Combisar 5/160 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

COMBİSAR 5 mg/160 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Amlodipin besilat 6,94 mg (5 mg amlodipin'e eşdeğer)

Valsartan 160 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Sarımsı-kahverengi renkli, oblong, bikonveks, bir yüzünde '160' diğer yüzünde '5' yazılı film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

COMBİSAR,

• Esansiyel hipertansiyon tedavisi;

• Amlodipin ya da valsartan monoterapisi ile kan basıncı yeterli düzeyde kontrol edilemeyenhastalarda endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tek başına amlodipin (veya başka bir dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörü) ya da tek başına valsartan (veya başka bir anjiyotensin II reseptör blokörü) monoterapisiyle yeterlidüzeyde kan basıncı kontrolü sağlanamayan bir hasta, COMBİSAR ile kombinasyontedavisine geçebilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz günde 1 tablettir (5 mg amlodipin ve 160 mg valsartan ya da 10 mg amlodipin ve 160 mg valsartan ya da 10 mg amlodipin ve 320 mg valsartan). Klinik açıdan uygunolduğunda doğrudan monoterapiden sabit dozlu kombinasyona geçilebilir.

Uyum için ayrı tabletler halinde valsartan ve amlodipin alan hastalar aynı bileşen dozlarını içeren COMBİSAR'a geçebilirler. ¹

Hangi dozda COMBİSAR kullanılacağı hekimin kararına bağlıdır. Tedaviye verilen cevaba göre, daha yüksek ya da daha düşük doz kullanımı hekim tarafından önerilebilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

COMBİSAR, aç veya tokken alınabilir. COMBİSAR'ın bir miktar su ile alınması önerilir. İlacın greyfurt ve greyfurt suyu ile alımından kaçınılması gerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafiften ortaya değişen düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta şiddetteki böbrek yetmezliğinde potasyum ve kreatinin düzeylerinin izlenmesiönerilir. Şiddetli böbrek yetmezliğinde kullanımına dair klinik veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Amlodipin ve valsartana bağlı olarak: Karaciğer yetmezliği ya da safra obstrüksiyonu bulunan hastalara uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Kolestazı olmaksızın hafiften ortaya değişendüzeylerde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önerilen en yüksek doz 80 mgvalsartandır (bkz. Bölüm 4.4.). Şiddetli karaciğer yetmezliğinde COMBİSARkullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Karaciğer yetmezliği olan uygun hipertansiyonhastalarında (bkz. Bölüm 4.1) amlodipin veya COMBİSAR'a geçiş yapılırken sırasıyla, tekbaşına amlodipinin veya amlodipin bileşeninin mevcut olan en düşük dozu kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle COMBİSAR'ın 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş veya üzeri):

Yaşlı hastalarda, doz artırılırken dikkatli olunmalıdır. Uygun yaşlı hipertansiyon hastalarında (bkz. Bölüm 4.1) amlodipin veya COMBİSAR'a geçiş yapılırken, sırasıyla, tek başınaamlodipinin veya amlodipin bileşeninin mevcut olan en düşük dozu kullanılmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddelere ve dihidropiridin türevlerine ya da yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı aşırı duyarlılıkta,

• Şiddetli karaciğer yetmezliği, biliyer siroz ya da kolestazda,

• COMBİSAR ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrekyetmezliği (GFR < 60 mL/dak/1,73 m²) olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1),

• Şiddetli hipotansiyon,

• Şok (kardiyojenik şok dahil),

• Sol ventrikül çıkış yolunda obstrüksiyon (ör. hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati ve ileriseviye aortik stenoz),

• Akut miyokard infarktüsü sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetersizliği,

• Gebelikte (bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipertansif krizde amlodipinin etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Sodyum ve/veya hacim yetersizliği olan hastalar:

Plasebo kontrollü çalışmalarda, komplikasyonsuz hipertansiyonu olan ve amlodipin/valsartan ile tedavi edilen hastaların %0,4'ünde aşırı hipotansiyon görülmüştür. Aktif bir renin-anjiyotensin sistemi olan (hacim ve/veya tuz yetersizliği olan ve yüksek dozlarda diüretikalanlar gibi) ve anjiyotensin reseptör blokörleri alan hastalarda semptomatik hipotansiyonoluşabilir. COMBİSAR uygulamadan önce bu durumun düzeltilmesi ya da tedavinin başındayakın tıbbi takip önerilir.

COMBİSAR ile hipotansiyon gelişirse, hasta yatar pozisyona getirilmeli ve eğer gerekiyorsa i.v. olarak normal serum fizyolojik infüzyonu yapılmalıdır. Kan basıncı stabil hale gelinceyekadar tedaviye devam edilebilir.

Hiperkalemi:

Potasyum katkıları, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren tuz destekleri ya da potasyum düzeylerini artırabilen başka ilaçlarla (heparin vb.) birlikte kullanımı dikkatle vepotasyum düzeyinin sık takibiyle yapılmalıdır.

Renal arter stenozu olan hastalar:

Tek taraflı veya çift taraflı renal arter stenozu olan, soliter böbrekte stenoz görülen hastalarda kan üresi ve serum kreatini artabileceğinden, COMBİSAR bu tip hastalarda hipertansiyontedavisinde dikkatle kullanılmalıdır.

Tek ya da çift taraflı renal arter stenozu bulunan hipertansiyon hastalarında ADE inhibitörleri ile yürütülen çalışmalarda kan üre azotu ve serum kreatinin düzeylerinde artış bildirilmiştir.Tek taraflı renal arter stenozu bulunan 12 hastadaki 4 günlük bir valsartan klinik çalışmasındaserum kreatininde veya kan üre azotunda anlamlı artışlar gözlemlenmemiştir. Tek ya da çifttaraflı renal arter stenozu bulunan hastalarda uzun süreli valsartan kullanımı bulunmamaktadırancak diğer ADE inhibitörleri ile görülene benzer bir etkisi olabileceği öngörülmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Hafiften ortaya değişen düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR > 30 mL/dak./1,73 m²) doz ayarlaması gerekli değildir. Orta şiddetteki böbrek yetmezliğindepotasyum ve kreatinin düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalar:

Bugüne kadar, geçmişte böbrek transplantasyonugeçiren hastalarda güvenli

amlodipin/valsartan kullanımıyla ilgili deneyim yoktur. ³

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Valsartan, daha çok değişmeden safra yoluyla elimine edilirken, amlodipin yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize olmaktadır. COMBİSAR, karaciğer yetmezliği ya da obstrüktif safrabozuklukları bulunan hastalara uygulanırken özellikle dikkatli olunmalıdır.

