Pahtafil 20 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PAHTAFİL 20 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Tadalafil 20 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz (inek sütü kaynaklı) 264.92 mg

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Sarı renkli, damla şekilli film tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

PAHTAFİL, egzersiz yeteneğini iyileştirmek amacıyla kısaca PAH olarak adlandırılan Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (WHO fonksiyonel sınıf II, III ve IV) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi :

Önerilen PAHTAFİL dozu, günde bir kere alınmak üzere, 40 mg'dır (iki adet 20 mg'lık tablet). Günlük dozu (40 mg) gün içinde bölmek önerilmemektedir.

PAHTAFİL için önerilen doz aşılmamalıdır.

Uygulama şekli :

PAHTAFİL tablet, bir bardak su ile, aç ya da tok karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler :Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu olarak 20 mg önerilmektedir. Kişideki etkinlik ve tolerabiliteye göre dozaj günde 40 mg'a kadar artırılabilir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda PAHTAFİL kullanılması önerilmemektedir.

1

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ile orta karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A ve B) olan hastalarda sınırlı klinik deneyimden dolayı 10 mg dozu takiben başlangıç dozu olarak 20 mg düşünülebilir. Eğer buhastalarda tadalafil reçete edilirse hastaya, ilacı reçete eden hekim tarafından dikkatli bir şekildebireysel yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh sınıf C) kullanımına ait klinik veriler bulunmadığından, bu hastalarda PAHTAFİL kullanılması önerilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon :

18 yaşın altındaki adölesanlar ve çocuklar için uygun değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Tadalafile veya bileşimindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda,

• Son 90 gün içinde geçirilmiş akut miyokard infarktüsü durumunda,

• Ciddi hipotansiyon (<90/50 mmHg) durumunda,

• Organik nitratların herhangi bir formunu kullanan hastalarda,

• Arterdik olmayan anterior iskemik optik nöropati (NAION) nedeniyle bir gözünde görmekaybı olan hastalarda kontrendikedir

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

PAHTAFİL aldıktan sonra nitrogliserin gerektiren anjinal göğüs ağrısı yaşamaları durumunda, hastaların durumu dikkatle değerlendirilmelidir. Nitratları almadan önce PAHTAFİL'in sondozundan sonra en az 48 saat geçmelidir. Bir hasta 48 saat içinde PAHTAFİL almışsa, uygunhemodinamik izleme ile birlikte nitratlar çok yakın tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır.

PAHTAFİL aldıktan sonra anjinal göğüs ağrısı yaşayan hastalar, acil tıbbi yardım almalıdır. Tadalafil dahil, PDE5 inhibitörlerinin kan basıncında geçici düşmelere sebep olabilecek hafif şiddettesistemik vazodilatör özellikleri bulunmaktadır. PAHTAFİL reçete edilmeden önce, altta yatankardiyovasküler hastalığı olan kişilerin örneğin, şiddetli sol ventrikül dışakım obstrüksiyonu, sıvıkaybı, otonomik hipotansiyon veya dinlenir vaziyette hipotansiyon durumlarında, bu tip vazodilatöretkilerden olumsuz etkilenip etkilenmeyeceğini dikkatle göz önünde bulundurulmalıdır.

Kan basıncının otonomik kontrolü ciddi olarak bozulmuş veya sol ventriküler dışarı akış obstrüksiyonu (örn., aortik stenoz) olan hastalar, PDE5 inhibitörleri dahil olmak üzere,vazodilatörlerin etkilerine özellikle duyarlı olabilir.

Pulmoner vazodilatörler, pulmoner veno-oklüsif hastalığı (PVOD) olan kişilerin kardiyovasküler durumunu önemli ölçüde kötüleştirebilir. Tadalafilin veno-oklüsif hastalığı olan kişilerdeuygulanmasına ilişkin hiçbir klinik veri bulunmadığından, bu hastalara PAHTAFİL uygulanmasıönerilmemektedir. PAHTAFİL uygulandığında pulmoner ödem bulguları gözlenirse, ilişkili PVODolasılığı düşünülmelidir.

