Valganir 450 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VALGANİR 450 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her film tablet 450 mg valgansiklovire eşdeğer miktarda 496,3 mg valgansiklovir hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için, bkz. 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Oval, biokonveks, pembe renkli film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik Endikasyonlar

VALGANİR,

- Edinilmiş immün yetmezlik sendromu (AIDS) olan erişkin hastalardakisitomegalovirüs (CMV) retiniti tedavisinde,

- Kalp, böbrek ve karaciğer transplantasyonunda erişkin ve çocuk (0-18 yaş)hastalarda sitomegalovirüs (CMV) hastalığının önlenmesinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:Dikkat: Doz aşımından kaçınmak için, önerilen dozlara kesinlikle uyulması gereklidir.

Erişkinler: Valgansiklovir, hızla ve yoğun bir şekilde metabolize olarak etkin madde gansiklovire dönüşür. VALGANİR ile oluşan gansiklovirin biyoyararlanımı, oralgansiklovirin 10 katına kadar daha yüksektir; bu nedenle VALGANİR tabletin aşağıdaaçıklanan dozaj ve uygulama şekline titizlikle uyulmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.9.).

Uygulama sıklığı ve süresi:

Sitomegalovirüs (CMV) retiniti tedavisinde:

Erişkin hastalar

CMV retinitinin indüksiyon tedavisi:

Aktif CMV retiniti olan hastalarda önerilen doz, 21 gün süreyle mümkün olduğu kadar yiyecekle beraber günde iki defa olmak üzere 900 mg'dır (450 mg'lık iki tablet). Daha uzunsüreli bir tedavi, kemik iliği toksisitesi riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

CMV retinitinin idame tedavisi:

İndüksiyon tedavisinin devamında ya da aktif olmayan CMV retinitli hastalarda önerilen doz mümkün olduğu kadar yiyecekle beraber günde bir kez alınan 900 mg'dır (450 mg'lık ikitablet). Retiniti kötüleşen hastalarda indüksiyon tedavisi tekrarlanabilir ancak viral ilaçdirenci gelişim olasılığına dikkat edilmelidir (Bkz. CMV retinitinin indüksiyon tedavisi).

Pediyatrik popülasyon:

CMV retinitin tedavisi alan pediyatrik hastalarda VALGANİR'in güvenliliği ve etkililiği, yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalar ile kanıtlanmamıştır.

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesinde:

Erişkin hastalar

Böbrek nakli hastalarında önerilen doz transplantasyondan sonraki 10 gün içinde başlayıp 100. güne kadar günde bir kez alınan 900 mg'dır (2 adet VALGANİR 450 mg tablet).Transplantasyondan sonraki 200. güne kadar profilaksiye devam edilebilir (Bkz. Bölüm 4.4,4.8 ve 5.1)

Böbrek nakli haricinde solid organ nakli almış hastalarda önerilen doz transplantasyondan sonraki 10 gün içinde başlayıp 100.güne kadar günde bir kez alınan 900 mg'dır. Tabletlermümkün olduğu kadar yiyecekle beraber alınmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Doğumdan itibaren, CMV hastalığı geliştirme riski olan pediyatrik solid organ nakli hastalarında önerilen günlük VALGANİR dozu vücut yüzeyi alanı (VYA) ve Schwartzformülünden elde edilen kreatinin klerensine (KrKl) dayanmakta ve aşağıdaki denklemkullanılarak hesaplanmaktadır:

Pediyatrik doz (mg) = 7 x VYA x KrKl

(Lütfen aşağıda yer alan Mosteller VYA formülü ve Schwartz Kreatinin Klerensi formüllerine bakınız).

Eğer hesaplanan Schwartz kreatinin klerensi 150 mL/dak/1,73 m²'yi geçerse, denklemde maksimum değer olarak 150 mL/dak/1,73 m² kullanılmalıdır.

Mosteller VYA (m²)

^v' \3600

Burada k değeri;

2 yaşından küçük hastalar için 0,45*

2-13 yaş erkek çocuklar için 0,55

2-16 yaş kız çocuklar için 0,55

13-16 yaş erkek çocuklar için 0,7 olarak alınır.

Lütfen 16 yaşından büyük hastalar için erişkin dozunu dikkate alınız.

Verilen k değerleri, serum kreatin ölçümü için kullanılan Jaffe yöntemine dayanmaktadır ve enzimatik yöntemler kullanılması halinde düzeltme gerektirebilir.

* Belirli alt popülasyonlarda k değerinin düşürülmesi gerekebilir.

Pediyatrik böbrek nakli hastalarında, önerilen günlük mg dozuna (7 x VYA x KrKl) nakil işleminden sonra 10 gün içinde başlanmalıdır ve nakilden sonra 200 güne kadar devamedilmelidir.

Böbrek nakli haricinde herhangi bir solid organ nakli alan pediyatrik hastalarda, önerilen günlük mg dozuna (7 x VYA x KrKL) nakil işleminden sonra 10 gün içinde başlanmalıdırve nakilden sonra 100 güne kadar devam edilmelidir.

Gerçek verilebilir doz için, hesaplanan doz 25 mg'ın katlarına artırılarak yuvarlanmalıdır. Eğer hesaplanan doz 900 mg'ı geçerse, maksimum doz olan 900 mg uygulanmalıdır.

Valgansiklovir oral çözelti, tedaviyi yukarıdaki formülde hesaplanan doza göre uygulama şansı vermesi açısından tercih edilen formülasyondur fakat eğer hesaplanan doz ile mevcutdoz arasındaki sapma %10'dan az ise ve hasta tablet yutabilir durumda ise VALGANİRfilm kaplı tabletler de tercih edilebilir. Örneğin alınacak dozun, 405 mg ile 495 mg arasındabir değer olarak hesaplandığı durumda 1 adet 450 mg tablet kullanılabilir.

Profilaksi dönemi boyunca, hastanın serum kreatinin seviyelerinin, boy ve vücut ağırlığındaki değişikliklerin düzenli olarak takip edilmesi ve buna göre uygun dozun tekrardüzenlenmesi önerilmektedir.

Uygulama şekli:

VALGANİR oral yoldan uygulanır ve yiyeceklerle birlikte alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2.).

Tabletleri yutamayan pediyatrik hastalarda valgansiklovir oral çözelti kullanılabilir.

Bu tıbbi ürünü kullanırken ya da uygulamadan önce alınması gereken önlemler:

Tabletler kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir. VALGANİR insanlar için potansiyel teratojen ve karsinojen bir madde olarak kabul edildiği için, kırılmış tabletlerin taşınmasında dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.). Kırılmış ya da ezilmiş tabletlerin cilt ya da müköz

membranlar ile doğrudan temasından kaçınılmalıdır. Böyle bir temas oluşursa, su ve sabunla iyice yıkanmalı, gözler ise yalnızca su ile yıkanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Serum kreatinin ya da kreatinin klerens düzeyleri dikkatle izlenmelidir. Kreatinin klirensi doğrultusunda, erişkin hastalarda aşağıdaki Tablo 1'de gösterildiği şekilde doz ayarlamasıgereklidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2.).

Tablo 1. Böbrek yetmezliği olan hastalarda VALGANİR tablet dozu

KlKR (mL/dk)	İndüksiyon dozu	İdame dozu
>60	Günde iki kez 900 mg	Günde bir kez 900 mg
40 - 59	Günde iki kez 450 mg	Günde bir kez 450 mg
25 - 39	Günde bir kez 450 mg	İki günde bir 450 mg
10 -24	İki günde bir 450 mg	Haftada iki kez 450 mg
<10	Tavsiye edilmemektedir	Tavsiye edilmemektedir

Kreatinin klirensi, serum kreatinine bağlı olarak aşağıdaki formül yoluyla hesaplanabilir:

(140- yaş [yıl]) x (vücut ağırlığı [kg])

Erkekler için =----------------------------------------------------------------

(72) x (0,011 x serum kreatinin [mikromol/L])

Kadınlar için = 0,85 x erkeklerdeki değer

Hemodiyalize giren hastalar:

Hemodiyaliz alan hastalara (KRKl<10 mL/dk) doz tavsiyesi verilemez. Bu yüzden bu hastalarda VALGANİR kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda VALGANİR'in etkililiği ve güvenliliğine ilişkin çalışma yoktur.