Kolestazı olmaksızın hafiften ortaya değişen düzeylerde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önerilen en yüksek doz 80 mg valsartandır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır.

RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Anjiyoödem:

Valsartan ile tedavi edilen hastalarda larinks ve glotiste, solunum yolu tıkanıklığına neden olan şişlikler ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilde şişliği de içeren anjiyoödembildirilmiştir; bu hastalardan bazıları daha önce ADE inhibitörlerini de içeren diğer ilaçlarlaanjiyoödem yaşamıştır. COMBİSAR anjiyoödem gelişen hastalarda derhal bırakılmalı vetekrar uygulanmamalıdır.

Primer hiperaldosteronizm:

Primer bir hastalıktan dolayı renin-anjiyotensin sistemleri etkilenmiş olan primer hiperaldosteronizmli hastalar bir anjiyotensin II antagonisti olan valsartan ile tedaviedilmemelidir.

Kalp yetmezliği/post-miyokard infarktüsü görülen hastalar:

Duyarlı kişilerde renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonunun bir sonucu olarak böbrek fonksiyonlarında değişiklikler beklenebilir. Böbrek fonksiyonu, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesine göre değişebilen ağır kalp yetmezliğine sahip hastalarda(örn., şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar), anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör antagonistleriyle tedavi, oligüri ve/veya ilerleyiciazotemi ve (nadiren) akut böbrek yetmezliği ve/veya ölüm ile ilişkilendirilmiştir. Kalpyetmezliği veya post-miyokard infarktüsü görülen hastaların değerlendirilmesi renalfonksiyon değerlendirmesini içermelidir. Valsartan ile de benzer sonuçlar bildirilmiştir.

İskemik olmayan etiyolojiye sahip, genel olarak, amlodipin dahil kalsiyum kanalı blokörleri ciddi konjestif kalp yetmezliği (NYHA (New York Kalp Birliği Sınıflaması) III ve IV kalpyetmezliği) olan hastalarda amlodipin ile yapılan uzun-süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada(PRAISE), plasebo ile karşılaştırıldığında kalp yetmezliğindeki kötüleşme sıklığı bakımından ⁴anlamlı bir farklılık olmamasına rağmen amlodipin, pulmoner ödem bildirimlerinde artış ileilişkilendirilmiştir.

Akut miyokard infarktüsü görülen hastalar:

Özellikle şiddetli obstrüktif koroner arter hastalığı olan hastalarda amlodipinin başlatılması veya dozunun artırılmasını takiben anjinde kötüleşme ve akut miyokard infarktüsü gelişebilir.

Aort ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalar:

Tüm diğer vazodilatörlerle olduğu gibi, aort ya da mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati şikayeti bulunan hastalarda amlodipin kullanırken özel dikkatgösterilmelidir.

Amlodipin/valsartan ile hipertansiyon dışı hasta popülasyonu üzerinde çalışma yapılmamıştır.

Laboratuvar bulguları:

Valsartan/amlodipin ile tedavi edilen çok az sayıda hipertansif hastada başlangıca kıyasla laboratuvar testlerinde belirgin değişiklikler saptanmıştır. Plasebo grubuna (% 4.5) kıyaslaamlodipin/valsartan (% 5.5) ve valsartan monoterapisi (% 5.5) gruplarında biraz daha yüksekkan üre nitrojeni saptanmıştır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kombinasyon kullanımla yaygın görülen ilaç etkileşimleri:

COMBİSAR ve diğer tıbbi ürünlerle ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır.

Birlikte kullanımları göz önünde bulundurulacaklar:

Diğer antihipertansif ajanlar:

Yaygın olarak kullanılan antihipertansif ajanlar (örn. alfa blokörler, diüretikler) ve hipotansif advers etkilere yol açabilen diğer tıbbi ürünler (örn. trisiklik antidepresanlar, benign prostathiperplazisi tedavisi için kullanılan alfa blokörler) kombinasyonun antihipertansif etkisiniartırabilir.

Amlodipin ile bağlantılı etkileşimler:

Birlikte kullanımları dikkat gerektirenler:

CYP3A4 inhibitörleri:

Yaşlı hipertansiyon hastalarında 180 mg'lık günlük dozda diltiazemin 5 mg amlodipin ile eşzamanlı olarak uygulanması amlodipine sistemik maruziyette 1,6 katlık bir artışlasonuçlanmıştır. Ancak, güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn., ketokonazol, itrakonazol, ritonavir,amlodipinin plazma konsantrasyonlarını diltiazemden daha yüksek bir boyuta artırabilir. Bu ⁵nedenle amlodipin ve CYP3A4 inhibitörleri eşzamanlı olarak uygulanırken dikkatgösterilmelidir.

CYP3A4 enzim indükleyicileri (antikonvülzan ajanlar [örn. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampisin, Hypericum perforatum):

CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple. özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn.,rifampisin, sarı kantaron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncınınizlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Simvastatin:

10 mg amlodipin ve 80 mg simvastatin ile çoklu dozların eşzamanlı olarak uygulanması, simvastatin maruziyetinde tek başına simvastatine kıyasla %77'lik bir artışla sonuçlanmıştır.Amlodipin kullanan hastalarda simvastatin dozunun günde 20 mg ile kısıtlanmasıönerilmektedir.

Dantrolen (infüzyon):

Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulamasından sonra hiperkalemi ile ilişkili letal ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlenmiştir. Hiperkalemi riskidolayısıyla, malign hipertermiye yatkın olan veya malign hipertermi tedavisi gören hastalarda,amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörleriyle birlikte uygulanmasından kaçınılması önerilir.

Birlikte kullanımları göz önünde bulundurulacaklar:

Diğer:

Klinik etkileşim çalışmalarında amlodipinin atorvastatin, digoksin, varfarin ve siklosporinin farmakokinetiklerini etkilemediği görülmüştür.

