetmezliği riskinin artmış olması nedeniyle yaşlılarda dikkatle değerlendirilmelidir.

İlerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetersizliği) ışığında, faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde hem de tedavi sırasında dikkatledeğerlendirilmelidir.

Mesane kanseri

Pioglitazonla yapılan klinik çalışmaların bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon kullanan hastalarda (19 vaka/12506 hasta, %0,15), kontrol gruplarına kıyasla (7 vaka/10212 hasta, %0,07)daha sık bildirilmiştir, tehlike oranı [HR]=2,64 (%95 güven aralığı 1,11-6,31, P=0,029). Mesanekanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldan daha kısa bir süredir kullanmakta olan hastalaranaliz-dışı bırakıldığında, mesane kanserinin, pioglitazon kullananlarda 7 (%0,06) hastada, kontrolgruplarında 2 (%0,02) hastada görüldüğü belirlenmiştir. Mevcut epidemiyolojik veriler deözellikle bu ilacı en uzun süre ve en yüksek kümülatif dozlarda kullananlarda olmak üzerepioglitazon ile tedavi edilen diyabet hastalarındaki mesane kanseri riskinde küçük bir artış olduğuizlenimini vermektedir. Kısa süreli tedavi sonrası olası bir risk göz ardı edilemez.

Pioglitazon tedavisine başlamadan önce mesane kanseri için risk faktörleri (yaş, tütün kullanma hikayesi, bazı mesleki ya da kemoterapötik ajanlara maruz kalınması örneğin siklofosfamid ya dapelvis bölgesine daha önce ışın tedavisi uygulanmış olması) değerlendirilmelidir. Mevcut herhangibir makroskopik hematüri, pioglitazon tedavisine başlanmadan önce tetkik edilmelidir.

Tedavi sırasında, makroskopik hematüri ya da dizüri veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlar gelişecek olursa, hastalara hemen doktorlarına bilgi vermeleri önerilmelidir.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Pazarlama sonrası deneyimler sırasında pioglitazon ile karaciğer enzimlerinde artış ve seyrek olarak hepatoselüler fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Çok nadir vakada ölümlesonuçlandığı bildirilse de bunun gerçek sebebi belirlenememiştir. Bu nedenle, GLİFİX PLUStedavisi sırasında düzenli olarak karaciğer enzimlerinin izlenmesi önerilmektedir. Tüm hastalardaGLİFİX PLUS tedavisinden önce karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Başlangıçtaki karaciğerenzim seviyeleri yüksek (ALT normal değerlerin üst limitinden 2,5 kat fazla) olan veya herhangibir karaciğer hastalığı belirtisi olan hastalarda GLİFİX PLUS tedavisine başlanmamalıdır.

5 / 21

GLİFİX PLUS ile tedavi başlandıktan sonra klinik değerlendirmeye göre karaciğer enzimlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir. Tedavi sırasında ALT seviyeleri normal üst limitin 3katının üzerine çıkarsa karaciğer enzim seviyeleri olabildiğince çabuk tekrar değerlendirilmelidir.Eğer ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerinde kalmaya devam ederse tedavidurdurulmalıdır. Eğer hastaların herhangi birinde açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı,bitkinlik, anoreksi ve/veya koyu renkli idrarın da dahil olduğu hepatik fonksiyon yetmezliğiniişaret eden belirtiler gelişirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada GLİFİX PLUStedavisine devam edilip edilmeyeceği ile ilgili karar, laboratuvar incelemeleri sonucu yapılanklinik değerlendirmeye göre verilmelidir. Eğer tedavi sırasında sarılık gözlenirse tedavidurdurulmalıdır.

Kilo artışı

Pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda doza bağımlı, yağ birikimine ve bazı vakalarda birlikte olan sıvı retansiyonuna bağlı olabilen kilo artışı kanıtı ortaya çıkmıştır. Bazı durumlarda kilo artışı,kalp yetmezliği ile ilişkili olabileceğinden kilo artışı yakından izlenmelidir.

Hematoloji

Pioglitazon tedavisi sırasında ortalama hemoglobin (%4 rölatif azalma) ve hematokrit (%4,1 rölatif azalma) seviyesinde küçük düşüşler gözlenmiştir. Benzer değişiklikler metformin için degeçerlidir; pioglitazon ile karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda düşüşler (%3-4 hemoglobin vehematokrit için %3,6-4,1) gözlenmiştir.

Hipoglisemi

GLİFİX PLUS'ın sülfonilüre ile kombine edilerek kullanılması doz ilişkili hipoglisemi riski oluşturmaktadır; sülfonilüre dozunda düşüş yapılması gerekebilir.

Göz bozuklukları

Pazarlama sonrası edinilen deneyimler sırasında pioglitazon dahil tiazolidindionlar ile görme keskinliğinde azalma ile birlikte yeni oluşan veya giderek kötüleşen, diyabetik maküla ödemibildirilmiştir. Bu hastaların birçoğunda aynı zamanda periferik ödem de bildirilmiştir.