Ciddi lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni ve pansitopenisi olan hastalar:

Tedavi başlangıcı için Bölüm 4.4'e bakınız.

VALGANİR ile tedavi sırasında kan hücre sayımlarında belirgin düşme varsa, hematopoetik büyüme faktörleri ile tedavi ve/veya doz un kesilmesi değerlendirilmelidir(Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik solid organ nakli hastalarının dozlanması, hastanın böbrek fonksiyonu ve boyutuna bağlı olarak bireyselleştirilir.

Geriyatrik popülasyon:

Bu hasta popülasyonundaki güvenlilik ve etkililik belirlenmemiştir. 65 yaş üstü yetişkinlerde herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Böbrek klerensi yaş ile azaldığı için; VALGANİRyaşlı hastalarda renal durumları göz önünde bulundurularak uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

VALGANİR, valgansiklovir, gansiklovir veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

VALGANİR emzirme sırasında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Çapraz aşırı duyarlılık

Gansiklovir ile asiklovir ve pensiklovirin kimyasal yapısının benzerliği nedeniyle, bu ilaçlar arasında bir çapraz aşırı duyarlılık reaksiyonu oluşması mümkündür. Bu nedenle, asiklovirve pensiklovire (veya ön ilaçları, sırasıyla valasiklovir veya famsiklovir) karşı aşırıduyarlılığı olduğu bilinen hastalara VALGANİR reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Mutajenite, teratojenisite, karsinojenisite, doğurganlık ve kontrasepsiyon Valgansiklovir tedavisine başlamadan önce, hastalar fetusa yönelik potansiyel risklerkonusunda uyarılmalıdır. Hayvan deneylerinde gansiklovirin mutajenik, teratojenik vekarsinojenik olduğu ve üreme yeteneğini baskıladığı görülmüştür. Bu sebeple VALGANİRinsanlarda potansiyel bir teratoj en ve karsinojen olarak kabul edilebilir ve doğum kusurlarınave kansere yol açma potansiyeli vardır (Bkz. Bölüm 5.3). Klinik ve klinik dışı çalışmalarabağlı olarak VALGANİR'in ayrıca spermatogenezin geçici veya kalıcı olarak inhibisyonunaneden olduğu düşünülmektedir. Çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlara, tedavisırasında ve tedaviden sonra en az 30 gün boyunca etkili bir kontrasepsiyon yöntemikullanmaları önerilmelidir. Erkek hastalara, kadın partnerin kesinlikle gebe kalma riskibulunmadığı durumlar dışında, tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 90 gün boyunca,bariyer yöntemiyle kontrasepsiyon uygulamaları tavsiye edilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.6, 4.8ve 5.3).

Valgansiklovir uzun vadede karsinojenisite ve üreme toksisitesi yaratma potansiyeline sahiptir.

Miyelosupresyon

VALGANİR (ve gansiklovir) ile tedavi edilen hastalarda, ağır lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni, pansitopeni, kemik iliği yetmezliği ve aplastik anemi gözlenmiştir. Mutlaknötrofil sayımı 500 hücre/mcL'den ya da trombosit sayımı 25000/mcL'den, veya hemoglobinseviyesi 8 g/dL'den düşük ise, tedavi başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.8.).

Profilaksi için kullanımın 100 günü aşması halinde lökopeni ve nötropeni gelişme riski dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.1).

VALGANİR, önceden var olan hematolojik sitopeni veya ilaçla ilgili hematolojik sitopeni hikayesi olan hastalarda ve radyoterapi alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Tedavi süresince tam kan ve trombosit sayımları düzenli olarak izlenmelidir. Böbrek yetmezliği olan ve pediyatrik hastalarda, hastanın nakil kliniğine her gitmesinde hematolojikizlemin arttırılması gerekebilir. Ağır lökopeni, nötropeni, anemi ve/veya trombositopeniolan hastalarda, hematopoetik büyüme faktörleriyle tedavi ve/veya doz azaltımlarınıngündeme getirilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Oral gansiklovirin biyoyararlanımdaki farkı

1.000 mg oral gansiklovir (kapsül olarak) uygulandıktan sonra biyoyararlanım yaklaşık %6 iken, tek bir doz 900 mg valgansiklovirden sonra gansiklovirin biyoyararlanımı yaklaşık%60 civarındadır. Aşırı gansiklovir maruziyeti hayatı tehdit edici advers reaksiyonlarlailişkilendirilebilir. Bu nedenle, tedaviyi başlatırken, indüksiyon tedavisinden idametedavisine geçerken ve oral gansiklovirden valgansiklovire geçen hastalarda,VALGANİR'in gansiklovir kapsülleri yerine birebir olarak geçememesi nedeniyle, doztavsiyesine dikkatli bir şekilde uyulması önerilir. Gansiklovir kapsülden geçiş yapanhastalar, reçetelenen VALGANİR tablet sayısından fazlasını aldıkları takdirde aşırı doz riskioluşabileceği konusunda bilgilendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.9).

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, kreatinin klirensi dikkate alınarak doz ayarlamaları gereklidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

VALGANİR, hemodiyalize giren hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Diğer ilaçlarla kullanımı

Gansiklovir ile imipenem-silastatin alan hastalarda nöbetler bildirilmiştir. Beklenen yararlar olası risklere ağır basmadığı sürece VALGANİR, imipinem-silastatin ile eş zamanlı olarakkullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

VALGANİR ve (a) didanozin, (b) miyelosupresif olarak bilinen ilaçlar (ör. zidovudin) veya (c) böbrek fonksiyonunu etkileyen maddelerle tedavi edilen hastalar, toksisite artışıbelirtileri açısından yakından gözlemlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Transplantasyonda görülen CMV hastalığının profilaktik tedavisinde valgansiklovirin kullanıldığı kontrollü klinik çalışma, Bölüm 5.1'de anlatıldığı üzere, akciğer ve bağırsaknakli almış hastaları içermemektedir. Bu nedenle bu nakil hastalarında deneyim sınırlıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri

Valgansiklovir ile görülen ilaç etkileşimleri:

Valgansiklovir ile

in-vivo

ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

Valgansiklovir yoğun ve hızlı bir şekilde gansiklovire metabolize olduğundan; gansiklovir ile ilişkili ilaç etkileşimleri, valgansiklovir için de beklenebilir.

Gansiklovir ile görülen ilaç etkileşimleri:

Farmakokinetik etkileşimler

Probenesid

Oral gansiklovir ile verilen probenesid, gansiklovirin renal klerensinde istatistiksel olarak anlamlı (%20) bir azalma ile sonuçlanmış; bu da vücutta kalış süresinde istatistiksel olarakanlamlı (%40) bir artışa yol açmıştır. Bu değişiklikler, böbrek tübüllerinden sekresyondayarışmacı bir etkileşim mekanizması ile uyumludur. Bu nedenle probenesid vevalgansiklovir alan hastalar gansiklovir toksisitesi yönünden yakından izlenmelidir.

Didanozin

IV gansiklovir ile birlikte verildiğinde, didanozin plazma konsantrasyonları sürekli olarak yüksek bulunmuştur. 5 ve 10 mg/kg/gün intravenöz dozlarda didanozin ile EAAdeğerlerinde %38 ile %67 aralığında değişen artışlar gözlenmiştir, bu ilaçların eş zamanlıuygulanması sırasındaki farmakokinetik etkileşimini doğrulamaktadır. Gansiklovirkonsantrasyonları üzerinde anlamlı bir etki yoktur. Hastaların didanozin toksisitesi (örn.pankreatit) yönünden yakından izlenmeleri gereklidir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Diğer antiretroviraller

Sitokrom P450 izoenzimleri, gansiklovir farmakokinetiğinde rol oynamamaktadır. Sonuç olarak, proteaz inhibitörleri ve non nükleosid revers transkriptaz inhibitörleri ilefarmakokinetik etkileşimler beklenmemektedir.

