Diterin 100 Mg Çözünebilir Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DİTERİN 100 mg çözünebilir tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BİLEŞİM

Her bir çözünebilir tablette;

Etkin madde:

Sapropterin dihidroklorür 100 mg (76,8 mg sapropterine eşdeğer)

Yardımcı madde(Ier):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Çözünebilir tablet.

Beyaz, beyazımsı renkli yuvarlak tablet. Tabletin bir yüzünde “11” baskısı ve diğer yüzünde çentik bulunur.

Çentik çizgisi tabletleri kırarak iki eşit doza bölmek için değil, sadece daha hızlı çözündürmek amacıyla kırılmayı kolaylaştırmak içindir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1. Terapötik endikasyonlar

DİTERİN fenilketonürisi (FKÜ) olan ve bu tedaviye yanıt verdiği gösterilmiş yetişkinlerde ve her yaştan pediyatrik hastalarda hiperfenilalaninemi (HFA) tedavisinde endikedir (bkz. bölüm4.2).

DİTERİN tetrahidrobiopterin (BH4) eksikliği olan ve bu tedaviye yanıt verdiği gösterilmiş yetişkinlerde ve her yaştan pediyatrik hastalarda hiperfenilalaninemi (HFA) tedavisinde endikedir(bkz. bölüm 4.2).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

DİTERİN tedavisi, FKÜ ve BH4 eksikliği tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlanmalı ve izlenmelidir.

Kan fenilalanin düzeyinin yeterli kontrolü ve beslenme dengesinin sağlanması için DİTERİN tedavisi sırasında diyet ile alınan fenilalanin ve toplam protein alımının aktif denetimi gerekir.

FKÜ ya da BH4 eksikliği nedeniyle gelişen HFA kronik bir durum olduğundan, tedaviye yanıt gösterildikten sonra DİTERİN uzun süreli kullanılır. Bununla birlikte uzun süreli sapropterinkullanımına ilişkin veri sınırlıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

DİTERİN 100 mg tablet olarak sunulmuştur. Vücut ağırlığına göre hesaplanan günlük doz 100'ün en yakın katına yuvarlanmalıdır. Örneğin, 401-450 mg arasında hesaplanan doz 400 mgolarak kabul edilip 4 tablet kullanılır. 451-499 mg arasında hesaplanan doz 500 mg olarak kabuledilir ve 5 tablet kullanılır.

Hastalar DİTERİN' in tokluk koşullarında kullanımı hakkında bilgilendirilmelidir.

FKÜ

Yetişkin ve pediyatrik FKÜ hastalarında DİTERİN başlama dozu günlük 10 mg/kg vücut ağırlığıdır. Doz, hekim tarafından belirlenen yeterli kan fenilalanin düzeyinin sağlanması vekorunması için 5-20 mg/kg/gün aralığında ayarlanır.

BH4 eksikliği

BH4 eksikliği olan yetişkin ve pediyatrik hastalarda DİTERİN başlangıç dozu 2-5 mg/kg vücut ağırlığı olup, günde bir kez kullanılır. Doz günde 20 mg/kg doza dek ayarlanabilir. Terapötiketkiyi optimal düzeye çıkarmak amacıyla toplam günlük dozun 2 ya da 3'e bölünerek alınmasıgerekli olabilir.

Yanıtın saptanması

Kan fenilalanin düzeyinin sürekli yüksek olması sonucu pediyatrik hastalarda geri dönüşümsüz nörolojik bozuklukların klinik göstergelerinin ve yetişkinlerde psikiyatrik bozukluklar ve bilişselkusurların ortaya çıkmasının önlenmesi için DİTERİN tedavisine olabildiğince erken başlanmasıönemlidir.

Tedaviye yanıt DİTERİN tedavisi ardından kan fenilalanin düzeyindeki düşüş ile saptanır. Kan fenilalanin düzeyleri tedaviye başlamadan önce ve önerilen başlangıç dozu ile başlanan DİTERİN

tedavisinin birinci haftasının sonunda kontrol edilmelidir. Kan fenilalanin düzeylerinde tatminkar bir düşüş saptanmazsa, DİTERİN dozu haftalık olarak en yüksek 20 mg/kg/gün olacak biçimdeartırılır ve kan fenilalanin düzeyleri bir aylık periyotta haftalık olarak devamlı izlenir. Buperiyotta diyet ile alınan fenilalanin miktarı sabit tutulmalıdır.

Tatminkar yanıt, kan fenilalanin düzeyinde >% 30 azalma ya da hastanın hekimi tarafından belirlenen terapötik kan fenilalanin düzeyi hedefine ulaşılması olarak tanımlanır. Tanımlanan biraylık test periyodunda bu yanıt düzeyine ulaşamamış hastaların tedaviye yanıt vermediğidüşünülmeli ve bu hastalara DİTERİN tedavisi uygulanmamalıdır.