Pioglitazon ve maküla ödemi arasında direkt bir ilişki olup olmadığı şüphelidir, ancak hekimler, hastalardan gelen görme rahatsızlıkları ile ilgili şikayetler olduğunda, maküla ödemi ihtimalinekarşı dikkatli olmalı ve uygun oftalmolojik yönlendirme göz önünde bulundurulmalıdır.

Cerrahi

Metformin, dolayısıyla da GLİFİX PLUS tedavisi, genel, spinal veya epidural anestezi uygulanacak elektif cerrahi girişimlerden 48 saat önce kesilmelidir.

Ameliyat veya oral beslenmenin yeniden başlatılmasından sonraki 48 saatten daha kısa bir süre sonra böbrek fonksiyonunun yeniden değerlendirilmesi ve stabil bulunması şartıyla tedavi yenidenbaşlatılabilir.

İyotlu kontrast madde

İyotlu kontrast maddelerinin intravasküler olarak uygulanması kontrast kaynaklı nefropatiye yol açabilir, bu da metformin birikmesine ve laktik asidoz riskinin artmasına neden olabilir.

6 / 21

Bu nedenle, metformin bileşeni nedeniyle, incelemeden önce veya inceleme sırasında GLİFİX PLUS tedavisi kesilmeli ve işlemden sonra 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonları incelenipnormale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Polikistik over sendromu

İnsülin etkinliğinin artması sonucu, polikistik over sendromu olan hastalarda pioglitazon tedavisi ile ovülasyon tekrar başlayabilir. Bu hastalar gebelik riski taşıyabilirler. Hastalar gebelik riskikonusunda uyarılmalı ve eğer gebelik planlanıyorsa veya gebelik durumu söz konusuysa, tedavikesilmelidir (bkz. bölüm 4.6).

Diğer

Randomize, kontrollü, çift-kör klinik çalışmaların analiz edilmesinin sonucunda, kadınlarda oluşan kemik kırıklarının insidansında artış olduğu gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Hesaplanan kırık insidansı, pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda 1,9 kırık/100 hasta yılı, karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen kadınlarda ise 1,1 kırık/100 hasta yılı olarak hesaplanmıştır.Pioglitazon grubunda elde edilen verilerde kadınlar için gözlenen aşırı kırık riski, 0,8 kırık/100hasta kullanım yılı olarak bulunmuştur (bkz. bölüm 4.8).

Bazı epidemiyolojik çalışmalar, hem erkek hem de kadınlarda benzer şekilde artmış kırık riskini ortaya koymaktadır. Uzun süre pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda kırık riski dikkatealınmalıdır.

Sitokrom P450 2C8 inhibitörler (örn. gemfibrozil) veya indükleyiciler (örn. rifampisin) ile eş zamanlı pioglitazon kullanımında dikkat edilmelidir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir.Önerilen pozoloji dahilinde pioglitazon dozu ayarlanmalı veya diyabetik tedavide değişiklikleryapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

GLİFİX PLUS ile etkileşim çalışmaları bulunmamaktadır. Aşağıdaki ifadeler her aktif madde (pioglitazon ve metformin) için ayrı ayrı var olan verileri yansıtmaktadır.

Metformin

Eş zamanlı kullanımı önerilmeyenler:

İyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir, bu da metformin birikimine ve laktik asidoz riskine yol açar. Metformin test yapılmadan önce veyatest sırasında kesilmeli, 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonları incelenip normale döndüğüdoğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır.

Akut alkol intoksikasyon durumlarında (özellikle açlık, yetersiz beslenme veya hepatik yetmezlik durumlarında), GLİFİX PLUS'ın etkin maddesi olan metformin nedeniyle meydana gelen laktikasidoz oranında yükselme gözlenmiştir. Alkol ve alkol içeren tıbbi ürünlerin kullanımındankaçınılmalıdır.

7 / 21

Eş zamanlı kullanımında dikkat edilmesi gerekenler:

NSAİİ, selektif siklooksijenaz (COX) 2 inhibitörleri, ADE inhibitörleri, anjiyotensin 2 reseptör antagonistleri ve diüretikler (özellikle loop diüretikleri) gibi bazı tıbbi ürünler, laktik asidoz riskiniarttırarak böbrek fonksiyonlarına zarar verebilir. Bu ürünleri kullanırken veya kullanmayabaşlamadan önce, böbrek fonksiyonları dikkatle izlenmelidir.

Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar (örn. simetidin), ortak renal tübüler taşıma sistemleri için rekabet halinde olduklarından, teorik olarak etkileşime girme potansiyelinesahiptirler. Sağlıklı yedi gönüllü üzerinde yapılan çalışmada, günde iki kez uygulanan 400 mgsimetidinin metforminin sistemik maruziyetini (EAA) %50 ve Cmaks'ını %81 oranında artırdığıgözlenmiştir. Bu nedenle, metformin renal tübüler sekresyonla elimine edilen katyonik ilaçlarlabirlikte uygulandığında, gliseminin yakından takip edilmesi ve diyabet tedavisinde değişiklikyapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Pioglitazon

Pioglitazon ile birlikte gemfibrozilin (Sitokrom P450 2C8 inhibitörü) eş zamanlı uygulaması, pioglitazonun EAA'sını 3 kat arttırdığı rapor edilmiştir Dozla ilişkili advers reaksiyon riskininartma ihtimali olduğundan, gemfibrozil ile eş zamanlı kullanıldığında pioglitazon dozununazaltılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4)

Pioglitazonun rifampisin (Sitokrom P450 2C8 indükleyici) ile birlikte uygulanması, pioglitazonun EAA'sını %54 azalttığı rapor edilmiştir. Pioglitazon ile rifampisinin eş zamanlı kullanımındapioglitazon dozunun artırılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir (bkz.bölüm 4.4).