Farmakodinamik etkileşimler

Imipenem-silastatin

Gansiklovir ile eş zamanlı olarak imipenem-silastatin alan hastalarda nöbetler bildirilmiştir ve bu iki ilaç arasındaki farmakodinamik etkileşim göz ardı edilemez. Beklenen yararlarolası risklere karşı ağır basmadığı sürece bu ilaçlar eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır(Bkz. Bölüm 4.4).

Zidovudin

Hem zidovudin hem de gansiklovir, nötropeni ve anemiye neden olma potansiyeline sahiptir. Bu ilaçların birlikte uygulanması sırasında bir farmakodinamik etkileşim meydana gelebilir.Bazı hastalar tam dozlar kullanılarak yapılan eş zamanlı tedaviyi tolere edemeyebilirler(Bkz. Bölüm 4.4.)

Potansiyel ilaç etkileşimleri

Gansiklovir/valgansiklovir miyelosupresif olduğu veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olduğu bilinen diğer ilaçlarla birlikte uygulandığı zaman toksisite artabilir. Bunlara, nükleosid (ör.zidovudin, didanozin, stavudin) ve nükleotid analogları (ör. tenofovir, adefovir),immünosüpresanlar (ör. siklosporin, takrolimus, mikofenolat mofetil), antineoplastik ajanlar(ör. doksorubisin, vinblastin, vinkristin, hidroksiüre) ve anti-enfektif ajanlar(trimetoprim/sülfonamidler, dapson, amfoterisin B, flusitozin, pentamidin) dahildir. Bunedenle bu ilaçların valgansiklovir ile eş zamanlı kullanımı yalnızca, beklenen yararlar olasırisklere karşı ağır basıyorsa düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4.).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Reprodüktif toksisite ve teratojenisite potansiyelinden dolayı, çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlara, tedaviden sırasında ve tedaviden sonra en az 30 gün boyuncaetkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmaları önerilmelidir. Erkek hastalara, kadınpartnerin kesinlikle gebe kalma riski bulunmadığı durumlar dışında, valgansiklovir ile tedavisırasında ve tedaviden sonra en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle kontrasepsiyonuygulamaları tavsiye edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.3).

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Valgansiklovirin fertilite üzerine ekilerine dair insan çalışmalarından elde edilmiş veri bulunmamaktadır. İnsanlardaki gebelikte VALGANİR kullanımının güvenliliğibelirlenmemiştir. Gansiklovir plasentaya kolaylıkla geçmektedir. Farmakolojik etkimekanizması ve hayvan üreme toksisite çalışmaları esas alınarak insanlarda teorik olarakteratojenik riski vardır. Annede beklenen yarar fetus üzerindeki potansiyel teratojenikrisklere karşı ağır basmadığı sürece, gebe kadınlarda VALGANİR kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Valgansiklovir veya gansiklovir ile peri- ya da postnatal gelişim çalışmaları yapılmamıştır. Gansiklovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, fakat gansiklovirin annesütüne geçmesi ve bebekte ciddi advers reaksiyonlara yol açması olasılığı ihmal edilemez.Hayvanlardan elde edilen veriler, gansiklovirin emziren sıçanlarda süte geçtiğini ortayakoymuştur. Bu nedenle, VALGANİR kullanımı sırasında emzirme bırakılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

200. güne kadar CMV profilaksisi için VALGANİR alan renal transplant hastaları ile yapılan küçük bir klinik çalışma, valgansiklovirin spermatogenez üzerindeki etkisini, tedavitamamlandıktan sonra ölçülen sperm yoğunluğunda ve motilitesinde azalma olarakgöstermiştir. Bu etkinin VALGANİR kesilmesinden yaklaşık altı ay sonra geri dönüşlüolduğu ve tedavi edilmeyen kontrollerde gözlenenlerle karşılaştırılabilir seviyelerdeortalama sperm yoğunluğu ve motilitesinin geri kazanıldığı görülmektedir.

Hayvan çalışmalarında, gansiklovir erkek ve dişi farelerde doğurganlığı bozmuştur ve farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde klinik olarak ilgili olduğu düşünülen dozlardaspermatogenezi inhibe ettiği ve testiküler atrofiye yol açtığı gösterilmiştir.

Klinik ve klinik dışı çalışmalara dayanarak, gansiklovirin (ve valgansiklovirin) insan spermatogenezinin geçici veya kalıcı inhibisyonuna neden olabileceği düşünülmektedir(Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneğine etkileri üzerine hiç çalışma yapılmamıştır.

VALGANİR ve/veya gansiklovir kullanımında konvülsiyonlar, baş dönmesi ve nöbet bildirilmiştir. Ortaya çıkabilecek bu tür etkiler, hastanın araç ve makine kullanma becerileride dahil olmak üzere, uyanık ve tetikte olmayı gerektiren işleri etkileyebilirler. Bu yöndenhastalar uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

a) Güvenlilik profilinin özeti

Valgansiklovir, gansiklovirin bir ön-ilacıdır, oral uygulama sonrasında hızla ve büyük ölçüde gansiklovire metabolize olur. Gansiklovir kullanımı ile ilişkili olduğu bilinenistenmeyen etkilerin, valgansiklovir ile de ortaya çıkması beklenebilir. Valgansiklovir ileyapılan klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen etkilerin hepsi, önceden gansiklovir ile degözlenmiştir. Bu nedenle, IV veya oral gansiklovir (formülasyon artık mevcut değildir) veyavalgansiklovir ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları, aşağıda verilen advers ilaçreaksiyonları tablosuna dahil edilmiştir.

Valgansiklovir/gansiklovir ile tedavi edilen hastalarda en ciddi ve sık görülen advers ilaç reaksiyonları hematolojik reaksiyonlardır ve bunlara nötropeni, anemi ve trombositopenidahildir (Bkz. Bölüm 4.4).

Advers etkiler tablosunda verilen görülme sıklıkları, gansiklovir veya valgansiklovir ile idame tedavisi alan hasta popülasyonu havuzundan (n=1.704) elde edilmiştir. İstisna olarak,anafilaktik reaksiyon, agranülositoz ve granülositopeni için görülme sıklıkları ise pazarlamasonrası deneyimden elde edilmiştir. Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfınagöre listelenmiştir. Görülme sıklığı kategorileri aşağıdaki sisteme göre belirlenmiştir: çokyaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ile < 1/100); seyrek(> 1/10.000 ile < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000).

Gansiklovir/valgansiklovirin genel güvenlilik profili HIV ve transplant popülasyonları arasında tutarlıdır, ancak retina ayrılması yalnızca CMV retiniti hastalarında bildirilmiştir.Bununla birlikte, bazı reaksiyonların sıklığında farklılıklar vardır. Valgansiklovir,intravenöz gansiklovire kıyasla, daha yüksek diyare riski ile ilişkilendirilmiştir. Yüksek ateş,kandida enfeksiyonları, depresyon, ciddi nötropeni (ANC <500/mcL) ve deri reaksiyonlarıHIV hastalarında daha sık bildirilmiştir. Organ nakli alan hastalarda böbrek ve karaciğerfonksiyon bozukluğu daha sık bildirilmiştir.

b) Tablo haline getirilmiş advers ilaç reaksiyonu listesi

ADR (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı	Sıklık Kategorisi
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Oral kandidiyazis dahil kandida enfeksiyonları	Çok yaygın
Üst solunum yolu enfeksiyonu
Sepsis	Yaygın
İnfluenza
İdrar yolu enfeksiyonu
Selülit
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:
Nötropeni	Çok yaygın
Anemi
Trombositopeni	Yaygın
Lökopeni
Pansitopeni
Kemik iliği yetmezliği	Yaygın olmayan
Aplastik anemi	Seyrek
Agranülositoz*
Granülositopeni*
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Aşırı duyarlılık	Yaygın
Anafilaktik reaksiyon*	Seyrek
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

