Biemib 3.5 Mg Iv/sc Enjeksiyonluk Çözelti İçin Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BİEMİB 3,5 mg IV/SC enjeksiyonluk çözelti için toz içeren flakon Steril, Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her flakon 3,5 mg bortezomib (mannitol boronik ester olarak) içerir.

Subkütan enjeksiyon için sulandırılan çözelti 2,5 mg/ml bortezomib içerir.

İntravenöz enjeksiyon için sulandırılan çözelti 1 mg/ml bortezomib içerir.

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için toz.

BİEMİB (bortezomib) beyaz ya da beyazımsı toz şeklinde, 3,5 mg bortezomib içeren 10 ml'lik tek dozluk flakonlarda sunulmuştur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BİEMİB (bortezomib) en az bir sıra tedavi almış ve hematopoetik kök hücre transplantasyonu olmuş veya hematopoetik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan, ilerleyen multiplmiyelom tanılı yetişkin hastaların tedavisinde monoterapi veya pegile lipozomal doksorubisinveya deksametazon ile kombine olarak endikedir.

BİEMİB (bortezomib), hematopoetik kök hücre transplantasyonu ile birlikte yüksek doz kemoterapi için uygun olmayan, daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom tanılı yetişkinhastaların tedavisinde melfalan ve prednizon ile kombine olarak endikedir.

BİEMİB (bortezomib), hematopoetik kök hücre transplantasyonu ile birlikte yüksek doz kemoterapi için uygun olan, daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom tanılı yetişkin hastalarınindüksiyon tedavisinde deksametazon ile veya deksametazon ve talidomid ile kombine olarakendikedir.

BİEMİB (bortezomib) daha önceden antrasiklin ve/veya alkilleyici ajan veya bu tedavilerin rituksimab ile kombinasyonlarını içeren tedavilerden en az birini uygun dozda ve uygun sürealmış ve buna rağmen nüks eden veya tedaviye dirençli mantle hücreli lenfoma hastalarınıntedavisinde endikedir

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

BİEMİB tedavisi kanser hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekimin yönetiminde başlatılmalıdır, fakat BİEMİB kemoterapötik ajanların kullanımı konusunda uzman ve deneyimlibir sağlık personeli tarafından uygulanabilir. BİEMİB'in sulandırma işlemi sağlık personelinceyapılmalıdır. (bkz. Bölüm 6.6)

1/39

BİEMİB 3,5 mg enj eksiyonluk çözelti için toz intravenöz veya subkütan yoldan uygulanabilir. BİEMİB diğer yollardan uygulanmamalıdır. İntratekal uygulama ölümle sonuçlanmıştır.

BİEMİB ile yeniden tedavi konusunda bilgiler kısıtlıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Progresif multipl miyelom tedavisinde pozoloji (Daha önce en az bir sıra tedavi almış hastalar)

Monoterapide:

BİEMİB, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle haftada iki kez 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m² vücut yüzey alanı dozundauygulanır. Bu üç haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak alınmalıdır.

Hastaların, tam remisyon doğrulanması sonrası 2 siklus daha BİEMİB almaları önerilir. BİEMİB ile tedavi sırasında tam remisyon elde edilemeyen hastaların da toplamda 8 siklus olana kadarBİEMİB ile tedaviye devam etmeleri önerilir. Birbirini izleyen BİEMİB dozları arasında en az 72saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Monoterapi için tedavi sırasında doz ayarlamaları ve tedavinin yeniden başlatılması:

Aşağıda belirtildiği gibi, nöropati dışında herhangi bir Evre 3 hematolojik-olmayan ya da Evre 4 hematolojik toksisitenin başlaması durumunda BİEMİB tedavisi geçici olarak durdurulmalıdır(Bkz. Bölüm 4.4). Toksisite semptomları düzeldikten sonra, BİEMİB tedavisi %25 oranındaazaltılmış bir doz (1,3 mg/m²/doz, 1,0 mg/m²/doz'a düşürülür; 1,0 mg/m²/doz 0,7 mg/m²/doz'adüşürülür) kullanılarak yeniden başlatılabilir. En düşük dozda toksisite semptomları düzelmezseve tedaviden sağlanacak yarar olası riskten belirgin bir şekilde yüksek değilse BİEMİB tedavisinisonlandırma düşünülmelidir.

Nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati

BİEMİB ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati ortaya çıkan hastaların tedavisi Tablo l'deki gibi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Önceden ciddi nöropatisi bulunan hastalar, ancakdikkatli bir risk/yarar değerlendirmesi yapıldıktan sonra BİEMİB ile tedavi edilmelidir.

Tablo 1: BİEMİB ile ilişkili nöropati için önerilen pozoloji değişiklikleri

Nöropatinin derecesi Doz ve şema değişikliği Evre l (asemptomatik; derin tendon reflekslerin kaybı veya parestezi) ağrı ya da fonksiyonkaybı yok Değişiklik yok Evre 1 ağrılı ya da Evre 2 (orta dereceli semptomlar; aletli Gündelik YaşamAktivitelerini (GYA)** kısıtlayan) BİEMİB dozu 1,0 mg/m2'ye düşürülür veya BİEMİB tedavi şeması haftada bir defa 1,3 mg/m2 olacak şekilde değiştirilir. Evre 2 ağrılı ya da Evre 3 (şiddetli semptomlar; kişisel bakım GYA*** kısıtlayan) Toksisite düzelinceye kadar BİEMİB tedavisine ara verilir. Toksisite düzeldiğinde,BİEMİB 'in haftada bir 0,7 mg/m2'yedüşürülmüş dozu ile tedaviye tekrar başlanır. Evre 4 (yaşamı tehdit eden sonuçları olan; acil girişim gerektiren) ve/veya şiddetli otonomnöropati BİEMİB tedavisi sonlandırılır.

2/39

* Faz 2 ve 3 multipl miyelom çalışmalarındaki doz ayarlamaları ve pazarlama sonrası deneyim temel alınmıştır. Evrelemede NCI Ortak Toksisite Kriterleri CTCAE v 4.0 temel alınmıştır.

** Aletli GYA: yemek pişirilmesi, yiyecek ve giysiler için alışveriş yapılması, telefon kullanılması, paranın idaresi ve bunun gibi aktivitelerdir.

*** Kişisel bakım GYA: yatağa bağımlı olmama ve yıkanma, giyinip soyunma, kendi yemeğini yiyebilme, tuvaleti kullanabilme ile ilaçlarını alabilme gibi aktivitelerdir.

Pegile lipozomal doksorubisin ile kombinasyon tedavisi:

BİEMİB, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle haftada iki kere 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m2 vücut yüzey alanı dozundauygulanır. Bu 3 haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. Birbirini izleyen BİEMİBdozları arasında en az 72 saatlik bir süre bulunmalıdır.

Pegile lipozomal doksorubisin, BİEMİB tedavi siklusunun 4. gününde, BİEMİB enjeksiyonundan sonra 1 saat süreyle intravenöz infüzyon olarak 30 mg/m2 dozda uygulanır. Hastalarda hastalıkilerlemesi görülmediği ve hastalar tedaviyi tolere edebildikleri sürece bu kombinasyon tedavisi 8siklusa kadar uygulanabilir. Tam yanıt elde eden hastalar, tam yanıt elde edildiğine dair ilkbulgudan sonra, tedavinin 8 siklustan daha fazla sürmesi gerekse bile, en az 2 siklus süreyle dahatedaviye devam edebilirler. Paraprotein seviyeleri 8 siklustan sonra düşmeye devam eden hastalar,tedavi tolere edildiği ve yanıt elde edilmeye devam edildiği sürece tedaviye devam edebilirler.

Pegile lipozomal doksorubisin hakkında daha fazla bilgi için, ilgili Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Deksametazon ile kombinasyon:

BİEMİB, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle haftada iki kere 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m² vücut yüzey alanı dozundauygulanır. Bu 3 haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. Birbirini izleyen BİEMİBdozları arasında en az 72 saatlik bir süre bulunmalıdır.

Deksametazon, BİEMİB tedavi siklusunun 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ve 12. günlerinde 20 mg dozda oral yoldan uygulanır.

Bu kombinasyon tedavisinin ilk 4 siklusundan sonra yanıt elde eden veya hastalığı stabil hale gelen hastalar, maksimum 4 ilave siklus boyunca aynı kombinasyon tedavisini almaya devamedebilirler. Deksametazon hakkında daha fazla bilgi için, ilgili Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Progresif multipl miyeloma sahip hastalarda kombinasyon tedavisi için doz ayarlamaları

Kombinasyon tedavisine ilişkin BİEMİB doz ayarlamaları için, yukarıda monoterapi başlığı altında açıklanan doz modifikasyonu kılavuzunu okuyunuz

Hematopoetik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan ve önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda pozoloji

Melfalan ve prednizonla kombinasyon tedavisi:

BİEMİB (bortezomib) Tablo 2'de gösterildiği gibi, oral melfalanla ve oral prednizonla kombinasyon halinde intravenöz veya subkütan yoldan uygulanır. 6 haftalık bir periyod, bir tedavisiklusu olarak kabul edilir. BİEMİB, siklus 1-4'te haftada iki defa uygulanır (gün 1, 4, 8, 11, 22,25, 29 ve 32). BİEMİB, siklus 5-9'da haftada bir defa uygulanır (gün 1, 8, 22 ve 29). Birbiriniizleyen BİEMİB dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Melfalan ve prednizon her bir BİEMİB tedavi siklusunun ilk haftasındaki ilk 4 günde (gün 1, 2, 3 ve 4) oral yoldan uygulanır.

3/39

9 BİEMİB kombinasyon tedavi siklusu uygulanır.

Tablo 2: Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında BİEMİB için önerilen pozoloji

Haftada iki defa BİEMİB (Siklus 1-4) Hafta I 2 3 4 5 6 Vc Gün...... Gün Gün Gün dinlenme Gün Gün Gün Gün dinlenme (1,3 mg/m2) 1 4 8 11 periyodu 22 25 29 32 periyodu M (9 mg/m2) Gün Gün Gün Gün dinlenme dinlenme P ( 60 mg/m2) 1 2 3 4 periyodu periyodu Haftada bir defa BİEMİB (Siklus 5-9) Hafta 1 2 3 4 5 6 Vc Gün -- -- -- Gün dinlenme Gün Gün dinlenme (1,3 mg/m2) 1 8 periyodu 22 29 periyodu M (9 mg/m2) Gün Gün Gün Gün dinlenme dinlenme P ( 60 mg/m2) 1 2 3 4 periyodu periyodu

Vc = BİEMİB; M = melfalan, P = prednizon

Melfalan ve prednizon ile kombine tedavide, tedavi sırasında dozun ayarlaması ve tedavinin yeniden başlatılması:

Yeni bir tedavi siklusunun başlatılmasından önce:

• Trombosit sayımı >70 x 10⁹/L, MNS (mutlak nötrofil sayısı) >1,0 x 10⁹/L olmalıdır.

• Hematolojik olmayan toksisitelerde Evre 1'e ya da başlangıç noktasına düzelme meydanagelmiş olmalıdır.

Tablo 3: Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında BİEMİB'in takip eden sikluslar sırasındaki pozoloji değişiklikleri

Toksisite	Doz değişikliği ya da ertelemesi
Bir siklus sırasında meydana gelen hematolojik toksisite: • Önceki süklusta uzun süreli Evre 4 nötropeni ya da trombositopeni veyakanamayla birlikte seyreden trombositopenigörülmesi halinde	Bir sonraki siklusta melfalan dozunu %25 azaltmayı düşününüz
• Bir BİEMİB dozu gününde (gün 1 haricinde) trombosit sayımı <30 x 109/L yada MNS<0,75 x 109/L olduğu takdirde	BİEMİB tedavisi durdurulmalıdır
• Bir siklusta birkaç BİEMİB dozu verilmediği takdirde (haftada iki defa	BİEMİB dozu 1 doz seviyesi düşürülmelidir (1,3 mg/m2'den 1 mg/m2'ye ya da 1 mg/m2'den 0,7

4/39

şeklindeki uygulama sırasında > 3 doz ya da haftada bir defa şeklindeki uygulamasırasında >2 doz)

mg/m2'ye)

Evre > 3 hematolojik olmayan toksisiteler

BİEMİB tedavisi toksisite semptomlarında Evre 1'e ya da başlangıç noktası temelinde düzelmemeydana gelene kadar kesilmelidir. ArdındanBİEMİB doz seviyesinde bir doz azaltmayapılmasıyla tedavi yeniden başlatılabilir (1,3mg/m2'den 1 mg/m2'ye ya da 1 mg/m2'den 0,7mg/m2'ye). BİEMİB ile ilişkili nöropatik ağrıve/veya periferik nöropati için BİEMİB tedavisiniTablo 1'de özetlendiği şekilde durdurunuz ve/veyadeğiştiriniz.

Melfalan ve prednizon konusunda daha fazla bilgi, ilgili Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Hematopoetik kök transplantasyon şansı olan ve önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda pozoloji (indüksiyon tedavisi)

Deksametazon ile kombine tedavi:

BİEMİB, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle, haftada iki kez 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m² vücut yüzey alanı dozundauygulanır. Bu 3 haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. Birbirini izleyen BİEM

İB

dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Deksametazon, BİEMİB siklusunun 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ve 11 günlerinde ağızdan 40 mg olarak uygulanır.

Bu kombinasyon dört tedavi siklusu uygulanır.

Deksametazon ve talidomid ile kombine tedavi:

BİEMİB 28 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle, haftada iki kez 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan 1,3 mg/m2 vücut yüzey alanı dozunda uygulanır.Bu dört haftalık periyod bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. Birbirini izleyen BİEMİB dozlarıarasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Deksametazon, BİEMİB siklusunun 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ve 11 günlerinde ağızdan 40 mg olarak uygulanır.

Talidomid günde 50 mg olarak tedavinin ilk 14 gününde ağızdan uygulanır. Eğer tolere edilirse, 15-28. günler arasında talidomid dozu günlük 100 mg'a ve sonraki günlerde de 2. siklus sonrasıgünlük 200 mg'a çıkarılabilir (bkz. Tablo 4).

Bu kombinasyon dört tedavi siklusu uygulanır. En azından kısmi cevap alınan hastalarda 2 ek tedavi siklusu yapılması önerilir.

5/39

Uygulama şekli:

İntravenöz enjeksiyonla uygulama:

BİEMİB 3,5 mg sulandırılmış solüsyon, periferik veya santral intravenöz bir kateterden 3-5 saniyelik bolus enjeksiyon şeklinde ve bunu takiben enjeksiyonluk 9 mg/ml (% 0,9'luk) sodyumklorür çözeltisi ile yıkanarak uygulanır. Birbirini izleyen BİEMİB dozları arasında en az 72 saatlikbir süre bırakılmalıdır.

Subkütan enjeksiyonla uygulama:

BİEMİB 3,5 mg sulandırılmış solüsyon, uyluktan (sağ veya sol) veya karından (sağ veya sol) subkütan olarak uygulanır. Solüsyon, 45-90 derece açıyla subkütan olarak uygulanmalıdır. Takipeden enjeksiyonlar için farklı uygulama bölgesi seçilmelidir.

