Daplong 60 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DAPLONG 60 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Dapoksetin hidroklorür 67,16 mg (60 mg dapoksetine eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat DC (inek sütü kaynaklı) 84,84 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Mavi renkli, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DAPLONG, 18 ile 64 yaş arası yetişkin erkeklerdeki prematür ejakülasyonun (PE) tedavisinde endikedir.

DAPLONG sadece aşağıdaki kriterlerin tümünü sağlayan hastalara reçetelenmelidir:

• İntravajinal ejakülasyon gecikme süresi iki dakikadan az olan; ve

• Minimal cinsel uyarı ile penetrasyon öncesinde, penetrasyon anında ya da penetrasyondankısa bir süre sonra olan ve hastanın arzuladığı süreden önce gerçekleşen persistan veyarekürren ejakülasyon; ve

• PE'nin bir sonucu olarak belirgin kişisel sıkıntı (stres) ya da kişiler arası ilişkilerde zorluk;ve

• Ejakülasyonun kontrolünün zayıf olması; ve

• Son 6 aydaki cinsel birleşme girişimlerinin çoğunda prematür ejakülasyon hikayesi

DAPLONG yalnızca, öngörülen cinsel birleşme öncesinde isteğe bağlı tedavi olarak uygulanabilir. DAPLONG, PE tanısı olmayan erkeklerde ejakülasyonu geciktirmek içinreçetelenmemelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin erkekler (18-64 yaş)

Tüm hastalar için önerilen başlangıç dozu gerektiğinde ilişkiden yaklaşık 1 ila 3 saat öncesinde alınan 30 mg'dır. DAPLONG ile tedaviye 60 mg ile başlanmamalıdır.

DAPLONG günlük olarak sürekli alınan bir tedavi için değildir. DAPLONG yalnızca cinsel aktivite planlandığı zaman alınmalıdır. DAPLONG 24 saatte bir defadan fazla alınmamalıdır.

1

30 mg ile alınan bireysel yanıt yetersizse ve hastada orta şiddetli veya şiddetli advers reaksiyonlar ya da prodromal senkop belirtileri görülmemişse doz, gerektiğinde ilişkidenyaklaşık 1 ila 3 saat öncesinde alınan maksimum önerilen doz olan 60 mg'a yükseltilebilir. 60mg doz ile advers olayların görülme sıklığı ve şiddeti daha fazladır.

Başlangıç dozunda hastada ortostatik reaksiyonlar görülürse, doz 60 mg'a yükseltilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

DAPLONG ile tedaviye devam etmenin gerekliliğini değerlendirmek için, tedavinin ilk dört haftasından sonra (en az 6 doz), DAPLONG'un yarar/risk değerlendirmesi hekim tarafındanyapılmalıdır.

Dapoksetinin 24 haftadan uzun süreli kullanımındaki etkililik ve güvenliliğiyle ilgili veriler sınırlıdır. Tedaviye devam etme yönünde klinik gereksinim ve DAPLONG tedavisinin risk-yarar dengesi en azından altı ayda bir yeniden değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanım içindir. Acı tadından kaçınmak için tabletler bütün olarak yutulmalıdır. Tabletlerin, tam dolu, en az bir bardak suyla alınması önerilir. DAPLONG yemeklerle birlikteya da aç karnına alınabilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Tedaviye başlamadan önce ortostatik hipotansiyona ilişkin, Bölüm 4.4'e bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunması önerilir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda DAPLONG kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Orta ve ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ve C) olan hastalarda DAPLONG kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyonda prematür ejakülasyon endikasyonu ile ilgili DAPLONG'un herhangi bir kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

DAPLONG'un 65 yaş ve üzerindeki hastalardaki etkililik ve güvenliliği gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.2).

CYP2D6 enzimini zayıf metabolize ettiği bilinen ya da potent CYP2D6 inhibitörleriyle tedavi gören hastalar:

CYP2D6 enzimini zayıf metabolize ettiği bilinen ya da potent CYP2D6 inhibitörleriyle tedavi gören hastalarda, DAPLONG dozunun 60 mg'a çıkarılması sırasında dikkatli olunması

2

tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2).

Orta dereceli veya potent CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla tedavi gören hastalar:

DAPLONG'un potent CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir. Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla birlikte kullanımda, dozlar 30 mg ilesınırlanmalıdır ve dikkatli olunması tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

DAPLONG, dapoksetin hidroklorüre ya da Bölüm 6.1'de listelenen ve ilacın bileşimindeki yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

DAPLONG'un, aşağıdaki ciddi kardiyak patolojilerde kullanımı kontrendikedir:

• Kalp yetmezliği (NYHA evre II-IV)

• AV blok ya da hasta sinüs sendromu gibi ileti bozuklukları

• Ciddi iskemik kalp hastalığı

• Ciddi kapak hastalığı

• Senkop hikayesi

Hastanın hikayesinde mani ya da ağır depresyon bulunması.

Monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri ile birlikte ya da MAO inhibitörü bir ilaçla tedavinin kesilmesinden sonraki 14 gün içinde kullanımı kontrendikedir. Aynı şekilde, DAPLONGuygulanmasından sonraki 7 gün içinde bir MAO inhibitörü uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm4.5).

Tioridazin ile birlikte ya da tioridazin ile tedavinin kesilmesinden sonraki 14 gün içinde kullanımı kontrendikedir. Aynı şekilde, DAPLONG uygulanmasından sonraki 7 gün içindetioridazin uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Serotonin gerialım inhibitörleri [selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI'lar), serotonin-norepinefrin gerialım inhibitörleri (SNRI'lar), trisiklik antidepresanlar (TCA'lar)] veya serotonerjik etkili diğer tıbbi/bitkisel ürünlerle [örn., L-triptofan, triptanlar, tramadol,linezolid, lityum, sarı kantaron (St. John's

Wort-Hypericum perforatum)]

birlikte kullanımı yada bu tıbbi/bitkisel ürünlerin kesilmesinden sonraki 14 gün içinde kullanılmasıkontrendikedir. Aynı şekilde, DAPLONG uygulanmasından sonraki 7 gün içinde butıbbi/bitkisel ürünler uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, sakuinavir, telitromisin, nefazadon, nelfinavir, atazanavir, vb. potent CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Orta ve ağır karaciğer yetmezliği.

3

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel öneriler

DAPLONG yalnızca Bölüm 4.1 ve 5.1'deki kriterlerin hepsinin bulunduğu prematür ejakülasyonu olan erkeklerde endikedir. DAPLONG, prematür ejakülasyon tanısı almamışerkeklerde reçete edilmemelidir. Prematür ejakülasyonu olmayan erkeklerde güvenliliğigösterilmemiştir ve prematür ejakülasyonu olmayan erkeklerde ejakülasyonu geciktiricietkileri hakkında veri bulunmamaktadır.

Cinsel fonksiyon bozukluklarının diğer formları:

Tedavi öncesi hastalar, erektil disfonksiyon dahil diğer cinsel bozukluklar açısından hekimler tarafından dikkatli bir biçimde incelenmelidirler. DAPLONG, PDE5 inhibitörü kullanmaktaolan erektil disfonksiyonu olan erkeklerde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Ortostatik hipotansiyon:

Tedaviye başlamadan önce, hekim tarafından ortostatik olaylarla ilgili anamnezin de alındığı dikkatli bir tıbbi inceleme gerçekleştirilmelidir. Tedaviye başlamadan önce ortostatik bir test(yatar durumdayken ve ayaktayken ölçülen kan basıncı ve nabız sayısı) uygulanmalıdır.Hastada kanıtlanmış bir ortostatik reaksiyona işaret eden bulgular varsa ya da ortostatik birreaksiyondan kuşkulanılıyorsa, DAPLONG kullanımından kaçınılmalıdır.

