Eriolan 50 Mg Enjeksiyonluk/infüzyonluk Çözelti İçin Liyofilize Toz ve Çözücü Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ERİOLAN 50 mg Enjeksiyonluk/İnfüzyonluk Çözelti için Liyofılize Toz ve Çözücü Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her flakon 50 mg melfalana eşdeğer melfalan hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat: 0,2 g Susuz etanol: 0,5 mLPropilen glikol: 6,0 mL

(Sulandırıldığında her bir flakon 396 mg etanol, 6225 mg propilen glikol ve 46,9 mg sodyum içerir.)

Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk/İnfüzyonluk Çözelti için Liyofilize Toz ve Çözücü

Partikül içermeyen hemen hemen beyaz ila sarımsı liyofilize toz içeren flakon.

10 ml renksiz çözücü-seyreltici içeren flakon

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ERİOLAN, konvansiyonel intravenöz dozlarda, multipl miyelom ve over kanserinin tedavisinde endikedir.

ERİOLAN, yüksek intravenöz dozlarda, hematopoetik kök hücre nakli ile veya olmaksızın, multipl miyelom ve çocukluk nöroblastomunun tedavisinde endikedir.

Bölgesel arteriyel perfüzyon ile uygulanan ERİOLAN, ekstremitelerde lokalize malign melanom ve ekstremitelerde lokalize yumuşak doku sarkomunun tedavisinde endikedir.

ERİOLAN yukarıdaki endikasyonlarda tek başına veya diğer sitotoksik ilaçlarla birlikte kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Bu bel2iffiİ'şayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıstır.Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

adresie. GÜknas leyıkümn)ncağimaoaAİZtlX»30Kys^eyQ:ani

ar ¹

ile malignan hastalıkların tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından uygulanmalıdır.

Melfalan miyelosupresant olduğundan tedavi sırasında sık sık kan sayımları yapmak ve gerekli durumlarda ilacın uygulamasını ertelemek ya da ayarlamak önemlidir.

Multipl miyelom:

ERİOLAN enjeksiyon fasılalı şekilde tek başına veya diğer sitotoksik ilaçlarla birlikte uygulanmaktadır. Bir dizi rejime prednizon uygulaması dahil edilmiştir.

Tek ajan olarak kullanıldığında, tipik intravenöz dozaj programı, bu periyod boyunca periferik kan sayısında bir düzelme olması kaydıyla, uygun aralıklarla tekrarlanan (örn.; 4 haftada bir)0,4 mg/kg vücut ağırlığıdır (16 mg/m² vücut yüzey alanı). Yüksek doz rejimleri genellikle100 ve 200 mg/m² vücut yüzey alanı (yaklaşık 2,5 ila 5 mg/kg vücut ağırlığı) arasında tekintravenöz dozları içerir, ancak 140 mg/m² vücut yüzey alanı dozu aşan dozları müteakipotolog kemik iliği kurtarma tedavisi zaruri hale gelir. Hidrasyon ve zorlu diürez deönerilmektedir.

Over karsinomu:

Tek ajan olarak intravenöz yoldan kullanıldığında, sıklıkla 4 haftalık aralıklarla verilen 1 mg/kg vücut ağırlığı (yaklaşık 40 mg/m² vücut yüzey alanı) dozkullanılmıştır.

Diğer sitotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında, 4-6 haftalık aralıklarla, 0,3 ve 0,4 mg/kg vücut ağırlığı (yaklaşık 12-16 mg/m² vücut yüzey alanı) arasındaki intravenöz dozlarkullanılmıştır.

İleri evre nöroblastom

: Otolog kemik iliği kurtarma tedavisi ile birlikte, tek başına veya radyoterapi ve/veya diğer sitotoksik ilaçlar ile beraber, 100 ve 240 mg/m² vücut yüzey alanıarasındaki dozlar (bazen eşit olarak üç ardışık güne bölünen) kullanılmıştır.

Malign melanom:

ERİOLAN ile bölgesel hipertermik perfüzyon, erken malign melanom için cerrahiye bir yardımcı tedavi olarak ve ileri evre fakat lokalize hastalık için palyatif tedaviolarak kullanılmıştır. Perfüzyon tekniği ve kullanılacak dozun ayrıntıları için bilimselliteratüre başvurulmalıdır. Tipik doz aralığı, üst ekstremite perfüyonları için 0,6-1 mg/kgvücut ağırlığı ve alt ekstremite perfüyonları için 0,8-1,5 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Yumuşak doku sarkomu:Uygulama şekli:

Parenteral uygulama:

ERİOLAN, yalnız intravenöz kullanım ve bölgesel arteriyel perfüzyon içindir. ERİOLAN enjeksiyonu 140 mg/m² üzerindeki dozlarda hematopoetik kök hücre kurtarma tedavisiolmadan verilmemelidir.

İntravenöz uygulama için, ERİOLAN enjeksiyon çözeltisinin, temizlenmiş enjeksiyon kanalı yoluyla hızlı akışlı bir intravenöz infüzyon çözeltisine yavaş yavaş enjekte edilmesiönerilmektedir.

^ohazhE&terşl^ bir fofüzyonnp ^a

Bu be

çözel

adresinden kontrol edilebilir..Güvenli elektronik imza aslı ıTe aynıdır. Dokümamn*^,doğrulama'"kodu :1Z

eltisi bir infüzyon torbasında seyreltilmiş olarak uygulanabili

ERİOLAN'ın olası ekstravazasyonundan kaçınmak için dikkat edilmelidir ve periferik venöze erişimin zayıf olduğu durumlarda bir santral venöz kateter kullanımı düşünülmelidir.