Valsartan ile bağlantılı etkileşimler:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Birlikte kullanımları önerilmeyenler:

Lityum:

ADE inhibitörleri ya da anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşümlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Bunedenle, birlikte kullanım sırasında serum lityum düzeylerinin dikkatlice takip edilmesiönerilir. Ayrıca bir diüretik de kullanılıyor ise, lityum toksisitesi riskinin COMBİSAR iledaha da artabileceği varsayılmaktadır (bkz. Bölüm 4.4). ⁶

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum katkıları, potasyum içeren tuz katkıları ve potasyum düzeylerini artırabilecek diğer maddeler:

Eğer valsartan ile kombine olarak potasyum düzeylerini etkileyebilecek bir tıbbi ürünün reçetelenmesi gerekirse, potasyum düzeylerinin takip edilmesi önerilir.

Aliskiren ile birlikte kullanım:

ARB ya da ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 mL/dak/1,73 m² ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve4.4).

Birlikte kullanım sırasında dikkat edilmesi gerekenler:

Selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (3 g/gün) dahil olmak üzere steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve selektif olmayan NSAİİ'ler:

Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'lerle birlikte uygulandığında antihipertansif etki zayıflayabilir. Ayrıca anjiyotensin II antagonistleriyle NSAİİ'lerin birlikte kullanılmasıböbrek fonksiyonunda kötüleşmeye ve serum potasyumunda yükselme riskinde artışa nedenolabilir. Bu nedenle, tedavinin başında böbrek fonksiyonunun takip edilmesi ve hastanınuygun şekilde hidrate edilmesi önerilir.

Taşıyıcılar:

İnsan karaciğer dokusu ile yapılan

in vitro

çalışmalardan elde edilen bulgular, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin bir substratı olduğunugöstermiştir. Alım taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya akış taşıyıcısı (ritonavir)inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama valsartana sistemik maruziyeti artırabilir.

Diğer:

Valsartan tek başına tedavi olarak kullanıldığında şu ilaçlarla klinik anlama sahip ilaç etkileşimleri saptanmamıştır: simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometazin,hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda planlanmış bir gebelikten önce uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir. ⁷

Gebelik dönemi

Doğrudan RAAS üzerinde etki gösteren tüm ilaçlarla olduğu gibi, COMBİSAR da gebelik sırasında kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Amlodipin/valsartanın gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Anjiyotensin II antagonistlerinin etki mekanizmasına bağlı olarak, fetüs için bir risk olduğu göz ardı edilemez. İkinci ve üçüncü trimesterlerde gebe kadınlara valsartan gibi anjiyotensindönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS)üzerinde etkili spesifik bir ilaç sınıfı) uygulanmasının gelişmekte olan fetüste hasar ya daölüme neden olduğu bildirilmiştir. Buna ek olarak, retrospektif verilerde, ADEinhibitörlerinin gebeliğin birinci trimesteri sırasında kullanılması olası bir doğum hasarı riskiile ilişkilidir.

II. ve III. trimesterlerde anjiyotensin II reseptör antagonistlerine maruz kalmanın insanda fetotoksisiteye (azalmış böbrek fonksiyonu, oligohidramniyoz ve kafatası kemiğiretardasyonu) ve yenidoğanda toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi)neden olduğu bilinmektedir.

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerine ikinci trimesterden sonra maruz kalmada kafatasının kontrolü ve böbreğin ultrason kontrolü tavsiye edilir.

Gebe kadınlarda amlodipin ile yeterli klinik çalışma verileri mevcut değildir. Amlodipin ile yapılan hayvan çalışmaları, 10 mg'lık önerilen maksimum dozun 8 katı dozda üremetoksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Eğer tedavi sırasında gebelik saptanırsa COMBİSAR mümkün olan en kısa sürede bırakılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Valsartanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda valsartan, emziren sütüne geçmektedir. Amlodipin insan sütüne geçer. Bebektarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak

%Üreme yeteneği/Fertilite

Amlodipin ve valsartanın üreme yeteneği üzerine etkisi bilinmemektedir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalar amlodipin ve valsartanın fertilite üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araba sürerken ya da makina kullanırken bazen baş dönmesi ya da bitkinlik olabileceği dikkate alınmalıdır. Doktorların, hastaları bu yönde uyarmaları gerekir. ⁸

Amlodipinin araç ve makina kullanma becerisi üzerine hafif veya orta düzeyde etkisi olabilir. Amlodipin kullanan hastalarda baş dönmesi, baş ağrısı, yorgunluk ve bulantı şikayetleri varsareaksiyon becerisi bozulmuş olabilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Amlodipin/valsartanın güvenliliği, 2613'ü amlodipinle kombine olarak valsartan alan hastalardan oluşan, 5175 hastanın katıldığı 5 kontrollü klinik çalışmayla değerlendirilmiştir.Şu advers reaksiyonların en sık rastlanan veya en belirgin veya şiddetli advers reaksiyonlarolduğu bulunmuştur: nazofarenjit, influenza, hipersensitivite, baş ağrısı, senkop, ortostatikhipotansiyon, ödem, çukur ödem, yüzde ödem, periferal ödem, yorgunluk, yüzde kızarma,asteni ve sıcak basması.

Amlodipin/valsartanın güvenliliği, 2613'ü amlodipin ile kombine olarak valsartan alan toplam 5175 hastanın katıldığı beş kontrollü klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Advers ilaç reaksiyonları veya tecrübe edilmiş advers etkiler aşağıdaki sıklık derecesine göre listelenmiştir.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000, < 1/100); seyrek (> 1/10.000, < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.

Amlodipin/valsartan:Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Nazofarenjit, influenza.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi

Yaygın olmayan: Anoreksi, Hiperkalsemi, Hiperlipidemi, Hiperürisemi, Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Anksiyete.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı.
Yaygın olmayan: Koordinasyon bozukluğu, baş dönmesi, somnolans, postüral baş dönmesi, parestezi. ⁹

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme kaybı Seyrek: Görme bozukluğu.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo.

Seyrek: Tinnitus.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, çarpıntılar.

Seyrek: Senkop.

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon.

Seyrek: Hipotansiyon.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük, faringolaringeal ağrı.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdominal rahatsızlık hissi, diyare, bulantı, üst abdominal ağrı, konstipasyon, ağız kuruluğu.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, eritem.

Seyrek: Hiperhidroz, eksantem, prurit.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Eklem şişmesi, sırt ağrısı, artralji.

Seyrek: Kas spazmı, ağırlık hissi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Pollakiüri, poliüri.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ödem, çukur ödem, yüz ödemi, periferik ödem, yorgunluk, kızarma, asteni, sıcak basması.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Erektil disfonksiyon.