Klinik çalışmalarda ortostatik hipotansiyon raporlanmıştır. İlacı reçeteleyen hekim, hastalarında, ayağa kalktıktan hemen sonra sersemlik hissi gibi olası prodromal semptomlarıtecrübe ederlerse, hemen yere uzanarak başlarını vücudunun diğer bölgelerinden aşağıdatutmalarını ya da başlarını dizlerinin arasında tutacak şekilde oturarak, semptomlar düzelenekadar bu durumda beklemelerini öğütlemelidir. Hekim hastasını, uzun süre yatar ya da otururpozisyonda kaldıysa, aniden ayağa kalkmaması konusunda da bilgilendirmelidir.

İntihar/intihar düşünceleri:

Majör depresif bozukluğu ve diğer psikiyatrik bozuklukları olan çocuk ve adolesanlarda yapılan kısa süreli çalışmalarda SSRI'lar dahil antidepresanlar plaseboyla karşılaştırıldığında,intiharla ilgili düşünce ve intihar riskini arttırdığı bildirilmiştir. Yirmi dört yaşındanbüyüklerde gerçekleştirilen kısa süreli çalışmalarda ise, antidepresanlar plaseboylakarşılaştırıldığında intiharla ilgili düşünce ve intihar riskinde bir artışa neden olmamıştır.Prematür ejakülasyonun tedavisi için dapoksetin kullanılan klinik çalışmalarda İntiharDeğerlendirmesinde Kolombiya Sınıflaması [Columbia Classification Algorhythm of SuicideAssessment (C-CASA)], Montgomery-Asberg Depresyon Derecelendirme Skalası(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) ya da Beck Depresyon Envanteri-II (BeckDepression Inventory-II) ile değerlendirmelerde, tedaviye bağlı bir intihar girişimine işareteden kesin bir belirti görülmemiştir.

Senkop:

Tedavi sırasında senkop ya da baş dönmesi, sersemlik hali, göz kararması gibi senkopun prodromal belirtileri görülebileceğinden hastalar, aralarında araç kullanımı ve kullanımıtehlikeli makinelerin de bulunduğu yaralanmaya neden olabilecek işleri yapmaktan

4

kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Bulantı, baş dönmesi/sersemlik hali ve terleme gibi senkopun olası prodromal semptomları, dapoksetin ile tedavi edilenlerde plaseboya oranla daha sık olarak bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda Holter monitorizasyonu yapılan hastalarda, bradikardi veya sinüs arresti ile birlikte görülen bilinç kaybıyla karakterize senkop vakaları etyolojik olarak vazovagalolarak değerlendirilmiş ve büyük çoğunluğu dozun alınmasını izleyen ilk 3 saatte, ilk dozdansonra veya çalışmayla ilişkili işlemler sırasında (kan alınması, ortostatik manevralar ve kanbasıncı ölçümleri gibi) görülmüştür. Bulantı, baş dönmesi, sersemlik hissi, çarpıntı, asteni,konfüzyon ve aşırı terleme gibi olası prodromal semptomlar genel olarak dozun alınmasınıizleyen ilk 3 saatte ve sıklıkla senkoptan önce görülmektedir. Hastalar, DAPLONGtedavisinin herhangi bir aşamasında prodromal semptomlarla birlikte veya prodromalsemptomlar görülmeksizin senkop atağı geçirebilecekleri konusunda uyarılmalıdır. İlacıreçeteleyen hekimler, hastalarında bilinç kaybına bağlı düşmeler nedeniyle gelişebilecek ciddihasar olasılığını azaltmak amacıyla, hastalarına tedavi sırasında uygun hidrasyonsağlanmasının önemi ve prodromal bulgu ve semptomları nasıl tanıyabilecekleri konusundadanışmanlık vermelidir. Hasta olası prodromal semptomları tecrübe ederse, hemen yereyatırılarak başının vücudunun diğer bölgelerinden aşağıda kalması sağlanmalı ya da başınıdizlerinin arasında tutacak şekilde oturtularak semptomlar düzelene kadar bu durumdabekletilmelidir. İlacı kullananlar senkop ya da diğer merkezi sinir sistemi etkileriningörülmesi durumunda, aralarında araç kullanma veya tehlikeli makine kullanma gibiyaralanmaya neden olabilecek durumlardan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır (Bkz.Bölüm 4.7).

Kardiyovasküler risk faktörü bulunan hastalar:

Faz 3 çalışmalara kardiyovasküler hastalığı olanlar dahil edilmemiştir. Senkoptan kaynaklanan kardiyovasküler advers sonuçların riski (kardiyak senkop ve diğer nedenlerebağlı senkop), altta yatan yapısal kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda (örn., kalbinçıkışında dokümante edilmiş bir obstrüksiyon, kalp kapak hastalığı, karotis stenozu vekoroner arter hastalığı) artmıştır. Bu artmış riskin altta yatan kardiyovasküler hastalığı olanhastalarda vazovagal senkopa neden olup olmayacağını belirlemek için mevcut verileryetersizdir.

Keyif verici ilaçlarla birlikte kullanım:

Hastalara DAPLONG'u, keyif verici (uyuşturucu/uyarıcı) ilaçlarla birlikte kullanmamaları öğütlenmelidir. Serotonerjik etkisi olan ketamin, etilendioksimetamfetamin (MDMA) velizerjik asit dietilamid (LSD) gibi keyif verici ilaçlar, DAPLONG ile birlikte alındıklarındaciddi advers olaylara yol açabilirler. Bu reaksiyonlar arasında aritmi, hipertermi ve serotoninsendromu bulunmaktadır ve reaksiyonlar bunlarla sınırlı kalmayabilir. DAPLONG'unnarkotikler ve benzodiazepinler gibi sedatif özellikleri olan keyif verici ilaçlarla birliktekullanımı, somnolans ve baş dönmesi/sersemlik hali gibi belirtileri arttırabilir.

5

Etanol:

Hastalara DAPLONG'u alkolle birlikte kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

Alkolün dapoksetinle kombine edilmesi, alkolle ilişkili nörokognitif etkileri arttırabilir. Birlikte kullanımda senkop gibi nörokardiyojenik advers olaylarda da artış görülerek kazaenyaralanma riski artar; bu nedenle hastalara DAPLONG kullanıyorken, alkol almaktankaçınmaları tavsiye edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.7).

Vazodilatasyon özelliği olan tıbbi ürünler:

DAPLONG, ortostatik toleransta olası bir azalmaya yol açabileceğinden, vazodilatasyona neden olan tıbbi ürünleri (alfa adrenerjik reseptör antagonistleri ve nitratlar gibi) kullananhastalara dikkatle reçete edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Orta dereceli CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlar:

Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla birlikte kullanımda, 30 mg'lık dozlar aşılmadan dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Potent CYP2D6 inhibitörleri:

Potent CYP2D6 inhibitörleriyle tedavi gören ya da CYP2D6 enzimini zayıf metabolize ettiği bilinen hastalarda dozun 60 mg'a arttırılması, dozla ilişkili advers olayların görülme sıklığınıve şiddetini arttırabilecek şekilde ilaca maruziyet düzeylerini arttırabileceğinden dikkatliolunması tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.5 ve 5.2).

Mani:

DAPLONG, mani/hipomani ya da bipolar bozukluk hikayesi olan hastalarda kullanılmamalı ve bu bozukluklara ait semptomların geliştiği hastalarda kullanılıyorsa kesilmelidir.