Glukokortikoidler (sistemik veya lokal yolla verilenler), adrenerjik beta-2 agonistler ve diüretikler gerçek hiperglisemik aktiviteye sahiptir. Hastalar bilgilendirilmeli ve özellikle tedavininbaşlangıcında kan glukoz seviyeleri daha sık kontrol edilmelidir. Gerekli olduğu takdirde, diğerilaç ile tedavi sırasında ve sonlandırılmasından sonra antihiperglisemik ürünün dozuayarlanmalıdır.

ADE inhibitörleri kan şekeri seviyesini düşürebilir. Gerekli olduğu takdirde, antihiperglisemik tıbbi ürünün dozu, diğer tıbbi ürün ile yapılan terapi sırasında ve bunun durdurulmasına göreayarlanmalıdır.

Etkileşim çalışmaları, pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik veya farmakodinamiği üzerinde bir etki oluşturmadığını göstermiştir.Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte kullanımının sülfonülürenin farmakokinetik özelliklerinietkilemediği düşünülmektedir. İnsanlarda yapılan çalışmalarda, başlıca indüklenebilir sitokromP450, 1A, 2C8/9 ve 3A4 olduğunu düşündürmektedir.

In vitro

çalışmalarda, sitokrom P450'ninherhangi bir alt tipinde inhibisyon olmadığı gözlenmiştir. Bu enzimlerle metabolize olan oralkontraseptifler, siklosporin, kalsiyum kanal blokörleri ve HMGKoA redüktaz inhibitörleri gibimaddelerle etkileşim beklenmemektedir.

8 / 21

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi “C” dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların GLİFİX PLUS kullanması önerilmemektedir. Hamile kalmak isteyen hastalarda GLİFİX PLUS tedavisidurdurulmalıdır.

Gebelik dönemi

Pioglitazon ile ilişkili

Hayvan çalışmalarında, pioglitazonun teratojenik etki göstermediği, ancak farmakolojik etkisiyle ilişkili fetotoksisite gösterdiği belirtilmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Metformin ile ilişkili

Metformin ile yapılan hayvan çalışmaları, teratojenik etki göstermemiştir. Küçük klinik çalışmalarda, metformin ile ilişkili malformasyon gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3).

GLİFİX PLUS gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebelik gerçekleşirse GLİFİX PLUS tedavisi durdurulmalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren sıçanların sütünde pioglitazon ve metformine rastlanmıştır. Emzirme sırasında bebeğin tıbbi ürüne maruz kalıp kalmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, GLİFİX PLUS emzirenkadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan hayvan fertilite çalışmalarında pioglitazonun çiftleşme, döllenme ve fertilite üzerine etkisi olmamıştır.

Erkek ve dişi sıçanlar ile metformin 600 mg/kg/gün (insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 3 katı) dozu ile yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GLİFİX PLUS'ın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. Ancak, görme bozukluğu yaşayan hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Pioglitazon ve metformin kombinasyonu ve eş zamanlı pioglitazon ve metformin ile klinik çalışmalar yürütülmüştür (bkz. bölüm 5.1). GLİFİX PLUS'ın pioglitazon ve metforminin birliktekullanımına biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.2). Tedavinin başlangıcında karın

9 / 21

ağrısı, ishal, iştah kaybı, bulantı, kusma oluşabilir. Bu reaksiyonlar çok yaygın olmakla birlikte birçok olguda kendiliğinden düzelir. Laktik asidoz ciddi bir reaksiyondur ve 10.000 hastanınbirinden az görülür (bkz. bölüm 4.4) ve diğer kemik kırığı, kilo alımı ve ödem gibi reaksiyonlar10 hastanın birinden az oluşabilir (bkz. bölüm 4.4).

Pioglitazon ve metforminin eş zamanlı uygulanmasına dair klinik çalışmalar yürütülmüştür. İstenmeyen ilaç reaksiyonları (ADR), sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda sıralanmıştır.Sıklık kategorileri: Çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Pioglitazon ve metformin kombinasyonuEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan: Sinüzit

Benign, ıııaligıı veya türü belirtilmemiş neoplazmlar (Kistler ve polipler dahil)

Yaygın olmayan: Mesane kanseri

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hipersensitivite ve alerjik reaksiyonlar¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Vitamin B12 emiliminde azalma², laktik asidoz

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, hipoestezi, tat alma bozukluğu Yaygın olmayan: İnsomnia

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozuklukları³ Bilinmiyor: Maküler ödem

Gastrointestinal hastalıklar⁴

Çok yaygın: Karın ağrısı, diyare, iştah kaybı, bulantı, kusma Yaygın olmayan: Flatulans