Amlodipin:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Lökopeni, trombositopeni (bazen purpura ile birlikte)

10 / 24

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Depresyon, insomnia/uyku bozuklukları, ruh halinde değişiklikler Seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı, somnolans

Yaygın olmayan: Disguzi, parestezi, senkop, tremor, hipoestezi

Çok seyrek: Hipertoni, periferal nöropati, nöropati,

Bilinmiyor: Ekstrapiramidal sendrom

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu, görme kaybı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyon

Çok seyrek: Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil), miyokard infarktüsü

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Kızarma

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Çok seyrek: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne, rinit Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal rahatsızlık hissi, üst abdominal ağrı, bulantı
Yaygın olmayan: Bağırsak alışkanlığında değişiklikler, diyare, ağız kuruluğu, dispepsi

Çok seyrek: Gastrit, gingiva hiperplazisi, pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Hepatit, intrahepatik kolestaz, sarılık, (çoğu kolestaz ile ilişkili olmak üzere) kanda bilirubin artışı dahil, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

11 / 24

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alopesi, ekzantem, hiperhidroz, fotosensitivite, prürit, purpura, döküntü, deri renginde bozulma

Çok seyrek: Anjiyoödem, eritema multiforme, ürtiker ve diğer tür döküntüler, eksfoliyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu, Quincke ödemiBilinmiyor: Toksik Epidermal Nekroliz

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Eklemlerde şişlik

Yaygın olmayan: Artralji, sırt ağrısı, kas spazmı, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrara çıkmada bozukluk, gece idrara çıkma, sık idrara çıkma

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: İmpotans, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, ödem

Yaygın olmayan: Asteni, rahatsızlık hissi, halsizlik, kalple ilişkili olmayan göğüs ağrısı, ağrı

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Ağırlık artışı, ağırlık düşüşü

Valsartan:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Azalmış hemoglobin ve hematokrit, nötropeni, trombositopeni (bazen purpura ile birlikte)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hipersensitivite

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdominal rahatsızlık hissi, üst abdominal ağrı

12 / 24

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Kanda bilirubin artışı dahil, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, büllöz dermatit, prürit, döküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Kanda kreatinin artışı, böbrek yetersizliği ve bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kanda potasyum artışı Kombinasyon ile ilgili ek bilgi:

Amlodipinin bilinen bir etkisi olan periferik ödem, tek başına amlodipin alanlara kıyasla amlodipin/valsartan kombinasyonu alan hastalarda genellikle daha düşük bir sıklıktagözlemlenmiştir. Çift-kör, kontrollü klinik çalışmalarda, doza göre periferik ödem sıklığıaşağıdaki şekilde olmuştur:

Periferik ödem yaşayan hastaların %'si		Valsartan (mg)
		0	40	80	160	320
	0	3	5,5	2,.4	1,6	0,9
Amlodipin (mg)	2,5	8	2,3	5,4	2,4	3,9
	5	3,1	4,8	2,3	2,1	2,4
	10	10,3	-	-	9	9,5

Tüm dozlara göre amlodipin/valsartan kombinasyonu ile ortalama periferik ödem sıklığı

%

5,1 olmuştur.

Çift-kör, aktif-kontrollü ya da plasebo-kontrollü tamamlanan klinik çalışmalarda, periferal ödem görülme sıklığı kombinasyon ile tedavi edilen hastalarda (%5,8) amlodipin ilemonoterapi şeklinde tedavi edilen hastalara (%9) oranla istatistiki olarak daha azdır.

Laboratuvar bulguları:

Valsartan/amlodipin ile tedavi edilen çok az hastanın laboratuvar test sonuçlarında başlangıç değerine göre dikkate değer değişiklikler görülmüştür. Plasebo grubu (%4,5) ilekarşılaştırıldığında kan üre nitrojeninde dikkate değer artışın insidansı çok az daha yüksekolmuştur: amlodipin/valsartan kullanımı ile %5,5 ve valsartanın tek başına kullanımı ile %5,5.

13 / 24

Her bir bileşen hakkında ilave bilgi:

Klinik çalışmalarda ya da pazarlama sonrası periyot sırasında gözlenmemiş olsa da, her bir bileşen (amlodipin ya da valsartan) ile daha önce bildirilmiş olan advers reaksiyonlar,amlodipin/valsartanın da potansiyel istenmeyen etkileri olabilir.

Amlodipin:

Klinik çalışmalarda amlodipin monoterapisiyle çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak bildirilmiş olan ilave advers deneyimler şu şekildedir:

Amlodipin klinik çalışmaları oldukça değişken koşullar altında yürütüldüğünden, bir ilaca ilişkin klinik çalışmalarda gözlenen advers deneyim oranları diğer ilaca ilişkin klinikçalışmalardaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlenen oranlarıyansıtamayabilir.

Yaygın advers olaylar; somnolans, sersemlik, palpitasyonlar, abdominal ağrı, bulantı, eklemlerde şişlik.

Yaygın olmayan advers olaylar; kusma, alopesi, dispepsi, dispne, rinit, jinekomasti, impotans, idrar yapma sıklığında artış, idrar çıkma bozukluğu, ruh halinde değişiklikler (anksiyetedahil), miyalji, uykusuzluk, titreme, hipoestezi, disguzi, purpura, deri renginde bozulma, kaskrampları, ağrı, halsizlik, göğüs ağrısı, kilo kaybı, kilo artışı, depresyon, senkop, görmebozukluğu (diplopi dahil), tinnitus, hipotansiyon, hiperhidroz, prürit, ekzantem olmuştur.

Seyrek görülen advers olaylar; konfüzyon.

Çok seyrek görülen advers olaylar olarak sarılık, karaciğer enzimlerinde artış*, hepatit, eksfoliyatif dermatit, Quincke ödemi, fotosensitivite, trombositopeni, lökositopeni, alerjikreaksiyonlar, hiperglisemi, periferik nöropati, hipertoni, aritmi (bradikardi, atrial fibrilasyon,ventriküler taşikardi), miyokard infarktüsü, vaskülit, pankreatit, gastrit, dişeti büyümesi,anjiyoödem, ürtiker, eritem multiforme, Steven Johnson sendromu gelişebilir. Ekstrapiramidalsendromun istisnai durumları raporlanmıştır.