Konvülsiyon:

SSRI'ların konvülsiyon eşiğini düşürme potansiyeli nedeniyle, DAPLONG kullanımı sırasında

konvülsiyon g

örülen herhangi bir hastada ilacın kullanımı kesilmeli ve unstabilepilepsisi olan hastalarda DAPLONG kullanımından kaçınılmalıdır. Epilepsisi kontrolaltındaki hastalar yakından izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

DAPLONG, 18 yaş altı bireylerde kullanılmamalıdır.

Depresyon ve/veya psikiyatrik bozukluklar:

Depresyonun altta yatan bulgu ve semptomları bulunan hastalar, DAPLONG ile tedaviye başlamadan önce tanımlanmamış bir depresif bozukluğun olup olmadığını ortaya çıkarmakiçin değerlendirilmelidir. DAPLONG'un, SSRI'lar ve SNRI'lar dahil antidepresanlarlabirlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). DAPLONG ile prematür ejakülasyonutedavi etmek için, devam etmekte olan bir depresyon ya da anksiyete tedavisinin kesilmesiönerilmez. DAPLONG şizofreni gibi psikiyatrik bir hastalığı olan ya da komorbid depresyonuolan erkeklerde, depresyon ile ilişkili semptomlarda kötüleşme halinde, bu durumun altta

6

yatan psikiyatrik hastalığın mı, uygulanan ilaç tedavisinin mi bir sonucu olduğu ayırt edilemeyeceği için kullanılmamalıdır. Hekimler hastalarını, herhangi bir zaman gelişebilecekve kendilerini sıkıntıya sokan düşünce ya da hislerini bildirmeleri konusunda teşvik etmeli vetedavi sırasında depresyon ile ilişkili bulgu ve semptomlar görülürse DAPLONGuygulamasına son vermelidir.

Hemoraji:

SSRI'ların kullanımı ile kanama anormallikleri bildirilmiştir. Kanama ya da pıhtılaşma bozukluğu hikayesi olan hastalarda ve özellikle trombosit fonksiyonlarını etkileyen ilaçlarla(örn., atipik antipsikotikler ve fenotiyazinler, asetil salisilik asit, nonsteroidal antiinflamatuvarilaçlar [NSAİ ilaçlar], anti-trombosit ajanlar) veya antikoagülanlar ile (örn. varfarin)DAPLONG'un birlikte kullanımında dikkatli olunması tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği:

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda DAPLONG kullanımı önerilmez; hafif ya da orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda ise dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve5.2).

Yoksunluk etkileri:

Kronik depresyonun tedavisi için uzun süreli SSRI kullanımının ani olarak kesilmesinin şu semptomlara neden olduğu bildirilmiştir: Disforik mizaç, irritabilite, ajitasyon, baş dönmesi,duyusal bozukluklar (örn., elektrik çarpması hissi tarzında paresteziler), anksiyete, konfüzyon,baş ağrısı, letarji, emosyonel labilite, insomnia ve hipomani.

Prematür ejakülasyonu olanlarda 62 gün süreyle 60 mg dapoksetinin günlük ya da gerektiğinde kullanımı şeklinde tasarlanmış bir çift kör klinik çalışmada, günlük dozuygulanan gruptan plasebo uygulanan gruba geçen hastalarda geri çekilme sendromu ya hiçgörülmemiş ya da hafif-orta dereceli uykusuzluk ve baş dönmesi gibi hafif çekilme belirtileribildirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

Göz rahatsızlıkları:

Midriyazis ve göz ağrısı gibi etkiler, dapoksetin kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Yükselmiş göz içi basıncı ya da dar açılı glokom riski olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Bu tıbbi ürün laktoz (inek sütü kaynaklı) ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların builacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

Monoamin oksidaz inhibitörleriyle etkileşim potansiyeli:

SSRI ilaçları, monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri ile birlikte kullanan hastalarda aralarında hipertermi, rijidite, myoklonus, vital bulgularda olası hızlı oynamalar ile seyredenotonom instabilite ile deliryum ve komaya ilerleyebilen ileri ajitasyonu da içeren mental

7

durum değişikliklerinin de bulunduğu ciddi, bazen fatal olabilen reaksiyonlar rapor edilmiştir. Bu reaksiyonların, SSRI bir ilacı bıraktıktan kısa bir süre sonra MAO inhibitörleri kullanmayabaşlayan hastalarda da görülebildiği bildirilmiştir. Bazı vakalar nöroleptik malign sendromabenzeyen özelliklerle kendisini göstermiştir. SSRI ilaçlarla MAO inhibitörlerinin bir aradakullanımını inceleyen hayvan verileri, bu ilaçların kan basıncının yükseltilmesi ve davranışsaleksitasyonun uyarılması açısından sinerjik etkili olabileceğini öngörmektedir. Bu nedenleDAPLONG, MAO inhibitörleriyle birlikte ya da bir MAO inhibitörü ilacın bırakılmasındansonraki 14 gün içinde kullanılmamalıdır. Aynı şekilde, DAPLONG uygulanmasından sonraki7 gün içinde bir MAO inhibitörü uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Tioridazin ile etkileşim potansiyeli:

Tioridazin monoterapisi, ciddi ventriküler aritmilerle ilişkili QTc intervalinde uzamaya neden olur. DAPLONG gibi CYP2D6 izoenzimini inhibe eden tıbbi ürünler, tioridazininmetabolizmasını inhibe ederek tioridazinin plazma düzeylerinin yükselmesine nedenoluyormuş gibi durmaktadır. Bu nedenle, QTc intervalinde uzama etkisini arttırmalarıbeklenir. DAPLONG, tioridazin ile birlikte ya da tioridazinin bırakılmasından sonraki 14 güniçinde kullanılmamalıdır. Aynı şekilde, DAPLONG uygulanmasından sonraki 7 gün içindetioridazin uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Serotonerjik etkili tıbbi/bitkisel ürünler:

Diğer SSRI ilaçlar gibi DAPLONG da, serotonerjik etkileri olan tıbbi/bitkisel ürünlerle [MAO inhibitörleri, L-triptofan, triptanlar, tramadol, linezolid, SSRI ilaçlar, SNRI ilaçlar,lityum ve sarı kantaron (St. John's Wort,

Hypericum perforatum

)] ile birlikte kullanıldığında,serotoninle ilişkili etkilere neden olabilir. DAPLONG, diğer SSRI ilaçlar, MAO inhibitörleriya da diğer serotonerjik etkileri olan tıbbi/bitkisel ürünlerle birlikte veya bu tıbbi/bitkiselürünlerin kesilmesinden sonraki 14 gün içinde kullanılmamalıdır. Aynı şekilde DAPLONGuygulanmasından sonraki 7 gün içinde bu tıbbi/bitkisel ürünler uygulanmamalıdır (Bkz.Bölüm 4.3).

Merkezi sinir sistemi üzerinde etkili tıbbi ürünler:

DAPLONG'un prematür ejakülasyonu olan hastalarda merkezi sinir sistemi üzerinde etkili tıbbi ürünlerle (örn., antiepileptikler, antidepresanlar, antipsikotikler, anksiyolitikler, sedatifhipnotikler) birlikte kullanımı sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle,DAPLONG'un bu tür bir tıbbi ürünle kullanımı gerektiğinde dikkatli olunması önerilir.