BİEMİB 'nin subkütan olarak uygulanması sonrasında yerel enjeksiyon bölgesi reaksiyonu oluşursa, bir sonraki subkütan uygulamanın ya daha düşük konsantrasyonla yapılması (BİEMİB3,5 mg sulandırılmış solüsyonu, 2,5 mg/ml konsantrasyon yerine 1 mg/ml konsantrasyonda olacakşekilde hazırlanmalıdır) ya da intravenöz enjeksiyona geçilmesi önerilir.

BİEMİB diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında, uygulama talimatları için bu ürünlerin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur ve önerilen BİEMİB dozuna göre tedavi edilmelidirler. Orta şiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda BİEMİB ile tedaviye, ilk tedavi siklusunda 0,7 mg/m²'lik azaltılmış dozla başlanarakhastanın toleransına göre 1,0 mg/m²'lik dozlara yükseltilerek ya da 0,5 mg/m²'lik dozlaradüşürülerek tedaviye devam edilir (Bkz. Tablo 5 ve Bölüm 4.4 ve 5.2).

Tablo 5: Karaciğer yetmezliği olan hastalar için önerilen BİEMİB başlangıç dozu modifikasyonu

Karaciğer yetmezliğinin derecesi*	Bilirubin Seviyesi	SGOT (AST) Seviyeler	Başlangıç dozu modifikasyonu
Hafif	< l,0x NÜS	> NÜS	Doz ayarlamasına gerek yok.
	> l,0x-l,5x NÜS	Herhangi biri	Doz ayarlamasına gerek yok.
Orta derecede	> l,5x-3x NÜS	Herhangi biri	Birinci siklus BİEMİB 0,7 mg/m2'ye düşürülebilir. Takip eden sikluslardahasta toleransına bakılarak 1,0 mg/m2'yedoz artışı veya 0,5 mg/m2 'ye dozazalması düşünülebilir.
Ciddi	>3x NÜS	Herhangi biri

SGOT = serum glutamik oksaloasetik transaminaz; AST = aspartat aminotransferaz; NÜS = normal aralık üst sınırı.

* karaciğer yetmezliğinin kategorizasyonu için NCI Organ Disfonksiyon Çalışma Grubunun sınıflaması (hafif, orta , ciddi derecede) temel alınmıştır.

7/39

Böbrek yetmezliği:

Bortezomibin farmakokinetik özellikleri hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliğinden (kreatinin klerensi > 20 ml/dakika/1,73 m²) etkilenmez; bu nedenle, bu tür hastalarda dozun ayarlamasıgerekli değildir. Bortezomibin farmakokinetik özelliklerinin diyaliz tedavisi görmeyen ağır böbrekyetmezliği (kreatinin klerensi < 20 ml/dakika/1,73 m²) olan hastalarda etkilenip etkilenmediğibilinmemektedir. Diyaliz BİEMİB konsantrasyonlarını azaltabileceğinden ilaç diyalizprosedüründen sonra uygulanmalıdır (Bkz Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Bortezomibin 18 yaş altı çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (Bkz Bölüm 5.1 ve 5.2). Mevcut veriler Bölüm 5.1'de tanımlanmıştır ancak pozoloji için herhangi bir tavsiyedebulunulmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Multipl miyelomlu veya mantle hücre lenfomalı 65 yaşın üzerindeki hastalarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Daha önce tedavi görmemiş, yüksek doz kemoterapiye ve hematopoetik kök hücre transplantasyonuna uygun olan multiple miyelom hastalarında BİEMİB ile yapılmış bir çalışmabulunmamaktadır. Bu sebeple bu popülasyonda herhangi bir doz ayarlaması önerilemez.

4.3. Kontrendikasyonlar

BİEMİB, bortezomib, boron ya da mannitole karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Akut diffüz infiltratif pulmoner ve perikardiyal rahatsızlığı bulunan hastalarda kontrendikedir.

BİEMİB diğer ilaçlarla kombine olarak kullanıldığında, ilave kontrendikasyonlar için diğer ilaçların da Kısa Ürün Bilgilerine bakılması önerilir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

BİEMİB diğer ilaçlarla kombine olarak kullanıldığında, BİEMİB ile tedaviye başlamadan önce diğer ilaçların da Kısa Ürün Bilgilerine bakılmalı, talidomid ile kombine kullanılacağında ise,özellikle gebelik testine ve önlemlerine dikkat edilmelidir. (bkz. Bölüm 4.6).

İntratekal uygulama:

Bortezomibin yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. BİEMİB 3,5 mg enjeksiyonluk çözelti için toz intravenöz veya subkütan uygulama içinkullanılabilir.

BİEMİB intratekal yoldan uygulanmamalıdır.

Gastrointestinal toksisite:

Bortezomib tedavisi çok yaygın sıklıkta, bulantı, diyare, konstipasyon ve kusma dahil gastrointestinal toksisiteye neden olabilir. Bağırsak tıkanması vakaları çok az rapor edilmişolmakla birlikte (Bkz Bölüm 4.8) konstipasyon şikayeti olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Hematolojik toksisite:

Bortezomib tedavisi çok yaygın olarak hematolojik toksisitelere (trombositopeni, nötropeni ve anemi) neden olur.

Bortezomib ile tedavi edilen relaps olmuş multipl miyelom hastalarında ve rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon ile kombine olarak bortezomib (VcR-CAP) ile tedaviedilen, daha önce tedavi almamış mantle hücreli lenfoma hastaların çalışmalarında, en sık görülenhematolojik toksisite geçici trombositopeniydi. Trombositler her bir bortezomib tedavi siklusunun11. gününde en düşük düzeyde olup, bir sonraki siklusdan önce tipik olarak başlangıç seviyesine

8/39

dönmüştür. Kümülatif trombositopeniye ilişkin bir kanıt bulunamamıştır. Ölçülen ortalama en düşük trombosit sayısı tek-ajan multipl miyelom çalışmalarında başlangıç değerinin yaklaşık%40'ı ve MCL çalışmasında %50'si düzeyinde olmuştur. İleri evre myelomu olan hastalardatrombositopeninin şiddeti tedavi öncesi trombosit sayısı ile ilişkiliydi: başlangıçtaki trombositsayısı <75,000/mikroL olan 21 hastanın %90'ının trombosit sayısı çalışma sırasında25,000/mikroL veya altına indi (10,000/ mikroL altına inen %14 hasta dahil); bunun tersinebaşlangıçtaki trombosit sayısı >75,000/ mikroL olan 309 hastanın yalnızca %14'ünün trombositsayısı çalışma sırasında 25,000/mikroL düzeyi veya altına indi.

Mantle hücreli lenfoma hastalarında (LYM-3002 çalışması), bortezomib-dışı tedavi grubu ile karşılaştırıldığında (rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon [R-CHOP]),Bortezomib tedavi grubunda (VcR-CAP) daha yüksek (% 5,8'e karşı % 56,7) Evre 3 veya dahaşiddetli trombositopeni insidansı vardı. İki tedavi grubu, kanama olaylarının tüm-evrelerinin genelinsidansı (VcR-CAP grubunda

%

6,3 ve R-CHOP grubunda % 5,0) bakımından ve Evre 3 veyadaha şiddetli kanama olayları (VcR-CAP: 4 hasta [% 1,7]; R-CHOP: 3 hasta [% 1,2]) bakımındanbenzerdi. R-CHOP grubundaki hastaların % 2,9'u ile karşılaştırıldığında VcR-CAP grubunda,hastaların % 22,5'i trombosit transfüzyonu almıştır.

Bortezomib tedavisi ile ilişkili olarak gastrointestinal ve intraserebral hemoraji bildirilmiştir. Bu yüzden, trombosit sayımları her bir bortezomib dozundan önce izlenmelidir. Trombosit sayısı<25.000/mikroL olduğunda (melfalan ve prednizonla kombine kullanıldığında <30.000/ mikroLise) bortezomib tedavisi durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Tedavinin potansiyel yararlarırisklerine karşı özellikle orta ve ciddi trombositopeni ve kanama risk faktörlerine karşı dikkatlicedeğerlendirilmelidir.

Bundan dolayı, BİEMİB ile tedavi süresince trombosit değerlerini içeren detaylı tam kan sayımlarıyla (CBC) sık sık takip edilmelidir. Klinik olarak uygun olduğunda trombosit transfüzyonugöz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Mantle hücreli lenfoma hastalarında, sikluslar arasında geri dönebilen geçici nötropeni gözlenirken, kümülatif nötropeniye ait kanıt bulunamamıştır. Nötrofiller Bortezomib tedavisinin her bir siklusunun11. günü en düşük değerinde olup, bir sonraki siklustan önce tipik olarak başlangıç değerinedönmüştür. LYM-3002 çalışmasında, koloni stimüle eden faktör desteği VcR-CAP kolundakihastaların % 78'ine ve R-CHOP kolundaki hastaların % 61'ine verilmiştir. Nötropenili hastalar artmışenfeksiyon riskinde olduklarından, enfeksiyon belirti ve bulguları açısından izlenmeli ve acilen tedaviedilmelidirler. Granülosit koloni stimüle eden faktörler, hematolojik toksisite için yerel standartuygulamaya göre uygulanabilir. Granülosit koloni stimüle eden faktörlerin profilaktik kullanımı, siklusuygulamasında tekrarlayan gecikmeler olduğunda düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Herpes zoster virüs reaktivasyonu:

BİEMİB ile tedavi edilen hastalarda antiviral profilaksi yapılması düşünülmelidir. Daha önceden tedavi görmemiş multipl miyelomlu hastalarda yapılan faz 3 çalışmasında herpes zosterreaktivasyonunun toplam insidansı, Bortezomib + Melfalan + Prednizon tedavisi alanlarda,Melfalan + Prednizon tedavisi alanlara göre daha sıktı (sırasıyla %14'e karşılık %4).

Mantle hücreli lenfoma hastalarında (LYM-3002 çalışması), herpes zoster enfeksiyonu VcR-CAP kolunda % 6,7 ve R-CHOP kolunda % 1,2 idi (bkz. Bölüm 4.8).

Hepatit B Virüs (HBV) reaktivasyonu ve enfeksiyonu:

Rituksimab Bortezomib ile birlikte kullanıldığında, tedaviye başlanmadan önce HBV enfeksiyonu riski olan hastalarda daima HBV taraması yapılmalıdır. Hepatit B taşıyıcıları ve hepatit B geçmişi olanhastalar, Bortezomib ile rituksimab kombinasyon tedavisi sırasında ve sonrasında aktif HBVenfeksiyonunun klinik ve laboratuvar bulguları yönünden izlenmelidir. Antiviral profilaksi göz önündebulundurulmalıdır. Daha fazla bilgi için rituksimab'ın Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

9/39

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML):

Bortezomib kullanan hastalarda çok seyrek olarak ölüm ve PML ile sonuçlanan nedeni bilinmeyen John Cunningham (JC) virus enfeksiyonu bildirilmiştir. PML tanısı konulan hastalar ya daha önceimmünosüpresif tedavi görmüşlerdir ya da immünosüpresif tedavileri devam ediyordur. Çoğu PMLvakası ilk Bortezomib dozundan 12 ay sonra görülmüştür. Hastalar, merkezi sinir sistemiproblemlerinin ayırıcı tanısı kapsamında PML'yi düşündüren yeni veya kötüleşen nörolojiksemptomlar ya da bulgular açısından düzenli aralıklarla izlenmelidir. PML tanısındanşüphelenildiğinde, hasta PML konusunda bir uzmana yönlendirilmelidir ve PML için tanı yöntemleribaşlatılmalıdır. PML tanısı koyulursa, Bortezomib uygulaması kesilmelidir.

Periferik nöropati:

Bortezomib tedavisi, çok yaygın olarak başlıca duyusal olan periferik bir nöropatiye neden olur. Ancak, duyusal periferik nöropati ile birlikte veya olmaksızın ciddi motor nöropati olguları dabildirilmiştir. Tedavinin erken dönemlerinde periferik nöropati görülme sıklığı artar ve tedavininbeşinci siklusunda en üst seviyeye ulaştığı gözlenmiştir.

Hastalar, yanma hissi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, rahatsızlık, nöropatik ağrı veya güçsüzlük gibi nöropati semptomları açısından izlenmelidir.

Bortezomibin intravenöz kullanımıyla subkütan kullanımını karşılaştıran faz 3 çalışmasında, Evre 2 ya da daha şiddetli periferik nöropati olay sıklığı subkütan enjeksiyon grubunda %24 iken,intravenöz enjeksiyon grubunda %41 idi (p=0,0124). Evre 3 ya da daha şiddetli periferik nöropatiolay sıklığı ise subkütan enjeksiyon grubunda %6 iken, intravenöz enjeksiyon grubunda %16olarak bulundu (p=0,0264). MMY-3021 çalışmasında intravenöz yoldan uygulanan bortezomibile görülen tüm evrelerdeki periferik nöropati insidansı, bortezomibin intravenöz yoldanuygulandığı önceki çalışmalardan daha düşüktü.

Yeni bir periferik nöropati ya da periferik nöropatide kötüye gidiş yaşayan hastalarda nörolojik değerlendirme yapılmalıdır; BİEMİB dozunda, tedavi şemasında veya uygulama yolununsubkütana değiştirilmesi şeklinde değişiklik yapılması gerekli olabilir (Bkz Bölüm 4.2). Nöropatidestekleyici tedavi ve diğer tedavilerle yönetilmiştir.

Bortezomib'i nöropati ile ilişkili diğer ilaçlarla (talidomid gibi) kombinasyon tedavisi şeklinde alan hastalarda, tedaviden kaynaklı nöropati nörolojik değerlendirme ile erken ve düzenli izlenmeli veuygun doz azaltılması veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Periferik nöropatiye ek olarak postural hipotansiyon ve bağırsak tıkanmasıyla seyreden şiddetli konstipasyon gibi advers reaksiyonlara otonomik nöropatinin katkısı olabilir. Otonomik nöropative otonomik nöropatinin istenmeyen etkilere katkısına ilişkin veriler sınırlıdır.

Konvülsiyonlar:

Daha önceden konvülsiyon ya da epilepsi anamnezi olmayanlarda yaygın olmayan bir şekilde konvülsiyonlar bildirilmiştir. Konvülsiyon açısından herhangi bir risk faktörü bulunan hastalarıntedavisinde özel dikkat edilmelidir.