2

Özel olarak PAH klinik araştırmaları dışında bırakılan şu gruplarda, güvenlilik ve etkinliğe ilişkin veriler bulunmamaktadır:

• Klinik olarak anlamlı aortik ve mitral kapakçık hastalığı olan kişiler

• Perikardiyal konstriksiyonlu hastalar

• Restriktif veya konjestif kardiyomiyopatili hastalar

• Önemli sol ventriküler işlev bozukluğu olan hastalar

• Yaşamı tehdit eden aritmileri olan hastalar

• Semptomatik koroner arter hastalığı olan hastalar

• Kontrol altına alınamayan hipertansiyonlu hastalar

Bu yüzden yukarıdaki hasta gruplarında tadalafil kullanımı önerilmemektedir.

PDE5 inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda priapizm bildirilmiştir. Ağrılı veya ağrısız, ereksiyonları 4 saatten fazla süren hastalar derhal acil tıbbi yardım almalıdır. Priapizm gerekenşekilde tedavi edilmezse erektil dokuya geri döndürülemeyen bir hasarın oluşumuna ve kalıcıiktidarsızlığa neden olabilir.

PAHTAFİL, hastaları priapizme yatkın hale getirebilecek durumları (örn. orak hücre anemisi, multipl miyelom veya lösemi) olan hastalarda veya penislerinde anatomik deformasyon (angulasyon,kavernozal fibroz veya Peyronie Hastalığı) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Tadalafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile ilişkili görsel kusurlar ve NAION bildirilmiştir. Hekimler, hastalara gözlerinden birinde veya ikisinde ani görüş kaybı meydanagelmesi durumunda derhal tıbbi yardım almalarını tavsiye etmelidir. Retinis pigmentosa dahilbilinen kalıtsal dejeneratif retinal bozukluğu olan hastalar, klinik araştırmalara alınmamıştır ve buhastalarda PAHTAFİL kullanımı önerilmemektedir.

Tadalafilin pazarlama sonrası deneyiminde, retinal ven oklüzyonu çok seyrek olarak bildirilmiştir. Tadalafil ve retinal ven oklüzyonu arasındaki nedensellik ilişkisi araştırılmamıştır. Doktorların,özellikle yaşlı, kan viskozitesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riskinin daha yüksek olduğunadikkat etmeleri gerekir.

PAHTAFİL dahil olmak üzere, PDE5 inhibitörleri ve alfa-adrenerjik bloker ajanlar, kan basıncını düşürücü etkileri olan vazodilatörlerdir. Birlikte kullanımları hipotansiyona neden olabilir. Buyüzden tadalafil ve doksazosin kombinasyonu önerilmemektedir.

PAHTAFİL'in güçlü CYP3A4 İnhibitörleri (ketokonazol, ritonavir) veya indükleyicileri (rifampisin) ile birlikte kullanımı önerilmemektedir.

Prostasiklin ve analogları ile tadalafilin birlikte kullanımına ait etkinlik ve güvenlilik kontrollü klinik çalışmalarda çalışılmamıştır. Bu yüzden birlikte kullanım durumunda azami dikkatgösterilmelidir.

Bosentan tedavisi alan hastalarda tadalafil eklenmesinin sağladığı etkinlik tam olarak gösterilmemiştir.

PAHTAFİL'in diğer PDE5 inhibitörleri ile birlikte alınmasının güvenliliği ve etkinliği araştırılmamıştır. PAHTAFİL alan hastalara, PDE5 inhibitörlerini almamaları konusunda bilgiverilmelidir.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, artmış tadalafil maruziyeti (EAA), yetersiz klinik deneyim ve diyaliz ile klerensi etkileme durumunun olmaması nedeniyle PAHTAFİL kullanımından

3

kaçınılmalıdır.