ADR (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı	Sıklık Kategorisi
iştah azalması	Çok yaygın
Kilo kaybı	Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar:
Depresyon	Yaygın
Konfüzyon durumu
Anksiyete
Ajitasyon	Yaygın olmayan
Psikotik bozukluklar
Anormal düşünceler
Halüsinasyon
Sinir sistemi hastalıkları:
Baş ağrısı	Çok yaygın
Uykusuzluk	Yaygın
Periferal nöropati
Baş dönmesi
Parestezi
Hipoestezi
Nöbet
Disguzi (tat alma bozukluğu)
Titreme	Yaygın olmayan
Göz hastalıkları:
Görme bozukluğu	Yaygın
Retinal ayrılma**
Vitröz uçuşan cisimler
Göz ağrısı
Konjunktivit
Maküler ödem
Kulak ve iç kulak hastalıkları:
Kulak ağrısı	Yaygın
Sağırlık	Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar:
Aritmiler	Yaygın olmayan
Vasküler hastalıklar:
Hipotansiyon	Yaygın
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar:
Öksürük	Çok yaygın
Dispne
Gastrointestinal hastalıklar:
Diyare	Çok yaygın
Bulantı
Kusma
Abdominal ağrı
Dispepsi	Yaygın
Gaz birikimi
Üst karın ağrısı
Kabızlık
Ağız ülseri

ADR (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi Disfaji Karında şişkinlik Pankreatit Hepatobiliyer hastalıklar: Kan alkalin fosfataz yükselmesi Yaygın Karaciğer fonksiyonlarında anormallik Aspartat aminotransferaz yükselmesi Alanin aminotransferaz yükselmesi Deri ve deri altı doku hastalıkları: Dermatit Çok yaygın Gece terlemesi Yaygın Kaşıntı Döküntü Alopesi Cilt kuruluğu Yaygın olmayan Ürtiker Kas-iskelet sistemi, bağ doku ve kemik hastalıkları: Sırt ağrısı Yaygın Miyalji Artralji Kas krampları Böbrek ve idrar yolu hastalıkları: Böbrek fonksiyon bozukluğu Yaygın Düşük renal kreatinin klerensi Artmış kan kreatinin düzeyi Böbrek yetmezliği Yaygın olmayan Hematüri Üreme sistemi ve meme hastalıkları: Erkeklerde infertilite Yaygın olmayan Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Yüksek ateş Çok yaygın Yorgunluk Ağrı Yaygın Üşüme-titreme Keyifsizlik Halsizlik Göğüs ağrısı Yaygın olmayan

*Bu advers reaksiyonların sıklıkları pazarlama sonrası deneyimden türetilmiştir **Retinal ayrılma, yalnızca CMV retiniti için tedavi edilen HIV hastalarında bildirilmiştir

Seçilen advers reaksiyonları tanımı

Nötropeni

Nötropeni riski, tedavi öncesi nötrofil sayısına dayanarak tahmin edilemez. Nötropeni genellikle indüksiyon tedavisinin birinci veya ikinci haftasında oluşur. Hücre sayısıgenellikle ilacın kesilmesinden veya dozun azaltılmasından sonra 2-5 gün içinde normaledöner (Bkz. Bölüm 4.4).

Trombositopeni

Başlangıçta trombosit sayısı düşük (<100.000/mcL) olan hastalarda trombositopeni geliştirme riski artar. İmmunsupresif ilaçlarla tedaviye bağlı iyatrojenik immunsupresyonasahip hastalar, trombositopeni açısından AIDS hastalarına göre daha yüksek risk altındadır(Bkz. Bölüm 4.4). Şiddetli trombositopeni, hayatı tehdit edici kanama ile ilişkilendirilebilir.

Tedavi süresinin veya endikasyonun advers reaksiyonlara etkileri

Ağır nötropeni (<500 ANC/mcL), valgansiklovir, intravenöz veya oral gansiklovir ile tedavi gören CMV retiniti hastalarında (%14), valgansiklovir veya oral gansiklovir alan solid organtransplantasyonu hastalarına göre daha sık görülmüştür. Nakilden 100 gün öncesine kadarvalgansiklovir veya oral gansiklovir alan hastalarda ağır nötropeni insidansı sırasıyla %5 ve%3 iken nakilden 200 gün sonrasına kadar valgansiklovir alan hastalardaki ağır nötropeniinsidansı %10'dur.

CMV retinitis hastalarına kıyasla, nakil sonrası 100. gün veya 200. güne kadar hem valgansiklovir hem de oral gansiklovir ile tedavi edilen solid organ nakli alan hastalarda,serum kreatinininde görülen artış daha fazladır. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonubozukluğu solid organ nakli hastalarında sık görülen bir durumdur.

VALGANİR'in genel güvenlilik profili, yüksek riskli böbrek nakli hastalarında, profilaksinin 200 güne kadar uzatılmasıyla değişmemiştir. Lökopeni 200 gün kolunda birmiktar daha fazla insidansta görülürken, nötropeni, anemi ve trombositopeni insidansı heriki kolda da benzer olmuştur.

c) Pediyatrik popülasyon

VALGANİR, CMV hastalığı gelişme riski taşıyan 179 pediyatrik solid organ nakli hastasında (3 haftadan 16 yaşa kadar) ve semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 133yeni doğanda (2-31 gün), 2 ila 200 gün arasında gansiklovir maruz kalma süresi boyuncaaraştırılmıştır.

Pediyatrik klinik araştırmalarda, tedavide en sık bildirilen advers reaksiyonlar diyare, mide bulantısı, nötropeni, lökopeni ve anemi olmuştur.

Solid organ nakli yapılan hastalarda genel güvenlilik profili, pediyatrik hastalarda erişkinlere kıyasla benzer olmuştur. Pediyatrik solid organ nakli yapılan pediyatrik hastalarda yapılaniki çalışmada, erişkinlere kıyasla nötropeni insidansının biraz daha yüksek olduğubildirilmiştir ancak pediyatrik popülasyonda nötropeni ve enfeksiyöz advers olaylar arasındakorelasyon yoktur. Yenidoğanlarda ve bebeklerde sitopeni riski daha yüksek olduğundan buyaş gruplarında kan sayımlarının dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekmektedir (Bkz. Bölüm4.4).

Böbrek nakli alan pediyatrik hastalarda, valgansiklovir maruziyetinin 200 güne kadar uzatılması, advers olay insidansında genel bir artış ile ilişkilendirilmemiştir. Ağır nötropeniinsidansı (ANC <500 / mcL), 200. güne kadar tedavi edilen pediyatrik böbrek hastalarında,100. güne kadar tedavi edilen pediyatrik hastalarla karşılaştırıldığında ve 100. gün veya 200.

güne kadar tedavi edilen erişkin böbrek nakli hastalarıyla karşılaştırıldığında daha yüksektir (Bkz. Bölüm 4.4).

VALGANİR ile tedavi edilen semptomatik konjenital CMV enfeksiyonu olan yeni doğanlar veya bebekler ile ilgili sınırlı veri mevcuttur ancak, güvenlilik, valgansiklovir/gansiklovirinbilinen güvenlilik profiliyle tutarlı görünmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Valgansiklovir ve intravenöz gansiklovir ile edinilen doz aşımı deneyimleri

Valgansiklovir doz aşımının, renal toksisitede artış ile de sonuçlanabileceği beklenmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Klinik araştırmalardan ve pazarlama sonrası kullanım deneyimlerinden bazıları ölümcül sonuçlara yol açan, intravenöz gansiklovir için yapılan doz aşımı bildirimleri gelmiştir. Buolguların bazılarında herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Hastaların çoğunda aşağıdakiadvers olayların bir veya daha fazlası ortaya çıkmıştır:

-

Hematolojik toksisite:

pansitopeni, kemik iliği yetmezliği, lökopeni, nötropeni,granülositopeni dahil miyelosupresyon.