Farmakokinetik etkileşimler

Birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin dapoksetinin farmakokinetiğine etkileri:

İnsanlarda karaciğer, böbrekler ve bağırsak mikrozomlarında yapılan

in vitro

çalışmalar, dapoksetinin primer olarak CYP2D6, CYP3A4 ve flavin mono-oksijenaz 1 (FMO1) enzimleritarafından metabolize edildiğini göstermektedir. Bu nedenle, bu enzimlerin inhibitörleridapoksetinin klirensini azaltabilir.

CYP3A4 inhibitörleri:

Potent CYP3A4 inhibitörleri:

8

Ketokonazol (7 gün süreyle günde iki defa 200 mg) kullanımı, dapoksetinin (tek doz 60 mg) Cmax değerini %35 ve AUCinf değerini %99 arttırmıştır. Bağlanmamış dapoksetinin vedesmetildapoksetinin de katkısı dikkate alındığında, potent CYP3A4 inhibitörleri ile birliktekullanıldığında aktif fraksiyonun Cmax düzeyi yaklaşık %25 artabilir ve AUC değerleri ikiyekatlanabilir. Aktif fraksiyonun Cmax düzeyi ve AUC değerlerindeki yükselmeler, özelliklefonksiyonel CYP2D6 enziminin bulunmadığı popülasyonda, yani CYP2D6 yavaş metabolizeedicilerde ya da CYP2D6 enziminin potent inhibitörleriyle kombine kullanımda daha dabelirgin olabilir. Bu nedenle, DAPLONG'un ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, sakuinavir,telitromisin, nefazadon, nelfinavir ve atazanavir gibi potent CYP3A4 inhibitörleri ile birliktekullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlar:

Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla (örn., eritromisin, klaritromisin, flukonazol, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, verapamil, diltiazem) birlikte kullanım,özellikle CYP2D6 enzimini yavaş metabolize edenlerde olmak üzere, dapoksetin vedesmetildapoksetin maruziyetinde önemli artışlara neden olabilir. Bu ilaçlardan herhangibiriyle birlikte kullanımda, maksimum dapoksetin dozları 30 mg olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2,4.4 ve aşağısı).

Bu önlemler, genotipleme ya da fenotipleme yöntemiyle hastanın "CYP2D6 enzimini yoğun metabolize eden" olarak doğrulanmadığı durumlarda her hasta için geçerlidir. CYP2D6enzimini yoğun metabolize eden olduğu doğrulanan hastalarda, dapoksetinin potent CYP3A4inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında maksimum doz olarak 30 mg'lık dozların kullanılmasıve orta dereceli CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla birlikte 60 mg'lık dozlardakullanıldığında dikkatli olunması önerilir.

Potent CYP2D6 inhibitörleri:

Fluoksetinin (7 gün süreyle 60 mg/gün) kullanımı, dapoksetinin (tek doz 60 mg) Cmax değerini %50 ve AUCinf değerini %88 arttırmıştır. Bağlanmamış dapoksetinin ve desmetildapoksetininde katkısı dikkate alındığında, potent CYP2D6 inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında aktiffraksiyonun Cmax düzeyi yaklaşık %50 artabilir ve AUC değerleri ikiye katlanabilir. Aktiffraksiyonun Cmax düzeyi ve AUC değerlerindeki yükselmeler, CYP2D6 enzimini yavaşmetabolize edenlerde beklenen yükselmelerle benzerdir ve dozla ilişkili advers olaylarıngörülme insidansı ve şiddetinde bir artışla sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

PDE5 inhibitörleri:

DAPLONG, ortostatik toleransta olası bir azalmaya yol açabileceğinden, PDE5 inhibitörü kullanan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Dapoksetinin (60 mg)farmakokinetiği, tadalafil (20 mg) ve sildenafil (100 mg) ile kombine kullanıldığı tek dozçapraz bir çalışmada değerlendirilmiştir. Tadalafil, dapoksetinin farmakokinetiğinietkilememiştir. Sildenafil ise dapoksetinin farmakokinetiğinde, klinik açıdan anlamlıetkileşimlere neden olması beklenmeyecek ölçüde hafif değişikliklere yol açmıştır (AUCinfdeğerlerinde %22 ve Cmax değerlerinde %4 artış). Buna rağmen DAPLONG ortostatiktoleransta olası bir azalma nedeniyle, PDE5 inhibitörü kullanan hastalara dikkatle reçeteedilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

9

DAPLONG ile PDE5 inhibitörlerinin bir arada kullanımı, ortostatik hipotansiyona yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.4). DAPLONG'un, hem prematür ejakülasyonu, hem de erektil disfonksiyonuolan erkeklerde DAPLONG ile PDE5 inhibitörlerinin bir arada kullanımındaki etkililik vegüvenliliği gösterilmemiştir.

Dapoksetinin birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğine etkileri Tamsulosin:

Günlük dozlarda tamsulosin alanlarda, tek ya da multipl dozlarda 30 mg veya 60 mg dapoksetin alınması, tamsulosinin farmakokinetiğinde değişikliğe neden olmaz. Dapoksetinintamsulosin alan hastaların tedavisine eklenmesi ortostatik profilde bir değişikliğe yol açmamışve tamsulosinin tek başına kullanılmasıyla, 30 ya da 60 mg dozunda dapoksetin ile kombinekullanımı arasında ortostatik etkiler açısından bir fark görülmemiştir; ancak ortostatiktoleransta olası bir azalma nedeniyle alfa adrenerjik reseptör antagonisti almakta olanhastalara DAPLONG dikkatli reçetelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

CYP2D6 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler:

Dapoksetinin multipl dozları (6 gün süreyle 60 mg/gün) sonrasında tek doz 50 mg desipramin kullanımı, desipramin monoterapisine göre, desipraminin ortalama Cmax değerini %11 veAUCinf değerini %19 oranında arttırmıştır. Dapoksetin, CYP2D6 tarafından metabolize edilenilaçların plazma konsantrasyonlarında benzer bir artışa yol açabilir. Bu durumun klinikleilişkisi düşük olasılıktadır.

CYP3A4 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler:

Dapoksetinin multipl dozları (6 gün süreyle 60 mg/gün), midazolamın (tek doz 8 mg) AUCinf değerini yaklaşık %20 oranında (-%60 ile +%18 arasında) azaltmıştır. Bu durumun klinikleilişkisi olasılıkla çoğu hastada düşüktür. CYP3A etkinliğindeki artışın, dar bir terapötikpenceresi olan ve esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerle birliktekullanan bazı bireylerde klinikle ilişkisi olabilir.

CYP2C19 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler:

Dapoksetinin multipl dozları (6 gün süreyle 60 mg/gün) sonrasında tek dozda 40 mg omeprazol kullanımı, omeprazolün farmakokinetiğini etkilememiştir. Dapoksetinin diğerCYP2C19 substratlarının farmakokinetiğini etkilemesi olası değildir.

CYP2C9 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler:

Dapoksetinin multipl dozları (6 gün süreyle 60 mg/gün) sonrasında tek doz 5 mg gliburid kullanımı, gliburidin farmakokinetiğini ya da farmakodinamisini etkilememiştir.Dapoksetinin, diğer CYP2C9 substratlarının farmakokinetiğini etkilemesi olası değildir.

Varfarin ve koagülasyon ve/veya trombosit fonksiyonlarını etkilediği bilinen tıbbi ürünler:

Varfarinin kronik kullanımı ile dapoksetinin birlikte kullanımını değerlendiren veribulunmamaktadır; bu nedenle kronik varfarin kullanan hastalarda DAPLONG kullanımındadikkat edilmesi gerekir (Bkz. Bölüm 4.4). Yapılan bir farmakokinetik çalışmada dapoksetin (6gün süreyle 60 mg/gün), tek dozda 25 mg kullanılan varfarinin farmakokinetiğini ve

10

farmakodinamiğini (PT veya INR) etkilememiştir.