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit⁵

10 / 21

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok seyrek: Eritem, pruritus, ürtiker

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, kemik kırığı⁶

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Hematüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ödem⁷

Araştırmalar

Yaygın: Kilo artışı⁸

Bilinmiyor: Alanin aminotransferaz artışı⁹, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik⁵ Sabit doz kombinasyonundaki her bir etkin maddeye ilişkin ek bilgiler;

PioglitazonEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan: Sinüzit

Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplazmlar (kistler ve polipler dahil):

Yaygın olmayan: Mesane kanseri

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hipersensitivite ve alerjik reaksiyonlar¹

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Hipoestezi Yaygın olmayan: İnsomnia

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozuklukları³ Bilinmiyor: Maküler ödem

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kemik kırığı⁶

11 / 21

Araştırmalar

Yaygın: Kilo artışı⁸

Bilinmiyor: Alanin aminotransferaz artışı⁹

Metformin

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Vitamin B12 absorbsiyonunda azalma², laktik asidoz

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Tat alma bozukluğu

Gastrointestinal hastalıklar⁴

Çok yaygın: Abdominal ağrı, diyare, iştah kaybı, bulantı, kusma

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit⁵

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Eritem, pruritus, ürtiker

Araştırmalar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik⁵

Numaralandırılan advers reaksiyonların açıklaması

¹ Pazarlama sonrası dönemde pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda hipersensitivite reaksiyonlarırapor edilmiştir. Anafilaksi, anjioödem ve ürtiker bu reaksiyonlara örnektir.

² Uzun süreli metformin kullanımı sırasında vitamin B12 absorbsiyonunda ve serum seviyelerindeazalmasıyla ilişkilendirilmiştir. Hastalarda megaloplastik anemi gözlendiğinde böyle bir etiyolojidüşüncesi önerilmektedir.

³ Görme bozuklukları tedavinin erken döneminde bildirilmiştir. Lensin şişmesi ve kırılmaindeksindeki geçici değişiklikler kan glikozundaki değişikliklerle ilişkilidir.

⁴ Gastrointestinal bozukluklar, tedavinin başlangıcında sık gözlenmektedir ve birçok olgudakendiliğinden geçmektedir.

⁵ İzole raporlar: Karaciğer fonksiyon test anormalliği veya hepatit. Metformin tedavisininkesilmesiyle düzelir.

⁶ 3,5 yıllık bir sürede 8100 pioglitazonla ve 7400 karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen gruplarınkullanıldığı randomize, karşılaştırılmalı, çift kör klinik çalışmalardan elde edilen kemik kırığıadvers olay raporları analiz edilmiştir. Pioglitazon kullanan kadınlarda (%2,6), karşılaştırılan ilaçkullananlara (%1,7) göre kırıklarda yüksek bir oran gözlenmiştir. Karşılaştırılan ilaç ile tedavi

12 / 21

edilen erkeklerle (%1,5) kıyaslandığında pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde (%1,3) kırıklarda bir artış gözlenmemiştir.

3,5 yıl süreli PROactive çalışmasında, pioglitazonla tedavi edilen kadın hastaların 44/870 (% 5,1; 100 hasta yılı başına 1kırık) ünde kırık görülürken, karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen kadınlardaise bu oran bu 23/905 (%2,5; 100 hasta yılı başına 0,5 kırık) dir.

Pioglitazon (% 1,7) ile tedavi edilen erkeklerde, karşılaştırılan ilaç (% 2,1) ile kıyaslandığında kırık oranında herhangi bir artış gözlenmemiştir. Pazarlama sonrası hem erkek hem de kadınhastalarda kemik kırığı olduğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

⁷ Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalarında, metformin ve pioglitazon ile tedavi edilen hastaların%6,3'ünde ödem gözlenirken metformin tedavisine sülfonilüre eklenen hastaların %2,2'sindeödem gözlenmiştir. Ödem genellikle hafif-orta derecede gözlenmiştir ve tedavinin kesilmesinigerektirmemiştir.

⁸ Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalarında pioglitazon monoterapisinden bir yıldan uzun birsüre sonrasında ortalama kilo artışı 2-3 kg olarak bildirilmiştir. Pioglitazon ve metforminkombinasyonu tedavisinden bir yıldan uzun bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 1,5 kg olarakbildirilmiştir.

⁹ Pioglitazon ile yürütülen klinik çalışmalarda, ALT seviyelerinin normal üst limitin >3 katınayükselme insidansı plaseboya eş değer bulunmakla birlikte metformin veya sülfonilürekarşılaştırma gruplarında görülenden daha düşük bulunmuştur. Pioglitazon tedavisi ile ortalamakaraciğer enzim seviyeleri azalmıştır.