DİTERİN tedavisine yanıt verdiği saptanan hastalarda doz tedavi yanıtına göre 5-20 mg/kg/gün aralığında ayarlanır.

Her doz ayarlamasından 1 ya da 2 hafta sonra, tedavi eden hekimin yönlendirmesiyle kan fenilalanin ve tirozin düzeylerinin kontrol edilmesi ve daha sonra da sık aralıklarla izlenmesiönerilir. DİTERİN tedavisi gören hastalar fenilalanin kısıtlı diyete devam etmelidir ve düzenliklinik değerlendirme yapılmalıdır (kan fenilalanin ve tirozin düzeylerinin, besin alımının vepsikomotor gelişiminin izlenmesi gibi).

Doz ayarlaması

DİTERİN tedavisi kan fenilalanin düzeylerini istenen terapötik düzeyin altına düşürebilir. Kan fenilalanin düzeyinin istenen terapötik aralıkta tutulabilmesi için, sapropterin dozununayarlanması ya da diyetteki fenilalanin alımının değiştirilmesi gerekebilir.

Her bir doz ayarlamasından 1-2 hafta sonra özellikle çocuklarda kan fenilalanin ve tirozin düzeyleri test edilmeli ve tedavi eden hekimin yönlendirmesi ile daha sonra da sık izlenmelidir.

DİTERİN tedavisi sırasında kan fenilalanin düzeyinde yeterli kontrol sağlanmadığı gözlendiğinde, DİTERİN dozunda ayarlama yapılmadan önce hastanın tedaviye ve diyete uyumugözden geçirilmelidir.

DİTERİN tedavisi yalnızca hekim kontrolünde sonlandırılmalıdır. Kan fenilalanin düzeyleri artabileceğinden daha sık izlem gerekebilir. Kan fenilalanin düzeyinin istenen terapötik düzeydekorunması için diyet değişikliği gerekebilir.

Uygulama şekli:

Tabletler her gün aynı saatte alınmalıdır.

Hastalara şişedeki nem çekici kapsülü yutmamaları söylenmelidir.

Alınması gereken sayıda tablet su içeren bir bardak veya bir kap içine konur ve çözülene kadar karıştırılır. Tabletlerin çözünmesi birkaç dakika sürebilir. Tabletler daha çabuk çözünmeleri içinezilebilirler. Çözeltide küçük parçacıklar görülebilir ve bu ilacın etkinliğini değiştirmez. Çözelti15-20 dakika içinde içilmelidir.

Yetişkinler

Alınması gereken sayıda tablet 120-240 ml su içeren bir bardak veya bir kap içine konur ve çözülene kadar karıştırılır.

Pediyatrik popülasyon

20 kg üstü vücut ağırlığındaki çocuklar:

Alınması gereken sayıda tablet 120 ml su içeren bir bardak veya bir kap içine konur ve çözünene kadar karıştırılır.

20 kg'a kadar vücut ağırlığındaki çocuklar:

20 kg'a kadar vücut ağırlığındaki çocuklarda dozlama için gerekli olan malzemeler (örn. 20, 40, 60, 80 ml ölçekli ilaç kabı; 1 ml'lik ölçekli 10 ml ve 20 ml'lik oral doz şırıngası) DİTERİNambalajında yer almamaktadır. Bu malzemeler, hastaların tedavisinden sorumlu kişileresağlanmak üzere doğuştan olan metabolizma hastalıkları için uzmanlaşmış pediyatrik merkezleretedarik edilmektedir.

Tablo 1-4'te tanımlandığı üzere, uygulanacak çözeltinin hacmi reçetelenmiş olan günlük doza göre hesaplanır, böylece doza bağımlı olarak (mg/kg/gün), uygun sayıdaki tablet, uygunhacimdeki su ile çözündürülmelidir. 2, 5, 10 ve 20 mg/kg/gün dozu için reçetelenmiş olan sayıdatablet, Tablo 1-4'te tanımlandığı miktarda su ile bir ilaç kabına (20, 40, 60 ve 80 ml'de uygunölçekleri gösteren) yerleştirilmelidir ve çözünene kadar karıştırılmalıdır.

Eğer reçetelenmiş günlük doza uygun olarak çözeltinin bir kısmının uygulanması gerekirse, ilaç kabından uygulanacak hacimde çözeltiyi çekmek ve ilacı uygulamak için bir bardak veya kabaaktarırken bir oral doz şırıngası kullanılmalıdır. Bardaktan veya kaptan içemeyecek küçükbebekler için, reçetelenmiş günlük doza karşılık gelen çözelti oral doz şırıngası ile ağızauygulanabilir. <10 ml hacimlerin uygulaması için 10 ml oral doz şırıngası ve >10 ml hacimlerinuygulaması için 20 ml oral doz şırıngası kullanılmalıdır.