SSRTleri ile kanama anormallikleri olduğuna dair bildirimler vardır (Bkz. Bölüm 4.4).

Etanol:

Tek doz olarak 0,5 g/kg (yaklaşık iki içecek) etanol kullanımı, dapoksetinin (tek doz 60 mg) farmakokinetiğini etkilememiştir; ancak etanolle birlikte alınan dapoksetin somnolansıarttırmış ve hastaların kendilerinin değerlendirdiği uyanıklık durumunu önemli derecelerdeazaltmıştır. Dapoksetin etanolle birlikte uygulandığında, kognitif bozukluğu değerlendirenfarmakodinamik ölçümlerde de (Parmak Uyanıklık Hızı, Sayı Sembol Yer Değiştirme Testi)aditif bir etki görülmüştür. Alkol ile DAPLONG bir arada alındıklarında baş dönmesi,sersemlik hali, reflekslerde yavaşlama ya da karar vermeyle ilgili değişiklikler gibi adversetkilerin görülme olasılığı ya da şiddetleri artar. Alkolün dapoksetinle kombine edilmesi,alkolle ilişkili etkileri arttırabilir ve senkop gibi nörokardiyojenik advers olaylarda artışgörülerek kazaen yaralanma riski artar; bu nedenle hastalara DAPLONG kullanıyorken, alkolalmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.7).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Dapoksetin ile yalnızca erişkin popülasyonda etkileşim çalışması yapılmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Dapoksetin ile pediyatrik popülasyonda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

DAPLONG'un kadınlarda kullanım endikasyonu bulunmamaktadır.

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bu konuya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Dapoksetin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrasıgelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir(Bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Dapoksetin ya da metabolitlerinin insan sütüyle salgılanıp salgılanmadıkları bilinmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme yeteneği, fertilite ya da üreme organları üzerinde bir etki görülmemiş ve embriyotoksisite ya da fetotoksisiteye işaret eden herhangi bir adversişarete rastlanmamıştır.

11

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dapoksetinin araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri çok az ya da orta derecelidir. Klinik çalışmalarda dapoksetin kullananlarda sersemlik hali, dikkatte bozulma, senkop,görmede bulanıklık ve somnolans bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar, aralarında araç vekullanımı tehlikeli makinelerin de bulunduğu senkop ya da diğer merkezi sinir sistemiyleilgili etkiler oluştuğunda, hasar oluşturabilecek durumlardan kaçınmaları konusundauyarılmalıdır.

Alkolün dapoksetinle kombine edilmesi, alkolle ilişkili nörokognitif etkileri arttırabilir. Birlikte kullanımda senkop gibi nörokardiyojenik advers olaylarda da artış görülerek kazaenyaralanma riski artar; bu nedenle hastalara DAPLONG kullanıyorken, alkol almamalarıtavsiye edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profil özeti

Klinik çalışmalarda senkop ve ortostatik hipotansiyon listelenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Faz 3 klinik çalışmalar sırasında en sık rapor edilen advers ilaç reaksiyonları şunlardı ve dozla ilişkiliydi: Bulantı (30 mg ve 60 mg dapoksetin gruplarında sırasıyla %11 ve %22,2), başdönmesi (%5,8 ve %10,9), baş ağrısı (%5,6 ve %8,8), diyare (%3,5 ve %6,9), insomnia (%2,1ve %3,9) ve yorgunluk (%2 ve %4,1). İlacın kesilmesine neden olan advers olaylardan en sıkgörülenleri bulantı (dapoksetin ile tedavi alanların %2,2'sinde) ve baş dönmesi (dapoksetin iletedavi alanların %1,2'sinde) idi.

Dapoksetinin güvenilirliği çift kör, plasebo kontrollü beş çalışmada prematür ejakülasyonu olan 4.224 hastada araştırılmıştır. Çalışmalara katılan 4.224 deneğin 1.616'sına 30 mgdozunda dapoksetin gerektikçe ve 2.608'ine 60 mg dozunda dapoksetin gerektikçe veyagünde tek doz olarak uygulanmıştır.

Klinik çalışmalarda dapoksetin tedavisi uygulananlarda bildirilen advers ilaç reaksiyonları aşağıda listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia, anksiyete, ajitasyon, huzursuzluk, libido azalması, anormal rüyalar Yaygın olmayan: Depresyon, depresif ruh hali, sinirlilik, kabus görme, uyku bozukluğu, dişgıcırdatma, öforik mizaç, kayıtsızlık hissi, apati, mizaç değişikliği, uyku başlangıcındakiinsomnia, uyku ortası insomnia, anorgazmi, konfüzyonel durum, hipervijilans, anormaldüşünce, dezoryantasyon, libido kaybı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın: Uykuya meyil, dikkat bozukluğu, tremor, parestezi

12

Yaygın olmayan: Tat bozukluğu, hipersomnia, letarji, sedasyon, bilinç baskılanması, senkop, vazovagal senkop, postural baş dönmesi, akatiziSeyrek: Egzersize bağlı baş dönmesi, ani uyku bastırması

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede bulanıklık

Yaygın olmayan: Midriyazis (Bkz. Bölüm 4.4), göz ağrısı, görsel bozukluklar

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Çınlama Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Sinüs arresti, sinüs bradikardisi, taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Yüzde kızarma

Yaygın olmayan: Yüzde sıcaklıkla birlikte kızarma, hipotansiyon, sistolik hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Sinüs konjesyonu, esneme

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı
Yaygın: Diyare, ağız kuruluğu, kusma, karın ağrısı, üst karında ağrı, dispepsi, flatulans,
midede rahatsızlık hissi, karında distansiyon, konstipasyon
Yaygın olmayan: Karında rahatsızlık hissi, epigastrik rahatsızlık hissi

Seyrek: Acil defekasyon ihtiyacı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Hiperhidrozis

Yaygın olmayan: Kaşıntı, soğuk terleme

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil disfonksiyon

Yaygın olmayan: Ejakülasyonun gerçekleşmemesi, erkek genital organ parestezisi, erkek orgazm bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Halsizlik, irritabilite

Yaygın olmayan: Asteni, sıcak hissetme, gergin hissetme, anormal hissetme, içkili hissetme

Araştırmalar

Yaygın: Kan basıncında yükselme

13

Yaygın olmayan: Kalp hızında artış, diyastolik kan basıncında yükselme, ortostatik kan basıncında yükselme

9 aylık uzun dönem açık uçlu çalışmada raporlanan ilaç yan etkileri, çift kör çalışmalarda yapılanlar ile tutarlı olup ilave bir yan etki raporlanmamıştır.

Seçilen yan etkilerin tanımı

Klinik çalışmalarda Holter monitorizasyonu yapılan hastalarda, bradikardi veya sinüs arresti ile birlikte görülen bilinç kaybıyla karakterize senkop vakaları ilaçla ilişkili olarakdeğerlendirilmiştir. Vakaların büyük çoğunluğu dozun alınmasını izleyen ilk 3 saatte, ilkdozdan sonra veya çalışmayla ilişkili işlemler sırasında (kan alınması, ortostatik manevralarve kan basıncı ölçümleri gibi) görülmüştür. Senkoptan önce sıklıkla prodromal semptomlargörülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4).