PAHTAFİL laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriDiğer ilaçların tadalafil üzerine etkileriSitokrom P450 İnhibitörleri

Azol antifungalleri (örn. ketokonazol)

Ketokonazol (200 mg/gün), tadalafilin tek başına alımına göre tadalafil (10 mg) eğri altındaki alanı (EAA) 2 kat ve Cmaks değerlerini %15 artırdı. Ketokonazol 400 mg ile bu oranlar 4 kat ve %22arttı.

Proteaz inhibitörleri (örn. ritonavir)

Sitokrom P4503A4, 2C9, 2C19 ve 2D6 inhibitörü Ritonavir (günde 2 kez 200 mg), tadalafil EAA değerlerini 2 kat artırırırken, Cmaks değerlerinde herhangi bir değişikliğe yol açmadı. Ritonavir(günde 2 kez 500 mg veya 600 mg) tadalafil EAA'yı %32 artırırken Cmaks değerlerini %30 azalttı.

Sitokrom P450 İndükleyicileri

Endotelin-1-reseptör antagonistleri (örn. bosentan)

Bosentan (günde 2 kez 125 mg), CYP2C9 ve CYP3A4 substratı ve CYP3A4, CYP2C9 ve muhtemelen CYP2C19'un orta düzeyde indükleyicisi, tadalafil EAA değerlerini %42 ve Cmaksdeğerlerini %27 azalttı. Tadalafil'in etkinliği bosentan tedavisi altındaki hastalarda tam olarakgösterilmemiştir.

Tadalafilin diğer endotelin-1-reseptör antagonistleri ile kombinasyonundaki etkinlik ve güvenilirlik incelenmemiştir.

Antimikrobiyal ajanlar (örn. rifampisin)

Sitokrom P4503A4 indükleyicisi Rifampisin (600 mg/gün), tadalafilin tek başına alımına göre tadalafil eğri altındaki alanı (EAA) %88 ve Cmaks değerlerini %46 azalttı.

Tadalafilin diğer ilaçlar üzerine etkileriNitratlar

Klinik farmakoloji çalışmalarında tadalafil (5,10, 20 mg) , nitratların hipotansif etkisini arttırmıştır. Nitrat uygulamasının yaşamı tehdit edici bir durumda tıbbi olarak gerekli kabul edildiği PAHTAFİLalan bir hastada, nitrat uygulaması düşünülmeden önce, PAHTAFİL'in son dozundan sonra en az48 saat geçmelidir. Bu yüzden, PAHTAFİL, organik nitratın herhangi bir formunu kullananhastalarda kullanılmamalıdır.

Antihipertansifler (kalsiyum kanal blokörleri dahil)

Doksazosin (günde 4 ve 8 mg) ve tadalafilin (5 mg günlük doz ve 20 mg tek doz) birlikte uygulanması, alfa blokörün kan basıncı düşürücü etkisini belirgin şekilde artırmaktadır. Bu etki enaz 12 saat sürmektedir ve senkopa yol açabilecek şekilde semptomatik olabilir. Bu yüzden bukombinasyon önerilmemektedir.

Sınırlı sayıda sağlıklı gönüllülerle gerçekleştirilen etkileşim çalışmalarında, bu etkiler alfuzosin veya tamsulosin ile gözlenmemiştir.

4

Klinik farmakoloji çalışmalarında, tadalafilin (10 ve 20 mg) antihipertansif ajanların hipotansif etkilerini artırma potansiyeli incelenmiştir. Tadalafilin bu ajanlar ile birlikte kullanılması sonucu,kan basıncında gözlenen azalma genellikle çok az ve klinik olarak önemi yoktur (doksazosin hariç).

Alkol

Tadalafil (10 mg veya 20 mg) ile alkolün birlikte alımında alkol konsantrasyonları etkilenmedi. Ayrıca, tadalafil konsantrasyonunda da herhangi bir değişiklik gözlenmedi. Tadalafil (20 mg)alkolün kan basıncında oluşturduğu azalmayı güçlendirmedi ancak bazı vakalarda postural sersemlikve ortostatik hipotansiyon gözlendi. Alkolün kognitif fonksiyonlardaki etkisi tadalafil kullanımı ileartış göstermedi.