Tablo l'de, 20 kg'a kadar olan çocuklardaki günlük 2 mg/kg'daki dozaj bilgisi, Tablo 2'de günlük 5 mg/kg'daki dozaj bilgisi, Tablo 3'te günlük 10 mg/kg'daki dozaj bilgisi ve Tablo 4'tegünlük 20 mg/kg'daki dozaj bilgisi verilmektedir.

Tablo 1: 20 kg ağırlığa kadar olan çocuklarda günlük 2 mg/kg Dozaj Tablosu

Ağırlık (kg)	Toplam doz (mg/gün)	Çözündürülecek tablet sayısı	Çözünme hacmi (ml)	Uygulanacak çözelti hacmi(ml)*
2	4	1	80	3
3	6	1	80	5
4	8	1	80	6
5	10	1	80	8
6	12	1	80	10
7	14	1	80	11
8	16	1	80	13
9	18	1	80	14
10	20	1	80	16
11	22	1	80	18
12	24	1	80	19
13	26	1	80	21
14	28	1	80	22
15	30	1	80	24
16	32	1	80	26
17	34	1	80	27
18	36	1	80	29
19	38	1	80	30
20	40	1	80	32

*Toplam günlük doz için hacmi yansıtır

Tablet çözeltisi olarak hazırlanmış olan ve 20 dk içinde kullanılmayan çözeltiyi atın.

Tablo 2: 20 kg ağırlığa kadar olan çocuklarda günlük 5 mg/kg Dozaj Tablosu

Ağırlık (kg)	Toplam doz (mg/gün)	Çözündürülecek tablet sayısı	Çözünme hacmi (ml)	Uygulanacak çözelti hacmi(ml)*
2	10	1	40	4
3	15	1	40	6
4	20	1	40	8
5	25	1	40	10
6	30	1	40	12
7	35	1	40	14
8	40	1	40	16
9	45	1	40	18
10	50	1	40	20
11	55	1	40	22
12	60	1	40	24
13	65	1	40	26
14	70	1	40	28
15	75	1	40	30
16	80	1	40	32
17	85	1	40	34
18	90	1	40	36
19	95	1	40	38
20	100	1	40	40

*Toplam günlük doz için hacmi yansıtır

Tablet çözeltisi olarak hazırlanmış olan ve 20 dk içinde kullanılmayan çözeltiyi atın.

Tablo 3: 20 kg ağırlığa kadar olan çocuklarda günlük 10 mg/kg Dozaj Tablosu

Ağırlık (kg)	Toplam doz (mg/gün)	Çözündürülecek tablet sayısı	Çözünme hacmi (ml)	Uygulanacak çözelti hacmi(ml)*
2	20	1	20	4
3	30	1	20	6
4	40	1	20	8
5	50	1	20	10
6	60	1	20	12
7	70	1	20	14
8	80	1	20	16
9	90	1	20	18
10	100	1	20	20
11	110	2	40	22
12	120	2	40	24
13	130	2	40	26
14	140	2	40	28
15	150	2	40	30
16	160	2	40	32
17	170	2	40	34
18	180	2	40	36
19	190	2	40	38
20	200	2	40	40

*Toplam günlük doz için hacmi yansıtır

Tablet çözeltisi olarak hazırlanmış olan ve 20 dk içinde kullanılmayan çözeltiyi atın.

Tablo 4: 20 kg ağırlığa kadar olan çocuklarda günlük 20 mg/kg Dozaj Tablosu

Ağırlık (kg)	Toplam doz (mg/gün)	Çözündürülecek tablet sayısı	Çözünme hacmi (ml)	Uygulanacak çözelti hacmi(ml)*
2	40	1	20	8
3	60	1	20	12
4	80	1	20	16
5	100	1	20	20
6	120	2	40	24
7	140	2	40	28
8	160	2	40	32
9	180	2	40	36
10	200	2	40	40
11	220	3	60	44
12	240	3	60	48
13	260	3	60	52
14	280	3	60	56
15	300	3	60	60
16	320	4	80	64
17	340	4	80	68
18	360	4	80	72
19	380	4	80	76
20	400	4	80	80

*Toplam günlük doz için hacmi yansıtır

Tablet çözeltisi olarak hazırlanmış olan ve 20 dk içinde kullanılmayan çözeltiyi atın.

Uygulama sonrası: Arta kalan çözeltiyi, 20 dakikanın sonrasında kullanılmaması gerektiği için atınız.