Hipotansiyon:

Bortezomib tedavisi yaygın olarak ortostatik/postüral hipotansiyonla ilişkili bulunmuştur. İstenmeyen etkilerin çoğu hafif - orta şiddetteydi ve bu olaylar tedavi boyunca gözlenmiştir.Bortezomib (intravenöz enjeksiyonla uygulanan) tedavisi almaktayken ortostatik hipotansiyongelişen hastalarda, bortezomib tedavisinden önce ortostatik hipotansiyon öyküsü bulunmuyordu.Hastaların çoğunda ortostatik hipotansiyonun tedavi edilmesi gerekmişti. Ortostatikhipotansiyonlu hastaların küçük bir bölümünde senkop görülmüştür. Ortostatik/postüralhipotansiyon bortezomibin bolus infüzyonuyla doğrudan ilişkisi yoktur. Muhtemel birkomponenti otonomik nöropati olsa da bu olayın mekanizması bilinmemektedir. Otonomik

10/39

nöropati bortezomib uygulanmasıyla ilişkili olabilir veya bortezomib uygulanması altta yatan diyabetik ya da amiloidotik nöropatiyi alevlendirebilir. Hipotansiyon ile bağlantılı olduğu bilinenilaçları kullanan senkop öyküsü olan hastaların veya tekrarlayan diyare ya da kusmaya bağlıdehidrate olan hastaların tedavisi sırasında dikkatli davranılmalıdır. Ortostatik/posturalhipotansiyon tedavisi, antihipertansif ilaç tedavilerinin ayarlanmasını, rehidratasyonu vemineralokortikoidler ve/veya sempatomimetiklerin uygulanmasını içerebilir. Baş dönmesi, gözkararması, bayılma gibi semptomları olan hastalar tıbbi yardım almaları konusundabilgilendirilmelidirler.

Geri Dönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu (PRES):

Bortezomib alan hastalarda Geri Dönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu rapor edilmiştir. Geri Dönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu nadir, sıklıkla geri dönüşümlü ve nöbet,hipertansiyon, baş ağrısı, letarji, konfüzyon, körlük, diğer görsel ve nörolojik bozukluklar ileortaya çıkan, hızlı gelişen nörolojik bir rahatsızlıktır. Teşhisin doğrulanmasında beyingörüntüleme için, tercihen MRI (Manyetik Rezonans Görüntüleme) kullanılmaktadır. GeriDönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu görülen hastalarda BİEMİB tedavisi kesilmelidir.

Kalp yetmezliği:

Bortezomib tedavisi sırasında akut konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği ya da ağırlaştığı ve/veya yeni sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda azalma başlangıcı bildirilmiştir.

Sıvı retansiyonu kalp yetmezliğinin işaret ve semptomları açısından predispozan faktör olabilir. Kalp hastalığı açısından risk faktörü olan hastalar veya mevcut kalp hastalığı olanlar yakındanizlenmelidir.

Elektrokardiyografik araştırmalar:

Klinik araştırmalarda, izole olgularda QT-aralığında uzama saptanmıştır; nedensellik ilişkisi saptanamamıştır.

Pulmoner bozukluklar:

Bortezomib kullanan hastalarda pnömonit, interstisyel pnömoni, akciğer filtrasyonu, Akut Respiratuar Distres Sendromu (ARDS) gibi etiyolojisi bilinmeyen akut diffüz infiltratif pulmonerhastalık seyrek olarak bildirilmiştir (Bkz Bölüm 4.8). Bu olayların bazıları ölümcül olmuştur.Temel olarak potansiyel tedavi sonrası akciğer değişikliklerini değerlendirmek için tedavi öncesigöğüs grafisi önerilir.

Yeni veya kötüleşen pulmoner semptomlar (örn: öksürük, dispne) görüldüğünde hızla tanıya yönelik değerlendirme yapılmalıdır ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. BİEMİBtedavisine devam etmeden önce yarar/risk oranı değerlendirilmelidir.

Bir klinik çalışmada, relaps olmuş akut myelojenik lösemi için 24 saatlik infüzyon ile verilen yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m²) ile birlikte daunorubisin ve bortezomib verilen her ikihasta, tedavinin erken döneminde ARDS nedeniyle ölmüş ve çalışma sonlandırılmıştır. Buyüzden, bu spesifik tedavinin 24 saatlik yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m²) infüzyonu ile eşzamanlı uygulanması tavsiye edilmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Multipl miyelom hastalarında renal komplikasyonlara sık rastlanır. Böbrek yetmezliği olan hastalar yakından takip edilmelidirler (Bkz Bölüm 4.2 ve 5.2)

Karaciğer yetmezliği:

Bortezomib karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilir. Orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda bortezomib maruziyeti artmıştır. Bu hastalar azaltılmış dozda BİEMİBile tedavi edilmelidir ve toksisiteler açısından yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2)

11/39

Hepatik olaylar:

Birlikte çoklu ilaç tedavisi gören hastalarda ve altta yatan ciddi medikal bozuklukların olduğu hastalarda seyrek karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik olaylarkaraciğer enzimlerinde artma, hiperbiluribinemi ve hepatiti içermektedir. Bu değişikliklerbortezomib tedavisinin kesilmesi ile birlikte geri dönüşümlü olabilir (Bkz.Bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu:

Bortezomibin sitotoksik bir ajan olması ve malign hücreleri ve MCL (mantle hücreli lenfoma) hücrelerini hızla öldürebilmesi nedeniyle, tümör lizis sendromu komplikasyonları ortaya çıkabilir.Tümör lizis sendromu riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olan hastalardır.Bu hastalar yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Birlikte uygulanan ilaçlar:

Bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir. Bortezomib CYP3A4 veya CYP2C19 substratlarıyla kombine edildiğinde dikkatliolunmalıdır (Bkz.Bölüm 4.5).

Normal karaciğer fonksiyonları doğrulanmalı ve oral antidiyabetik kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar:

Serum hastalığı tipi reaksiyonlar, döküntü ile birlikte poliartrit ve proliferatif glomerülonefrit gibi potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar yaygın olmayan bir sıklıkla rapor edilmiştir.Ciddi reaksiyonlarla karşılaşılması durumunda bortezomib kullanımı kesilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro

çalışmalar bortezomibin sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4'ün zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP2D6'nın bortezomibin metabolizmasınaolan katılımının sınırlı (%7) olmasına dayanarak, CYP2D6 zayıf metabolize edici fenotipininbortezomibin genel dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması12 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde %35'lik bir ortalama artışmeydana geldiğini ortaya koymuştur (GA%90 [1,032-1,772]). Dolayısıyla, bortezomib güçlüCYP3A4 inhibitörleriyle (örneğin ketokonazol ve ritonavir) kombinasyon halinde verildiğindehastalar yakından izlenmelidir.

Güçlü bir CYP2C19 inhibitörü olan omeprazolün, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen)farmakokinetikleriüzerindekietkisinindeğerlendirildiğibirilaç-ilaçetkileşimi

çalışmasında, 17 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen)farmakokinetikleriüzerindekietkisinindeğerlendirildiğibirilaç-ilaçetkileşimi

çalışmasında, 6 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde %45'lik bir azalma meydana geldiği gösterilmiştir. Bu nedenle bortezomib ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerinbirlikte kullanımı, etkililikte azalmaya neden olabileceğinden önerilmemektedir. CYP3A4indükleyicilere örnek olarak rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ve St. John's Wort(sarı kantaron) gösterilebilir.

Aynı ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, daha zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olan deksametazonun etkisi de değerlendirilmiştir. 7 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin (intravenözyoldan enjekte edilen) farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

12/39

Melfalan-prednizonun bortezomib (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 21 hastadan elde edilenveriler temelinde bortezomibin ortalama EAA değerinde %17'lik bir artış meydana geldiğiniortaya koymuştur. Bu, klinik açıdan anlamlı kabul edilmemektedir.

Klinik çalışmalar sırasında, oral hipoglisemik ilaçlar kullanan diyabetik hastalarda yaygın olmayan bir şekilde hipoglisemi ve yaygın bir şekilde hiperglisemi bildirilmiştir. BİEMİB tedavisisırasında oral antidiyabetik ajanlar kullanan hastalarda kan glukoz düzeylerinin yakındanizlenmesi ve antidiyabetik ilaçlarının dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

BİEMİB 'i kullanırken veya tedaviden 3 ay sonrasına kadar hem erkek hem de kadın hastalar doğum kontrolüyle ilgili tüm önlemleri aldıklarından emin olmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Bortezomib'in gebelik süresince kullanımı ile ilgili klinik çalışma bulunmamaktadır. Bortezomibin teratojenik potansiyeli tam olarak araştırılmamıştır.

Klinik dışı çalışmalarda bortezomibin sıçan ve tavşanlarda maternal olarak tolere edilebilen en yüksek dozlarında embriyonel/fötal gelişim üzerinde bir etkisi olmamıştır. Bortezomibin doğumve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkilerini araştıran hayvan çalışmaları yapılmamıştır (Bkz.Bölüm 5.3). BİEMİB, hastanın klinik durumu BİEMİB ile tedaviyi gerekli kılmıyorsa gebelikdöneminde kullanılmamalıdır. BİEMİB 'in gebelik sırasında kullanılması ya da hastanın bu ilacıkullanırken gebe kalması durumunda, hastanın fetüs için söz konusu olan potansiyel tehlikelerkonusunda bilgilendirilmesi gereklidir.

Talidomid, yaşamı tehdit eden ciddi doğum defektlerine neden olan, bilinen bir insan teratojenik aktif maddedir. Talidomid, gebelik önleme programının tüm koşulları yerine getirilmedikçe, gebeliksırasında ve çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda kontrendikedir. Talidomid ilekombinasyon halinde BİEMİB alan hastaların, talidomid gebelik önleme programına uymalarıgerekmektedir. Daha fazla bilgi için talidomidin Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Bortezomibin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır

BİEMİB gerekli olmadıkça (tedavinin anneye olan faydasının fetüs için taşıdığı potansiyel riskten daha fazla olduğu düşünülmedikçe) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Bortezomibin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütüyle beslenen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle, kadın hastalara BİEMİB iletedavi sırasında bebeklerini emzirmemeleri öğütlenmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Bortezomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3).

13/39

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BİEMİB 'in araç ve makine kullanımı üzerinde orta dereceli etkileri olabilir. BİEMİB çok yaygın olarak bitkinlik, yaygın olarak baş dönmesi, yaygın olmayan bir sıklıkla senkopla ve yaygınolarak ortostatik/postural hipotansiyon ya da bulanık görme ile bağlantılı olabilir. Bu nedenlehastalar otomobil ya da makine kullandıklarında dikkatli davranmalıdır, bu semptomlarıyaşayanlara araç ve makine kullanmaması tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Bortezomib ile tedavi sırasında yaygın olmayan bir şekilde bildirilen ciddi advers etkiler arasında kalp yetmezliği, tümör lizis sendromu, pulmoner hipertansiyon, Geri dönüşümlü PosteriorLökoensefalopati sendromu, akut diffüz infiltratif pulmoner hastalıklar ve nadiren de otonomnöropati bulunmaktadır.

Bortezomib ile tedavi sırasında en yaygın bildirilen advers etkiler bulantı, diyare, konstipasyon, kusma, halsizlik/yorgunluk, pireksi, trombositopeni, anemi, nötropeni, periferal nöropati (duyusalnöropati dahil), baş ağrısı, parestezi, iştah azalması, dispne, döküntü, herpes zoster ve miyaljiolmuştur.

Multipl Miyelom

Aşağıda sıralanan istenmeyen etkiler araştırmacılarca bortezomib ile nedensellik ilişkisi olarak ilişkili ya da ilişkili olması muhtemel olarak değerlendirilenlerdir. Advers etkiler 3.996'sı 1,3mg/m² dozda bortezomib ile tedavi uygulanan 5.476 hastalık entegre bir veri setinden alınmıştır.Bortezomib toplamda 3.974 multipl miyelom hastasına uygulanmıştır.

Aşağıda sıralanan advers reaksiyonlar sistem-organ sınıflaması ve sıklıklarına göre sıralanmıştır. Sıklık derecelendirmesi şu şekilde yapılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık sıralaması içindeistenmeyen etkiler şiddetliden hafife doğru azalan sırayla yer almaktadır. Advers etkilerintanımlanmasında MedDRA versiyon 14.1 kullanılmıştır. Listede klinik çalışmalardagörülmemesine rağmen pazarlama sonrası deneyim sırasında görülen advers reaksiyonlar da yeralmaktadır.

BİEMİB ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarında klinik çalışmalardaki advers reaksiyonlar ve endikasyondan bağımsız tüm pazarlama sonrası advers reaksiyonları

#:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Herpes zoster (vücuda yayılmış ve oftalmik dahil), pnömoni*, herpes

simplex*, fungal enfeksiyon*

Yaygın olmayan: Enfeksiyon*, bakteriyel enfeksiyon*, viral enfeksiyon*, sepsis (septik şok

dahil)*, bronkopnömoni, herpes virüs enfeksiyonu*,herpetik meninjiyoensefalit#, bakteriyemi (stafilokoklara bağlı olanlar dahil),hordeolum, influenza, selülit, tıbbi cihazla ilişkili enfeksiyon, ciltenfeksiyonu*, kulak enfeksiyonu*, stafilokok enfeksiyonu, dişenfeksiyonu*

Seyrek: Menenjit (bakteriyel dahil), Epstein-Barr virüs enfeksiyonu, genital

herpes, tonsillit, mastoidit, post viral halsizlik sendromu

14/39

İyi ve kötü huylu tümörler (Kistler ve Polipler dahil)

Seyrek: Malign neoplazm, plazmasitik lösemi, renal hücreli karsinoma,

kitle, mikozis fungoides, benign neoplazma*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni*, nötropeni*, anemi*

infiltrasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem#^, hipersensitivite*

Seyrek: Anafilaktik şok, amiloidoz, tip-III immün-kompleks aracılı reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Cushing sendromu*, hipertiroidizm*, düzensiz antidiüretik hormon

(ADH) sekresyonu

Seyrek: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması

Yaygın:	Dehidrasyon, hipokalemi*, hiponatremi*, kan şekerinde anormallik*, hipokalsemi*, enzim anormalliği*
Yaygın olmayan:	Tümör lizis sendromu, sağlıklı olamama*, hipomagnezemi*, hipofosfatemi*, hiperkalemi*, hiperkalsemi*, hipernatremi*, anormal ürikasit*, diabetes mellitus*, sıvı retansiyonu
Seyrek:	Hipermagnezemi*, asidoz, elektrolit dengesizliği*, sıvı yüklenmesi, hipokloremi*, hipovolemi, hiperkloremi*, hiperfosfatemi*, metabolikhastalık, vitamin B kompleks eksikliği, vitamin B12 eksikliği, gut iştah

artması, alkol intoleransı

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Mizaçta değişiklik*, anksiyete bozukluğu*, uyku bozukluğu*

Yaygın olmayan: Mental bozukluk*, halüsinasyon*, psikiyatrik bozukluk*, konfüzyon*

huzursuzluk

Seyrek: İntihar düşünceleri*, uyum bozukluğu, deliryum, libido azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nöropati*, periferik sensör nöropati, disestezi*, nevralji*

Yaygın:

Motor nöropati, bilinç kaybı (bayılma dahil), baş dönmesi*, tat alma duyusunda bozukluk*, letarji, baş ağrısı*