* çoğunlukla kolestazla ilişkili

Valsartan:

Hipertansiyon endikasyonu ile klinik çalışmalar, pazarlama sonrası deneyim ve laboratuvar bulguları sistem organ sınıfına göre aşağıda sunulmaktadır:

Pazarlama sonrası deneyim ve laboratuvar bulgularında bildirilen tüm ADR'ler için, bir ADR sıklığını uygulamak mümkün değildir ve bu nedenle bunlardan “bilinmeyen” sıklıkta olarakbahsedilmektedir.

Sıklığı bilinmeyen yan etkiler; hemoglobinde azalma, hematokritte azalma, nötropeni, trombositopeni, serum hastalığı dahil aşırı duyarlılık, serum potasyumunda artış, vaskülit,serum bilirubinde artış dahil karaciğer fonksiyonunda artış, renal yetmezlik ve bozukluk,serum kreatininde artış, kas ağrısı ve anjiyoödem durumları rapor edilmiştir.

14 / 24

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

COMBİSAR ile henüz doz aşımı deneyimi yoktur. Valsartan ile majör doz aşımı semptomu muhtemelen baş dönmesi ile birlikte olan belirgin hipotansiyondur.

Amlodipin ile doz aşımı aşırı periferik vazodilatasyon ve muhtemelen refleks taşikardisi ile sonuçlanabilir. Ölümcül sonuçla şoka kadar ve bu da dahil belirgin ve potansiyel olarakuzamış sistemik hipotansiyon bildirilmiştir. Amlodipin doz aşımından kaynaklanan klinikolarak belirgin hipotansiyon sık kardiyak ve respiratuar fonksiyon takibi, uzuvları yüksektetutma ve dolaşımdaki sıvı hacmi ile idrar çıkışına dikkat etmeyi içeren aktif kardiyovaskülerdestek gerektirir.

Vasküler tonüs ve kan basıncının düzeltilmesinde, kullanımı için kontrendikasyon söz konusu olmadığı sürece bir vazokonstriktör yardımcı olabilir.

Eğer alım yakın zamanlı ise kusmanın uyarılması ya da gastrik lavaj düşünülebilir. Sağlıklı gönüllülere amlodipin alımından hemen sonra ya da iki saat içinde verilen aktif karbonun,amlodipin emilimini anlamlı biçimde azalttığı gösterilmiştir.

İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanalı blokajının etkilerinin tersine çevrilmesinde faydalı olabilir.

Hem valsartanın, hem de amlodipinin hemodiyaliz ile uzaklaştırılması mümkün değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan), dihidropiridin türevleriyle (amlodipin) kombinasyonlar

ATC kodu: C09DB01

COMBİSAR, esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını kontrol için birbirini tamamlayıcı mekanizmalara sahip iki antihipertansif bileşiği kombine etmektedir: amlodipin,kalsiyum antagonistleri sınıfı, valsartan ise anjiyotensin II (Ang II) antagonisti sınıfı ilaçlaradahildir. Bu maddelerin kombinasyonu, additif bir antihipertansif etki oluşturarak, her birbileşenin tek başına sağladığından daha fazla kan basıncı düşüşü oluşturur.

15 / 24

Amlodipin:

COMBİSAR'ın amlodipin bileşeni, kalsiyum iyonlarının membranlardan kalp ve damar düz kaslarına girişini inhibe eder. Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması damar düzkasında doğrudan gevşetici etki göstermesi ve buna bağlı olarak da periferik vasküler direncindüşmesi ve kan basıncının azalması şeklindedir. Deneysel veriler amlodipinin hemdihidropiridin hem de dihidropiridin olmayan bağlanma alanlarına bağlandığınıdüşündürmektedir. Kalp kası ve damar düz kasının kasılma süreçleri, ekstrasellüler kalsiyumiyonlarının spesifik iyon kanalları aracılığıyla bu hücrelerin içine girmesine bağlıdır.

Hipertansiyonu olan hastalara terapötik dozlarda uygulandıktan sonra, amlodipin, ayakta ve yatar pozisyondaki kan basıncında azalmaya neden olan bir vazodilatasyon oluşturur. Kronikdozlamada, kan basıncındaki bu düşüşlere kalp hızı ya da plazma katekolamin düzeylerindeanlamlı bir değişim eşlik etmez.

Plazma konsantrasyonları, hem genç hem de yaşlı hastalarda etkiyle ilişkilidir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hipertansif hastalarda, amlodipinin terapötik dozları renal vasküler dirençte bir azalma ve glomerüler filtrasyon hızında bir artış oluşturmuş, filtrasyonfraksiyonu ya da proteinüride bir değişiklik olmadan etkin renal plazma akışı sağlamıştır.

Amlodipin ile tedavi edilen ve normal ventrikül fonksiyonuna sahip hastalarda istirahat ve egzersiz (ya da hız denetimi) sırasındaki hemodinamik kardiyak fonksiyon ölçümleri diğerkalsiyum kanal blokörleriyle olduğu gibi, dP/dt ya da sol ventrikül diyastol sonu basıncı ya dahacmi üzerinde anlamlı bir etki oluşturmadan, genellikle kardiyak indekste küçük bir artışaneden olmuştur. Hemodinamik çalışmalarda, amlodipin, insanlara beta blokörlerle birlikteverilse dahi, sağlıklı hayvan ve insanlarda terapötik doz aralığında verildiğinde, bir negatifinotropik etki oluşturmamıştır.

Amlodipin, sağlıklı hayvan ve insanlarda sinoatriyal nodal fonksiyonu ya da atriyoventriküler iletiyi değiştirmez. Amlodipinin, hipertansiyon ya da anjinası olan hastalara beta blokörlerlekombine olarak verildiği klinik çalışmalarda elektrokardiyografik parametreler üzerindeadvers etkiler ortaya çıkmamıştır.

Amlodipinin kronik stabil anjina, vazospastik anjina ve anjiyografik olarak belgelenmiş koroner arter hastalığı bulunanlarda yararlı etkilere sahip olduğu kanıtlanmıştır.

Valsartan:

Valsartan, oral olarak aktif, güçlü ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Selektif olarak, anjiyotensin II'nin bilinen etkilerinden sorumlu AT1 reseptör alt tipi üzerindeetkili olur. Valsartan ile AT1 reseptörü blokajının ardından artan plazma anjiyotensin IIdüzeyleri, AT1 reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünen bloklanmamış AT2 reseptörünüuyarabilir. Valsartan, AT1 reseptöründe herhangi bir kısmi agonist aktivite oluşturmaz veAT2 reseptörüne kıyasla AT1 reseptörü için daha güçlü bir affiniteye (yaklaşık 20.000 kat)sahiptir.