Temizleme için, pistonu oral doz şırıngasının haznesinden ayırınız. Oral doz şırıngasının her iki bölümünü ve ilaç kabını ılık su ile yıkayın ve havada kurutun. Oral doz şırıngası kuruyunca,pistonu haznenin içine geri yerleştirin. Oral doz şırıngasını ve ilaç kabını sonraki kullanım içinmuhafaza edin.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Yetişkinlerde ve çocuklarda pozoloji aynıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Sapropterinin güvenliliği ve etkililiği 65 yaş üzerindeki hastalarda değerlendirilmemiştir. Yaşlı hastalarda DİTERİN kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda sapropterinin güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir. Bu hastalarda DİTERİN kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde ya da bölüm 6.1'de listelenmiş herhangi bir yardımcı maddeye karşı hipersensitivite.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diyete bağlı alım

DİTERİN tedavisi gören hastalar fenilalanin kısıtlı diyete devam etmelidir ve düzenli klinik değerlendirme yapılmalıdır (kan fenilalanin ve tirozin düzeylerinin, besin alımının ve psikomotorgelişiminin izlenmesi gibi).

Düşük kan fenilalanin ve tirozin düzeyleri

Fenilalanin-tirozin-dihidroksi-L-fenilalanin (DOPA) metabolik yolağında sürekli ve tekrarlayıcı disfonksiyon, vücut proteinlerinde ve nörotransmiter sentezinde eksikliğe yol açabilir. Bebeklikteuzun süreli düşük kan fenilalanin ve tirozin düzeyleri nörolojik gelişimde bozulma ile ilişkilibulunmuştur. Kan fenilalanin ve tirozin düzeylerinin yeterli kontrolü ve beslenme dengesininsağlanması için DİTERİN tedavisi sırasında diyet fenilalanin ve toplam protein alımının aktifdenetimi gerekir.

Sağlık problemleri

Kan fenilalanin düzeyleri artabileceğinden diğer hastalıkların tedavisi sırasında hekim gözetiminde olunması önerilir.

Konvülziyon bozuklukları

Levodopa ile tedavi alan hastalara DİTERİN reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. BH4 eksikliği olan hastalarda levodopa ve sapropterinin birlikte kullanımları sırasında konvülziyon,konvülziyonun şiddetlenmesi, eksitabilite ve irritabilite artışı görülmüştür.

Tedavinin sonlandırılması

Tedavinin sonlandırılması üzerine, tedaviye başlangıç seviyesinin üzerinde kan fenilalanin seviyesinde artış ile tanımlanan yoksunluk oluşabilir.

Sapropterinin uzun süreli kullanımı ile ilgili sınırlı veri mevcuttur.

Gastrit ve özofajit

Gastrit ve özofajit, ciddi advers reaksiyonlar olarak rapor edilmiştir. Hastaları bu tür belirti ve semptomlar açısından izleyin.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dihidrofolat redüktaz inhibitörleri (örn. metotreksat, trimetoprim) ile eşzamanlı kullanım çalışılmamış olmakla birlikte, bu gibi ilaçlar BH4 metabolizmasını bozabilir. DİTERİNkullanılırken bu ilaçlar alındığında dikkatli olunmalıdır.

BH4 nitrik oksit sentetaz için bir kofaktördür. DİTERİN ile eşzamanlı olarak topikal olarak uygulananlar da dahil olmak üzere vazodilatasyona yol açan ilaç kullanılırken dikkatliolunmalıdır; nitrik oksit (NO) metabolizmasını etkileyen ya da klasik NO verici ilaçlar (örn.gliseril trinitrat (GTN), izosorbid dinitrat (ISDN), sodyum nitroprusid (SNP), molsidomin),fosfodiesteraz tip 5 (PDE-5) inhibitörleri ve minoksidil.

DİTERİN eşzamanlı olarak levodopa kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

BH4 eksikliği olan hastalarda levodopa ve sapropterinin birlikte kullanımları sırasında konvülziyon, konvülziyonun şiddetlenmesi, eksitabilite ve irritabilite artışı görülmüştür.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğum kontrolüyle ilgili hiçbir veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Sapropterinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ileilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Makul sayıdaki gebede ve FKÜ'den etkilenmiş kadınlardaki canlı doğumda (300 - 1,000 arasında) yapılan Maternal Fenilketonüri Kolabrasyon Çalışmasından elde edilen, hastalığa bağlımaternal ve/veya embriyofetal risk ile ilgili mevcut veri; 600 mikromol/L üzerinde kontrolaltında olmayan fenilalanin seviyelerinin nörolojik, kardiyak, fasiyel dismorfizm ve gelişmeanomalilerinin çok yüksek insidansı ile bağlantılı olduğunu göstermiştir.