15/39

Tremor, periferik sensorimotor nöropati, diskinezi*, serebral koordinasyon ve denge bozuklukları*, hafıza kaybı (demans dışı) **, ensefalopati*, Geridönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu#, nörotoksisite, konvülsiyonbozuklukları*, post-herpetik nöralji, konuşma bozukluğu*, huzursuz bacaksendromu, migren, siyatik, dikkat bozukluğu, anormal refleksler*, parosmi

Serebral hemoraji*, intrakraniyel hemoraji (subaraknoid dahil)*, beyin ödemi, geçici iskemik atak, koma, otonom sinir sistemi dengesizliği,otonom nöropati, kraniyal palsi*, paraliz*, parezi*, presenkop, beyin köküsendromu, serebrovasküler bozukluk, sinir kökü lezyonu, psikomotorhiperaktivite, spinal kord kompresyonu, başka şekilde sınıflandırılmamış(NOS) kognitif bozukluklar, motor disfonksiyon, başka şekildesınıflandırılmamış (NOS) sinir sistemi hastalığı, radikülit, salya artışı,hipotoni

Gözde şişme*, görmede anormallik*, konjonktivit*,

Gözde hemoraji*, göz kapağı enfeksiyonu*, şalasyon# , b^ar^ göz enflamasyonu*, diplopi, göz kuruluğu#, gözde iritasyon*, göz ağrısı,lakrimasyonda artış, gözde akıntı

Korneal lezyon*, ekzoftalmi, retinit, skotom, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) göz hastalığı (göz kapağı dahil), kazanılmışdakriyoadenit, fotofobi, fotopsi, optik nöropati#, değişik derecelerde görmebozukluğu (körlüğe kadar gidebilen)*

Kulak ve içkulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo*

Yaygın olmayan: Disakuzi (tinnitus dahil)# , işitmede bozulma (sağırlık dahil sağırlığa kadar

olan), kulakta rahatsızlık hissi*

Seyrek: Kulak kanaması, vestibuler nöronit, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS)

kulak hastalıkları

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Kardiyak tamponad#, kardiyopulmoner arest*, kalp fibrilasyonu (atriyal

fibrilasyon dahil), kalp yetmezliği (sol ve sağ ventriküler dahil)*, aritmi*, taşikardi*, çarpıntı, anjina pektoris, perikardit (perikardial efüzyon dahil)*,kardiyomiyopati*, ventiküler disfonksiyon*, bradikardi

Seyrek: Atriyal flutter, miyokard enfarktüsü*, atrioventriküler blok*,

kardiyovasküler hastalık (kardiyojenik şok dahil), Torsade de pointes, kararsız anjina, kardiyak kapak bozukluğu*, koroner arter yetmezliği, sinüsaresti

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon*, ortostatik hipotansiyon, hipertansiyon*

Yaygın olmayan: Serebrovasküler olay#, derin ven trombozu*, hemoraji*, trombofilebit

(yüzeysel olan dahil), dolaşım kolapsı (hipovolemik şok dahil), filebit, yüzde kızarma*, hematom (perirenal dahil)*, periferik dolaşımınzayıflaması*, vaskülit, hiperemi (oküler dahil)*

16/39

Seyrek: Periferik embolizm, lenfödem, solukluk, eritromelalji, vazodilatasyon, ven

diskolarasyonu, venöz yetmezlik

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne*, burun kanaması, üst/alt solunum yolu enfeksiyonu*, öksürük*

Yaygın olmayan: Pulmoner embolizm, plevral effüzyon, pulmoner ödem (akut dahil),

pulmoner alveoler hemoraji#, bronkospazm, kronik obstrüktif akciğer hastalığı*, hipoksemi*, solunum yolu konjesyonu*, hipoksi, plörezi*,hıçkırık, rinore, disfoni, hırıltılı solunum

Seyrek: Solunum yetmezliği, akutrespiratuvar distres sendromu,apne,

pnömotoraks, atelektazi, pulmoner hipertansiyon, hemoptizi, hiperventilasyon, ortopne, pnömonit, respiratuvar alkalöz, taşipne,pulmoner fibrozis, bronşiyel bozukluk*, hipokapni*, interstisiyel akciğerhastalığı, akciğer infiltrasyonu, boğazda gerginlik, boğazda kuruma, üstsolunum yolunda sekresyon artışı, boğazda tahriş, üst solunum yolu öksürüksendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Mide bulantısı ve kusma semptomları*, diyare*, konstipasyon,

Gastrointestinal hemoraji (mukozal olanlar dahil)*, dispepsi, stomatit*,

abdominal gerginlik, orofarengeal ağrı*, karın ağrısı (mide-bağırsak ve dalak ağrısı dahil)*, ağız hastalığı*, gaz

Pankreatit (kronik dahil)*, hematemez, dudaklarda şişme*, gastrointestinal tıkanıklık (ince bağırsak ve bağırsak tıkanıklığı)*, karında rahatsızlık hissi,oral ülserasyon*, enterit*, gastrit*, dişeti kanaması, gastroözofageal reflühastalığı*, kolit (Clostridium difficile dahil), iskemik kolit#, gastrointestinalenflamasyon*, disfaji, iritabl bağırsak sendromu, başka şekildesınıflandırılmamış (NOS) gastrointestinal hastalık, dilde renk değişikliği,gastrointestinal motilite bozukluğu*, tükürük bezleri hastalığı*,

Akut pankreatit, peritonit*, dilde ödem*, assit, özofajit, çeilit, fekal inkontinans, anal sfinkter atonisi, fekaloma*, gastrointestinal ülserasyonlarve perforasyon*, dişeti hipertrofisi, megakolon, rektal akıntı, orofaringealkabarcıklar*, dudak ağrısı, periodontit, anal fissür, dışkılama alışkanlığındadeğişiklik, proktalji, anormal feçes

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Hepatik enzim anormalliği*

Yaygın olmayan: Hepatotoksisite (karaciğer hastalığı dahil), hepatit*, kolestaz

Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatomegali,Budd-Chiarisendromu,

sitomegalovirüs, karaciğer kanaması, kolelitiyazis

Deri ve deri altı doku hastalıklar

Yaygın: Döküntü*, prurit*, eritem, kuru cilt

Yaygın olmayan: Eri tema multiforme, ürtiker, akut febril nötrofilik dermatoz, toksik deri

erüpsiyonu, toksik epidermal nekroz#, Stevens-Johnson sendromu#,

dermatit*, saç hastalığı* peteşi, ekimoz, deri lezyonu, purpura, deri nodülü*, psoriyazis, hiperhidrozis, gece terlemesi, bası yarası#, akne*, sıvıkabarcıkları*, pigmentasyon bozukluğu*

17/39

Seyrek: Deri reaksiyonu, Jessner lenfositik infiltrasyon, palmar-plantar

eritrodizestezi sendromu, subkütan hemoraji, Livedo retikülaris, deride indurasyon, papül, fotosensitivite reaksiyonu, sebore, soğuk terleme, başkaşekilde sınıflandırılmamış (NOS) deri hastalığı, eritroz, deri yaraları, tırnakbozukluğu

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Kas-iskelet ağrısı*

Kas spazmları*, ekstremitede ağrı, kas zayıflığı

Kas seyirmesi, eklem şişmesi, artrit*, eklem sertliği, miyopati* ağırlık hissi

Rabdomiyoliz, temporo-mandibüler eklem sendromu, fistül, eklemlerde şişlik, çene kemiğinde ağrı, kemik hastalığı, kas-iskelet sistemi ve bağ dokuenfeksiyonu ve iltihabı*, sinoviyal kist

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Renal bozukluk*

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği,kronik böbrek yetmezliği*, idrar yolu

enfeksiyonu*, idrar yolu belirti ve semptomları*, hematüri*, üriner retansiyon, işeme bozukluğu*, proteinüri, azotemi, oligüri*, pollaküri

Seyrek: Mesane iritasyonu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vajinal kanama, genital ağrı* erektil disfonksiyon

Seyrek: Testis hastalığı*, prostatit, kadınlarda meme hastalığı, epididimal gerginlik,

epididimit, pelvik ağrı, vulva ülserasyonu

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar

Seyrek: Aplazi, gastrointestinal malformasyon, iktiyozis

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Pireksi*, yorgunluk, asteni

Ödem (periferik dahil), titreme, ağrı*, kırıklık*

Genel fiziki durumda kötüleşme*, yüzde ödem*, enjeksiyon yeri reaksiyonu*, mukozal bozukluk*, göğüste ağrı, yürüme bozukluğu, üşüme,ekstravazasyon*, kateterle ilişkili komplikasyonlar*, susama, göğüsterahatsızlık hissi, vücut sıcaklığının değiştiğini hissetme*, enjeksiyonyerinde ağrı*

Ölüm (ani ölüm dahil), çoklu organ yetmezliği, enjeksiyon yerinde hemoraji* herni (hiyatus dahil)*, yara iyileşmesinde gecikme*,enflamasyon, enjeksiyon yerinde flebit*, hassasiyet, ülser, iritabilite,kardiyak olmayan göğüs ağrısı, kateter bölgesinde ağrı, yabancı cisimvarmış hissi

Kiloda azalma

Hiperbilirubinemi*, anormal protein analiz sonuçları*, vücut ağırlığında artış, anormal kan test sonuçları*, C-reaktif proteinde artma

18/39

Anormal kan gazı sonuçları*, elektrokardiyografide anormallikler (QT uzaması dahil)*, INR anormalleşmesi*, mide pH'sında azalma, trombositagregasyonunda artış, troponin I düzeyinde yükselme, virüs tanıma veseroloji*, anormal idrar analiz sonuçları*

Yaralanma ve zehirlenmeler

Düşme, kontüzyon

Transfüzyon reaksiyonu, kırıklar*, sertlikler*, yüzde yaralanma, eklem yaralanması*, yanıklar, laserasyon, işleme bağlı ağrı, radyasyonyaralanması*

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Makrofaj aktivasyonu

NOS: başka şekilde sınıflandırılmamış

*MedDRA terminolojisine göre birden fazla yerde sınıflandırılmış

#Endikasyondan bağımsız pazarlama sonrası görülen advers reaksiyon

Mantle Hücreli Lenfoma (MCL)

Rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon ile kombine olarak 1,3 mg/m2 dozunda Bortezomib (VcR-CAP) ile tedavi edilen 240 MCL hastasındaki Bortezomib'in güvenlilik profilirituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon (R-CHOP) ile tedavi edilen 242hastaya karşılık aşağıda belirtilen başlıca farklılıklarla multipl miyelom hastalarında gözlenengüvenlilik profili ile oldukça tutarlıdır. Kombinasyon tedavisinin (VcR-CAP) kullanımı ile ilişkilitanımlanan ilave advers ilaç reaksiyonları hepatit B enfeksiyonu (<

%

1) ve miyokardiyaliskemidir (% 1,3). Her iki tedavi kolundaki bu olayların benzer insidansları, bu advers ilaçreaksiyonlarının sadece Bortezomib'e dayandırılabilir olmadığını göstermiştir. Multipl miyelomçalışmalarındaki hastalar ile kıyaslandığında, MCL hasta popülasyonundaki dikkate değerfarklılıklar, hematolojik advers reaksiyonlar (nötropeni, trombositopeni, lökopeni, anemi,lenfopeni), periferik duyusal nöropati, hipertansiyon, pireksi, pnömoni, stomatit ve saç hastalıkları% 5 ve daha fazla insidanstaydı.

VcR-CAP kolundaki ile benzer veya daha yüksek bir insidans ve VcR-CAP kolunun bileşenleri ile en azından bir olasılıkla veya muhtemel sebep ilişkisi olan % 1 ve daha fazla insidans ilebelirlenen bu advers ilaç reaksiyonları aşağıda listelenmiştir. Multipl miyelom çalışmalarındakigeçmiş verilere dayanarak araştırmacılar tarafından Bortezomib ile en azından bir olasılıkla veyamuhtemel sebep ilişkisine sahip olduğu düşünülen VcR-CAP kolunda belirlenen advers ilaçreaksiyonları da aşağıdaki listeye dahil edilmiştir.

Aşağıda sıralanan advers reaksiyonlar sistem-organ sınıflaması ve sıklıklarına göre sıralanmıştır. Sıklık derecelendirmesi şu şekilde yapılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık sıralaması içindeistenmeyen etkiler şiddetliden hafife doğru azalan sırayla yer almaktadır. Advers etkilerintanımlanmasında MedDRA versiyon 16 kullanılmıştır.

VcR-CAP ile tedavi edilen Mantle Hücreli Lenfoma hastalarında klinik çalışmalardaki advers reaksiyonlar:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Pnömoni*

Yaygın: Sepsis (septik şok dahil)*, Herpes zoster (vücuda yayılmış ve oftalmik dahil),

19/39

Trombositopeni*, lenfopeni*

Yaygın olmayan: Pansitopeni*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın:Hipersensitivite*

Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:İştah azalması

Yaygın: Hipokalemi*, kan şekerinde anormallik*, hiponatremi*, diabetes mellitus*,

sıvı retansiyonu

Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Uyku hastalıkları ve bozuklukları*

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik duyusal nöropati, disestezi*, nevralji*

Nöropatiler*, motor nöropati*, bilinç kaybı (bayılma dahil), ensefalopati*, periferik sensorimotor nöropati, baş dönmesi*, tat alma duyusundabozukluk*, otonomik nöropati

Otonom sinir sistemi dengesizliği

Görmede anormallik*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Disakuzi (tinnitus dahil)*

Yaygın olmayan: Vertigo*, işitmede bozukluk (sağırlık dahil, sağırlığa kadar olan)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kardiyak fibrilasyonu (atriyal dahil), aritmi*, kalp yetmezliği (sol ve sağ

ventriküler dahil)*, miyokardiyal iskemi, ventriküler disfonksiyon*

Yaygın olmayan: Kardiyovasküler hastalık (kardiyojenik şokdahil)

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon*, hipotansiyon*,ortostatik hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne*, öksürük*, hıçkırık

Yaygın olmayan: Akut respiratuvar distres sendromu, pulmoner emboli, pnömonit, pulmoner

20/39

hipertansiyon, pulmoner ödem (akut dahil)

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı ve kusma semptomları*, diyare*, stomatit*, konstipasyon

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji (mukozal olanlar dahil)*, abdominal gerginlik,

dispepsi, orofarenks ağrısı*, gastrit*, oral ülserasyon, karında rahatsızlık, disfaji, gastrointestinal enflamasyon*, abdominal ağrı (gastrointestinal vedalak ağrısı dahil)*, ağız hastalığı*

Yaygın olmayan: Kolit

(Clostridium difficile

dahil)*

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Hepatotoksisite (karaciğer hastalığı dahil)

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın:Saç hastalığı*

Yaygın: Kaşıntı*, dermatit*, döküntü*

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:Kas spazmı*, kas-iskelet ağrısı*, ekstremitede ağrı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın:İdrar yolu enfeksiyonu*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın:Pireksi*, bitkinlik, halsizlik

Yaygın: Ödem (periferik dahil), titreme, enjeksiyon yeri reaksiyonu*, kırıklık*

Araştırmalar

Yaygın: Hiperbilirubinemi*, anormal protein analizi*, kiloda azalma, kiloda artma

*Birden fazla MedDRA tercih edilen terimin gruplandırılması Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması:

Herpes zoster virüsü reaktivasyonu:

Multipl miyelom

Vc+M+P kolundaki hastaların %26'sına antiviral profilaksi uygulanmıştır. Vc+M+P tedavisi grubundaki antiviral profilaksi almamış hastalar için herpes zoster insidansı %17 iken, antiviralprofilaksi almış olan hastalarda insidans %3 olmuştur.