CYP1A2 substratları (örn. teofilin)

10 mg tadalafil, teofilin (non-selektif fosfodiesteraz inhibitörü) ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmedi. Tek gözlenen farmakodinamik etki kalp atım hızındagözlenen ufak artış idi (3,5 atım /dak).

CYP2C9 substratları (örn. R-varfarin)

Tadalafil'in (10 mg ve 20 mg) S-varfarin veya R-varfarin EAA değerleri üzerine belirgin etkisi yoktur. Varfarin ile gözlenen protrombin zamanındaki değişiklik üzerine tadalafilin herhangi biretkisi yoktur.

Asetil salisilikasit

Tadalafil (günde bir kere 10 mg ve 20 mg) asetil salisilikasitin neden olduğu kanama zamanındaki artışı hızlandırmamaktadır.

P-glikoprotein substratları (örn. digoksin)

Tadalafil ile (günde bir kere 40 mg) birlikte uygulama, sağlıklı deneklerde digoksin farmakokinetiğini anlamlı derecede değiştirmemiştir.

Oral kontraseptifler

Kararlı durumda tadalafil (40 mg günde bir kez) , tek başına etinilöstradiol ve plasebo birlikte alınmasına göre etinilöstradiol EAA ve Cmaks değerlerini %26 ve %70 artırdı. Tadalafil'inlevonorgestrel üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkisi olmamıştır.

Terbutalin

Etinilöstradiol ile gözlenen EAA ve Cmaks değerlerinde gözlenen artışın benzeri terbutalin oral alımı ile de gözlenebilir. Tadalafil ile barsakta sulfasyonun engellenmesi ile ilişkisi olabilir, bubulgunun klinik kanıtı açık değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altındaki hastalarda ilaç etkileşimlerine dair veri oluşturulmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

5

Gebelik kategorisi B'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tadalafil için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin sınırlı sayıda klinik veri mevcuttur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda tadalafil kullanımı ile ilgili veriler kısıtlıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonel/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan yada dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.

Önlem olarak tadalafil'in gebelik sırasında verilmemesi önerilir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda tadalafilin anne sütüne geçtiği gösterilmiştir. Emzirme döneminde tadalafil kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Erkek ve dişi sıçanlarda yapılan çalışmalarda fertilite üzerinde herhangi bir bozukluk gözlenmemiştir. Günde 25 mg/kg ve daha fazla tadalafil dozunun 6-12 ay boyunca verildiğiköpeklerde spermatogenezde azalmayla sonuçlanan seminifer tübül epitelinde değişiklikler olmuştur(bkz. bölüm 5.3).

Günlük olarak uygulanan 10 mg ve 20 mg tadalafil dozunun insanlarda spermatogenez üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek amacıyla yürütülen çalışmalar sonucunda sperm sayısı vekonsantrasyonunda klinik olarak anlamlı düşüş bulunmamıştır (bkz. bölüm 5.1).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler için hiçbir çalışma yapılmamıştır. Klinik çalışmalarda plasebo ve tadalafil alanlarda baş dönmesi vakalarının sıklığı benzerlik gösterse de, PAHTAFİL alanhastalar araba ve makine kullanırken dikkatli olmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

40 mg tadalafil ile en yaygın olarak (>%10) bildirilen yan etkiler; baş ağrısı, bulantı, sırt ağrısı, dispepsi, ateş basması, miyalji, nasofarenjit, ve ağrıdır. Bildirilen yan etkiler geçici ve genelliklehafif-orta düzeydedir. 75 yaş üstü hastalarda istenmeyen etki verileri sınırlıdır.