Maternal kan fenilalanin düzeyleri gebelik öncesi ve sırasında çok dikkatli biçimde kontrol altında tutulmalıdır. Maternal fenilalanin düzeyleri gebelik öncesi ve sırasında dikkatli biçimdekontrol altında tutulmazsa anne ve fetüs için zararlıdır. Bu hasta grubunda gebelik öncesi vegebelik sürecince hekim tarafından denetlenen diyet fenilalanin alımının kısıtlanması ilk tedaviseçeneğidir.

DİTERİN kullanımı yalnızca sıkı diyet denetimi ile kan fenilalanin düzeyinin yeterince düşürülemediği olgularda düşünülmelidir. Gebe kadınlarda kullanımında dikkatli olunmasıgerekir.

Laktasyon dönemi

Sapropterin ve metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirme sırasında DİTERİN kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Preklinik çalışmalarda, sapropterinin erkek ve kadın fertilitesi üzerinde etkisi görülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Sapropterinin araç ve makine kullanımı üzerinde hiç etkisi bulunmamaktadır ya da önemsiz etkisi bulunmaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Sapropterinin pivotal klinik çalışmalarında sapropterin dihidroklorür (5-20 mg/kg/gün) ile tedavi edilmiş, 4 yaş ve üzeri 579 hastanın yaklaşık %35'inde advers olay gözlenmiştir. En sık bildirilenadvers olaylar baş ağrısı ve rinore olmuştur.

Başka bir klinik çalışmada, sapropterin dihidroklorür (10 veya 20 mg/kg/gün) tedavisi alan 4 yaş altı 27 çocuğun yaklaşık %30'unda advers olay gözlenmiştir. En sık bildirilen advers olaylar“amino asit seviyesinin azalması” (hipofenilalaninemi), kusma ve rinittir.

Advers olayların listesi

Sapropterinin öncü klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimde aşağıdaki istenmeyen etkiler saptanmıştır.

İstenmeyen etkiler görülme sıklığına göre listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: Farenjit

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Hipersensitivite reaksiyonları (ciddi alerjik reaksiyonları da içeren) ve döküntü

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Hipofenilalaninemi

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Baş ağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Çok yaygın: Rinore

Yaygın: Faringolarineal ağrı, nazal konjesyon, öksürük, orofaringeal ağrı Yaygın olmayan: Özofajeal ağrı

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Diyare, kusma, karın ağrısı, hazımsızlık, bulantı Yaygın olmayan: GastritBilinmiyor: Özofajit

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda advers olayların sıklık, tür ve ciddiyeti temelde yetişkinlerdekiyle benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir

(www.titck.gov.tr [email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Sapropterin dihidroklorürün önerilen en yüksek dozunun (20 mg/kg/gün) üzerinde kullanımında baş ağrısı ve sersemlik bildirilmiştir. Doz aşımı tedavisi semptomlara yönelik olmalıdır. 100mg/kg'lık (maksimum önerilen dozun 5 katı) tek bir supra-terapötik dozu olan bir çalışmada QTaralığı kısalması (-8.32 ms) gözlenmiştir; önceden var olan kısalmış QT aralığına sahip hastaları(örneğin, ailevi kısa QT sendromlu hastalar) tedavi ederken bu durum dikkate alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer sindirim kanalı ve metabolizma ürünleri - Çeşitli sindirim sistemi ve metabolizma ürünleri

ATC kodu: A16AX07

Etki mekanizması

Hiperfenilalaninemi (HFA) tanısı kan fenilalanin düzeyinin anormal yükselmesi ile konulur. Genellikle fenilalanin hidroksilaz enzimi (Fenilketonüri, FKÜ durumunda) ya da 6R-tetrahidrobiopterin (6R-BH4) biyosentezi ya da rejenerasyonunda rol oynayan enzimlerinde(BH4 eksikliği durumunda) otozomal resesif mutasyonları nedeniyle ortaya çıkar. BH4 eksikliği,BH4 biyosentezi ya da yenilenmesi sırasında rol oynayan beş enzimden birini kodlayan genlerdemutasyon ya da kopma sonucu ortaya çıkan bir grup hastalıktır. Her iki durumda da fenilalaninetkin biçimde tirozin amino asitine dönüşemeyerek kandaki düzeyi artar.

Sapropterin, fenilalanin, tirozin ve triptofan hidroksilazların bir kofaktörü olan doğal 6R-BH4 sentetik bir formülasyonudur.