Kontrollü klinik çalışmalarda pioglitazon tedavisi ile kalp yetmezliği bildirimlerinin insidansı, plasebo, metformin ve sülfonilüre gruplarındaki ile aynı olmuştur fakat insülin ile kombinasyontedavisinde kullanıldığında daha yüksek bulunmuştur. Önceden mevcut majör makrovaskülerhastalığı olan hastaların değerlendirildiği bir sonuç çalışmasında ciddi kalp yetmezliğinininsidansı, plasebo ile karşılaştırıldığında insülini içeren tedaviye eklenen pioglitazon ile %1,6 dahayüksek olmuştur. Ancak bu durum bu çalışmada mortalitede artışa yol açmamıştır. Pioglitazon veinsülin alan hastaların değerlendirildiği bu çalışmada, 65 yaşın altındaki hastalar ilekarşılaştırıldığında > 65 yaş hastalar arasında kalp yetmezliği olan daha yüksek bir hasta yüzdesigözlenmiştir (%4karşısında %9,7). Pioglitazonsuz insülin kullanan hastalarda kalp yetmezliğiinsidansı > 65 yaş hastalar arasında %8,2 iken 65 yaşın altındakilerde %4olmuştur. Kalpyetmezliği, pioglitazonun ticari kullanımı ile bildirilmiş ve pioglitazon insülin ile kombinekullanıldığında ya da kalp yetmezliği olan hastalarda kullanıldığında bildirimler daha sık olmuştur.(bkz. bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];;

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

13 / 21

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

GLİFİX PLUS ile ilgili doz aşımına dair veri mevcut değildir.

Klinik çalışmalarda hastalar, pioglitazonu önerilen en yüksek doz günde 45 mg'ın üstünde almışlardır. Bildirilen maksimum pioglitazon dozu 4 gün için 120 mg/gün, sonra 7 gün için 180mg/gün'dür ve herhangi bir semptom ile ilişkili değildir.

İleri derecedeki metformin doz aşımı (veya eşlik eden laktik asidoz riski), tıbbi aciliyeti olan ve hastanede tedavi edilmeyi gerektiren laktik asidoza yol açabilir.

Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili yöntemi hemodiyalizdir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları

ATC kodu

:

A10BD05

GLİFİX PLUS, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek için farklı etki mekanizmalarına sahip iki antidiyabetik ajanı, tiazolidindion sınıfının bir üyesi olan pioglitazonve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorürü birleştirmektedir. Biguanidler esasolarak endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etki gösterirken, tiazolidindionlar insülinduyarlılığını artırırlar.

Pioglitazon/metformin kombinasyonu

Pioglitazon 15 mg / metformin 850 mg BID (N = 201) sabit doz kombinasyonlu tablet, pioglitazon 15 mg BID (N = 189) ve metformin 850 mg BID (N = 210), HbA1c taban değeri ortalama %9,5olan tip 2 diyabet hastalarında randomize çift taraflı kör paralel grup çalışmasında incelenmiştir.Hastaların kullandığı diğer anti-diyabetik tıbbi ürünler, başlangıç ölçümlerinden 12 hafta öncekesilmiştir. 24 haftalık tedaviden sonra HbA^'nin ortalama taban değerindeki değişimpioglitazon/metformin kombinasyon grubunda %-1,83, pioglitazon grubunda %-0,96 (p<0,0001)ve metformin grubunda % -0,99 (p<0,0001) olarak ölçülmüştür.

Bu çalışmada görülen pioglitazon/metformin kombinasyonunun güvenlik profili, kombinasyonda yer alan etkin maddelerin ayrı ayrı gösterdikleri bilinen advers etkilerinden farklı bir güvenlilikuyarısı ortaya çıkarmamıştır.

Pioglitazon

Pioglitazonun etkileri insülin direncinde azalmayla ilişkili olabilir. Pioglitazon hayvanlarda karaciğer, yağ ve iskelet kası hücrelerinde artmış insülin duyarlılığına yol açan spesifik nükleerreseptörlerin (peroksizom proliferator aktive eden reseptör gama) aktivasyonu yoluyla etki ediyor

14 / 21

gibi görünmektedir. İnsülin direnci durumunda pioglitazon tedavisinin hepatik glukoz çıkışını azalttığı ve periferik glukoz kullanımını artırdığı gösterilmiştir.

Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda açlık ve tokluk glisemik kontrolü ilaçla düzelmiştir. Düzelmiş glisemik kontrol hem açlık hem de tokluk plazma insülin konsantrasyonlarında bir azalma ileilişkilidir. Pioglitazon ile gliklazid monoterapisinin karşılaştırıldığı bir klinik çalışma tedavibaşarısızlığına (tedavinin ilk altı ayından sonra HbAlc'nin >%8 olarak görülmesi şeklindetanımlanmıştır) dek geçen sürenin değerlendirilmesi amacıyla iki yıla uzatılmıştır. Kaplan-Meieranalizinde, gliklazid ile tedavi edilen hastalarda tedavi başarısızlığına dek geçen süre pioglitazonile tedavi edilenlere göre daha kısa bulunmuştur. İkinci yılda glisemik kontrol (HbAlc <%8 olaraktanımlanmıştır) pioglitazon ile tedavi edilen hastaların %69'unda ve gliklazid ile tedavi edilenlerin%50'sinde devam etmiştir. Metformin tedavisine gliklazid ve pioglitazonun ayrı ayrı eklenmesinikarşılaştıran 2 yıllık bir çalışmada, tedavi gören 2 grubun HbAic taban değerindeki ortalamadeğişim, glisemik kontrol açısından baz alınarak değerlendirilmiştir. Bir yılın ardından iki grubundeğerleri birbirine benzer olarak ölçülmüştür. İkinci yılda HbAic'nin bozulma hızı, pioglitazonkullanımında daha yavaştır.