Aşağıda listelenen istenmeyen etkiler, MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir. Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila<1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: hipersensitivite reaksiyonları⁵

Sinir sistemi hastalıkları

n

Çok yaygın: baş ağrısı Yaygın: migren⁵

Yaygın olmayan: kasılmalar⁵, geçici amnezi⁵ Bilinmiyor¹: inme (hemorajik olaylar dahil)

Göz hastalıkları

Yaygın: bulanık görme

Bilinmiyor¹: Arteritik olmayan anterior iskemik nöropati (NAION), retinal vasküler oklüzyon, görme alanı defekti

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor¹: ani işitme kaybı⁶

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: göğüs ağrısı², çarpıntı^2,5
Yaygın olmayan: ani kardiyak ölüm^2,5, taşikardi^2,5

Bilinmiyor : stabil olmayan angina pektoris, ventriküler aritmi, miyokard infarktüsü

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: ateş basması Yaygın: hipotansiyonYaygın olmayan: hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: nasofarenjit (nazal konjesyon, sinus konjesyonu ve rinit dahil)

Yaygın: burun kanaması

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: bulantı, dispepsi (abdominal ağrı/rahatsızlık dahil)

Yaygın: kusma, gastroözofajeal reflü

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: döküntü

Yaygın olmayan: ürtiker⁵, hiperhidroz (terleme) ⁵ Bilinmiyor¹: Stevens-Johnson sendromu, eksfoliyatif dermatit

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: miyalji, sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: artmış uterus kanaması⁴ Yaygın olmayan: priapizm⁵Bilinmiyor¹: uzamış ereksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: yüz ödemi, göğüs ağrısı²

7

(1) Olaylar ruhsatlandırma çalışmalarında bildirilmemiştir ve mevcut verilerden tahmin edilemeyebilir.Advers olaylar erektil disfonksiyon tedavisinde tadalafili kullanımı ile ilgili pazarlama sonrası veyaklinik çalışma verilerinden dahil edilmiştir.

(2) Bu advers olayların bildirildiği hastaların büyük kısmında kardiyovasküler risk faktörleri mevcuttu.

(3) Dahil edilen asıl MedDRA terimleri abdominal rahatsızlık, karın ağrısı, alt karın ağrısı, üst karınağrısı ve mide rahatsızlığıdır.

(4) Menoraji, metroraji, hemometroraji veya vajinal hemoraji gibi anormal/aşırı menstrüel kanamaraporlarını dahil etmek için kullanılan klinik MedDRA olmayan terim.

(5) Advers reaksiyonlar, erektil disfonksiyon tedavisinde tadalafil kullanımı ile ilgili pazarlama sonrasıveya klinik çalışma verilerinden dahil edilmiştir; ve ek olarak tahmin sıklıkları tadalafilin önplasebo kontrollü çalışmalarında advers reaksiyon gösteren 1 veya 2 hastaya dayanarakoluşturulmuştur.

(6) İşitmede ani azalma veya ani kayıp, tadalafil dahil olmak üzere tüm PDE5 inhibitörlerininkullanıldığı küçük sayıda pazarlama sonrası ve klinik çalışma vakalarında bildirilmiştir.

(7) Bkz bölüm c

c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Baş ağrısı en sık bildirilen advers reaksiyondur. Baş ağrısı tedavinin başında oluşabilir ve tedavi ettiği durumda bile zaman içinde azalır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı deneklere 500 mg'a kadar tekli dozlar; erektil işlev bozukluğu olan erkek hastalara 100 mg'a kadar çoklu dozlar verilmiştir. Advers reaksiyonlar, düşük dozlarda görülenlere benzerdir.

40 mg'ın üzerindeki dozlar, pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda araştırılmamıştır.

Doz aşımı vakalarında, gereken şekilde standart destekleyici önlemler uygulanmalıdır. Hemodiyaliz tadalafil eliminasyonuna önemsenmeyecek kadar az katkı yapar.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar ATC kodu: G04BE08

Tadalafil, siklik guanozin monofosfat (cGMP) bozunmasından sorumlu enzim olan fosfodiesteraz tip 5 (PDE5)'in potent ve selektif (seçici) inhibitörüdür.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), vasküler endotelyum tarafından salıverilen nitrik oksitin bozulan salınımı ve bunu izleyen pulmoner vasküler düz kastaki cGMP konsantrasyonlarındaazalma ile ilişkilendirilmektedir. PDE5, pulmoner damar yatağındaki baskın fosfodiesterazdır.