-

Hepatotoksisite:

hepatit, karaciğer fonksiyon bozukluğu.

-

Renal toksisite:

önceden böbrek yetmezliği olan bir hastada hematürinin kötüleşmesi,akut böbrek hasarı, kreatinin artışı.

-

Gastrointestinal toksisite:

karın ağrısı, diyare, kusma.

-

Nörotoksisite:

generalize tremor, nöbet.

Valgansiklovirin aşırı dozda uygulanması durumunda hemodiyaliz ve hidrasyon, kan plazma düzeylerini azaltmada faydalı olabilir (Bkz. Bölüm 5.2).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviraller, nükleositler ve nükleotidler (ters transkriptaz inhibitörleri hariç).

ATC kodu: J05A B14

Etki mekanizması:

Valgansiklovir, gansiklovirin bir L-valin esteridir (ön-ilaç); oral uygulamadan sonra bağırsaklar ve karaciğerde bulunan esterazlar tarafından hızla gansiklovire metabolize edilir.Gansiklovir,

in vitroin vivo

ortamlarda Herpes virüslerin replikasyonunu inhibe eden 2'-deoksiguanozin'in sentetik bir analoğudur. Duyarlı insan virüsleri arasında insansitomegalovirüsü (HCMV), Herpes simpleks virüs-1 ve 2 (HSV-1 ve HSV-2), insan Herpesvirüsü -6, -7 ve -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virüsü (EBV), Varisella-zostervirüsü (VZV) ve hepatit B virüsü (HBV) bulunmaktadır.

Sitomegalovirüs (CMV) ile enfekte hücrelerde gansiklovir, ilk olarak, bir viral protein kinaz olan pUL97 tarafından gansiklovir monofosfata fosforile edilir. Hücrelerdeki kinazlartarafından yapılan ileri fosforilasyon ile gansiklovir trifosfat oluşur ve bu madde de dahasonra hücre içinde yavaş metabolize olur. Yarı ömürleri sırasıyla 18 saat ve 6 ila 24 saat olanHSV ve HCMV ile enfekte hücrelerde, ekstraselüler gansiklovirin uzaklaştırılmasındansonra bu olayların oluştuğu gösterilmiştir. Fosforilasyonun geniş ölçüde viral kinaza bağlıolması nedeniyle, gansiklovir fosforilasyonu tercihen, virüs ile enfekte hücrelerdeoluşmaktadır.

Gansiklovirin virüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin aşağıdaki yollarla inhibe edilmesine bağlıdır; (a) deoksiguanozin trifosfatın viral DNA polimeraz tarafından DNA ilebütünleştirilmesinin yarışmalı inhibisyonu ve (b) gansiklovir trifosfatın viral DNA ilebütünleşmesi ve böylelikle DNA uzamasının sonlanmasına ya da son derecedekısıtlanmasına neden olması.

Antiviral etki

Gansiklovir'in in vitro ortamda CMV'ye karşı tipik antiviral IC50 değeri 0,08 mcM (0,02 mcg/mL) ile 14mcM (3,5 mcg/mL) arasındadır. VALGANİR'in klinik antiviral etkiçalışmaları yeni teşhis edilmiş CMV retinitli AIDS hastalarında yapılmıştır. CMV dökülmesiçalışmaya giriş döneminde %46 iken (32/69), dört haftalık valgansiklovir tedavisinden sonra%7'ye (4/55) kadar azalmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yetişkin hastalar

CMV retinitinin tedavisi:

CMV retiniti tanısı yeni konulan hastalar, bir çalışmada günde iki defa valgansikolvir 900 mg veya günde iki defa intravenöz gansiklovir 5 mg/kg bid ile indüksiyon tedavisinerandomize edilmiştir. 4. haftada CMV retinitinde fotografik progresyonu olan hastalarınoranı, her iki tedavi grubunda da benzerdir, 7/70 ve 7/71 hasta sırasıyla intravenözgansiklovir ve valgansiklovir kollarında ilerleme kaydetmiştir.

İndüksiyon tedavi dozlamasının ardından bu çalışmadaki hastalar günde 900 mg'lık Valgansiklovir idame tedavisi almışlardır. Randomizasyondan CMV retinitinin ilerlemesinekadar olan ortalama (medyan) süre Valgansiklovir ile indüksiyon ve idame tedavisi alangrupta 226 (160) gün, intravenöz gansiklovir ile indüksiyon tedavisi ve Valgansikloviridame tedavisi alan grupta 219 (125) gündür.

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi:

Yüksek CMV hastalığı (D+/R-) riski bulunan, transplantasyondan sonra 10 gün içinde başlanarak, transplant sonrası 100. güne kadar valgansiklovir (günde bir defa 900 mg) veyaoral gansiklovir (günde iki defa 1.000 mg) alan kalp, karaciğer ve böbrek nakli hastalarında(akciğer ve gastrointestinal transplant hastaları çalışmaya dahil edilmemiştir) çift kör, çiftplasebolu, klinik aktif karşılaştırma çalışması yürütülmüştür. Transplant sonrası ilk 6 ayboyunca CMV hastalığı (CMV sendromu + doku invaziv hastalığı) insidansı, valgansiklovirkolunda (n=239) %12,1 iken, oral gansiklovir kolunda (n=125) %15,2 olmuştur. Olgularınbüyük çoğunluğu, profilaktik tedavinin kesilmesini takiben (100. gün sonrası),valgansiklovir kolunda oral gansiklovir koluna göre ortalama olarak daha geç ortayaçıkmıştır. İlk altı ayda akut rejeksiyon insidansı, valgansiklovir için randomize edilenhastalarda %29,7, oral gansiklovir kolunda %36,0 olmuştur, eşdeğer insidansı olan greftkaybı ise her iki kolda da hastaların %0,8'inde görülmüştür.

Transplantasyondan 100 ila 200 gün sonra CMV profilaksisinin uzatılmasında valgansiklovirin etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek için, CMV hastalığı (D+/R-) riskiyüksek olan 326 böbrek transplant hastasında çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmayürütülmüştür. Hastalar nakilden sonraki 10 gün içinde, ya da nakilden sonraki 200. günekadar valgansiklovir tablet (günde bir kez 900 mg) ya da nakilden sonraki 100. güne kadarvalgansiklovir tablet ve ardından 100 gün plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir (1:1).

Transplantasyon sonrası ilk 12 ayda CMV hastalığı gelişen hastaların oranı aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

CMV Hastalığı Olan Böbrek Nakli Hastalarının Yüzdesil, 12 Ay ITT Popülasyonu ^A

¹ CMV Hastalığı, CMV sendromu veya doku invaziv CMV olarak tanımlanır.

² Onaylanmış CMV, klinik olarak doğrulanmış bir CMV hastalığı vakasıdır. 52. haftadeğerlendirmesi yoksa ve bu zaman noktasından önce CMV hastalığı doğrulanmadıysa,hastaların CMV hastalığı olduğu varsayılmıştır.

^a24 aya kadar elde edilen sonuçlar, 12 aya kadar elde edilen sonuçlar ile uyumluydu: Teyit edilmiş veya varsayılmış CMV hastalığı, 100 günlük tedavi kolunda %48,5 iken, 200günlük tedavi kolunda %34,2 idi; tedavi grupları arasındaki fark %14,3 [%3,2; %25,3] idi.

Nakil sonrası 100. güne kadar valgansiklovir ile CMV profilaksisi alan yüksek riskli böbrek nakli hastalarına kıyasla, nakil sonrası 200. güne kadar valgansiklovir ile CMV profilaksisialan yüksek riskli böbrek nakli hastalarından belirgin biçimde daha az sayıda hastada CMVhastalığı gelişti.