Faz 3 çalışmalarda önerilen dozlardan yüksek dozlarla tedavi edilen hastalarda daha sık olmasıyla gösterildiği üzere senkop ve olası senkopla ilişkili prodromal semptomlar dozlailişkilidir.

Klinik çalışmalarda ortostatik hipotansiyon bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Dapoksetinin klinik geliştirme programlarında, çalışmalara katılan popülasyona bağlı olarak değişensıklıkta bilinç kaybı ile karakterize senkop bildirilmiştir; senkop sıklığı, Faz 3 plasebokontrollü klinik çalışmalarda %0,06 (30 mg) ile %0,23 (60 mg) arasında değişirken, prematürejakülasyonu olmayan sağlıklı gönüllülerde yapılan Faz 1 çalışmalarda %0,64 olarakbildirilmiştir.

Uzun süreli (9 ay) açık etiketli çalışmalarda raporlanan advers ilaç reaksiyonları da çift-kör çalışmalarda bildirilenlerle paraleldir ve ek bir advers ilaç reaksiyonu bildirilmemiştir.

Diğer özel popülasyonlar

Potent CYP2D6 inhibitörleri alan veya CYP2D6 enzimini zayıf metabolize ettiği bilinen hastalarda, dozun 60 mg'a çıkarılmasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.5 ve5.2).

Yoksunluk etkileri

Kronik depresyonun tedavisi için uzun süreli SSRI kullanımının ani olarak kesilmesinin şu semptomlara neden olduğu bildirilmiştir: Disforik mizaç, irritabilite, ajitasyon, baş dönmesi,duyusal bozukluklar (örn, elektrik çarpması hissi tarzında paresteziler), anksiyete, konfüzyon,baş ağrısı, letarji, emosyonel labilite, insomnia ve hipomani.

Dapoksetinin günlük ya da gerektiğinde kullanımı şeklinde tasarlanmış bir güvenlilik çalışmasında, 62 gün kullanım sonrası plasebo uygulanan gruba geçen deneklerdeki hafif-ortadereceli insomnia ve baş dönmesi gibi çekilme belirtileri, baştan beri plasebo uygulananlaragöre hafifçe daha yüksek olmuştur.

14

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda doz aşımı vakası bildirilmemiştir.

Dapoksetin ile gerçekleştirilen bir klinik farmakoloji çalışmasında, 240 mg'a kadar olan günlük dozlarda (3 saat arayla verilen iki 120 mg'lık doz) beklenmeyen bir advers olayarastlanmamıştır. Genel olarak, SSRI ilaçlarla olan doz aşımı belirtileri somnolans, bulantı-kusma gibi gastrointestinal bozukluklar, taşikardi, tremor, ajitasyon ve baş dönmesi gibiserotonin tarafından oluşturulan advers reaksiyonlardan ibarettir.

Doz aşımı durumunda, gerektiği ölçüde standart destekleyici önlemler alınmalı ve uygulanmalıdır. Dapoksetin hidroklorürün proteinlere yüksek oranda bağlanma özelliği vebüyük bir dağılım hacmi olması nedeniyle, doz aşımı durumunda zorlu diürez, diyaliz,hemoperfüzyon ve kan değişimi gibi yöntemlerin faydalı olması olası değildir. DAPLONG'unbilinen spesifik bir antidotu bulunmamaktadır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Ürolojikler ATC kodu: G04BX14

Etki mekanizması

Dapoksetin, IC50 değerleri 1,12 nM olan güçlü bir selektif serotonin gerialım inhibitörü (SSRI) ilaçtır; insanlardaki majör metabolitleri desmetildapoksetin (IC50 <1 nM) vedidesmetildapoksetin (IC50 =2 nM) eşdeğer güçteyken, dapoksetin-N-oksit daha az güçlü(IC50= 282 nM) seratonin gerialım inhibisyonu yapar.

İnsanlarda ejakülasyon esas olarak sempatik sinir sistemince yönetilmektedir. Ejakülasyon yolağı, başlangıç olarak beyindeki bir dizi nükleusun (medial preoptik ve paraventrikülernükleuslar) etkisi altındaki beyin sapı tarafından yönetilen ve bir spinal refleks merkezindenorijin alır.

Dapoksetinin prematür ejakülasyondaki etkisinin, nöronlardaki serotonin geri alımının inhibisyonu ardından nörotransmitterin presinaptik ve postsinaptik reseptörlerde etkisininpotensiyalize olması yoluyla olduğuna inanılmaktadır.

Sıçanlarda dapoksetin ejakülatuar dışarı fırlatma refleksini, supraspinal seviyedeki lateral paragigantoselüler nükleus (LPGi) üzerinde etki ederek inhibe eder. Seminal vezikülleri, vas

15

deferensi, prostatı, bulboüretral kasları ve mesane boynunu innerve eden postgangliyonik sempatik lifler, bu yapıların koordineli bir şekilde kasılmasını sağlayarak ejakülasyonunoluşmasını sağlar. Dapoksetin sıçanlarda bu ejakülatuar refleksi modüle eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Dapoksetinin prematür ejakülasyonun tedavisindeki etkinliği, toplam 6.081 deneğin randomize edildiği çift kör, plasebo kontrollü beş klinik çalışmayla gösterilmiştir. Çalışmayadahil edilenler 18 yaş ve üzerindeydi; çalışmaya alınmadan önceki 6 aylık dönemdeki cinselilişki deneyimlerinin çoğunda bir prematür ejakülasyon hikayesi bulunuyordu. Prematürejakülasyon, DSM-IV tanı kriterlerine göre belirlenmişti: Kısa ejakülasyon süresi (dörtçalışmada saat durdurma yöntemiyle ölçülen intravajinal ejakülasyon gecikme (latens)süresinin [IELT; vajinal penetrasyondan intravajinal ejakülasyona kadar geçen süre] 2 dakikaveya daha kısa olması şeklinde belirlenmiştir), ejakülasyon üzerindeki kontrolün zayıf olması,duruma bağlı belirgin sıkıntı ya da ilişki kurma zorluğu olması.

Erektil disfonksiyon dahil diğer cinsel bozuklukların olduğu bireyler ya da prematür ejakülasyon nedeniyle diğer farmakoterapi formlarını kullananlar, çalışmalara dahiledilmemiştir.

Tüm randomize çalışmaların sonuçları birbiriyle tutarlı bulunmuştur. Etkinlik 12 hafta tedaviden sonra görülmüştür. Çalışmalardan birinde çalışmaya hem Avrupa Birliği'nden(AB), hem de AB dışından hastalar dahil edilmiş ve tedavi süresi 24 hafta olarak tutulmuştur.Bu çalışmaya, 385'i plasebo, 388'i gerektiğinde 30 mg dapoksetin alacak şekilde ve 389'ugerektiğinde 60 mg dapoksetin alacak şekilde toplam 1.162 denek randomize edilmiştir.Aşağıdaki tabloların ilkinde tüm tedavi gruplarında çalışma sonundaki ortalama ve medyanIELT'ler, ikincisinde ise çalışma sonunda ortalama IELT süresinde en azından spesifik birdüzey sağlanan deneklerin kümülatif dağılımı gösterilmiştir. Diğer çalışmalarda ve 12'incihaftanın havuzlanmış analizinde tutarlı sonuçlar görülmüştür.