8

Tadalafil ile PDE5'in inhibisyonu, cGMP konsantrasyonlarını artırır ki bu da, pulmoner vasküler düz kas hücrelerinin gevşemesini ve pulmoner vasküler yatağın vazodilatasyonunu sağlar.

İn vitro

çalışmalar, tadalafilin seçici PDE5 inhibitörü olduğunu ortaya çıkarmıştır.

PDE5, vasküler düz kasta, viseral düz kasta, korpus kavernosumda, iskelet kasında, trombositlerde, böbrekte, akciğerde, serebellumda ve pankreasta bulunur.

İn vitro

çalışmalar, tadalafilin etkisinin, diğer fosfodiesterazlara kıyasla, PDE5'te çok daha etkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu çalışmalar tadalafilin kalpte, beyinde, kan hücrelerinde, karaciğerde,lökositlerde, iskelet kasında ve diğer organlarda bulunan PDE1, PDE2, PDE4 ve PDE7 enzimlerindegörülene göre, PDE5'te >10.000 kat daha etkili olduğunu ortaya çıkarmıştır.

Tadalafil kalpte ve kan hücrelerinde bulunan bir enzim olan PDE3'e göre, PDE5'te çok daha etkilidir. Bunun yanı sıra, tadalafil, retinada bulunan ve fototransdüksiyondan sorumlu olan PDE6'egöre, PDE5'te 700 kat daha etkilidir.

Tadalafil, PDE7, PDE8, PDE9 ve PDE10'e göre, PDE5'te >10.000 kat daha etkilidir.

Tadalafil, PDE5'te, PDE11'in bilinen dört formundan ikisi olan PDE11A1 ve PDE11A4 ile görülenden sırasıyla 40 kat ve 14 kat daha etkilidir. PDE11, insan prostatında, testislerde, iskeletkasında ve diğer dokularda bulunan bir enzimdir.

İn vitro

tadalafil, terapötik aralıktakikonsantrasyonlarda, insan rekombinant PDE11A1'i ve bir dereceye kadar PDE11A4 aktiviteleriniinhibe eder. İnsanlarda PDE11 inhibisyonunun fizyolojik rolü ve klinik sonucu belirlenmemiştir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH) hastalarda etkinlik

PAH hastalığı olan 405 hastanın katıldığı randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada hastalar tedavi grupları (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg) veya plasebo almak üzererandomizeedildiler. İzin verilen tedaviler bosentan ve kronik antikoagülasyon, digoksin, diüretiklerve oksijendi. Hastaların yarıdan fazlası (%53,3) bosentan tedavisi almaktaydı. PAH etyolojileribüyük çoğunlukla idiyopatik PAH olarak bulunmuş (%61) ve kolajen vasküler hastalık ile ilişkili idi(%23,3).

Primer değerlendirme kriteri, başlangıca göre 16. haftada 6 dakikalık yürüme mesafesindeki değişimidi. Yalnızca tadalafil 40 mg, protokolde tanımlanan anlamlı farklılık olan plaseboya göre 6dakikalık yürüme mesafesinde 26 metrelik artışı başardı (p=0,0004). Yürüme mesafesindekidüzelme tedavinin 8. haftasındabelirgindi. Vadi ilaç konsantrasyonunu görebilmek amacıyla hastalarilaçlarını almalarını geciktirdiği 12. haftada 6 dakikalık yürüme mesafesinde belirgin iyileşmegözlendi (p<0,01).

16. haftada DSÖ fonksiyonel sınıflandırmada iyileşme gösteren hasta oranları tadalafil 40 mg ve plasebo gruplarında benzerdi (%23 ve %21). 16 haftada klinik kötüleşme oranları tadalafil 40 mggrubunda (%5, 79 hastadan 4'ünde) plasebo grubundan (%16, 82 hastadan 13'ünde) dahaazdı.