Mantle hücreli lenfoma:

VcR-CAP kolundaki 240 hastanın 137'sine (% 57) antiviral profilaksi uygulanmıştır. VcR-CAP kolunda antiviral profilaksi almamış hastalar için herpes zoster insidansı % 10,7 iken, antiviralprofilaksi almış olan hastalarda insidans % 3,6 olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatit B Virus reaktivasyonu ve enfeksiyon:

Mantle hücreli lenfoma:

Ölümcül sonuçlar ile HBV enfeksiyonu Bortezomib-dışı tedavi grubundaki (rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon; R-CHOP) hastaların % 0,8'inde (n= 2) ve

21/39

rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon ile kombine Bortezomib (VcR-CAP) alan hastaların

%

0,4'ünde (n= 1) oluşmuştur. Hepatit B enfeksiyonlarının genel insidansı, VcR-CAPveya R-CHOP ile tedavi edilen hastalarda benzerdi (sırasıyla % 0,8 ve % 1,2).

Kombinasyon tedavisinde periferik nöropati:

Multipl Miyelom:

Bortezomib'in indüksiyon tedavisi olarak kullanıldığı deksametazon (çalışma IFM-2005-01) ve deksametazon-talidomid (çalışma MMY-3010) kombinasyon tedavilerinde görülen periferiknöropati insidansları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Tablo 6: İndüksiyon tedavisi sırasında toksisite ile görülen periferik nöropati ve periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakma insidansları

	IFM-2005-01		MMY-3010
	VAD	VcDx	TDx	VcTDx
	(N=239)	(N=239)	(N=126)	(N=130)
PN insidansı (%)
Bütün evre PN	3	15	12	45
>Evre 2 PN	1	10	2	31
>Evre 3 PN	<1	5	0	5
PN nedeniyle tedaviyi bırakma(%)	<1	2	1	5

VAD= vinkristin, doksorubisin, deksametazon; VcDx= BİEMİB, deksametazon; TDx= talidomid, deksametazon; VcTDx= Bortezomib, talidomid, deksametazon, PN= periferik nöropati Not:Periferik nöropati tercih edilen terimleri içerir: periferik nöropati, periferik motor nöropati,periferik duyusal nöropati ve polinöropati.

Mantle hücreli lenfoma:

Bortezomib'in rituksimab, siklofosfamit, doksorubisin ve prednizon (R-CAP) ile kullanıldığı LYM-3002 çalışmasında, kombinasyon tedavilerinde görülen periferik nöropati insidanslarıaşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Tablo 7: LYM-3002 çalışmasında toksisite ile görülen periferik nöropati ve periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakma indisanları

	VcR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
PN insidansı (%)
Bütün evre PN	30	29
>Evre 2 PN	18	9
>Evre 3 PN	8	4
PN nedeniyle tedaviyi bırakma (%)	2	<1

22/39

VcR-CAP=Bortezomib, rituksimab, siklofosfamit, doksorubisin ve prednizon; R-CHOP= rituksimab, siklofosfamit, doksorubisin, vinkristin ve prednizon; PN= periferik nöropatiPeriferik nöropati tercih edilen terimleri içerir: periferik duyusal nöropati, periferal nöropati,periferal motor nötropati ve periferik sensorimotor nöropati.

Yaşlı MCL hastaları:

VcR-CAP kolundaki hastaların

%%

10,4'ü sırasıyla 65-74 yaş aralığında ve 75 yaş ve üzerindeydi. 75 yaş ve üzerindeki hastalarda VcR-CAP ve R-CHOP'un her ikisi de daha az tolereedilmesine rağmen, ciddi advers olay oranı VcR-CAP gruplarında % 68 iken, R-CHOP grubunda% 42 idi.

Subkütan yoldan uygulanan ile intravenöz yoldan tek ajan olarak kullanılan BİEMİB'in güvenlilik profilinde belirgin farklılıklar:

Faz 3 çalışmasında subkütan yoldan bortezomib alan hastalarda tedaviyle ilişkili evre 3 ve daha şiddetli advers reaksiyonların toplam sıklığı bortezomibin intravenöz yoldan uygulandığıhastalardakine göre %13 azalmış; tedaviyi bırakma sıklığı da

%5

daha az olmuştur. Subkütanuygulamanın yapıldığı grupta diyare, gastrointestinal ve abdominal ağrı, astenik durumlar, üstsolunum yolu enfeksiyonu ve periferik nöropatinin toplam sıklığı, intravenöz uygulamanınyapıldığı gruptakinden %12-15 kadar daha az olmuştur. Buna ek olarak subkütan uygulamanınyapıldığı grupta intravenöz yoldan uygulama yapılan gruba kıyasla evre 3 ya da daha şiddetliperiferik nöropati oranı %10 ve periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakma oranı da %8 daha azolmuştur.

Subkütan uygulama yapılan hastaların %6'sında çoğunlukla kızarıklık olmak üzere lokal bir advers reaksiyon görülmüştür. Vakalarda ortalama 6 günde düzelme görülmüş, iki hastada dozayarlanması gerekmiştir. Hastaların ikisinde yani %1'inde (kaşıntı olan 1 vaka ile kızarıklık olanbir vakada) reaksiyonlar şiddetliydi.

Subkütan uygulama yapılan grupta tedavi sırasında ölüm oranı

%5%7%9

olmuştur.

Relaps olmuş multipl miyelom hastaların yeniden tedavisi:

Daha önce en az bir kez Bortezomib içeren bir tedavi almış olan relaps olmuş 130 multipl miyelom hastasında Bortezomib'in yeniden başlandığı bir çalışmada, hastaların en az % 25'indegörülen en yaygın tüm evre yan etkileri trombositopeni (% 55), nöropati (% 40), anemi (% 37),diyare (% 35) ve konstipasyon (% 28) olmuştur. Tüm evre periferik nöropati ve evre >3 periferiknöropati sırasıyla hastaların % 40'ında ve % 8,5'inde görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda önerilen dozun iki katından daha yüksek düzeydeki doz aşımı, ölümcül sonuçları olan akut başlangıçlı semptomatik hipotansiyon ve trombositopeni ile ilişkili bulunmuştur. Preklinikkardiyovasküler güvenlilik çalışmaları için bölüm 5.3'e bakınız.

23/39

Bortezomib doz aşımı için bilinen spesifik antidot mevcut değildir. Bir doz aşımı durumunda, hastanın vital bulguları izlenmeli ve kan basıncını (sıvılar, pressörler ve/veya inotropik ajanlargibi) ve vücut sıcaklığını korumak için uygun destekleyici bakım sağlanmalıdır (Bkz.Bölüm 4.2ve 4.4).

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX32Etki mekanizması:

Bortezomib bir proteazom inhibitörüdür. Memeli hücrelerindeki 26S proteazomun kimotripsin benzeri aktivitesini spesifik olarak inhibe etmek üzere tasarlanmıştır. 26S proteazom,ubikitinlenmiş proteinleri degrade eden büyük bir protein kompleksidir. Ubikitin-proteazomyolakları, spesifik proteinlerin intrasellüler konsantrasyonunun regülasyonunda, dolayısıylahücrelerin içindeki homeostazın sürdürülmesinde temel bir rol oynar. 26S proteazomuninhibisyonu, hedeflenmiş proteolizi önler ve hücre içindeki çoklu sinyal kaskatını (dizisini) veetkileyerek nihayetinde kanser hücrelerinin ölümüne yol açar.

Bortezomib proteazom için ileri derecede selektiftir. Bortezomib 10 mikroM konsantrasyonda, geniş bir seri reseptör ve proteazdan hiçbirini inhibe etmez ve proteazom için tercih edilebilen birsonraki enzimden 1500 defa daha spesifiktir. Proteazom inhibisyonunun kinetiği

in vitro

olarakdeğerlendirilmiş ve bortezomibin proteazom inhibisyonunun geri dönüşümlü olduğunu gösterirşekilde proteazomdan 20 dakikalık bir t1/2 süresi ile disosiye olduğu gösterilmiştir.

Bortezomib ile oluşturulan proteazom inhibisyonunun kanser hücrelerini, aralarında hücre siklusunda progresyonu ve nükleer faktör kappa B'yi (NF-kB) kontrol eden düzenleyici proteinlerideğiştirmek de olmak üzere (bununla kısıtlı olmaksızın) bir dizi yoldan etkiler. Proteazominhibisyonu hücre siklusunda durma ve apopitozla sonuçlanır. NF-kB, tümörogenezis içinaralarında hücre gelişimi ve sağ kalımı, anjiyogenezis, hücre-hücre etkileşimi ve metastaz gibibirçok açıdan aktive olması gereken bir transkripsiyon faktörüdür. Miyelomda bortezomibmiyeloma hücrelerinin kemik iliğinin mikro çevresi ile etkileşim yeteneğini etkilemektedir.

Yapılan deneylerde, bortezomibin çeşitli kanser hücresi tiplerine karşı sitotoksik olduğu ve kanser hücrelerinin proteazom inhibisyonunun pro-apoptotik etkilerine normal hücrelerden daha duyarlıolduğu gösterilmiştir. Bortezomib klinik dışı tümör modellerinde, multipl miyelom da dahilolmak üzere tümör büyümesinde

in vivo

olarak azalmaya neden olur.

In vitro, ex vivo

ve hayvan modellerinden alınan veriler; bortezomibin osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini arttırdığı ve osteoklast fonksiyonunu inhibe ettiğini göstermektedir. Bu etkilerbortezomib ile tedavi edilen ilerlemiş bir osteolitik hastalığı olan multipl miyelom hastalarındagözlemlenmiştir.

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelomda klinik etkililik

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom hastalarında melfalan (9mg/m²) ve prednizon (60mg/m²) ile kombinasyon halinde uygulanan bortezomibin (intravenöz yolla enjekte edilen 1,3mg/m²) melfalan (9 mg/m²) ve prednizona (60mg/m²) kıyasla progresyona kadar geçen sürede(TTP) iyileşme sağlayıp sağlamadığını belirlemek için 682 hastayı içeren bir prospektif Faz III,uluslararası, randomize (1:1), açık etiketli klinik çalışma (VISTA MMY-3002) yürütülmüştür.Tedavi maksimum 9 döngü (yaklaşık olarak 54 hafta) uygulanmıştır ve hastalık progresyonu veyakabul edilemez düzeyde toksisite görüldüğünde erken kesilmiştir. Çalışmadaki hastaların ortalama

24/39

yaşı 71, %50'si erkek, %88'i beyaz ırktandır ve hastalar için medyan Karnofsky performans durumu skoru 80'dir. Vakaların %63'ü IgG miyelom, %25'i IgA miyelom ve %8'i hafif zincirmiyelom hastası, 105 g/L medyan hemoglobin ve 221,5 x 10⁹/1 medyan trombosit sayımınasahiptir. Benzer oranlarda hasta < 30 ml/dak (her kolda %3) kreatinin klerensine sahiptir.

Önceden belirlenen ara analiz zamanında, birincil son nokta olan progresyona kadar geçen süre karşılanmıştır ve M+P kolundaki hastalara Vc+M+P tedavisi sunulmuştur. Medyan takip süresi16,3 aydır. Nihai sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresi ile gerçekleştirilmiştir.BİEMİB tabanlı rejimler dahil olmak üzere takip eden tedavilere rağmen Vc+M+P tedavi grubulehine istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım yararı gözlenmiştir (HR=0,695; p=0,00043).Vc+M+P tedavi grubu için medyan sağkalım 56,4 ay, buna karşılık M+P tedavi grubu için 43,1aydır. Etkililik sonuçları Tablo 8'de sunulmuştur.

Tablo 8:_VISTA çalışmasında nihai sağkalım güncellemesini takiben etkililik sonuçları

Etkililik sonlanım noktası Vc+M+P n=344 M+P n=338 Progresyona Kadar Geçen Süre Olaylar n (%) 101 (29) 152 (45) Medyan3 (%95 GA) 20,7 ay (17,6, 24.7) 15,0 ay (14,1,17,9) Etkililik sonlanım noktası Vc+M+P n=344 M+P n=338 Tehlike oranıb (%95 GA) 0,54 (0,42,0,70) p-değeric 0,000002 Progresyonsuz sağkalım Olaylar n (%) 135 (39) 190 (56) Medyana (%95 GA) 18,3 ay (16,6, 21,7) 14,0 ay (11,1,15,0) Tehlike oranıb (%95 GA) 0,61 (0,49, 0,76) p-değeric 0,00001 Genel sağkalım* Olaylar (ölümler) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) Medyana (%95 GA) 56,4 ay (52,8,60,9) 43,1 ay (35,3,48,3) Tehlike oranıb (%95 GA) 0,695 (0,567,0,852) p-değeric 0,00043 Yanıt oranı popülasyone n = 668 n=337 cn cn II Ö

25/39

CRf n (%)	102 (30)	12 (4)
PRf n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PRf n (%)	238 (71)	115 (35)
p-değerid	<10-10
Serum M-proteininde azalma	n=336	cn cn II Ö
Popülasyong n=667
>90% n (%)	151 (45)	34 (10)
CR + PR'de ilk yanıta kadar geçen süre
Medyan	1,4 ay	4,2 ay
Medyana yanıt sürekliliği
CRf	24,0 ay	12,8 ay
CR + PRf	19,9 ay	13,1 ay
Bir sonraki tedaviye kadar geçen süre	224 (65,1)	260 (76,9)
Olaylar n (%)
Medyan3 (%95 GA)	27,0 ay	19,2 ay
	(24.7, 31.1)	(17.0, 21.0)
Tehlike oranıb	0.557
(%95 GA)	(0.462, 0.671)
p-değeric	<0,000001

^a Kaplan-Meier tahmini.

^b Tehlike oranı tahmini katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox orantılı tehlike modeli temelinde hesaplanmıştır: B2- mikroglobülin, albümin ve bölge, l'den az bir tehlike oranı VMPiçin bir avantaj göstermektedir.

^c B2-mikroglobülin, albümin ve bölge katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış katmanlı log-rank testi temelinde nominal p-değeri

^d Katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cochran-Mantel-Haenszel ki-kare testinden Yanıt Oranı (CR + PR) için p- değeri

^e Yanıt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan hastaları içerir ^f CR = Tam Yanıt; PR = Kısmi Yanıt. EBMT kriterleri^g Sekretuar hastalığı olan bütün hastalar

*Sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresine dayanmaktadır.