Her iki tedavi grubunda da, greft sağ kalım oranı ve biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı benzerdi. Transplantasyondan 12 ay sonra greft sağ kalım oranı, 100 günlük dozrejimi için %98,2 (160/163) ve 200 günlük doz rejimi için %98,1 (152/155) idi. Transplantsonrası 24 aya kadar, hepsi 100 günlük doz grubunda olmak üzere, dört ilave greft kaybıvakası bildirilmiştir. Transplantasyondan 12 ay sonra biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyoninsidansı, 100 günlük doz rejimi için %17,2 (28/163) ve 200 günlük doz rejimi için %11(17/155) idi. Transplant sonrası 24 aya kadar, 200 günlük doz grubunda, bir ilave vakabildirilmiştir.

Viral direnç

Kronik valgansiklovir uygulamalarından sonra, gansiklovir monofosforilasyonundan sorumlu viral kinaz geninde (UL97) ve/veya viral polimeraz geninde (UL54) oluşan mutasyonlarınseleksiyonu yoluyla, gansiklovire karşı dirençli virüsler ortaya çıkabilmektedir. Klinikizolatlardan yedi kanonik UL97 ikamesi, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W,en sık bildirilen gansiklovir direnci ile ilişkili ikamelerdir. UL97 geninde mutasyonlar taşıyanvirüsler sadece gansiklovire karşı dirençli iken, UL54 geninde mutasyonlar olan virüsler, hemgansiklovire hem de viral polimerazı hedefleyen başka antivirallere karşı çapraz dirençgösterebilmektedirler.

CMV retinitinin tedavisi

CMV hastalığı olan 148 hastanın dahil olduğu polimorfonükleer lökosit (PMNL) izolatlarındaki CMV genotipik analizinin yapıldığı bir klinik bir çalışmanın sonuçları,valgansiklovir tedavisinin 3, 6, 12 ve 18 ay sonrasında sırasıyla %2,2, %6,5, %12,8 ve %15.3UL97 mutasyonlarını içermektedir.

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi

Aktif karşılaştırma çalışması

Toplanan PMNL numunelerinde CMV'nin genotipik analizi ile direnç çalışılmıştır. i) 100. günde (çalışma ilacı profilaksisinin sonu), ve ii) transplantasyondan sonraki 6 aya kadar şüpheliCMV hastalığı vakalarında. Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, testiçin 198 adet 100. gün numunesi alınmıştır ve gansiklovire direnç mutasyonları gözlenmemiştir.Bu, oral gansiklovir karşılaştırma kolundaki hastalardan test edilen 103 numunede tespit edilen(%1,9) 2 gansiklovire direnç mutasyonu ile karşılaştırılabilirdir.

Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan CMV hastalığı şüphesi olan 50 hastaya ait numune test edilmiş ve direnç mutasyonu gözlenmemiştir. Gansiklovir karşılaştırmakolundaki randomize 127 hastadan CMV hastalığı şüphesi olan 29 hastaya ait numune testedilmiş, iki direnç mutasyonu ile %6,9'luk bir direnç insidansı gözlenmiştir.

Profilaksi çalışmalarının transplantasyondan sonra 100. günden 200. güne uzatılması Direnç analiz kriterlerine uyan 72 hastadan çıkarılan virüsten elde edilen UL54 ve UL97 genleriüzerinde genotipik analiz yapılmıştır: profilaksinin sonunda pozitif bir viral yük (> 600 kopya/ mL) ve / veya transplantasyon sonrası 12 aylık (52 hafta) CMV hastalığı olduğu onaylanmıştır.Her tedavi grubundaki üç hastada bilinen gansiklovir direnç mutasyonu vardır.

Pediyatrik popülasyon

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi

Pediyatrik doz algoritmasına göre (Bkz. Bölüm 4.2), 100 güne kadar günde bir kez valgansiklovir alan pediyatrik solid organ nakli alıcılarında (4 ay ila 16 yaş arasında, n=63)yapılan bir faz II farmakokinetik ve güvenlilik çalışması, yetişkinlerdekine benzer maruz kalımsonuçları ortaya koymuştur (Bkz. Bölüm 5.2). Tedavi sonrasında 12 hafta takip yapılmıştır.Başlangıçtaki CMV D/R seroloji durumu olguların %40'ında D+/R-, %38'inde D+/R+,%19'unda D-/R+ ve %3'ünde D-/R-'dır. 7 hastada CMV virüsü varlığı bildirilmiştir.Gözlemlenen advers ilaç reaksiyonları, erişkinlerde olduğuna benzer niteliktedir (Bkz. Bölüm4.8).

16

Dozlama algoritmasına göre (Bkz. Bölüm 4.2), 200 güne kadar günde bir kez valgansiklovir alan pediyatrik böbrek nakli alıcılarında (1-16 yaş arası, n=57) yapılan bir faz IV tolerabiliteçalışması, CMV insidansının düşük olduğunu göstermiştir. Tedavi sonrasında 24 hafta takipyapılmıştır. Başlangıçtaki CMV D/R seroloji durumu olguların %45'inde D+/R+, %39'undaD+/R-, %7'sinde D-/R- ve %2'sinde ND/R+'dır. Üç hastada CMV viremisi bildirilmiştir ve birhastada bir CMV sendromu şüphelenilmiştir, ancak merkezi laboratuvar tarafından yapılanPCR ile CMV teyit edilmemiştir. Gözlemlenen advers ilaç reaksiyonları, erişkinlerde olduğunabenzer niteliktedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Bu veriler yetişkinlerden çocuklara etkililik verilerinin ekstrapolasyonunu desteklemektedir ve pediyatrik hastalar için pozoloji önerileri sunmaktadır.

Pediyatrik doz algoritmasına göre (Bkz. Bölüm 4.2), ardışık iki gün boyunca günde bir doz valgansiklovir alan kalp nakli alıcılarında (3 hafta ila 125 gün yaşları arasında, n=14) yapılanbir faz I farmakokinetik ve güvenlilik çalışması, yetişkinlerdekine benzer maruz kalım sonuçlarıortaya koymuştur (Bkz. Bölüm 5.2). Tedavi sonrasında 7 gün takip yapılmıştır. Güvenlilikprofili, diğer pediyatrik ve erişkin çalışmalarıyla uyumludur, ancak bu çalışmada hasta sayılarıve valgansiklovir maruziyeti sınırlı olmuştur.

Konjenital CMV

Gansiklovir ve/veya valgansiklovirin etkililiği ve güvenliliği, iki çalışmada konjenital semptomatik CMV enfeksiyonu olan yeni doğanlarda ve bebeklerde yapılan iki çalışmadadeğerlendirilmiştir.

İlk çalışmada, tek bir valgansiklovir dozunun (doz aralığı 14-16-20 mg/kg/doz) farmakokinetiği ve güvenliliği, semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 24 yeni doğanda (8 ila 34 günlükyaşta) araştırılmıştır (Bkz. Bölüm 5.2). Yeni doğanlar 6 haftalık antiviral tedavi almış, 24hastanın 19'u oral valgansiklovir ile 4 haftaya kadar tedavi görmüş, kalan 2 hafta boyunca i.v.gansiklovir verilmiştir. Kalan 5 hastaya çalışma döneminin çoğunda i.v. gansiklovir verilmiştir.İkinci çalışmada, altı haftalığa karşı altı aylık valgansiklovir tedavisinin etkililik ve güvenliliği,semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 2-30 gün yaşları arasındaki 109 bebekteincelenmiştir. Tüm bebeklere 6 hafta boyunca günde iki defa 16 mg/kg'lık dozda oralvalgansiklovir verilmiştir. 6 haftalık tedaviden sonra bebekler aynı dozda valgansiklovir iletedaviye devam etmek veya 6 aylık tedaviyi tamamlayacak şekilde uygun bir plasebo alacakşekilde 1:1 randomize edilmiştir.

5.2 Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler

Valgansiklovirin farmakokinetik özellikleri HIV- (Human immuno deficiency virus- İnsan immün yetmezlik virüsü) ve CMV - seropozitif hastalarda ve CMV retiniti olan AIDShastalarında ve solid organ transplantasyonu hastalarında değerlendirilmiştir.

450 ile 2625 mg doz aralığındaki valgansiklovir uygulamasından sonra doz ile gansiklovir EAA değerleri arasındaki orantısallık, yalnızca tok karnına iken ortaya konulmuştur.