Plasebo kontrollü bir çalışmada, üç aylık insülin optimizasyon süresine rağmen yetersiz glisemik kontrolü olan hastalara, 12 ay boyunca randomize olarak pioglitazon veya plasebo verilmiştir.Pioglitazon alan hastaların, sadece insülin kullanmaya devam eden hastalara kıyasla HbAicseviyelerinde ortalama %0,45'lik bir düşüş meydana gelmiştir. Ayrıca pioglitazon ile tedavi edilengrupta, insülin dozunda da bir düşüş meydana gelmiştir.

HOMA analizi pioglitazonun beta hücre fonksiyonunu düzeltmesinin yanı sıra insülin duyarlılığını artırdığını göstermektedir. İki yıllık klinik çalışmalar bu etkinin sürdüğünü göstermiştir.

Bir yıllık klinik çalışmalarda, pioglitazon, sürekli olarak, albümin/kreatinin oranında başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamıştır.

On sekiz haftalık küçük ölçekli bir çalışmada, tip 2 diyabet hastaları üzerinde pioglitazon (45 mg monoterapiye karşılık plasebo) etkinliği çalışılmıştır. Pioglitazon belirgin kilo alımı ile ilişkilibulunmuştur. Ekstra abdominal yağ kütlesinde artış olurken, viseral yağlanma anlamlı derecedeazalmıştır. Pioglitazon ile vücut yağ dağılımında benzer değişimlere insülin duyarlılığındakiiyileşme de eşlik etmiştir. Birçok klinik çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında pioglitazon alanhastaların total plazma trigliseridlerinde ve serbest yağ asitlerinde düşüş ve HDL-kolesterolseviyelerinde artış gözlenmiştir. LDL-kolesterol seviyelerinde ise, küçük ve klinik olarak anlamsızartışlar gözlenmiştir. İki yıla yakın süren çalışmalarda plasebo, metformini gliklazid ilekarşılaştırıldığında, pioglitazon total plazma trigliseridlerinde ve serbest yağ asitlerinde düşüş veHDL-kolesterol seviyelerinde artış gözlenmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, pioglitazonunLDL-kolesterol seviyesini istatistiksel olarak anlamlı artışta neden olmadığı, metformin vegliklazidin azalttığı gözlenmiştir. Yirmi haftalık bir çalışmada, pioglitazon açlık trigliseridleriniazaltması yanı sıra hem emilmiş hem de hepatik olarak sentezlenen trigliserid üzerinde etki ederekpostprandiyal hipertrigliseridi azaltmıştır. Bu etkiler pioglitazonun glisemik etkisindenbağımsızdır ve glibenklamidden istatistiki olarak anlamlı derecede farklıdır.

15 / 21

Bir kardiyovasküler sonuç çalışması olan PROactive'de tip 2 diabetes mellitus ve önceden mevcut majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 5238 hasta, 3,5 yıla kadar uzanan bir süreyle mevcutantidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye ek olarak pioglitazon ya da plasebo almak üzererandomize edildi. Hastaların yaklaşık 1/3'ü insülini metformin ile ya da bir sülfonilüre ile birliktealıyordu. Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 62 ve ortalama diyabet süresi 9,5 yıldı.Çalışmaya alınmaya uygun olabilmek için hastalarda miyokard infarktüsü, inme, perkütankardiyak girişim ya da koroner arter bypass grefti, akut koroner sendrom, koroner arter hastalığıya da periferik arteriyel obstrüktif hastalıklardan biri ya da daha fazlasının bulunması gerekiyordu.Hastaların yaklaşık yarısı daha önce miyokard infarktüsü geçirmişti ve yaklaşık %20'si bir inmeyaşamıştı. Hastaların hemen hemen tümü (%95) kardiyovasküler ilaçlar (beta blokörler, ADEinhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, kalsiyum kanal blokörleri, nitratlar, diüretikler, aspirin,statinler, fibratlar) alıyordu.

Çalışma, tüm nedenlere bağlı mortalite, fatal olmayan miyokard infarktüsü, inme, akut koroner sendrom, majör bacak amputasyonu, koroner revaskülarizasyon ve bacak revaskülarizasyonubileşiminden oluşan primer son noktası açısından başarısız olsa da sonuçlar pioglitazonkullanımıyla ilgili olarak uzun vadeli kardiyovasküler kaygılar olmadığını düşündürmektedir.Bununla birlikte ödem, kilo alımı ve kalp yetmezliği insidansları artmıştır. Kalp yetmezliğine bağlımortalite artışı gözlenmemiştir.

Metformin

Metformin hem bazal hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte ve böylece hipoglisemiye nedenolmamaktadır.

Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:

• Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltır.

• Kaslarda insülin duyarlılığını hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı ve kullanımınıiyileştirir.

• İntestinal glukoz emilimini geciktirir.

Metformin glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle eder. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır (GLUT-1 veGLUT-4).

İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipit metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu durum kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalardaterapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseriddüzeylerini düşürmektedir.

Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yararı gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başarısız olmasınınardından metforminle tedavi edilen aşırı kilolu hastalarda elde edilen bulguların analizi:

16 / 21

• Metformin grubunda (29,8 olay/ 1.000 hasta-yılı) sadece diyete karşı (43,3 olay/1.000 hastaydı), p=0,0023 ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına karşı (40,1 olay/1.000hasta-yılı), p=0,0034 diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalmameydana gelmiştir.

• Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 7,5olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 12,7 olay/1.000 hasta-yılı, p=0,017.

• Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyete karşı [(20,6olay/1.000 hasta-yılı) (p=0,011)] ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına karşı[(18,9 olay/1.000 hasta-yılı (p= 0,021)] metformin 13,5 olay/1.000 hasta-yılı.

• Miyokard infarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 11olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/1.000 hasta-yılı, (p= 0,01).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Sağlıklı gönüllülerde yapılan biyoeşdeğerlilik çalışmaları pioglitazon ve metformin kombinasyonuna ait biyoeşdeğerliğinin ayrı ayrı uygulanan pioglitazon ve metformin tabletlerinbiyoeşdeğerliğine eşit olduğunu göstermiştir.

Sağlıklı bireylere pioglitazon/metformin tabletleri uygulandığında besinlerin pioglitazonun EAA ve Cmaks değerlerine etki etmediği gözlenirken metforminin ortalama EAA ve Cmaks değerlerinidüşürdüğü (sırasıyla %13 ve %28) gözlenmiştir. Besinlerle birlikte pioglitazonun yarılanma ömrüyaklaşık 1,9 saat, metforminin ise 0,8 saat geciktiği belirtilmiştir.

Her bir etkin maddeye ait (pioglitazon ve metformin) farmakokinetik veriler aşağıda sunulmuştur.

Pioglitazon

Emilim:

Pioglitazon, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve değişime uğramamış pioglitazonun doruk plazma konsantrasyonlarına genellikle uygulamadan 2 saat sonra erişilir. 2-60 mg arasındakidozlarda plazma konsantrasyonlarında orantısal artışlar gözlenmiştir. Kararlı durum düzeyinetedavinin 4-7. gününde ulaşılmaktadır. Tekrarlanan dozlar bileşiğin ya da metabolitlerininbirikimine yol açmamaktadır. Emilim besin alımından etkilenmez. Mutlak biyoyararlanım%80'den fazladır.

Dağılım:

İnsanlarda tahmin edilen dağılım hacmi 0,25 L/kg'dır. Pioglitazon ve tüm aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (>%99).

Biyotransformasyon:

Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu ile yaygın olarak karaciğerde metabolize edilmektedir. Bu esas olarak sitokrom P4502 C8 yoluyla olsa da daha az düzeyde birçok başkaizoform görev yapmaktadır. Tanımlanmış altı metabolitin üçü aktiftir (M-II, M-III ve M-IV).Aktivite, konsantrasyonlar ve proteine bağlanma dikkate alındığında, pioglitazon ve metabolit

17 / 21

MIII etkinliği eşit katkıda bulunmaktadır. Buna dayanarak, M-IV'ün etkinliğe katkısı pioglitazonun yaklaşık üç katı iken M-II'nin göreceli etkinliği çok azdır.

In vitro

çalışmalar pioglitazonun sitokrom P450 subtiplerini baskıladığını göstermemiştir. İndüklenebilen P450 izoenzimleri olan 1A, 2C8/9 ve 3A4 insanda indüklenmemektedir.

Etkileşim çalışmaları pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri üzerinde herhangi bir önemli etkisi olmadığınıgöstermiştir. Pioglitazonun gemfibrozille (sitokrom P450 2C8 inhibitörü) ya da rifampisinlesitokrom P450 2C8 indükleyicisi) eş zamanlı kullanımının pioglitazon plazma konsantrasyonunusırasıyla artırdığı ya da azalttığı bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5.).

Eliminasyon:

İnsana radyoaktif işaretli pioglitazonun oral uygulanmasından sonra, işaretli metabolitler esas olarak feçeste (%55) ve daha az oranda idrarda (%45) saptanmıştır. Hayvanlarda yalnızca idrardaya da feçeste çok az miktarda değişmemiş pioglitazon saptanabilir. İnsanda değişmemişpioglitazonun ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü 5-6 saattir ve toplam aktifmetabolitleri için bu süre 16-23 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

2-60 mg arasındaki dozlarda plazma konsantrasyonlarında orantısal artışlar gözlenmiştir.

Metformin

Emilim:

Oral metformin uygulanmasının ardından, 2,5 saat içinde tmaks değerine erişilmektedir. 500 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde yaklaşık %50 ila %60'tır. Oraldozun ardından dışkıyla atılan emilmemiş fraksiyon %20 ila %30 oranındadır.

Oral uygulamanın ardından, metformin emilimi doyurulabilirdir ve tamamlanmamıştır. Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Normal metformin dozlarında vedozlama programlarında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına genellikle 24-48 saat içindeerişilmekte ve bunlar genellikle 1 mikrog/mL'den düşük olmaktadır. Kontrollü klinik çalışmalardamaksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks) maksimum dozlarda dahi 4 mikrog/mL'yigeçmemiştir.