(GA = Güven Aralığı)

Kök hücre transplantasyon şansı olan hastalar:

Bortezomib'in diğer kemoterapötik ajanlar ile ikili ve üçlü kombinasyonlarını gösteren iki randomize, açık etiketli, çok merkezli bir Faz 3çalışmasında (IFM-2005-01, MMY-3010), daha

26/39

önce multipl miyelom tedavisi almamış hastalarda kök hücre nakli öncesi indüksiyon tedavisindeki gibi etkililiğinin ve güvenliliğinin gösterilmesi amaçlanmıştır.

IFM-2005-01 çalışmasında, deksametazon ile Bortezomib kombinasyonu (VcDx, n=240) ve vinkristin-doksorubisin-deksametazon (VAD, n=242) kombinasyonu ile karşılaştırılmıştır. VcDxgrubundaki hastalar 21 günlük 4 siklus tedavi almıştır. Her siklusta Bortezomib (haftada iki kez 1,4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere 1,3 mg/m2) ve oral deksametazon (40 mg/gün 1. ve 2. siklusta, 1.ve 4. günler ile 9. ve 12. günler arasında, 3. ve 4. siklusta 1. ve 4. günler arasında) uygulanmıştır.

VAD grubunda 198 (% 82) hasta, VcDx grubunda 208 (% 87) hasta otolog kök hücre tranplantasyonu almıştır; hastaların büyük çoğunluğu tek bir transplantasyon prosedüründengeçmiştir. Hastaların demografik bilgileri ve başlangıç hastalık özellikleri her iki grupta dabenzerlik göstermektedir. Çalışmadaki hastaların medyan yaşı 57 idi, hastaların % 55'i erkek ve

%

48'i yüksek riskli sitogenetiğe sahipti. Medyan tedavi süresi VAD grubunda 13 hafta, VcDxgrubunda 11 haftaydı. Her iki grupta da alınan medyan siklus sayısı 4 idi. Çalışmanın birinciletkililik sonlanım noktası indüksiyon sonrası cevap oranıdır (CR+nCR). CR+nCR sonuçlarında,deksametazon ile kombine edilmiş Bortezomib grubu lehine istatiksel olarak anlamlı fark tespitedildi. İkincil etkililik sonlanım noktaları transplantasyon sonrası cevap oranını (CR+nCR,CR+nCR+VGPR+PR), progresyonsuz sağkalımı ve genel sağkalımı içerir. Ana etkililik sonuçlarıTablo 9'da sunulmuştur.

Tablo 9: IFM-2005-01 çalışmasının etkililik sonuçları

Sonlanım Noktaları VcDx VAD OR; %95 GA; P değeria IFM-2005-01 N=240 (ITT popülasyonu) N=242 (ITT popülasyonu) RR (İndüksiyon sonrası) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR %(95 GA) 14,6 (10,4, 19,7) 77,1 (71,2, 82,2) 6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9) 2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); <0,001 RR (Transplant sonrası)b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR %(95 GA) 37.5 (31,4 44,0) 79.6 (73,9, 84,5) 23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8) 1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179

GA= Güven aralığı; CR= tam cevap; nCR= tama yakın cevap; ITT= tedavi amaçlı; RR= cevap oranı; Vc= Bortezomib; VcDx= Bortezomib, deksametazon; VAD= vinkristin, doksorubisin,deksametazon; VGPR= çok iyi kısmi cevap; PR= kısmi cevap; OR= risk oranı.

Birincil sonlanım noktası

^a Mantel-Haenszel'e dayalı cevap oranları için OR sınıflara ayrılmış tablolar için genel bir risk oranı tahmininde bulunur; p değerleri Cochran Mantel-Haenszel test değerlerinden alınır.^b İkinci transplantı olan hastalar için ikinci transplanttan sonra cevap oranınıgösterir/göstermektedir (VcDx grubunda 42/240 [% 18] ve VAD grubunda 52/242 [% 21])

Not: OR >1, Vc içeren bir indüksiyon tedavi rejiminin üstünlüğünü ifade eder.

MMY-3010 çalışmasında, talidomid ve deksametazonla kombine Bortezomib (VcTDx, n=130) ile indüksiyon tedavisi ile talidomid-deksametazon (TDx, n=127) tedavisi karşılaştırılmıştır. VcTDxgrubundaki hastalar altı tane 4 haftalık siklus tedavisi almıştır, her siklusta Bortezomib (haftada

27/39

iki kez, 1,3 mg/m2 olarak 1, 4, 8 ve 11. günlerde uygulanmıştır ve 12. günden 28. güne dek süren 17 günlük dinlenme dönemi vardır), deksametazon (40 mg oral olarak 1. ve 4. günler ile 8. ve 11.günler arasında uygulanmıştır) ve talidomid (1. ve 14. günler arası 50 mg, 15. ve 28. günler arası100 mg ve kalan günlerde 200 mg oral olarak uygulanır).

VcTDx grubunda 105 (% 81) hasta, TDx grubunda 78 (% 61) hasta tek bir otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiştir. Hastaların demografik bilgileri ve başlangıç hastalık özellikleri heriki grupta da benzerlik göstermektedir. VcTDx ve TDx grubundaki hastaların sırasıyla medyanyaşları 57 ve 56, % 99'u ve

%%%

54'ü erkektir. VcTDxgrubundaki hastaların % 12'si, TDx grubundaki hastaların ise %16'sı sitogenetik olarak yüksekriskli olarak sınıflandırılmıştır. Medyan tedavi süresi 24,0 hafta ve medyan tedavi siklus sayısı 6,0olarak saptanmıştır ve her iki tedavi grubu arasında tutarlılık göstermektedir.

Çalışmanın birincil etkililik sonlanım noktaları, indüksiyon ve transplantasyon sonrası yanıt oranlarıdır (CR+nCR). CR+nCR sonuçlarında deksametazon ve talidomid ile kombine edilmişBortezomib grubu lehine istatiksel olarak anlamlı fark tespit edilmiştir. İkincil etkililik sonlanımnoktaları progresyonsuz sağkalımı ve genel sağkalımı içerir. Ana etkililik sonuçları Tablo 10'dasunulmuştur.

Tablo 10: MMY-3010 çalışmasında etkililik sonuçları

Sonlanım Noktaları VcTDx TDx OR; %95 GA; P değeria MMY-3010 N=130 (ITT popülasyonu) N=127 (ITT popülasyonu) *RR (İndüksiyon sonrası) CR+nCRCR+nCR+PR%(95 GA) 49,2 (40,4, 58,1) 84,6 (77,2, 90,3) 17.3 (11,2 25,0) 61.4 (52,4, 69,9) 4,63 (2,61, 8,22); <0,001a 3,46 (1,90, 6,27); <0,001a *RR (Transplant sonrası) CR+nCRCR+nCR +PR%(95 GA) 55,4 (46,4, 64,1) 77,7 (69,6, 84,5) 34.6 (26,4, 43,6) 56.7 (47.6, 65,5) 2,34 (1,42, 3,87); 0,001a 2,66 (1,55, 4,57); <0,001a

GA= Güven aralığı; CR= tam cevap; nCR= tama yakın cevap; ITT= tedavi amaçlı; RR= cevap oranı; Vc= BİEMİB; VcTDx= BİEMİB, talidomid, deksametazon; TDx= talidomid,deksametazon; PR= kısmi cevap; OR= risk oranı* Birincil sonlanım noktası

^a Mantel-Haenszel'e dayalı cevap oranları için OR, sınıflara ayrılmış tablolar için genel bir risk oranı tahmininde bulunur; p değerleri Cochran Mantel test değerlerinden alınır.

Not: OR >1, Vc içeren bir indüksiyon tedavi rejiminin üstünlüğünü ifade eder.

Nükseden veya refrakter multipl miyelomda klinik etkililik

Bortemozibin (intravenöz yolla enjekte edilen) güvenlilik ve etkinliği önerilen 1,3 mg/m² dozda 2 çalışmada değerlendirilmiştir: daha önce 1-3 tedavi almış hastalığı nükseden veya refraktermultipl miyelom olan 669 hastada deksametazona karşı bir Faz III randomize, karşılaştırmalıçalışma (APEX) ve daha önce en az 2 tedavi basamağı almış ve en son tedavisinde progresyongöstermiş, nüks veya refrakter multipl miyelomu olan 202 hastada bir Faz II tek kollu çalışma.

28/39

Faz III çalışmada, daha önce 1 basamak tedavi almış olan hastalar dahil olmak üzere tüm hastalarda deksametazon ile tedaviye (Bkz. Tablo 10) kıyasla bortezomib ile tedavi, progresyonakadar geçen sürede önemli anlamlı uzamaya yol açmış, sağkalımı anlamlı ölçüde uzatmış veanlamlı ölçüde daha yüksek yanıt oranı sağlamıştır. Önceden planlanan ara analizin bir sonucuolarak, veri izleme kurulunun tavsiyesi ile deksametazon kolu durdurulmuştur ve deksametazonarandomize edilmiş bütün hastalara hastalık durumuna bakılmaksızın bortezomib tedavisiverilmiştir. Bu erken geçiş nedeniyle, sağ kalan hastalar için ortalama takip süresi 8,3 aydır.Önceki son tedavilerine refrakter ve refrakter olmayan hastalarda, bortezomib kolunda genelsağkalım anlamlı ölçüde daha uzun ve yanıt oranı anlamlı ölçüde daha yüksektir.

Kaydolan 669 hastadan 245'i (%37) 65 yaş ve üzeridir. Yaştan bağımsız olarak bortezomib için yanıt parametrelerinin yanı sıra TTP önemli ölçüde daha iyi kalmıştır. Başlangıçtaki P2-mikroglobülin düzeylerine bakılmaksızın, bütün etkililik parametreleri (progresyona kadar geçensure ve genel sağkalımın yanı sıra yanıt oranı) bortezomib kolunda anlamlı olarak iyileşmiştir.

Faz II çalışmasının refrakter popülasyonunda, yanıtlar bağımsız bir inceleme kurulu tarafından belirlenmiştir ve yanıt kriterleri Avrupa Kemik İliği Transplant Grubunun kriterleridir. Kaydolanbütün hastaların ortalama sağkalımı 17 aydır (<1 ila 36 + ay aralığında). Bu sağkalım benzer birhasta popülasyonu için danışman klinik araştırmacıların beklediği altı ila dokuz aylık ortalamasağkalımdan daha uzundur. Çok değişkenli analize göre, yanıt oranı miyelom türü, performansdurumu, kromozom 13 delesyon durumu veya önceki tedavilerin sayısı veya türündenbağımsızdır. Daha önce 2 ila 3 tedavi rejimi alan hastalar %32 (10/32) ve daha önce 7'den fazlatedavi rejimi alan hastalar %31 (21/67) yanıt oranına sahiptir.

Tablo 11: Faz III (APEX) ve Faz II çalışmalarından hastalık sonuçlarının özeti

Faz III Faz III Faz III Faz II Tüm hastalar Önceki tedavi basamak sayısı: 1 Önceki tedavi basamak sayısı > 1 Önceki TedaviBasamaksayısı > 2 Zaman ile ilişkili olaylar Vc n=333a Dex n=336a Vc n=132a Dex n =119a Vc n =200a Dex n =217a Vc n =202a TTP, gün [%95 GA] 189b [148,211] 106b [86,128] 212d [188,267] 169d [105,191] 148b [129,192] 87b [84,107] 210 [154,281] 1 yıllık sağkalım, %[%95 GA] 80d [74,85] 66d [59,72] 89d [82,95] 72d [62,83] 73 [64,82] 62 [53,71] 60 En iyi yanıt (%) Vc n = 315c Dex n = 312c Vc n = 128 Dex n = 110 Vc n = 187 Dex n = 202 Vc n = 193 CR 20 (6)b 2 (<1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR + nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)** CR + nCR + PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34) b 27 (13)b (27)** CR + nCR+ 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45(41) 80 (43) 63 (31) (35)**

29/39

PR + MR
Medyan süre Gün (ay)	242 (8.0)	169 (5.6)	246(8.1)	189 (6.2)	238 (7.8)	126 (4.1)	385*
Y anıt verme süresi CR + PR (gün)	43	43	44	46	41	27	38*

^a Tedavi Amaçlı (ITT) popülasyon

^b katmanlı log rank testinden p-değeri; tedavi basamağına göre analiz tedavi geçmişi katmanını hariç tutar p<0,0001

^c Yanıt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan ve çalışma tıbbi ürününden en az 1 doz almış hastaları içerir

^d Katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cochran-Mantel-Haenszel ki-kare testinden p-değeri; tedavi basamağına göre analiz tedavi geçmişi katmanını hariç tutar

*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = geçerli değildir, NE = hesaplanmamıştır

TTP-İlerleme Süresi (Progresyona kadar geçen süre)

GA = Güven Aralığı

Vc = Bortezomib; Deks = deksametazon

CR = Tam Yanıt; nCR- Tama yakın yanıt

PR = Kısmi Yanıt; MR-.Minimum yanıt

Faz II çalışmasında, tek başına bortezomib ile tedaviye optimum yanıt elde edilemeyen hastalar bortezomib ile birlikte yüksek doz deksametazon alabilmiştir. Protokol hastaların tek başınabortezomibe optimumdan daha düşük yanıt vermeleri durumunda deksametazon almalarınaolanak sağlamıştır. Değerlendirilebilen toplam 74 hastaya bortezomib ile kombinasyon halindedeksametazon uygulanmıştır. Hastaların %18'i kombinasyon tedavi ile yanıta ulaşmış veya dahaiyi yanıta (MR(%11) veya PR'ye (%7) ulaşmıştır.

Relaps yaşamış/refrakter multipl miyelom hastalarında subkütan bortezomib uygulaması ile klinik etkililik

Bir açık etiketli, randomize, Faz III eşdeğerlik çalışmasında, bortezomibin subkütan uygulaması ile intravenöz uygulamasının etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Bu çalışma 8 döngüboyunca subkütan veya intravenöz yolla 1,3 mg/m² bortezomib almak üzere 2:1 oranındarandomize edilmiş 222 relaps yaşamış/refrakter multipl myelom hastasını içermiştir. Tek başınabortezomib ile 4 siklustan sonra tedaviye optimum bir yanıt vermemiş (Tam Yanıttan [CR] az)hastaların, bortezomib uygulama gününde ve takip eden günde 20 mg deksametazon almasınaizin verilmiştir. Başlangıçta Evre > 2 periferik nöropati veya trombosit sayısı <50,000/mikroLolan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. Toplam 218 hasta yanıt için değerlendirilebilirnitelikteydi.

Bu çalışma, her iki grupta %42 ile subkütan ve intravenöz yolları için tek başına bortezomib ajanının 4 döngüsünden sonra yanıt oranı için eşdeğerlik (CR+PR) birincil amacını karşılamıştır.Ayrıca, ikincil yanıtla ilgili veya olaya kadar geçen süre ile ilgili sonlanım noktaları, subkütan veintravenöz uygulaması açısından tutarlı sonuçlar sergilemiştir (Tablo 12).