Emilim:

17

Valgansiklovir, gansiklovirin bir ön-ilacıdır; gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve barsak duvarı ve karaciğerde hızlı bir şekilde gansiklovire metabolize edilir. Valgansiklovirden oluşangansiklovirin mutlak biyoyararlanımı incelenen tüm hasta popülasyonlarında %60 civarındadır.Gansiklovire maruziyet, intravenöz uygulamadan sonraki duruma benzerdir (aşağıya bakınız).Karşılaştırıldığında, 1.000 mg oral gansiklovir (kapsüller halinde) uygulandıktan sonragansiklovirin biyoyararlanımı % 6-8'dir.

HIV pozitif, CMV pozitif hastalarda valgansiklovir

HIV pozitif, CMV pozitif hastalarda bir hafta boyunca günde iki kez gansiklovir ve valgansiklovir uygulamasından sonra sistemik maruziyet:

Parametre	Gansiklovir (5 mg/kg, i.v.) n - 18	Valgansiklovir (900 mg, p.o.) n - 25
		Gansiklovir	Valgansiklovir
EAA(0 - 12 s) (mcg.s/ml)	28,6 ± 9,0	32,8 ± 10,1	0,37 ± 0,22
Cmaks (mcg/ml)	10,4 ± 4,9	6,7 ± 2,1	0,18 ± 0,06

CMV retinitinin progresyona kadar geçen zamanı arttırmada gansiklovirin etkililiğinin, sistemik maruziyet (EAA) ile korelasyon içinde olduğu gösterilmiştir.

Solid organ transplantasyonu yapılan hastalarda valgansiklovir

Solid organ transplantasyonu yapılan hastaların gansiklovir ve valgansiklovirin günlük oral uygulanmasından gansiklovire kararlı durum sistemik maruziyeti:

Parametre	Gansiklovir	Valgansiklovir (günde bir kez 900 mg)
	(günde iki kez	n - 161
	1.000 mg)	Gansiklovir
	n - 82
EAA(0 - 24 s) (mcg.s/ml)	28,0 ±10,9	46,3 ± 15,2
Cmaks (mcg/ml)	1,4 ± 0,5	5,3 ± 1,5

Gansiklovirin kalp, böbrek ve karaciğer nakli alıcılarında sistemik maruziyeti, böbrek fonksiyonu dozlama algoritmasına göre oral valgansiklovir uygulanmasından sonrakinebenzerdir.

Besin etkisi

Valgansiklovir önerilen doz olan 900 mg dozunda besinlerle birlikte verildiğinde, hem ortalama gansiklovir EAA (yaklaşık %30) hem de ortalama gansiklovir Cmaks değerlerinde (yaklaşık%14) artışlar görülmüştür. Ayrıca, gansiklovir maruziyetindeki bireyler arası değişim,valgansiklovir besinle birlikte alındığında azalmaktadır. Klinik çalışmalarda valgansiklovir

18

sadece besinlerle birlikte verilmiştir. Bu nedenle VALGANİR'in besinlerle birlikte verilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Valgansiklovirin hızlı bir şekilde gansiklovire çevrilmesi nedeniyle, Valgansiklovirin proteinlere bağlanması belirlenmemiştir. Gansiklovirin intravenöz uygulamadan sonra kararlıdurum dağılım hacmi (Vd) 0,680±0,161 L/kg olarak bulunmuştur. IV gansiklovir için dağılımhacmi, vücut ağırlığı ile ilişkili olup, kararlı durum dağılım hacmi 0,54 ? 0,87 L/kgaralığındadır. Gansiklovir beyin omurilik sıvısına geçer. Gansiklovirin plazma proteinlerinebağlanma oranı 0,5 ile 51 mcg/mL'lik konsantrasyonlarda %1-2 olmuştur.

Biyotransformasyon:

Valgansiklovir hızla ve yoğun bir şekilde gansiklovire metabolize olur; başka hiçbir metabolit saptanmamıştır. Gansiklovirin kendisi önemli ölçüde metabolize edilmez.

Eliminasyon:

Oral valgansiklovir dozu uygulamasından sonra, ilaç gansiklovire hızla hidrolize edilir.Gansiklovbir glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon ile sistemik dolaşımdanuzaklaştırılır. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda, IV uygulanan gansiklovirin%90'ından fazlası, 24 saat içinde idrarda metabolize edilmemiş halde bulunmuştur. Normalböbrek fonksiyonu olan hastalarda, valgansiklovir uygulamasından sonra gansiklovirin piksonrası plazma konsantrasyonları, 0,4 saat ila 2 saat arasında değişen bir yarı ömür ileazalmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Tek bir 900 mg oral valgansiklovir dozunun gansiklovirin farmakokinetiği, renal fonksiyon bozukluğu dışında sağlığı yerinde olan 24 bireyde değerlendirilmiştir.

Çeşitli derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda valgansiklovir tabletin 900 mg tek bir oral dozunun gansiklovir farmakokinetik parametreleri:

Tahmini Kreatinin klerensi (mL/dk)	N	Görünür Klerens (mL/dk) Ortalama ± SS	EAAson (mcg^s/mL)OrtalamaSS	Yarı ömür (saat) OrtalamaSS
51-70	6	249 ± 99	49,5 ± 22,4	4,85 ± 1,4
21-50	6	136 ± 64	91,9 ± 43,9	10,2 ± 4,4
11-20	6	45 ± 11	223 ± 46	21,8 ± 5,2
<10	6	12,8 ± 8	366 ± 66	67,5 ± 34

Azalmakta olan böbrek fonksiyonları, valgansiklovirden oluşan gansiklovir klirensinde azalma ve terminal yarı ömründe buna karşılık gelen bir artış ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle böbrekfonksiyonları bozulmuş olan hastalarda doz ayarlaması gereklidir (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.).

19

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda Valgansiklovir tabletin etkisi ve güvenliliği çalışılmamıştır. Gansiklovir böbreklerden atıldığı için karaciğer bozukluğununfarmakokinetiğini etkilemesi beklenmez bu sebeple özel doz tavsiyesi yapılmamıştır.

Karaciğer nakli yapılan stabil hastalar

Karaciğer nakli yapılan stabil hastalarda valgansiklovirden oluşan gansiklovirin farmakokinetiği, açık etiketli 4 yönlü çapraz geçişli çalışmada (N = 28) araştırılmıştır. Toklukkoşullarında, 900 mg valgansiklovirin tek bir dozunu takiben, valgansiklovirden oluşangansiklovirin biyoyararlanımı yaklaşık %60 civarındadır. Gansiklovir için EAAo- 24s, karaciğernakli yapılan hastalarda 5 mg/kg intravenöz gansiklovir ile elde edilen değer ile benzerdir.

Hemodiyalize giren hastalar:

Hemodiyaliz alan hastalara VALGANIR 450 mg film kaplı tablet doz tavsiyesi verilemez. Çünkü bu hastaların bir seferde almaları gereken doz miktarı 450 mg'dan azdır. Bu sebeple, buhastalarda VALGANİR kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. P ve 4.4.).

Kistik fibrozlu hastalar

Kistik fibrozlu (KF) veya kistik fibrozu (KF) olmayan akciğer nakli alıcılarındaki bir faz I farmakokinetik çalışmasında, 31 hasta (16 KF/15 non-KF) 900 mg/gün valgansiklovir iletransplant sonrası profilaksisi almıştır. Çalışma, kistik fibrozun, akciğer nakli alıcılarındagansiklovire genel ortalama sistemik maruziyet üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisiolmadığını göstermiştir. Akciğer nakli alıcılarında gansiklovir maruziyeti, diğer solid organnakli alıcılarında CMV hastalığının önlenmesinde etkili olduğu gösterilenle kıyaslanabilirdir.