Gıda alımı metformin emilimini azaltır ve biraz geciktirir. 850 mg'lık bir dozun uygulamasının ardından, %40 daha düşük plazma doruk konsantrasyonu, %25 daha düşük EAA değeri ve pikplazma konsantrasyonuna kadar geçen sürede 35 dakikalık bir gecikme gözlenmiştir. Bu bulgununklinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinine bağlanma önemsiz düzeydedir. Metformin eritrositlerin içinde dağılır. Pik kan düzeyleri, pik plazma düzeylerinden düşüktür ve hemen hemen aynı zamanda görülmektedir.

18 / 21

Kırmızı kan hücreleri büyük ihtimalle dağılımın ikinci kompartmanını temsil etmektedir. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 litredir.

Biyotransformasyon:

Metformin değişmemiş halde idrarla atılmaktadır. İnsanlarda herhangi bir metaboliti rastlanmamıştır.

Eliminasyon:

Metforminin renal klirensi > 400 mL/dak.'dır; bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral uygulamayı takiben, belirgin terminaleliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6,5 saattir. Böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa, renal klirenskreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıyla eliminasyon yarı ömrü de uzayarak plazmametformin düzeylerinin artmasına neden olmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Metforminin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda pioglitazonun ve metabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olan deneklerde görülene göre daha düşüktür, ancak ana maddenin oralklirensi benzerdir. Bu nedenle serbest (bağımlı olmayan) pioglitazon konsantrasyonudeğişmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Pioglitazonun total plazma konsantrasyonu değişmemektedir, ancak dağılım hacmi artmaktadır. Bu nedenle intrinsik klirens azalmakta ve pioglitazonun bağlı olmayan fraksiyonu artmaktadır.

Yaşlılarda:

Kararlı durum farmakokinetik özellikleri 65 yaş ve üstündeki hastalarda ve genç hastalarda benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

GLİFİX PLUS ile herhangi bir hayvan çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler pioglitazon veya metforminle ayrı ayrı çalışmalardan elde edilen verilerdir.

Pioglitazon

Toksikoloji çalışmalarında, farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda tekrarlanan doz uygulamalarından sonra hemodilüsyon, anemi ve geri dönüşümlü eksantrik kardiyak hipertrofi ilebirlikte plazma hacminde artış görülmüştür. Ayrıca, yağ birikimi artışı ve infiltrasyongözlenmiştir. Bu bulgular tüm türlerde klinik uygulamanın < 4 katı plazma konsantrasyonlarındagözlenmiştir. Pioglitazon ile yapılan hayvan çalışmalarında fetal büyüme geriliği görülmüştür.

19 / 21

Bu, pioglatazonun gebelikteki maternal hiperinsülinemiyi ve artmış insülin direncini azaltmasına ve fetal büyüme için gerekli metabolik substratları azaltıcı etkisine bağlanmıştır.

Kapsamlı

in vivoin vitro

genotoksisite çalışmaları dizisinde pioglitazonun, genotoksik potansiyele sahip olmadığı görülmüştür. İki yıl kadar pioglitazon ile tedavi edilen sıçanlarda ürinermesane epitelinde hiperplazi (erkek ve dişi) ve tümör (erkek) insidansında artış görülmüştür.

Erkek sıçanlarda üriner taşların oluşumu ve varlığı ile birlikte sürekli iritasyon ve hiperplazi, tümörijenik yanıtın mekanik temeli olarak kabul edilmiştir. Erkek sıçanlarda yapılan 24 aylık birmekanik çalışma, pioglitazon uygulamasının mesanede hiperplastik değişikliklerin görülmesıklığında artışa yol açtığını göstermiştir. Rejime bağlı asitlenme önemli ölçüde azaldı, ancaktümör insidansını ortadan kalkmadı. Mikro kristallerin varlığı, hiperplastik cevabışiddetlendirmiştir, ancak hiperplastik değişikliklerin birincil nedeni olarak görülmemiştir. Erkeksıçandaki tümörijenik bulguların insanlarla alaka düzeyi dışlanamaz.

Hem dişi hem de erkek farelerde tümorijenik yanıt saptanmamıştır. Mesane hiperplazisi, 12 ay kadar tedavi edilen köpeklerde ve maymunlarda görülmemiştir.

Bir hayvan modelinde ailesel adenomatoz polipotis (FAP), diğer iki tiazolidindion tedavisi ile kolonda tümör artışı saptanmıştır. Bu bulgunun ilaçla ilişkisi bilinmemektedir.

Metformin

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortayakoymamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumPovidon K-30Magnezyum stearatHipromellozTitanyum dioksitMakrogol (polietilen glikol)

Talk

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

20 / 21

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, 30, 60 ve 90 film tablet içeren Alu/Alu blisterlerde kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. AŞ.

Kaptanpaşa Mah. Zincirlikuyu Cad. No:184 34440 Beyoğlu-İSTANBULTel: +90 (212) 365 15 00Faks: +90 (212) 276 29 19

8. RUHSAT NUMARASI

235/12

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.09.2011 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21 / 21