16 / 24

Valsartan, anjiyotensin I'i anjiyotensin II'ye dönüştüren, bradikinini degrade eden ve aynı zamanda kininaz II olarak da bilinen ADE'yi inhibe etmez. ADE üzerinde etki olmadığı vebradikinin ya da P maddesinde artış olmadığı için, anjiyotensin II antagonistlerinin öksürükile ilişkili olma olasılığı yoktur. Valsartanın bir ADE inhibitörüyle karşılaştırıldığı klinikçalışmalarda, kuru öksürük sıklığı bir ADE inhibitörüyle tedavi edilenlere kıyasla valsartan iletedavi edilen hastalarda anlamlı biçimde (p < 0,05) daha düşük olmuştur (sırasıyla

%

7,9'akarşı % 2,6). ADE inhibitörü tedavisi sırasında kuru öksürük öyküsü olan hastalarla yapılanbir klinik çalışmada, valsartan alan çalışma deneklerinin %19,5'i ve bir tiyazid diüretiğialanların % 19'u öksürük yaşarken, bu oran bir ADE inhibitörüyle tedavi edilenlerde % 68,5olmuştur (p < 0,05). Valsartan kardiyovasküler düzenleme açısından önemli olduğu bilinenbaşka hormon reseptörlerine ya da iyon kanallarına bağlanmaz ya da onları bloke etmez.

Hipertansiyonu olan hastalara valsartan verilmesi nabız hızını etkilemeden kan basıncında azalma sağlar.

Çoğu hastada, tek oral dozun uygulanmasından sonra, antihipertansif aktivite 2 saat içinde başlar ve kan basıncındaki pik azalmaya 4-6 saat içinde ulaşılır. Uygulamadan sonraantihipertansif etki 24 saat devam etmektedir. Tekrarlanan uygulamalar sırasında, herhangi birdozla kan basıncındaki maksimum azalmaya genellikle 2-4 hafta içinde ulaşılmakta ve bu etkiuzun vadeli tedavi sırasında devam etmektedir. Valsartanın ani kesilmesi reboundhipertansiyona ya da başka advers klinik olaylara neden olmamıştır.

Valsartanın, kronik kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA sınıf II-IV) hastane yatışlarını anlamlı biçimde azalttığı gösterilmiştir. Bir ADE inhibitörü ya da bir beta blokör almayanhastalarda yarar çok daha fazla olmuştur. Valsartanın ayrıca miyokard infarktüsü sonrasındasol ventrikül disfonksiyonu ya da sol ventrikül yetmezliği olan klinik açıdan stabil hastalardakardiyovasküler mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir.

Amlodipin/Valsartan:

İki plasebo kontrollü çalışmada, 1400'ün üzerinde hipertansif hasta günde bir kez amlodipin/valsartan almıştır. Kombinasyonun tek bir dozunun antihipertansif etkisi 24 saatboyunca sürmüştür.

Hafiften ortaya değişen düzeyde komplikasyonu olmayan esansiyel hipertansiyonlu erişkinler (oturur durumda ortalama diyastolik kan basıncı > 95 ve <110 mmHg) katılmıştır. Yüksekkardiyovasküler risk altındaki hastalar (kalp yetmezliği, tip I ve zayıf kontrol altında tip IIdiyabet ve bir yıl içinde miyokard infarktüsü ya da inme öyküsü) hariç tutulmuştur.

Amlodipin ve valsartan kombinasyonu terapötik doz aralığında kan basıncında dozla ilişkili additif azalma sağlamaktadır. Kombinasyonun tek bir dozunun antihipertansif etkisi 24 saatsüreyle devam etmiştir.

Amlodipin besilat/valsartan, diyastolik kan basıncı > 95 mmHg ve <110 mmHg olan hipertansif hastaların katıldığı 2 plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir. İlk çalışmada(başlangıç kan basıncı 153/99 mmHg), 5/80 mg, 5/160 mg ve 5/320 mg dozlarındakiamlodipin/valsartan kan basıncını 20-23/14-16 mmHg düşürürken plasebo ile bu düşüş 7/7mmHg olmuştur. İkinci çalışmada (başlangıç kan basıncı 157/99 mmHg), 10/160 mg ve

17 / 24

10/320 mg dozlarındaki amlodipin/valsartan, kan basıncını 28/18-19 mmHg düşürürken plasebo ile bu düşüş 13/9 mmHg olmuştur.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü, paralel gruplu bir çalışma, valsartan 160 mg ile uygun bir kontrol sağlanamayan hastalardan, amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg iletedavi edilenlerin %75'inde ve amlodipin/valsartan 5 mg/160 mg ile tedavi edilenlerin ise

%

62'sinde kan basıncının normale döndüğünü (çalışmanın sonunda oturur pozisyondadiyastolik KB <90 mmHg), valsartan 160 mg'da kalan hastalarda bu oranın % 53 olduğunugöstermiştir. Sadece valsartan 160 mg'da kalan hastalarla karşılaştırıldığında, amlodipin 10mg ve 5 mg eklenmesi, sistolik/diyastolik kan basıncında fazladan sırasıyla 6/4,8 mmHg ve3,9/2,9 mmHg azalma sağlamıştır.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü, paralel gruplu bir çalışma, amlodipin 10 mg ile uygun bir kontrol sağlanamayan hastalardan, amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg iletedavi edilenlerin % 78'inde kan basıncının normale döndüğünü (çalışmanın sonunda otururpozisyonda diyastolik KB <90 mmHg), amlodipin 10 mg'da kalan hastalarda bu oranın % 67olduğunu göstermiştir. Sadece amlodipin 10 mg'da kalan hastalarla karşılaştırıldığında,valsartan 160 mg eklenmesi, sistolik/diyastolik kan basıncında fazladan sırasıyla 2,9/2,1mmHg azalma sağlamıştır.

Amlodipin/valsartan, ayrıca diyastolik kan basıncı > 110 mmHg ve < 120 mmHg olan 130 hipertansif hastanın katıldığı bir aktif kontrollü çalışmada çalışılmıştır. Bu çalışmada(başlangıç kan basıncı 171/113 mmHg) 5 mg/160 mg'lık bir amlodipin/valsartan dozrejiminin 10 mg/160 mg şeklinde artırılması, oturur durumda kan basıncını 36/29 mmHgazaltırken, 10 mg/12,5 mg'lık lisinopril/hidroklorotiazid doz rejiminin 20 mg/12,5 mg olarakartırılması 32/28 mmHg azalma sağlamıştır.