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik solid organ nakli alıcılarındaki (4 ay ila 16 yaş arası, n = 63) bir faz II farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında 100 güne kadar günde bir kez valgansiklovir verildi. Farmakokinetikparametreler, organ türü ve yaş aralığında benzerdir ve yetişkinlerle karşılaştırılabilirdir.Popülasyonun farmakokinetik modellemesi, biyoyararlanımın yaklaşık %60 olduğunudüşündürmektedir. Klirens, hem vücut yüzey alanı hem de böbrek fonksiyonu tarafından pozitifolarak etkilenmiştir.

Pediyatrik solid organ nakli alıcılarındaki (3 hafta ila 125 gün arası, n = 14) bir faz I farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında iki çalışma günü boyunca günde bir kezvalgansiklovir verildi. Popülasyon farmakokinetiği, ortalama biyoyararlanımın %64 olduğunuöne sürmüştür.

Bu iki çalışmadan elde edilen sonuçların karşılaştırması ve yetişkin popülasyondaki farmakokinetik sonuçlar, EAAo-24s aralıklarının yetişkinler de dahil olmak üzere tüm yaşgruplarında çok benzer olduğunu göstermektedir. EAAo-24s ve Cmaks için ortalama değerler aynızamanda 12 yaşın altındaki pediyatrik yaş gruplarında da benzerdi, ancak tüm pediyatrik yaşaralığında EAA0-24s ve Cmaks için ortalama değerlerde, artan yaşla ilişkilendirilebilen bir azalanbir eğilim vardı. Bu eğilim ortalama klerens ve yarı ömür değerleri

(tm)

için daha belirgindi;

20

ancak, popülasyonun farmakokinetik modellemesi ile gösterildiği gibi, klerensin hasta büyümesiyle ilişkili ağırlık, boy ve böbrek fonksiyonlarındaki değişikliklerden etkilenmesibeklenmelidir.

Aşağıdaki tabloda, bu iki çalışmadaki gansiklovir için modelden tahmin edilen EAAo-24s aralıklarının özetlenmesinin yanı sıra, ilgili pediyatrik yaş grupları için EAAo-24s, Cmaks, CL vet A ortalama ve standart sapma değerleri, yetişkin verileri ile karşılaştırılmaktadır:

FK Parametresi Erişkinler* Pediyatrik > 18 yaş (n=160) < 4 ay (n = 14) 4 ay - < 2 yaş (n=17) > 2 - < 12 yaş (n=21) > 12 yaş - 16 yaş (n=25) EAAo-24s (mcg"s/mL) 46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15 EAAo-24s aralığı 15,4 -116,1 34 - 124 34 - 152 36 - 108 22 - 93 Cmaks (mcg/mL) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4 Klerens (L/s) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9 t1/2 (s) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1

*Çalışma raporu PV 16000'den alınmıştır.

Yukarıda açıklanan çalışmalarda valgansiklovirin günlük dozu, modifiye edilmiş bir Schwartz formülünden türetilen Vücut Yüzey Alanı (VYA) ve kreatinin klerensine (KrKl) dayanır veBölüm 4.2'de sunulan denklem kullanılarak hesaplanır.

Valgansiklovir uygulamasını takiben gansiklovir farmakokinetiği, semptomatik konjenital CMV hastalığı olan yeni doğanlarda ve bebeklerde yapılan iki çalışmada da değerlendirilmiştir.Birinci çalışmada 8-34 günlük 24 yeni doğan günde iki kez 6 mg/kg intravenöz gansikloviralmıştır. Daha sonra hastalar valgansiklovir oral çözelti toz ile günde iki kez 14 mg/kg ila 20mg/kg arasında değiştiği dozlarda oral valgansiklovir ile tedavi edilmiştir. Toplam tedavi süresi6 hafta idi. Yeni doğanlarda günde iki kere 16 mg/kg dozda valgansiklovir oral solüsyon tozu,günde iki kere 6 mg/kg intravenöz gansiklovir ile benzer gansiklovir maruziyeti sağlamıştır veetkili yetişkin 5 mg/kg intravenöz doza benzer bir gansiklovir maruziyeti elde edilmiştir.

İkinci çalışmada, yaşları 2-30 gün arasında değişen 109 yeni doğan, 6 hafta boyunca günde iki kez 16 mg/kg valgansiklovir oral çözelti tozu aldı ve daha sonra katılan 109 hastanın 96'sı, 6 ayboyunca valgansiklovir veya plasebo almaya devam edecek şekilde randomize edildi. Bununlabirlikte, ortalama EAAo-12s, ilk çalışmadan elde edilen ortalama EAAo-12s değerlerine kıyasladaha düşüktür. Aşağıdaki tablo, yetişkin veriyle karşılaştırıldığında standart sapmalar dahilEAA, Cmaks ve tA ortalama değerlerini göstermektedir:

21

FK Parametresi Erişkinler Pediyatrik (yeni doğanlar ve bebekler) 5 mg/kg GAN 6 mg/kg GAN 16 mg/kg VAL 16 mg/kg VAL Tek doz Günde iki kez Günde iki kez Günde iki kez (n=8) (n=19) (n=19) (n = 100) EAAo-o> (mcg's/mL) 25,4 ± 4,32 - - - EAAo-i2s (mcg's/mL) - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40 Cmaks (mcg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 - t1/2 (s) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12

GAN = Gansiklovir, i.v. VAL = Valgansiklovir, oral

Bu veriler, konjenital CMV enfeksiyonu olan pediyatrik hastalar için etkililik veya pozoloji tavsiyeleri ile ilgili sonuçlara varabilmek için çok sınırlıdır.

Yaşlılar

65 yaşın üzerindeki yetişkinlerde valgansiklovir veya gansiklovir farmakokinetiği üzerine araştırma yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Valgansiklovir gansiklovirin bir ön ilacıdır ve bu nedenle gansiklovir ile gözlemlenen etkiler valgansiklovir için de geçerlidir. Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında valgansiklovirtoksisitesi gansiklovir ile görülenle aynıdır ve indüksiyon dozu verilen insanlardakine benzerveya onlardan daha düşük gansiklovir maruziyet seviyelerinde indüklenmiştir. Bu bulgular geridönüşü olmayan; gonadotoksisite (testis hücre kaybı) ve nefrotoksisite (üremi, hücredejenerasyonu) ve geri dönüşü olan miyelotoksisite (anemi, nötropeni, lenfositopeni) vegastrointestinal toksisite (mukozal hücre nekrozu) olmuştur.

Gansiklovir, fare lenfoma hücrelerinde mutajenik ve memeli hücrelerinde klastojeniktir. Bu sonuçlar gansiklovir ile yapılan pozitif fare kanserojenite çalışması ile tutarlıdır. Gansiklovirpotansiyel bir karsinojendir.

Daha sonraki çalışmalar gansiklovirin teratojenik, embriyotoksik olduğunu, spermatogenezi inhibe ettiğini (örneğin bozulmuş erkek fertilitesi) ve kadın doğurganlığını bastırdığınıgöstermiştir.

Hayvan çalışmaları, gansiklovirin laktasyondaki sıçanların sütüne geçtiğini göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalize selüloz Povidon K-30KrospovidonStearik asit

Opadry Pink 15B24005*

22

* Opadry Pink 15B24005 içeriği:

HPMC 2910/Hipromelloz Titanyum dioksitMakrogol/PEGKırmızı demir oksitPolisorbat 80

6.2 Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocuk emniyet kilitli kapaklı, opak beyaz HDPE şişede

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer önlemler

Tabletler kırılmamak ya da ezilmemelidir.

VALGANİR insanlar için potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak kabul edildiği için, kırılmış tabletlerin taşınmasında dikkatli olunmalıdır(Bkz. Bölüm 4.4.).

Kırılmış ya da ezilmiş tabletlerin cilt ya da muköz membranlar ile doğrudan temas etmesinden kaçınılmalıdır.

Böyle bir temas oluşursa, su ve sabunla iyice yıkamalı, gözleryalnızca su ile yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

193 Apt. No:193/14

Şişli-İstanbul

Tel : (0212) 339 39 00

Faks: (0212) 339 11 99

8. RUHSAT NUMARASI

2015/931

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

23