30/39

Tablo 12: Bortezomibin subkütan ve intravenöz uygulamalarını karşılaştıran etkililik analizlerinin özeti

Bortezomib intravenöz kolu Bortezomib subkütan kolu

Yanıtı Değerlendirilebilir Popülasyon n=73 n=145 4 Siklusta Yanıt Oranı n (%) ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42) p-değeria 0.00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6) 8 Siklusta Yanıt Oranı n (%) ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52) p-değeria 0.0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29(40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10) Tedavi Amaçlı Popülasyonb n=74 n=148 TTP, ay 9.4 10.4 (%95 GA) (7.6,10.6) (8.5,11.7) Tehlike oranı (% 95 GA)c 0.839 (0.564, 1.249) p-değerid 0.38657 Progresyonsuz Sağkalım, ay 8.0 10.2 (%95 GA) (6.7,9.8) (8.1,10.8) Tehlike oranı (% 95 GA)c 0.824 (0.574, 1.183) p-değerid 0.295 1 yıllık Sağkalım (%)e 76.7 72.6 (%95 GA) (64.1, 85.4) (63.1, 80.0)

^a p-değeri SC kolunun IV kolundaki yanıt oranının en az %60'ını koruduğu eşdeğerlik hipotezi içindir.

^b Çalışmaya 222 hasta kaydolmuştur; 221 hasta bortezomib ile tedavi edilmiştir

31/39

^c Tehlike oranı tahminleri katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox modeli temelinde hesaplanmıştır: ISS evreleme ve önceki alınan tedavi basamaklarının sayısı.

^d Log sıra testi basamaklandırma faktörleri için ayarlanmıştır: ISS evreleme ve önceki alınan tedavi basamaklarının sayısı.

^e Medyan takip süresi 11,8 aydır.

Pegile lipozomal doksorubisin ile Bortezomib kombinasyon tedavisi (DOXIL-MMY-3001 çalışması):

Daha önce en az 1 sıra tedavi almış ve antrasiklin-bazlı tedavi alırken progresyon göstermemiş olan multipl miyelom hastalarında, Bortezomib ile birlikte pegile lipozomal doksorubisine karşıBortezomib monoterapisinin güvenliliğini ve etkililiğini karşılaştırmak üzere 646 hasta ilerandomize, paralel-gruplu, açık-etiketli, çok-merkezli bir Faz 3 çalışması yürütülmüştür. Birinciletkililik sonlanım noktası TTP (progresyona kadar geçen süre), ikincil etkililik sonlanım noktalarıise OS (genel sağkalım) ve ORR [genel yanıt oranı (CR + PR)] olup, Avrupa Kan ve İlik NakliGrubunun (EBMT) kriterleri kullanılmıştır.

Protokolle tanımlanmış bir ara analiz (249 TTP olayına dayanan), etkililik açısından çalışmanın erken sonlandırılmasını tetiklemiştir. Bu ara analiz, Bortezomib ve pegile lipozomal doksorubisinkombinasyon tedavisiyle tedavi edilen hastalar için TTP riskinde

%%

29-57, p < 0,0001). Medyan TTP, Bortezomib monoterapisi hastalarında 6,5 ay iken,Bortezomib ile pegile lipozomal doksorubisin kombinasyon tedavisi hastaları için 9,3 ay olmuştur.Sonuçlar, olgunlaşmış olmasa da, protokolde tanımlanmış nihai analizi oluşturmuştur.

Medyan 8,6 yıllık bir takipten sonra yapılan nihai OS (genel sağkalım) analizi iki tedavi kolu arasında anlamlı fark göstermemiştir. Medyan OS, Bortezomib Monoterapi hastalarında 30,8 ay(% 95 GA: 25,2-36,5 ay) ve Bortezomib ile pegile lipozomal doksorubisin kombinasyon tedavisihastalarında 33,0 aydır (% 95 GA: 28,9-37,1 ay).

Deksametazon ile Bortezomib kombinasyon tedavisi:

Progresif multipl miyeloma sahip hastalarda, Bortezomib ve Bortezomib'in deksametazon kombinasyonu arasında herhangi bir doğrudan karşılaştırma olmaksızın, Bortezomib iledeksametazon kombinasyonunun randomize olmayan kolundan elde edilen sonuçlarla (açık-etiketli Faz 2 MMY-2045 çalışması), aynı endikasyonda farklı Faz 3randomize çalışmaların(M34101-039 [APEX] ve DOXIL MMY-3001) Bortezomib monoterapisi kollarından elde edilensonuçları karşılaştırmak için istatistiksel eşleştirilmiş-çift analizi gerçekleştirilmiştir.Eşleştirilmiş-çift analizi, tedavi grubundaki (örneğin, Bortezomib ile deksametazonkombinasyonu) hastalar ile karşılaştırma grubundaki (örneğin, Bortezomib) hastaların bireyselolarak eşleştirilerek sonucu karıştırabilecek etkenler bakımından benzer kılındığı bir istatistikselyöntemdir. Bu yöntem, tedavi etkilerini randomize olmayan veriler kullanarak hesaplarkengözlenen sonucu karıştırabilecek etkenlerin etkilerini minimize eder.

Yüz yirmi yedi eşleştirilmiş hasta çifti belirlenmiştir. Analiz, Bortezomib monoterapisi karşısında Bortezomib ile deksametazon kombinasyonu lehine ORR (CR+PR) (olasılık oranı 3,769; %95GA 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (risk oranı 0,511; % 95 GA 0,309-0,845; p=0,008), TTP (riskoranı 0,385; % 95 GA 0,212-0,698; p=0,001) üstünlük ortaya koymuştur.

Relaps multipl miyelomlu hastalarda Bortezomib ile yeniden tedavide bilgiler kısıtlıdır.

Tek kollu, açık etiketli MMY-2036 (RETRIEVE) Faz 2 çalışması yürütülerek Bortezomib ile yeniden tedavinin etkililiği ve güvenliliği belirlenmiştir. Daha önceden Bortezomib içeren bir

32/39

rejim ile tedavi görüp en azından kısmi cevap gösteren 130 multipl miyelom hastası (18 yaş ve üzeri), hastalığın progresyonu üzerine yeniden tedavi edilmiştir. Bir önceki tedaviden en az 6 aysonra, Bortezomib ile yeniden tedaviye en son tolere edilen doz olan ya 1,3 mg/m2 (n=93) ya da<1,0 mg/m2 (n=37) dozunda başlanmış ve her 3 haftada bir 1, 4, 8 ve 11. günlerde ya tek başınaya da deksametazon ile kombinasyon halinde en fazla 8 siklus olarak uygulanmıştır.

Deksametazon, ilk siklusta Bortezomib ile kombine olarak 83 hastada, ek olarak da BİEMİB ile yeniden tedavi edilen 11 hastada uygulanmıştır.

Birincil sonlanım noktası EBMT kriterleri ile değerlendirilen yeniden tedaviye en iyi yanıt olarak teyit edilmiştir. Yeniden tedavi edilen 130 hastada genel en iyi yanıt oranı (CR+PR)

%

38,5'tir (%95 GA: 30,1; 47,4).

Daha önce tedavi edilmeyen mantle hücreli lenfomada (MCL) klinik etkililik:

LYM-3002 çalışması, daha önce tedavi almamış yetişkin MCL hastalarında (Evre 2, 3 veya 4) Bortezomib, rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon (VcR-CAP:n=243)

kombinasyonunun etkililiğini ve güvenliliğini rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon (R-CHOP: n=244) kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği ile karşılaştıran bir Faz3, randomize, açık-etiketli çalışmadır. VcR-CAP tedavi kolundaki hastalar, 21 günlük Bortezomibtedavi siklusunda, Bortezomib (1,3 mg/m2; 1, 4, 8, 11. günler, 12-21 gün aralığında dinlenme); 1.günde rituksimab 375 mg/m2 IV; 1. günde siklofosfamid 750 mg/m2 IV; 1. günde doksorubisin50 mg/m2 IV; ve 1. - 5. günler arası oral olarak prednizon 100 mg/m2 almışlardır. 6. siklusda ilkkez bir yanıt tespit edilen hastalar için, iki ilave tedavi siklusu verilmiştir.

Birincil etkililik sonlanım noktası Bağımsız İnceleme Kurulunun (IRC) değerlendirmesine dayanan progresyonsuz sağkalımdı. İkincil sonlanım noktaları, progresyona kadar geçen süreyi(TTP), bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süreyi (TNT), tedavisiz aralık süresini,genel yanıt oranını (ORR), tam yanıt (CR/CRu) oranını, genel sağkalımı (OS) ve yanıt süresiniiçermektedir.

Demografik ve başlangıç hastalık özellikleri iki tedavi kolu arasında genellikle iyi dengelenmişti: medyan hasta yaşı 66, % 74'ü erkek, % 66'sı beyaz ve % 32'si Asyalı, MCL için hastaların %69'u pozitif bir kemik iliği aspiratına ve/veya pozitif bir kemik iliği biyopsisine, hastaların % 54'ü> 3 Uluslararası Prognostik İndeks (IPI) skoruna ve % 76'sı Evre IV hastalığa sahiptir. Tedavisüresi (medyan= 17 hafta) ve takip süresi (medyan= 40 ay) her iki tedavi kolundakarşılaştırılabilirdir. VcR-CAP grubundaki hastaların % 14'ünün ve R-CHOP grubundakihastaların % 17'sinin 2 ilave siklus aldığı her iki koldaki hastalar medyan 6 siklus almıştır. Her ikigruptaki hastaların büyük çoğunluğu, VCR-CAP grubunda % 80 ve R-CHOP grubunda % 82olmak üzere, tedaviyi tamamlamıştır. Etkililik sonuçları Tablo 13'de sunulmuştur.

Tablo 13: LYM-3002 çalışmasının etkililik sonuçları

Etkililik sonlanım noktası VcR-CAP R-CHOP n: ITT hastalar 243 244 Progresyonsuz sağkalım (IRC)a Olaylar n (%) 133 (% 54,7) 165 (% 67,6) HRb (% 95 GA)=0,63

33/39
^c Kaplan-Meier ürün limit tahminlerine dayanır.

(0,50; 0,79) p-değerid <0,001 Medyanc (% 95 GA)(ay) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12;16,9) Yanıt oranı n: yanıt- değerlendirilebilen hastalar 229 228 Genel tam yanıt (CR+CRu)f n(%) 122 (% 53,3) 95 (% 41,7) ORe (% 95 GA)=1,688 (1,148; 2,481) p-değerig< 0,007 Genel yanıt (CR+CRu+PR) h n(%) 211 (% 92,1) 204 (% 89,5) ORe (% 95 GA)=1,428 (0,749; 2,722) p-değerig< 0,275

a Bağımsız İnceleme Kurulu (IRC) değerlendirmesine dayanır (radyolojik veriler sadece). b Tehlike oranı tahmini IPI risk ve hastalık evresi ile katmanlandırılmış Cox modeline dayanır.1'den az bir tehlike oranı VcR-CAP için bir avantaj göstermektedir.

^d IPI riski ve hastalık evresi ile katmanlandırılan Log-rank testine dayanır.
^e Katmanlaştırma faktörleri olarak IPI risk ve hastalık evresi ile katmanlandırılmış tablolar için yaygın olasılık oranının Mantel-Haenszel hesaplaması kullanıldı. 1'den az bir risk oranı (OR)VcR-CAP için bir avantaj göstermektedir.^f IRC, kemik iliği ve LDH tarafından tüm CR+CRu'yu içerir.
^g Stratifikasyon faktörleri olarak IPI ve hastalık evresi ile Cochran Mantel-Haenszel ki-kare testinden p-değeri.

^h IRC tarafından, kemik iliği ve LDH ile geçerliliğine bakılmaksızın tüm radyolojik CR+CRu+PR'u içerir.

CR=Tam Cevap; CRu=Doğrulanmamış Tam Cevap; PR=Kısmi Cevap; GA=Güven Aralığı, HR=Tehlike Oranı; OR= Risk Oranı; ITT=Tedavi Amaçlı

Araştırmacı tarafından değerlendirilen medyan PFS, VcR-CAP grubunda 30,7 ay ve R-CHOP grubunda 16,1 aydır (Tehlike Oranı [HR]=0,51; p < 0,001). R-CHOP grubuna karşı, VcR-CAPtedavi grubu lehine istatistiksel anlamlı bir yarar (p < 0,001) TTP (medyan 16,1'e karşı 30,5 ay),TNT (medyan 24,8'e karşı 44,5 ay) ve TFI (medyan 20,5'a karşı 40,6 ay) için gözlenmiştir.Medyan tam yanıt süresi R-CHOP grubundaki 18 ay ile karşılaştırıldığında VcR-CAP grubunda42,1 aydır. Genel yanıt oranı süresi VcR-CAP grubunda 21,4 ay daha uzundu (R-CHOPgrubundaki 15,1 aya karşı medyan 36,5 ay). 82 aylık bir medyan takip süresi sonrasında genelsağkalım (OS) hesaplanmıştır. R-CHOP grubunda medyan OS 55,7 ay iken VcR-CAP grubunda90,7 aydı (HR=0,66; p=0,001). Bu iki tedavi kolu arasında OS (genel sağkalım) açısındangözlenen final fark medyan 35 ay olmuştur.

34/39

Daha önceden tedavi edilen hafif-zincir (AL) Amiloidozis:

Daha önceden tedavi edilen hafif-zincir (AL) Amiloidozisi olan hastalarda etkililiği ve güvenliliği araştırmak için açık etiketli, randomize olmayan bir Faz 1/2 çalışması yapılmıştır. Çalışmasırasında yeni bir güvenlilik gerekliliği görülmemiş ve özellikle BİEMİB hedef organ (kalp,böbrek ve karaciğer) hasarına yol açmamıştır. Araştırmaya yönelik etkililik analizinde,hematolojik cevap (M-protein) olarak ölçülen

%

67,3'lük cevap oranı (% 28,6'lık CR oranı dahil),izin verilen maksimum haftalık 1,6 mg/m2 doz ve haftada iki kez 1,3 mg/m2 ile tedavi edilen olan49 değerlendirilebilir hastada raporlanmıştır. Bu doz gruplarında yapılan çalışmalarda, kombineedilmiş 1-yıllık sağkalım oranı % 88,1'dir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuk Onkoloji Grubu tarafından lenfoid malinitelere (Pre-B hücreli akut lenfoblastik lösemi [ALL], T-hücreli [ALL] ve T-hücreli lenfoblastik lenfoma) sahip pediyatrik ve genç yetişkinhastalarda yürütülen tek kollu Faz 2 etkililik, güvenlilik ve farmakokinetik çalışmasında çokluajan reindüksiyon kemoterapiye bortezomib ilave edildiğindeki etkililik değerlendirilmiştir. Etkilireindüksiyon ajan temelli kemoterapi rejimi 3 blok içinde uygulanmıştır. BİEMİB, blok 3'debirlikte uygulanan ilaçların toksisitesinin örtüşme olasılığını engellemek için sadece blok 1 ve2'de uygulanmıştır.