İki uzun süreli takip çalışmasında amlodipin/valsartanın etkisi bir yıl süresince devam etmiştir. amlodipin/valsartanın aniden kesilmesi kan basıncında hızlı bir artışa nedenolmamıştır.

Kan basıncı amlodipin ile yeterli derecede kontrol edilen ama kabul edilemez düzeyde ödem gelişen hastalarda, kombinasyon tedavisi daha az ödemle benzer kan basıncı kontrolüsağlayabilir.

Amlodipin/valsartan, hipertansiyon dışında herhangi bir popülasyonda çalışılmamıştır. Valsartan miyokard infarktüsü sonrası hastalarında ve kalp yetmezliği bulunan hastalardaçalışılmıştır. Amlodipin, kronik stabil anjina, vazospastik anjina ve anjiyografik olarakbelgelenmiş koroner arter hastalığında çalışılmıştır.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

18 / 24

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisibulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da biranjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek içintasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Amlodipin/valsartan, oral olarak verildikten sonra, valsartan ve amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına sırasıyla 3 ve 6-8 saat sonra ulaşılmaktadır. Amlodipin/valsartanınemilim hızı ve miktarı tek tabletler olarak verilen valsartan ve amlodipinin biyoyararlanımınaeşdeğerdir.

Amlodipin

Emilim:

Amlodipin, tek başına terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 6-12 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır. Mutlak biyoyararlanımın

%%

80 arasındaolduğu hesaplanmıştır. Amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımından etkilenmez. Bazıhastalarda biyoyararlanım greyfurt suyu ile etkilenir.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 litre/kg'dır. Amlodipin ile yapılan

in vitro

çalışmalar, hipertansif hastalarda, dolaşımdaki ilacın yaklaşık % 97,5'inin plazma proteinlerine bağlandığınıgöstermiştir.

19 / 24

Biyotransformasyon:

Amlodipin, karaciğerde yoğun olarak (yaklaşık %90) inaktif metabolitlere metabolize olur.

Eliminasyon:

Amlodipinin plazmadan eliminasyonu bifaziktir ve terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 30-50 saattir. Sabit durum plazma konsantrasyonlarına 7-8 gün sürekli uygulamadan sonraulaşılmaktadır. Orijinal amlodipinin %10'u ve amlodipin metabolitlerinin % 60'ı idrarla atılır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Amlodipin, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Valsartan

Emilim:

Valsartan, tek başına terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 2-4 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır. Ortalama mutlak biyoyararlanım %23'tür. Tok veaç gruplardaki doz sonrası 8 saatlik plazma valsartan konsantrasyonları benzer olsa da,gıdalar, valsartan maruziyetini (EAA ile ölçüldüğü üzere) yaklaşık %40 ve doruk plazmakonsantrasyonunu (C

maks

) yaklaşık % 50 azaltmaktadır. Bununla birlikte, bu EAA azalmasınaterapötik etkide klinik açıdan anlamlı bir azalma eşlik etmez ve bu nedenle valsartan aç ya datok verilebilir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamanın ardından valsartanın sabit durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 17 litredir ve bu durum valsartanın dokulara yoğun biçimde dağılmadığını gösterir. Valsartanbaşta serum albümini olmak üzere, serum proteinlerine yüksek oranda bağlanır (%94-% 97).

Biyotransformasyon:

Valsartan, yüksek düzeyde dönüşüme uğramaz ve dozun sadece %20'si metabolit olarak saptanır. Plazmada, düşük konsantrasyonlarda olmak üzere (valsartan EAA değerinin%10'undan az) bir hidroksi metaboliti saptanmıştır. Bu metabolit farmakolojik olarakinaktiftir.

Eliminasyon:

Valsartan, çoklu eksponansiyel eksilme kinetiği göstermektedir (t

ı/2ı/2

P yaklaşık 9 saat). Valsartan, öncelikle değişmeden feçesle (dozun yaklaşık %83'ü) ve değişmemiş ilaçolarak idrarla (dozun yaklaşık %13'ü) atılır. İntravenöz uygulamanın ardından, valsartanınplazma klerensi yaklaşık 2 litre/saat ve renal klerensi 0,62 litre/saat (toplam klerensin yaklaşık% 30'u) düzeyindedir. Valsartanın yarılanma ömrü 6 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Valsartan doğrusal farmakokinetik sergiler.

20 / 24

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Amlodipinin farmakokinetiği, böbrek yetmezliğinden anlamlı biçimde etkilenmez. Farklı düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensi ileölçülen) ile valsartana maruziyet (EAA ile ölçülen) arasında belirgin bir ilişki yoktur. Bunedenle, hafiften ortaya değişen derecelerde böbrek yetmezliği bulunan hastalar alışılmışbaşlangıç dozunu alabilirler (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klerensi azalmıştır ve bunun sonucunda EAA yaklaşık %40-60 artar. Hafiften ortaya değişen düzeylerde kronik karaciğer hastalığıolanlardaki (EAA değerleriyle ölçülen) valsartana maruziyet, sağlıklı gönüllülere kıyasla (yaş,cinsiyet ve ağırlık açısından uygun) iki kat fazladır. Karaciğer hastalığı olanlarda dikkatliolunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Amlodipin doruk plazma konsantrasyonlarına kadar geçen süre, yaşlılarda ve daha genç gönüllülerde benzerdir. Amlodipin klerensi, yaşlı hastalarda azalarak EAA'da ve eliminasyonyarılanma ömründe artışlara yol açma eğilimindedir.

Gençlerle karşılaştırıldığında, valsartana sistemik maruziyet biraz daha yüksektir, ancak bunun herhangi bir klinik anlamı olduğu gösterilmemiştir. Bu iki bileşen, genç ve yaşlıhastalarda eşit düzeyde iyi tolere edildiği için, normal doz rejimleri önerilir (bkz. Bölüm 4.2).Doz artırımında dikkatli olunmalıdır.