BH4 tedavisine yanıt veren FKÜ hastalarında DİTERİN tedavisinin gerekçesi, fenilalanin hidroksilaz aktivitesini artırmaktır; böylece kan fenilalanin düzeyinin azaltılması ya dakorunması, fenilalanin birikiminin önlenmesi ya da azaltılması ve diyet ile fenilalanin alımınakarşı toleransın artışına yetecek kadar fenilalanin oksidatif metabolizması artırılacak ya da yerinekonacaktır. BH4 eksikliği olan hastalarda DİTERİN tedavisinin gerekçesi, BH4 eksikliğiningiderilmesi ve fenilalanin hidroksilaz aktivitesinin yerine konmasıdır.

Klinik etkililik

Sapropterin Faz III klinik geliştirme programı FKÜ hastalarında yürütülmüş 2, randomize, plasebo kontrollü çalışma içermektedir. Bu çalışmaların sonuçları, kan fenilalanin düzeyinidüşürmede ve diyet fenilalanin toleransını artırmada sapropterin dihidroklorür etkililiğinigöstermektedir.

Taramada kan fenilalanin düzeyinin yüksek bulunduğu kontrolsüz fenilketonürili 88 hastada 10 mg/kg/gün dozda sapropterin dihidroklorür tedavisi plaseboya göre kan fenilalanin düzeyinianlamlı olarak düşürmüştür. Başlangıçta sapropterin dihidroklorür ve plasebo gruplarında kanfenilalanin düzeyleri benzerdir ve ortalama ± SS değerleri sapropterin dihidroklorür grubunda843 ± 300 (rmol/1 ve 888 ± 323 (rmol/l'dir. 6 haftalık tedavi sonrasında başlangıca göre kanfenilalanin düzeylerindeki ortalama ± SS düşüş sapropterin dihidroklorür grubunda (n=41) 236 ±257 (rmol/1, plasebo grubunda (n=47) 2.9 ± 240 (rmol/1 olmuştur (p<0.001). Başlangıç kan

fenilalanin düzeyi >600 (rmol/1 olan hastalardan sapropterin kullananların % 41.9 (13/31) ve plasebo kullananların %13.2'sinde (5/38) fenilalanin düzeyi 6 haftalık çalışma sonunda 600(rmol/1 düzeyinin altına düşmüştür (p=0.012).

10 haftalık plasebo kontrollü diğer bir çalışmada, kan fenilalanin düzeyi stabil fenilalanin kısıtlı diyet ile kontrollü 45 fenilketonüri hastası (fenilalanin < 480 p,mol/l) 3:1 oranında sapropretindihidroklorür 20 mg/kg/gün (n=33) ya da plasebo (n=12) tedavisine randomize edilmiştir.

3 hafta sonra sapropretin dihidroklorür 20 mg/kg/gün tedavisi ile fenilalanin düzeylerinde anlamlı düşüş saptanmıştır; bu grupta başlangıca göre ortalama ± SS fenilalanin düzeyi düşüşü 149 ±134p,mol/l (p<0.001) olmuştur. 3 hafta sonra sapropterin dihidroklorür ve plasebo grubundakihastalar fenilalanin kısıtlı diyete devam etmişler ve diyet ile fenilalanin alımı kan fenilalanindüzeyi <360 p,mol/l olacak biçimde standart fenilalanin destekleri artırılmış ya da azaltılmıştır.Diyetteki fenilalanine tolerans açısından sapropterin dihidroklorür tedavi grubunda plaseboyagöre anlamlı fark görülmüştür. Diyetteki fenilalanin toleransında artış ortalama ±SS farkısapropterin dihidroklorür 20 mg/kg/gün grubunda 17.5 ±13.3 mg/kg/gün ve plasebo grubunda 3.3± 5.3mg/kg/gün olmuştur (p=0.006). Sapropterin tedavi grubunda tedavi sırasında toplamfenilalanin toleransı ortalama ± SS 38.4 ± 21.6 mg/kg/gün olurken bu grupta başlangıçtakitolerans 15.7 ± 7.2 mg/kg/gün olarak saptanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Sapropterin dihidroklorürün güvenlilik, etkililik ve popülasyon farmakokinetiği, FKÜ tanısı konmuş 4 yaş altı çocuklarda çok merkezli, açık-etiketli, randomize, kontrollü çalışmadaçalışılmıştır.

26 haftalık çalışma periyodunda, 10 mg/kg/gün sapropterin dihidroklorür ile birlikte fenilalanin kısıtlı diyet (n=27) veya sadece fenialanin kısıtlı diyet (n=29) alan 4 yaş altındaki 56 pediyatrikFKÜ hastası, 1:1 randomize edilmiştir.