Blok 1'in sonunda tam yanıt (CR) değerlendirilmiştir. Relaps olan B-ALL hastalarında tanıdan itibaren 18 ay içerisinde (n:27) CR oranı % 67'dir (% 95 GA: 46,84); 4 aylık olaysız sağkalımoranı % 44'tür (% 95 GA: 26,62). Relaps olan B-ALL hastalarında tanıdan 18-36 ay sonra (n:33)CR oranı % 79 (% 95 GA: 61,91) ve 4 aylık olaysız sağkalım oranı % 73'tür (% 95 GA: 54,85). Thücre ALL hastalarının ilk - relapsında (n:22) CR oranı % 68'dir (% 95 GA:45,86) 4 aylık olaysızsağkalım oranı % 67'dir (% 95 GA: 42,83). Raporlanan etkililik verisi ikna edici olarakdeğerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

ALL ve LL'ye sahip 140 hasta kaydedilmiş ve güvenlilik açısından değerlendirilmiştir; medyan yaş 10'dur (1-26 yaş aralığında). Standart pediyatrik Pre-B hücreli ALL kemoterapi omurgatedavisine BİEMİB eklendiğinde güvenlilik ile ilgili yeni olaylar gözlenmemiştir. BİEMİB içerentedavi rejimi ile standart tedavi rejiminin tek başına verildiği geçmişteki kontrol çalışmasıkarşılaştırıldığında advers etkiler (derece > 3) daha yüksek insidansta gözlemlenmiştir; blok 1'deperiferal duyusal nöropati (% 3'e karşı % 0); ileus (% 2,1'e karşı % 0); hipoksi (% 8'e karşı % 2).Olası sekel veya periferik nöropati iyileşme oranları hakkında herhangi bir bilgi bu çalışmadamevcut değildir. Daha yüksek insidansta derece > 3 nötropenili enfeksiyonlar (Blok 1'de % 24'ekarşı % 19 ve Blok 2'de % 22'e karşı % 11), yükselmiş ALT (Blok 2'de % 17'e karşı % 8),hipokalemi (Blok 1'de % 18'e karşı % 6 ve Blok 2'de % 21'e karşı % 12) ve hiponatremi (Blok1'de % 12'e karşı % 5 ve Blok 2'de % 4'e karşı 0) kaydedilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Kreatinin klerensi 50 ml/dakikadan yüksek olan 11 multipl miyelomlu hastaya 1 mg/m² ve 1,3 mg/m² dozlarında intravenöz bolus uygulamadan sonra bortezomibin ortalama ilk-doz maksimumplazma konsantrasyonları sırasıyla, 57 ve 112 ng/ml'dir. Bunu izleyen dozlarda, ortalamamaksimum gözlenmiş konsantrasyonlar, 1 mg/m² dozu için 67-106 ng/ml ve 1,3 mg/m² dozu için89-120 ng/ml arasında bulunmuştur.

Bortezomibin multipl miyelomlu hastalara 1,3 mg/m² dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak (intravenöz grupta n=14 ve subkütan grupta n=17) çoklu doz uygulamasından sonra totalsistemik maruziyet (EAAson) subkütan ve intravenöz uygulama için eşdeğer olarak bulunmuştur.Subkütan uygulama sonrası Cmaks değeri (20,4 ng/ml) intravenöz uygulama sonrası elde edilenden

35/39

(223 ng/ml) daha düşüktü. EAAson için geometrik ortalama oranı 0,99 ve %90 güven aralıkları %80,18 ve % 122,80 idi.

Dağılım:

Bortezomibin multipl miyelom hastalarında 1,0 mg/m² ve 1,3 mg/m²'lık tek veya tekrarlanan intravenöz dozlarından sonra ortalama dağılım hacmi 1.659-3.294 litre arasındadır. Bu,bortezomibin periferik dokularda yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Bortezomibin insanplazma proteinlerine bağlanma oranı 0,01 ile 1,0 mcg/ml'lik konsantrasyon aralığında ortalama%82,9 olarak saptanmıştır. Plazma proteinlerine bağlı bortezomib fraksiyonu konsantrasyondanbağımsızdır.

Biyotransformasvon:

İnsan karaciğer mikrozomları ve insan cDNA-eksprese sitokrom P450 izozimleri ile yapılan

in vitro

araştırmalar, bortezomibin birincil olarak sitokrom P450, 3A4, 2C19 ve 1A2 enzimleriaracılığıyla oksidatif olarak metabolize edildiğini göstermektedir. Majör metabolik yolak, dahasonra hidroksilasyonla çeşitli metabolitlere dönüşen, deboronize edilmiş 2 metabolit oluşturmayayönelik deboronasyondur. Deboronize edilmiş bortezomib metabolitleri 26S proteazominhibitörleri olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Bortezomibin multipl dozlarından sonraki ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (t 1/2) 40 ile 193 saat arasında değişmektedir. Bortezomib ilk dozu, izleyen dozlardan daha hızlı elimineedilmektedir. İlk doz olarak 1,0 mg/m² ve 1.3 mg/m² dozlarında uygulandığında ortalama toplamvücut klerensleri sırasıyla 102 ve 112 l/saat olmuştur. İzleyen dozlarda 1,0 mg/m² ve 1.3 mg/m²dozlarında uygulandığında ise ortalama toplam vücut klerensleri sırasıyla 15-32 l/saat ile 18-32l/saat arasında değişmiştir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Bortezomibin multipl myelomlu hastalara 1,3 mg/m² dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak çoklu doz uygulamasından sonra total sistemik maruziyet (EAAson) subkütan ve intravenözuygulama için eşdeğer olarak bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin bortezomibin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri, primer olarak solid tümörü ve çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan 61 hastayı içeren bir faz Içalışmasının ilk tedavi siklusunda 0,5 ila 1,3 mg/m² aralığındaki değişen dozlarda bortezomibkullanılarak değerlendirilmiştir.

Hastalar, normal karaciğer fonksiyonlarına sahip ve hafif şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarla karşılaştırıldığında bortezomibin doza göre normalleştirilmiş bortezomib EAAdeğerlerinde değişme görülmedi. Buna rağmen orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliğibulunan hastalarda doza göre normalleştirilmiş bortezomib EAA değerlerinde yaklaşık % 60'lıkbir artış görülmüştür. Orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda düşük birbaşlama dozu önerilmektedir ve bu hastalar yakından takip edilmelidir (Bkz Bölüm 4.2 ve Tablo2).

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi (CrCL) değerlerine göre aşağıdaki şekilde gruplara ayrılmış olan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde bir farmakokinetik çalışmagerçekleştirilmiştir. Normal (CrCL >60 ml/dak/1,73 m², n=12), Hafif (CrCL=40-59 ml/dak/1,73m², n=10), Orta seviyeli (CrCL=20- 39 ml/dak/1,73 m², n=9) ve Ağır (CrCL < 20 ml/dak/1,73 m²,

36/39

n=3). Doz uygulamaları diyaliz uygulamasından sonra gerçekleştirilen bir grup diyaliz hastası (n=8) da çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalara haftada iki defa intravenöz yolla 0,7 ila 1,3 mg/m²seviyesinde bortezomib uygulanmıştır. Bortezomibe maruz kalım (doza göre normalize edilmişEAA ve Cmaks) tüm gruplarda karşılaştırılabilir nitelikteydi (Bkz Bölüm 4.2).

Yaş:

Akut lenfoblastik lösemi (ALL) veya akut myeloid lösemi (AML)'ye sahip 104 pediyatrik (2-16 yaşlarında) hastaya 1,3 mg/m2 dozunda intravenöz bolus olarak haftada iki kez uygulananbortezomibin farmakokinetiği tanımlanmıştır. Popülasyon farmakokinetik analizine göre, vücutyüzey alanın (VYA) yükselmesiyle bortezomib klerensi yükselmiştir. Geometrik ortalama (%CV) klerens 7,79 (% 25) L/saat/m2, kararlı durumda dağılım hacmi 834 (% 39) L/m2 veeliminasyon yarı ömrü 100 (% 44) saattir. VYA etkisi düzeltildikten sonra yaş, vücut ağırlığı vecinsiyet gibi diğer demografik özeliklerin bortezomib klerensine anlamlı klinik etkisi yoktur.Bortezomibin VYA-normalize klerensinin pediyatrik hastalarda yetişkinlerdekine benzer olduğugözlemlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bortezomib, değerlendirilen en düşük doz olan 3,125 mcg/ml'lik düşük dozlarda Çin hamsteri over hücrelerinin kullanıldığı

in vitroin vitroin vivo

mikronukleus testinde genotoksik olmadığı görülmüştür.

Sıçan ve tavşanda yapılan gelişimsel toksisite testleri maternal olarak toksik olan dozlarda embriyo-fetal letalite görülmüştür; ancak maternal olarak toksik dozların altındaki dozlardadoğrudan embriyo-fetal letalite görülmemiştir.

Bortezomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır fakat genel toksisite çalışmalarında reprodüktif dokuların değerlendirilmesi yapılmıştır. Altı aylık sıçan çalışmasında, hem testislerde hem deoverlerde dejeneratif etkiler gözlenmiştir. Bu yüzden bortezomibin erkek ve dişi fertilitesiüzerinde potansiyel bir etkisi olabilir. Peri ve postnatal gelişimsel çalışmalar yapılmamıştır.

Sıçan ve maymunlarda yapılan multi-siklus genel toksisite çalışmalarında esas olarak etkilenen organ/sistemler arasında şunlar yer almıştır: kusma ve/veya diyare ile sonuçlanacak şekildegastrointestinal kanal; hematopoietik ve lenfotik dokularda ise periferik kanda sitopeniler ilelenfoid dokuda atrofi ve hematopoetik kemik iliği hiposelülaritesi ile sonuçlanacak şekildehematopoietik organlar; duysal sinir aksonlarını da içerecek şekilde periferal nöropati(maymunlarda, farelerde ve köpeklerde); böbreklerde hafif değişiklikler. Tüm bu hedef organlardatedavi bırakıldığında kısmi ya da tam iyileşme görülmüştür.

İnsanlarda ilişkisi bilinmemesine rağmen, yapılan hayvan çalışmalarına göre bortezomib kan-beyin bariyerinden kısıtlı olarak geçer.

Maymunlarda ve köpeklerde yapılan kardiyovasküler güvenlilikle ilgili farmakoloji çalışmalarında mg/m² bazında önerilen klinik dozların yaklaşık iki ya da üç katı intravenöz dozlarkalp hızında artış, kontraktilitede azalma, hipotansiyon ve ölümle ilişkili bulunmuştur.Köpeklerde azalmış kardiyak kontraktilite ve hipotansiyon pozitif inotropik veya pressör ajanlarlayapılan akut girişime yanıt vermiştir. Dahası köpek çalışmasında, düzeltilmiş QT aralığında hafifbir artış gözlenmiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

37/39

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi müstahzar Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin imhası ve Diğer Özel Önlemler bildirilenlerin dışında diğer tıbbi müstahzarlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf Ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

BİEMİB antimikrobik prezervatif içermez. Talimatına göre %0.9 NaCl ile sulandırıldığında 25°C'de saklanabilir. Sulandırılmış BİEMİB hazırlandıktan sonra ürün 8 saat içindeuygulanmalıdır. Sulandırılmış materyal orijinal flakonunda veya bir şırınga içinde 8 saate kadarsaklanabilir. Normal oda içi ışığına maruz kaldığında sulandırmış materyalin toplam saklamasüresi 8 saati geçmemelidir.

Açılmamış flakonlar 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanabilir. Işıktan korumak için orijinal ambalajında muhafaza ediniz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, gri renkli bromobütil kauçuk tıpa üzerinde, mavi renkli Alu-PP flip-off kapak ile kapatılmış, renksiz 10 ml'lik Tip I cam flakon, 1 adet. Bir flakon, 38.5 mg enjeksiyonluk çözeltiiçin toz içerir.

BİEMİB tek-kullanımlık flakon içeren kutular içinde sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Genel önlemler

BİEMİB bir antineoplastiktir. Bu nedenle, ürüne elle temas ederken ve hazırlama sırasında dikkatli davranılmalıdır. Ciltle teması önlemek için eldiven ve diğer koruyucu giysilerinkullanılması önerilmektedir.

Koruyucu içermediğinden BİEMİB 'in hazırlanması sırasında mutlaka

aseptik teknik

kullanılmalıdır.

Bortezomibin yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. BİEMİB 3,5 mg enjeksiyonluk çözelti için toz intravenöz veya subkütan yoldan kullanılmalıdır.BİEMİB intratekal yoldan uygulanmamalıdır.

Sulandırma için talimatlar

BİEMİB bir sağlık personelince sulandırılmalıdır.

İntravenöz uygulama için sulandırma/hazırlama:

Her bir 10 ml'ik BİEMİB, sodyum klorürün 9 mg/ml (%0.9) enjeksiyonluk çözeltisinden uygun bir ebatta bir enjektör ile 3,5 ml kullanılarak dikkatli bir şekilde flakon kapağı çıkarılmadansulandırılmalıdır. Liyofilize tozun çözünmesi 2 dakikadan kısa sürede gerçekleşir.

Sulandırıldıktan sonra her ml çözelti 1 mg bortezomib içerir. Sulandırılmış çözelti berrak ve renksizdir; pH'sı 4 ile 7 arasıdır.

Sulandırılmış çözelti uygulamadan önce partikül varlığı ve renklenme açılarından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer herhangi bir renklenme veya partikül gözlenirse, sulandırılmış ilaçkullanılmadan atılmalıdır.

Subkütan uygulama için sulandırma/hazırlama:

38/39

Her bir 10 ml'lik BİEMİB, sodyum klorürün 9 mg/ml (% 0.9) enjeksiyonluk çözeltisinden uygun bir ebatta enjektör ile 1,4 ml kullanılarak dikkatli bir şekilde flakon kapağı çıkarılmadansulandırılmalıdır. Liyofilize tozun çözünmesi 2 dakikadan kısa sürede gerçekleşir.

Sulandırıldıktan sonra her ml çözelti 2,5 mg bortezomib içerir. Sulandırılmış çözelti berrak ve renksizdir; pH'sı 4 ile 7 arasıdır.

Sulandırılmış çözelti uygulamadan önce partikül varlığı ve renklenme açılarından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer herhangi bir renklenme veya partikül gözlenirse, sulandırılmış ilaçkullanılmadan atılmalıdır.

Uygun imha işlemi:

BİEM

İB

tek kullanımlıktır. Artan çözelti uygun şekilde atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Biem İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Anıttepe Mah. Turgut Reis Cad. No: 21

Tandoğan/Ankara

Tel: 0 (312)230 29 29

Faks: 0 (312)230 68 00

8. RUHSAT NUMARASI

2020/106

9 İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

04.05.2020

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

39/39