Uzun dönemli tedavi

Plasebo kontrollü çalışmadaki 357 hasta uzun dönem olarak çalışmaya devamettiler. Bu hastaların 311'i tadalafil ile en az 6 ay ve 293'ü 1 yıl devamettiler. Bu hastalarda 1. yıldaki sürvi oranı%96,4idi. Ayrıca tadalafil ile 1 yıl takip sonunda 6 dakikalık yürüme mesafesi ve DSÖ fonksiyonelsınıflandırması stabilidi.

5.2. Farmakokinetik özellikler:

9

Genel özellikler

Emilim:

Tek oral doz uygulamadan sonra, tadalafilin maksimum gözlemlenen plazma konsantrasyonuna (Cmaks) 2 ila 8 saat arasında (ortalama değer 4 saat) bir sürede ulaşılmaktadır. Tadalafilin oral dozuygulamasından sonraki mutlak biyoyararlanımı tayin edilmemiştir.

Tadalafilin emilim hızı ve miktarı gıdalardan etkilenmemektedir; bu nedenle PAHTAFİL aç yada tok karnına alınabilir. Dozlama zamanı (tek doz 10 mg uygulamasını takiben sabah veya akşam)emilimin hızı ve oranı üzerine klinik belirgin etkigöstermedi.

Dağılım:

Oral uygulamadan sonraki ortalama görünen dağılım hacmi yaklaşık 77 L'dir ki bu da, tadalafilin dokulara dağıldığını göstermektedir. Terapötik konsantrasyonlarda, plazmadaki tadalafilin %94'üproteinlere bağlıdır. Proteinlere bağlanma bozulmuş renal fonksiyondan etkilenmez. Uygulanandozun %0,0005'den daha azı sağlıklı gönüllerin semeninde gözükmektedir.

Metabolizma:

Tadalafil baskın olarak CYP3A4 tarafından bir katekol metabolitine metabolize olur. Katekol metaboliti, sırasıyla metilkatekol ve metilkatekol glukuronid konjugatı meydana getirmek içinkapsamlı metilasyona ve glukuronidasyona uğrar. Dolaşan ana metabolit, metilkatekolglukuroniddir. Bu metabolit PDE5 üzerinde tadalafilden en az 13.000 kat daha az etkilidir.

Metilkatekol konsantrasyonları, glukuronid konsantrasyonlarının %10'undan azdır.

İn vitro

veriler, metabolitlerin gözlemlenen metabolit konsantrasyonlarında farmakolojik olarak aktif olmasıbeklenmemektedir.

Atılım:

Sağlıklı deneklerde tadalafilin ortalama oral klerensi saatte 3.4 L ve ortalama terminal yarılanma ömrü 16 saattir. Tadalafil, baskın olarak inaktif metabolitler şeklinde temelde dışkı (dozun yaklaşık%61'i) ve daha az miktarda idrar (dozun yaklaşık %36'sı) yoluyla atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlılar:

10 mg'lık bir dozdan sonra sağlıklı erkek yaşlı deneklerde (65 yaş veya üstü), yaşları 19 ila 45 arasında değişen sağlıklı deneklerde gözlemlene kıyasla tadalafilin daha düşükoral klerensi gözlenmiş ve Cmaks'ı etkilemeden %25 daha yüksek bir maruziyet (EAA)meydana gelmiştir. Yaşa bağlı olarak oluşan bu etki klinik olarak anlamlı değildir ve bir dozayarlaması gerektirmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Tek doz tadalafilin (5 ila 20 mg arası) kullanıldığı klinik farmakoloji çalışmalarında, hafif (kreatinin klerensi dakikada 51 ila 80 mL arasında) veya ortaşiddette (kreatinin klerensi dakikada 31 ila 50 mL arasında) böbrek yetmezliği olan deneklerde veson dönem böbrek yetmezliği olan diyalizdeki deneklerde tadalafil maruziyeti (EAA) iki katınaçıkmıştır. Hemodiyalizdeki deneklerde, Cmaks değeri sağlıklı deneklere oranla % 41 daha yüksekçıkmıştır. Hemodiyaliz tadalafil eliminasyonuna önemsenmeyecek kadar az katkı yapmıştır.