26 haftalık çalışma periyodunda, tüm hastaların gözlem altındaki diyete bağlı alım aracılığıyla kan fenilalanin düzeylerini 120-360 (rmol/1 (>120 ile <360 jrmol/1 arası olarak tanımlanmış)aralığında tutmaları amaçlanmıştır. Eğer yaklaşık 4 hafta sonrasında, bir hastanın fenilalanintoleransı başlangıca göre >%20 artmamış olursa, sapropterin dihidroklorür dozu tek birbasamakla 20 mg/kg/gün'e arttırılmıştır.

Bu çalışmanın sonucu, fenilalanin kısıtlı diyet ile birlikte sapropterin dihidroklorürün 10 veya 20 mg/kg/gün günlük dozunda kullanımının, yalnızca diyete bağlı fenilalanin kısıtı ilekıyaslandığında kan fenilalanin düzeyini hedeflenen aralıkta tutarken (>120 ile <360 (rmol/1arası) diyete bağlı fenilalanin toleransında istatistiksel olarak belirgin ilerleme sağladığıgösterilmiştir. Sapropterin dihidroklorür + Fenilalanin kısıtlı grubun ayarlanmış ortalama

fenilalanin toleransı 80.6 mg/kg/gün'dü ve yalnızca diyete bağlı fenilalanin tedavi grubunun ortalama fenilalanin toleransından (50.1 mg/kg/gün) istatistiksel olarak belirgin ölçüde yüksekti.

BH4 eksikliği olan 4 yaş altındaki hastalarda aynı etkin maddenin (sapropterin) başka bir formülasyonunun ya da ruhsatlandırılmamış BH4 preparatının kullanıldığı sınırlı sayıda çalışmayürütülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

Sapropterin çözünmüş tabletin ağızdan alınması ardından emilir ve en yüksek plazma konsantrasyonuna (Cmaks) açlık durumunda 3-4 saatte ulaşılır. Sapropterinin emilim hızı vemiktarı gıdalardan etkilenir. Sapropterinin emilimi yağlı ve kalorili yemek sonrasında açlıkdurumuna göre daha yüksektir; alındıktan 4-5 saat sonra elde edilen ortalama en yüksek kankonsantrasyonu % 40-85 daha yüksektir.

İnsanlarda ağızdan alınması ardından mutlak biyoyararlanımı ya da biyoyararlanımı bilinmemektedir.

Dağılım:

Klinik dışı çalışmalarda, total ve azalmış biopterin konsantrasyonu ile değerlendirildiğinde sapropterin esas olarak böbrekler, adrenal bezler ve karaciğere dağılmıştır. Sıçanlarda intravenözolarak verilmiş radyolojik olarak işaretlenmiş sapropterinin fetüse geçtiği saptanmıştır.Sıçanlarda intravenöz uygulanan biopterinin süte geçtiği gösterilmiştir. Sıçanlarda oral 10 mgmg/kg dozda uygulanan sapropterin dihidroklorür ile fetüs ya da sütte total biopterinkonsantrasyonunda artış gözlenmemiştir.

Bivotransformasvon:

Sapropterin dihidroklorür esas olarak karaciğerde dihidrobiopterin ve biopterine metabolize olur. Sapropterin dihidroklorür doğal olarak bulunan 6R-tetrahidrobiopterinin sentetik türeviolduğundan 6R-BH4 yenilenen döngüsünü de içermek üzere aynı metabolizmaya sahip olmasıbeklenebilir.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulama ardından sıçanlarda sapropterin dihidroklorür esas olarak idrardan atılır. Oral uygulama sonrasında esas olarak feçesten atılırken, az bir kısmı idrarla atılır.

Popülasyon farmakokinetiği:

Doğumdan 49 yaşına kadar olan hastaları içeren sapropterinin popülasyon farmakokinetiği, vücut ağırlığının, klirens ve dağılım hacmini büyük ölçüde etkileyen tek değişken olduğunugöstermiştir.

İlaç Etkileşimleri:

İn vitroçalışmalar

İn vitro

sapropterin, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP3A4/5'i inhibe etmemiş ve CYP1A2, 2B6 veya 3A4/5'i indüklememiştir.

İn vitro

çalışmaya dayanarak, sapropterin dihidroklorürün p-glikoproteini (P-gp) ve gutta meme kanserine dirençli proteini (BCRP) terapötik dozlarda inhibe etme potansiyeli vardır. BCRP'yiinhibe etmek için sapropterin dihidroklorürün P-gp'den daha yüksek bir bağırsakkonsantrasyonuna ihtiyaç duyulur, çünkü BCRP (IC50 = 267 mikrometre) için bağırsaktakiinhibe edici potansiyel P-gp'den (IC50 = 158 mikrometre) düşüktür.