Tablo 1:

Çalışma sonunda bulunan en küçük kareler yöntemine göre ortalama ve medyan

IELT süreleri*

Ortalama IELT Plasebo Dapoksetin 30 mg Dapoksetin 60 mg Ortanca 1,05 dk. 1,72 dk. 1,91 dk. Plasebodan farklılık [%95 Güven Aralığı] 0,6 dk.** [0,37, 0,72] 0,9 dk.** [0,66, 1,06] En küçük kareler yöntemine göre ortalama 1,7 dk. 2,9 dk. 3,3 dk. Plasebodan farklılık [%95 Güven Aralığı] 1,2 dk.** [0,59, 1,72] 1,6 dk.** [1,02, 2,16]

* Başlangıçtan sonra değeri olmayan hastalar için başlangıç değerleri ileri doğru taşınmıştır. **Farklılık, istatistiksel olarak anlamlı düzeydeydi (P-değeri < 0,001).

Tablo 2:

Çalışma sonunda ortalama IELT süresinde en azından spesifik bir düzey sağlanan denekler*

16

IELT (dk.) Plasebo % Dapoksetin 30 mg % Dapoksetin 60 mg % > 1 51,6 68,8 77,6 > 2 23,2 44,4 47,9 > 3 14,3 26 37,4 > 4 10,4 18,4 27,6 > 5 7,6 14,3 19,6 > 6 5 11,7 14,4 > 7 3,9 9,1 9,8 > 8 2,9 6,5 8,3

* Başlangıçtan sonra değeri olmayan hastalar için başlangıç değerleri ileri doğru taşınmıştır.

IELT'deki uzamanın boyutu, başlangıçtaki IELT ile ilişkilidir ve denekler arasında farklılıklar göstermektedir. Dapoksetin tedavisinin klinikle ilişkisi, daha sonra gerçekleştirilen birçokhasta bildirimleri ve yanıt verenlerin analiziyle de gösterilmiştir.

Ejakülasyonun kontrolünde en az iki kategori artış ve ejakülasyonla ilişkili sıkıntıda en az bir kategorilik bir azalma görülen hastalar, "tedaviye yanıt veren" birey olarak tanımlanmıştır.Çalışmanın 12 ya da 24'üncü haftasında her iki dapoksetin grubunda yer alan deneklerinplaseboya oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlası, tedaviye yanıt vermiştir.On ikinci haftada yanıt verenlerin oranı (havuzlanmış analiz) dapoksetin 30 mg (% 11,1- %95GA [7,24; 14,87]) ve 60 mg (%16,4- %95 GA [13,01; 19,75]) alanlarda, plasebo alanlara göredaha yüksek orandaydı.

Tedavi gruplarındaki deneklerden, çalışmanın başlangıcından itibaren prematür ejakülasyonlarını "Değişikliğin Klinik Global İzlenimi” [Clinical Global Impression ofChange; (CGIC)] sonuç ölçümlerine göre “daha fazla iyileşme”den “daha fazla kötüleşme”yedeğişen aralıkta karşılaştırmaları istenerek, dapoksetinin tedavi etkisinin klinikle ilişkisibelirlenmiştir. Çalışma sonunda deneklerin %28,4 (30 mg grubu) ve % 35,5'i (60 mg grubu)durumlarını "daha iyi" veya "çok daha iyi" olarak belirtirken, bu oran plasebo alanlarda%14'te kalmıştır.

Durumlarını "biraz daha iyi" olarak belirtenlerin oranı dapoksetin 30 mg alanlarda %53,4, 60 mg alanlarda %65,6 iken, bu oran plasebo alanlarda %28,8'de kalmıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Dapoksetin oral uygulama sonrası hızla emilir; hemen tümüyle plazma proteinlerine bağlı olarak hızlı bir dağılıma uğrar; karaciğer ve böbreklerdeki multipl enzim sistemleri tarafındanmetabolize edildikten sonra, idrarla konjuge metabolitler şeklinde elimine edilir.Eliminasyonu hızlıdır ve oral yoldan uygulama sonrası terminal yarılanma ömrü 19,3 saattir.

Emilim:

Dapoksetin oral uygulama sonrası, tabletin alınmasından sonra yaklaşık 1 -2 saatte maksimum

17

plazma konsantrasyonuna (Cmax) ulaşılacak şekilde hızla emilir. Mutlak biyoyararlanımı %42'dir (%15 ila %76 aralığında) ve 30 mg ile 60 mg dozlar arasında maruziyette (AUC veCmax) dozla orantılı artışlar görülmüştür. Birden fazla doz alımı durumunda hem dapoksetinin,hem de aktif metaboliti desmetildapoksetinin (DED) AUC değerleri, tek dozda alınmasınagöre yaklaşık %50 daha yüksek olmaktadır.

Yağ oranı yüksek yemekle birlikte alınması, dapoksetinin Cmaxdeğerini hafifçe (%10) azaltmış ve pik plazma konsantrasyonuna (AUC) ulaşma zamanını hafifçe (%12) uzatmıştır.Bu değişiklikler, klinik olarak anlamlı değildir. DAPLONG yemeklerle birlikte ya da yemekharicinde alınabilir.

Dağılım:

In vitrokoşullarda dapoksetinin %99'dan fazlası insan serum proteinlerine bağlıdır. Aktif metabolit olan desmetildapoksetinin (DED) %98,5'i proteinlere bağlıdır. Dapoksetininortalama kararlı düzey dağılım hacmi 162 litredir.

Biyotransformasyon:

Yapılanin vitroçalışmalar dapoksetinin esas olarak CYP2D6, CYP3A4 ve flavin mono-oksijenaz (FMO-1) olmak üzere karaciğer ve böbreklerdeki multipl enzim sistemleri ile metabolize olduğunu göstermiştir. ¹⁴C-dapoksetin oral yoldan uygulama sonrasında, N-oksidasyon, N-demetilasyon, naftil hidroksilasyon, glukuronidasyon ve sülfatlanma şeklindemetabolize olur. Oral uygulama sonrası presistemik ilk geçiş etkisine işaret eden kanıtlarbulunmaktadır.C-dapoksetin oral yoldan uygulama sonrasında, N-oksidasyon, N-demetilasyon, naftil hidroksilasyon, glukuronidasyon ve sülfatlanma şeklindemetabolize olur. Oral uygulama sonrası presistemik ilk geçiş etkisine işaret eden kanıtlarbulunmaktadır.

İntakt dapoksetin ve dapoksetin-N-oksit, plazmada dolaşan majör maddeler olarak bulunmuştur. Yapılan bir seriin vitrobağlanma ve taşınma çalışması, dapoksetin-N-oksitmetabolitinin aktif olmadığını göstermiştir. Diğer metabolitler arasında, dolaşımdaki tıbbiilaçla ilişkili maddelerin %3'ünden azını oluşturan desmetildapoksetin iledidesmetildapoksetin bulunmaktadır.In vitrobağlanma çalışmalarında, desmetildapoksetinin(DED) dapoksetinle eşit potense sahip olduğu ve desmetildapoksetinin dapoksetinininpotensinin %50'sine sahip olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Bağlanmamış DED'e olanmaruziyet oranını gösteren AUC ve Cmaxdeğerleri, serbest dapoksetin maruziyetinin sırasıylayaklaşık %50 ve %23'ü kadardır.

Eliminasyon:

Dapoksetin esas olarak, idrarla konjuge metabolitler şeklinde elimine edilir. İdrarda değişmeden atılan aktif madde tespit edilememiştir. Oral uygulamadan sonra dapoksetinin,uygulama sonrası 24 saatte pik plazma konsantrasyonları %5'ten düşük ve terminal yarı ömrüyaklaşık 19 saat olacak şekilde yaklaşık 1,5 saatlik bir başlangıç (dispozisyon) yarı ömrüvardır. Oral uygulanma sonrası DED'in terminal yarılanma ömrü yaklaşık 19 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Konu ile ilgili bir bilgi mevcut değildir.