Yaş, cinsiyet ve ırk:

Yaş, cinsiyet ve ırk amlodipin/valsartana yanıtı etkilememektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Amlodipin/ Valsartan:

Hayvan çalışmalarında gözlenen olası klinik ilgiye sahip advers reaksiyonlar şunlardır:

Erkek sıçanlarda 160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlarının yaklaşık 1,9 (valsartan) ve 2,6 (amlodipin) katı maruziyette glandular mide inflamasyonuna ilişkinhistopatolojik belirtiler görülmüştür. Daha yüksek maruziyetlerde, hem dişiler hem deerkeklerde mide mukozasında aşınma ve ülserasyon gözlenmiştir. Benzer değişiklikler tekbaşına valsartan grubunda da görülmüştür (160 mg'lık klinik valsartan dozunun 8,5-11 katımaruziyet).

160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlarının 8-13 (valsartan) ve 7-8 (amlodipin) katı maruziyette artmış insidans ve şiddette renal tübüler bazofili/hiyalinizasyon, dilatasyon

21 / 24

ve silendirlerin yanı sıra interstisyel lenfosit inflamasyonu ve arteriyolar medial hipertrofi bulunmuştur. Tek başına valsartan grubunda da benzer değişiklikler bulunmuştur (160 mg'lıkklinik valsartan dozunun 8,5-11katı maruziyet).

Sıçanda yapılan embriyo-fötal gelişim çalışmasında, 160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlarının yaklaşık 12 (valsartan) ve 10 (amlodipin) katı maruziyetlerde artmış dilateüreter, malforme sternebra ve kemikleşmemiş ön pati falanksları not edilmiştir. Dilate üreteraynı zamanda tek başına valsartan grubunda da bulunmuştur (160 mg'lık klinik valsartandozunun 12 katı maruziyet). Bu çalışmada maternal toksisite açısından sadece orta şiddettebelirtiler görülmüştür (vücut ağırlığında orta şiddette azalma). Gelişimsel etkiler için etkigözlenmeyen düzey klinik maruziyetin 3 (valsartan) ve 4 (amlodipin) katıdır (EAA'ya dayalıolarak).

Tekli bileşenler için mutajenite, klastojenite veya karsinojenite kanıtları elde edilmemiştir. Amlodipin:

Amlodipin için güvenlilik verileri hem klinik olarak hem de klinik dışında iyi bilinmektedir. Karsinojenisite çalışmaları, mutajenisite çalışmalarında ilgili bulgular gözlenmemiştir.

10 mg/kg/gün (50 kg'lık hasta ağırlığına dayalı olarak mg/m² bazında 10 mg'lık maksimum önerilen insan dozunun 8 katı) varan dozlarda amlodipin ile tedavi edilen sıçanların fertilitesiüzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir (çiftleşmeden önceki 64 gün boyunca erkekler ve14 gün boyunca dişiler). Gebe sıçanlar ve tavşanlar majör organogenezin ilgili periyotlarısırasında 10 mg amlodipin/kg/güne varan dozlarda amlodipin maleat ile oral yolla tedaviedildiğinde teratojenisite veya embriyo/fetal toksisite kanıtı tespit edilmemiştir. Ancak,doğum boyutu anlamlı olarak azalmış (yaklaşık %50 oranında) ve rahim içi ölü sayısı anlamlıolarak artmıştır (yaklaşık 5 kat). Amlodipinin sıçanlarda bu dozda hem gestasyon periyodunuhem de doğum süresini uzattığı gösterilmiştir.

Amlodipin mutajenisite, klastojenisite, üreme performansı ve karsinojenisite için ayrı ayrı test edilmiş ve negatif bulgular elde edilmiştir.

Valsartan:

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme ve gelişme toksisitesi için yapılan konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik dışıveriler, insanlar için özel bir risk ortaya çıkarmamıştır.

Çeşitli hayvan türlerinde yürütülen bir dizi klinik öncesi güvenlilik çalışmasında, insanlarda terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgular tespit edilmemiştir. Kliniköncesi güvenlilik çalışmalarında, yüksek valsartan dozları (200 ila 600 mg/kg vücut ağırlığı),sıçanlarda eritrosit parametrelerinde bir azalma (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) ve renalhemodinamikte değişiklik kanıtına (erkeklerde bir miktar yükselmiş kan üre azotu ve renaltübül hiperplazisi ve bazofili) yol açmıştır. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gün)mg/m2 bazında maksimum önerilen insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplarda 320mg/günlük bir oral doz ve 60 kg'lık bir hasta varsayılmaktadır). Marmosetlerdekarşılaştırılabilir dozlarda, değişiklikler benzer olmakla birlikte özellikle artmış kan üre azotuve kreatinin içeren bir nefropati gelişimi yönünde değişikliklerin görüldüğü böbrekte daha

22 / 24

şiddetlidir. Her iki türde ayrıca renal jukstaglomerüler hücre hipertrofisi de gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin valsartanın özellikle marmosetlerde uzamış hipotansiyona yol açanfarmakolojik etkisinden kaynaklandığı kabul edilmiştir. İnsanlarda terapötik valsartandozlarında jukstaglomerüler hücre hipertrofisinin bir ilgiye sahip olduğu görülmemektedir.Fareler, sıçanlar ve tavşanlarda yapılan embriyofetal gelişim çalışmalarında (Kısım II)sıçanlarda >200 mg/kg/günlük valsartan dozlarında ve tavşanlarda >10 mg/kg/günlükdozlarda maternal toksisite ile ilişkili fetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişimtoksisitesi (Kısım III) çalışmasında, son trimester ve laktasyon sırasında 600 mg/kg verilensıçanların dölleri bir miktar azalmış sağkalım oranı ve bir miktar gelişim gecikmesigöstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize Nişasta Kolloidal silikon dioksitMikrokristalin selülozKrospovidon Tip AMagnezyum stearatHidroksipropil metil selülozPolietilen glikolTalk

Titanyum dioksit Kırmızı demir oksitSarı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, 28 film kaplı tablet içeren Al/Al blisterlerde, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

23 / 24

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir talimat yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. AŞ.

Kaptanpaşa Mahallesi Zincirlikuyu Cad. No:18434440 Beyoğlu-İSTANBULTel: +90 (212) 365 15 00Faks: +90 (212) 276 29 19

8. RUHSAT NUMARASI

246/92

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.12.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24 / 24
¹

/ 24
²

/ 24
³

/ 24
⁴

/ 24
⁵

/ 24
⁶

/ 24
⁷

/ 24
⁸

/ 24
⁹

/ 24