İn vivoçalışmalar

Sağlıklı gönüllülerde, tek bir sapropterin dihidroklorür dozunun 20 mg/kg'lık maksimum terapötik dozda uygulanması, birlikte uygulanan tek bir digoksin dozunun (P-gp substratı)farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi bulunmamaktadır.

İn vitroin vivo5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakoloji çalışmaları (MSS, solunum, KVS, genitoüriner) ve üreme toksisitesi çalışmaları temelinde klinik öncesi veriler insanlar için özel bir risk ortayaçıkarmamıştır.

Kronik oral sapropterin dihidroklorür uygulamasında, insanlarda önerilen en yüksek dozda veya biraz üzerindeki dozda sıçanlarda renal mikroskobik morfoloji değişikliklerinin (toplayıcıtüplerde bazofili) sıklıklarında artış gözlenmiştir.

Sapropterin dihidroklorür bakteri hücrelerinde hafif düzeyde mutajeniktir ve Çin hamster akciğer ve over hücrelerinde kromozom kırılmalarında artış saptanmıştır. Bununla birlikte, sapropterinin

in vitroin vivo

mikronükleus fare testinde genotoksik olduğu gösterilmemiştir.

Farelerde oral 250 mg/kg/gün dozda (insanda terapötik doz aralığının 12.5 - 50 katı) yürütülen oral karsinojenisite çalışmasında tümörojenik aktivite gözlenmemiştir.

Güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında emezis gözlenmiştir. Emezisin sapropterin içeren çözeltinin pH değeri ile ilişkili olduğu düşünülmüştür.

İnsanlarda beden yüzey alanına bağlı olarak önerilen en yüksek dozun 3-10 katında sıçan ve tavşanlarda teratojenik aktivite kanıtı saptanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Askorbik asit (E300)

Sodyum stearil fumarat KopovidonMannitol (E421)

Krospovidon Riboflavin (E101)

Kolloidal susuz silika

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanamaz.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için şişe kapağını sıkıca kapatınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocuk emniyetli kapakla kapatılmış, yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe. Şişeler alüminyum ile yalıtılmıştır. Her bir şişe silika jel desikant içerir.

Her şişede 30 tablet bulunur.

Her kutuda bir şişe bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İmha

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanma

Hastalara şişedeki nem çekici kapsülü yutmamaları söylenmelidir.

Kullanım talimatı için “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli” bölümüne bakınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği" ve "Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Diterin 100 Mg Çözünebilir Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALITATIF VE KANTITATIF BİLEŞİM

Etkin madde:

Yardımcı madde(Ier):

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Uygulama şekli:

Tablo 1: 20 kg ağırlığa kadar olan çocuklarda günlük 2 mg/kg Dozaj Tablosu

*Toplam günlük doz için hacmi yansıtır

Tablet çözeltisi olarak hazırlanmış olan ve 20 dk içinde kullanılmayan çözeltiyi atın.

Tablo 2: 20 kg ağırlığa kadar olan çocuklarda günlük 5 mg/kg Dozaj Tablosu

*Toplam günlük doz için hacmi yansıtır

Tablet çözeltisi olarak hazırlanmış olan ve 20 dk içinde kullanılmayan çözeltiyi atın.

Tablo 3: 20 kg ağırlığa kadar olan çocuklarda günlük 10 mg/kg Dozaj Tablosu

*Toplam günlük doz için hacmi yansıtır

Tablet çözeltisi olarak hazırlanmış olan ve 20 dk içinde kullanılmayan çözeltiyi atın.

Tablo 4: 20 kg ağırlığa kadar olan çocuklarda günlük 20 mg/kg Dozaj Tablosu

*Toplam günlük doz için hacmi yansıtır

Tablet çözeltisi olarak hazırlanmış olan ve 20 dk içinde kullanılmayan çözeltiyi atın.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyon:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diyete bağlı alım

Düşük kan fenilalanin ve tirozin düzeyleri

Sağlık problemleri

Konvülziyon bozuklukları

Tedavinin sonlandırılması

Gastrit ve özofajit

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik dönemi

Laktasyon dönemi

Üreme yeteneği /Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Sinir sistemi hastalıkları:

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Gastrointestinal hastalıklar:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

(www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

Dağılım:

Bivotransformasvon:

Eliminasyon:

Popülasyon farmakokinetiği:

İlaç Etkileşimleri:

İn vitroçalışmalar

İn vitro

İn vitro

İn vivoçalışmalar

İn vitroin vivo5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

in vitroin vivo

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

6.2. Geçimsizlikler

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İmha

Kullanma

7. RUHSAT SAHİBİ

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

(www.titck.gov.tr [email protected]. Doz aşımı ve tedavisi