18Hastalardaki karakteristik özellikler

DED metaboliti, özellikle DED'e olan maruziyetin arttığı durumlarda DAPLONG'un farmakolojik etkinliğine katkıda bulunur. Aşağıda bazı popülasyonlarda aktif fraksiyonparametresindeki artış sunulmaktadır. Bunlar bağlanmamış dapoksetin ve DED'e olanmaruziyetin toplamıdır. DED, dapoksetinle eşit potense sahiptir. Kesin olarak bilinmese de,hesaplamalarda DED'in de MSS'ye dapoksetinle aynı şekilde dağıldığı varsayılmaktadır.

Irk:

Tek doz 60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen bir klinik farmakolojik analizde beyaz, siyah, İspanyol asıllı ve Asya kökenli ırklar arasında istatistiksel açıdan anlamlı birfark tespit edilmemiştir. Japon ırkından ve beyaz ırktan hastalarda farmakokinetik özelliklerinkarşılaştırıldığı bir klinik çalışmada dapoksetinin plazma düzeyleri, Japon ırkından olanhastalarda, bu ırktaki hastaların vücut ağırlığının daha az olmasına bağlı olarak %10 ile %20daha yüksek olarak bulunmuştur (AUC ve maksimum konsantrasyonlar). İlaca çok düşükmiktarda daha fazla maruz kalmanın anlamlı bir klinik etkisi beklenmemektedir.

Yaşlılar (65 yaş ve üzeri):

60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen tek doz klinik farmakoloji çalışmasının analizi, sağlıklı yaşlı erkeklerle sağlıklı genç erişkin erkekler arasında farmakokinetik parametreler(Cmax, AUCinf, Tmax) açısından bir farklılık göstermemiştir. Bu popülasyonda etkililik vegüvenlilik belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Hafif (kreatinin klirensi 50 ile 80 mL/dakika), orta (kreatinin klirensi 30 ile <50 mL/dakika) ve şiddetli (kreatinin klirensi <30 mL/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalar ile böbrekişlevleri normal hastalarda (kreatinin klirensi > 80 mL/dakika) 60 mg dapoksetin kullanılarakbir tek doz klinik farmakoloji çalışması gerçekleştirilmiştir. Azalan renal fonksiyonlarla,dapoksetinin AUC'sinde artış yönünde bir eğilim görülmemiştir. Veriler kısıtlı olmasınarağmen AUC değerleri ağır böbrek yetmezliği durumunda, böbrek işlevleri normalolanlarınkine oranla yaklaşık 2 kat yüksektir. Dapoksetinin renal diyalize gerek duyanhastalardaki farmakokinetiği değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda, maksimum serbest dapoksetin konsantrasyonu %28 kadar azalır ve serbest AUC değeri değişmez. Aktif fraksiyonun serbestCmax ve AUC değerleri (serbest dapoksetin ve desmetildapoksetine maruziyet toplamı)sırasıyla 30% ve 5% kadar azalmıştır. Aktif fraksiyonun serbest Cmax değeri değişmemiştir;AUC değeri ikiye katlanmıştır.

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, dapoksetinin serbest Cmax değeri %42 azalırken, serbest AUC değeri yaklaşık olarak %223 oranında artmıştır. Aktif fraksiyonun Cmax ve AUCdeğerleri benzer değişiklikler gösterir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

19

CYP2D6 polimorfizmi:

60 mg dapoksetin kullanılan bir tek doz klinik farmakoloji çalışmasında CYP2D6 enzimi açısından yavaş metabolize edicilerdeki plazma düzeyleri, hızlı metabolize edicilerdekindendaha yüksek olarak bulunmuştur (dapoksetin için Cmax düzeyleri yaklaşık %31, AUCdüzeyleri yaklaşık %36 daha yüksek ve desmetildapoksetin için Cmax düzeyleri yaklaşık %98,AUC düzeyleri ise yaklaşık %161 daha yüksek). Dapoksetinin aktif fraksiyonunun Cmaxdüzeyleri yaklaşık %46, AUC düzeyleri ise yaklaşık %90 kadar yükselebilir. Bu yükselme,dozla ilişkili advers olayların görülme sıklığı ve şiddetindeki artışın nedeni olabilir (Bkz.Bölüm 4.2). DAPLONG'un, CYP2D6'yı yavaş metabolize edenlerdeki güvenliliği, özellikleorta ve potent CYP3A4 inhibitörleri gibi dapoksetin metabolizmasını inhibe edebilecek diğertıbbi ürünleri kullanan hastalarla ilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik türlerde (fare, sıçan, tavşan, köpek ve maymunlar) yapılan ve maksimum tolere edilebilen dozlar uygulanarak güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksikolojisi, genetiktoksikoloji, karsinojenite, bağımlılık/geri çekilme olasılıkları, fototoksisite ve gelişimselüreme toksikolojisini değerlendiren preklinik çalışmalarla dapoksetinin tam bir güvenlilikdeğerlendirmesi yapılmıştır. Çalışmalarda, preklinik türlerde biyo-dönüşümün insanlara göredaha hızlı olmasına bağlı olarak maksimum tolere edilen dozlarda bazı farmakokinetikmaruziyetle ilgili göstergeler (Cmax ve AUC0-24 st), insanlarda gözlenenlere yaklaşmıştır.Ancak vücut ağırlığına göre düzeltilmiş dozlar 100 kattan fazlaydı. Bu çalışmaların herhangibirinde klinikle ilişkili güvenlilik tehlikesi bulunmamıştır.

Dapoksetin, Maksimum Önerilen İnsan Dozunun (Maximum Recommended Human Dose; MRHD) 60 mg olduğu göz önünde tutularak erkeklere verilen mutat dozun yaklaşık iki katımaruziyet (AUC) sağlayan 225 mg/kg/gün dozlarına kadar olan dozlarda ve yaklaşık iki yılsüreyle sıçanlarda kullanıldığında, karsinojen bir etki oluşturmamıştır. Dapoksetin aynızamanda uygulanabilecek en yüksek doz olan 6 ay süreyle 100 mg/kg ve 4 ay süreyle 200mg/kg dozunda uygulandığında Tg.rasH2 farelerinde tümör oluşumuna neden olmamıştır.Farelerde oral yoldan 6 ay süreyle günde 100 mg/kg uygulanmada sabit durumdakidapoksetin maruziyeti, klinikte tek dozda 60 mg'lık tek dozla sağlanandan düşüktür.

Erkek ve dişi sıçanlarda fertilite, üreme performansı ya da üreme organ morfolojisi üzerinde bir etki görülmemiş ve sıçan veya tavşanlarda embriyotoksisite ya da fetotoksisiteye işareteden herhangi advers bir bulguya rastlanmamıştır. Üreme toksikolojisi çalışmaları arasında,perinatal ve postnatal dönemde maruziyete bağlı advers etki görülme riskini değerlendirençalışmalar yer almamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Laktoz monohidrat DC (inek sütü kaynaklı)

Kroskarmelloz sodyum Aerosil 200

20

Magnezyum stearat Opadry II Blue 85F30535

- FD&C Blue 2 Alüminyum Lak (E132)

- Polietilen glikol

- Polivinil alkol

- Talk

- Titanyum dioksit (E171)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

3, 6 ve 18 film kaplı tablet blister ambalaj içinde kullanma talimatıyla beraber karton kutuda ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Celtis İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Esenler/İSTANBUL Tel: 0 850 201 23 23Faks:0212 482 24 78

E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

254/67

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21