10

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Klinik farmakoloji çalışmalarında, hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A veya B Sınıfı) olan deneklerde tadalafil maruziyeti (EAA), 10mg'lık doz uygulandığında sağlıklı deneklerde görülen maruziyete benzerdir. Karaciğer yetmezliğiolan hastalarda, 10 mg'dan yüksek dozlara ilişkin hiçbir veri mevcut değildir. Ciddi karaciğeryetmezliği (Child-Pugh C Sınıfı) olan deneklere ilişkin veriler yetersizdir. Bu nedenle tadalafilin buhastalarda kullanımı önerilmemektedir.

Diabetes mellituslu hastalar:

Diabetes mellituslu hastalarda, 10 mg tadalafil dozundan sonra maruziyet (EAA) sağlıklı gönüllülerin EAA değerlerinden yaklaşık %19 azalmıştır. Bu farklılık dozayarlanmasını gerektirmemektedir.

Cinsiyet :

Sağlıklı kadın ve erkek deneklerde, tekli ve çoklu tadalafil doz uygulamasından sonra, maruziyette klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlemlenmemiştir. Doz ayarlama gerekligörülmemiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

2.5'tan 20 mg'a kadar değişen bir doz aralığında, tadalafil maruziyeti (EAA) sağlıklı deneklerde doz orantısal olarak artmaktadır.

20 ile 40 mg arasında tadalafil uygulanan PAH'lı hastalarda, yaklaşık olarak 1.5 kat daha yüksek EAA gözlemlenmiştir ki bu da, tüm 2.5 ile 40 mg doz aralığındaki maruziyette orantısaldan dahadüşük bir artışı göstermektedir.

Günde bir kere 20 ve 40 mg tadalafil doz uygulaması sırasında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 5 gün içinde ulaşılmıştır ve maruziyet tek dozdan sonra görülenden yaklaşık

1.3 kat daha fazladır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olarak insanlara yönelik ozel birtehlike ortaya koymamaktadır.

Günde 1000 mg/kg'a kadar olan tadalafil dozlarında ilaç uygulanmış olan sıçan ya da farelerde, teratojenisite, embriyotoksisite veya fötotoksisiteye dair hiçbir kanıt bulunmamaktadır. Sıçanlarüzerinde yapılmış olan bir prenatal ve postnatal geliştirme çalışmasında, hiçbir etkinin gözlenmediğidoz günde 30 mg/kg olmuştur. Gebe sıçanda, bu dozdaki hesaplanmış serbest ilaç için EAA, insanlariçin 20 mg dozunda görülen EAA'nın yaklaşık 18 katı kadardır.

Erkek ve dişi sıçanlarda hiçbir fertilite bozukluğu görülmemiştir. 6-12 ay boyunca, günde 25mg/kg (tek bir 20 mg'lık doz verilen insanlardaki maruziyetin en az 3 katı fazla maruziyetle [3.7-18.6aralığı] sonuçlanacak şekilde) ve üzeri dozlarda tadalafil verilen köpeklerin bazılarındaspermatogenezde azalmayla sonuçlanan seminifer tübül epitelinde regresyon meydana gelmiştir(bkz. bölüm 5.1).

11

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (inek sütü kaynaklı)

Hidroksipropil selüloz (LH-21)

Sodyum kroskarmeloz Sodyum lauril sülfatHidroksipropil selüloz (Klucel LF)

Mikrokristalize selüloz (Emcocel 90 M)

Magnezyum stearat HPMC

Titanyum dioksit Makrogol/PEG 4000Sarı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, PVC/PE/PVDC/Al blister ambalajlarda 60 film tablet.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

193 Apt. No:193/14 Şişli-İstanbulTel : (0212) 339 39 00Faks: (0212) 339 11 99

8. RUHSAT NUMARASI

2017/476

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.07.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

12