Eğer yüksek doz ERİOLAN enjeksiyonu otolog kemik iliği nakli ile veya olmaksızın uygulanıyorsa, bir santral venöz kateter ile uygulama önerilmektedir.

Bölgesel arteriyel perfüzyon için, ayrıntılı metodoloji için literatüre başvurulmalıdır.

Uygulama öncesinde tıbbi ürünün sulandırılması ve seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediatrik popülasyon

Konvansiyonel dozlarda ERİOLAN, çocuklarda yalnız nadir şekilde endikedir ve dozaj kılavuzları belirtilmemiştir.

Kemik iliği kurtarma tedavisinin eşlik ettiği yüksek doz ERİOLAN enjeksiyonu çocukluk çağı nöroblastomunda kullanılmıştır ve yetişkinler için hazırlanan vücut yüzey alanına dayalıdozaj kılavuzları kullanılabilir.Geriyatrik popülasyon

Konvansiyonel dozlarda ERİOLAN yaşlılarda sıklıkla kullanılmasına rağmen, bu hasta alt grubuna uygulanması ile ilgili herhangi bir spesifik bilgi yoktur.

Yaşlı hastalarda yüksek doz ERİOLAN kullanımına ilişkin deneyim sınırlıdır. Yaşlı hastalarda yüksek doz ERİOLAN enjeksiyonu kullanımından önce, performans durumlarınıve organ fonksiyonlarının uygun olduğunun güvence altına alınmasına dikkat edilmelidir.Böbrek yetmezliği

Değişkenlikler görülse bile böbrek yetmezliği olan hastalarda ERİOLAN'ın klirensi azalabilmektedir.

Halihazırda mevcut farmakokinetik veriler, böbrek yetmezliği olan hastalara ERİOLAN tabletler uygulanırken mutlak bir doz azaltımına gerekçe oluşturmamaktadır, ancak toleransbelirlenene kadar azaltılmış bir başlangıç dozu kullanmak ihtiyatlı bir yaklaşım olabilir.

ERİOLAN enjeksiyonu konvansiyonel intravenöz dozlarda uygulandığında (16-40 mg/m²vücut yüzey alanı), başlangıç dozunun %50 azaltılması ve müteakip dozun hematolojiksüpresyonun derecesine göre belirlenmesi önerilmektedir.

Yüksek ERİOLAN dozları için (100-240 mg/m² vücut yüzey alanı), doz azaltımı ihtiyacı böbrek yetmezliğinin derecesine, otolog kemik iliği kök hücre reinfüze edilip edilmediğine veterapötik ihtiyaca bağlıdır. ERİOLAN enjeksiyon, 140 mg/m² vücut yüzey alanı dozu aşandozlarda, otolog kemik iliği kurtarma tedavisi olmadan verilmemelidir.

Bir rehber olarak, orta-şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 - 50

Bubeme^lka ⁾^lelkt^J3}atmiia9gj^uu^ky^]knca^he^^fren₁k^k0u¹rl^l¹ifflaianSedir^viİ§İüm?ifli^^daWww^^ü^kiye^;kov.^/Sa^zgl₁M^y_s^ANadresitedavishı içitebi%5®vdozieaizriftiMa rt}i'lnıynd^t:.Dl)kahanııştidirul'aiıia böb rekıyemezb^MSİaMnU^ksOs Noz ³

ERİOLAN (140 mg/m² vücut yüzey alanı üzeri) hematopoetik kök hücre kurtarma tedavisi olmadan kullanılmamalıdır.

Kök hücre kurtarma tedavisi ile yüksek doz ERİOLAN son evre böbrek yetmezliği olan diyalize bağlı hastalarda bile başarı ile kullanılmıştır. Ayrıntılar için ilgili literatürebaşvurulmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda uygulanması ile ilgili herhangi bir spesifik bilgi bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listesi bulunan yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ERİOLAN, genel alkilleyici ajanlar sınıfında yer alan sitotoksik bir ilaçtır. ERİOLAN yalnızca, bu tür ajanlarla malign hastalık yönetiminde deneyimli hekimler tarafından reçeteedilmelidir. Tüm yüksek doz kemoterapiler ile olduğu gibi, tümör lizis sendromunu önlemekiçin önlemler alınmalıdır.

Canlı bir organizma aşısı kullanılan immünizasyon, immünitesi zayıflamış konakçıda enfeksiyona neden olma potansiyeline sahiptir. Bundan dolayı, canlı organizma aşısı ileimmünizasyon önerilmez.

ERİOLAN miyelosüpresif bir ilaç olduğundan dolayı, tedavi boyunca sık sık kan sayımı gereklidir ve gerekli olduğunda doz geciktirilmeli veya ayarlanmalıdır

ERİOLAN enjeksiyonu çözeltisi ekstravazasyon meydana geldiğinde lokal doku hasarına neden olabilir; bundan dolayı periferik damara doğrudanenjeksiyon yoluyla

uygulanmamalıdır. ERİOLAN enjeksiyon çözeltisinin, temizlenmiş enj eksiyon kanalı veya merkezi venöz kateter yoluyla hızlı akışlı bir intravenöz infüzyon çözeltisine yavaş yavaşenjekte edilerek uygulanması önerilmektedir.

İlgili zararlar ve destek tedavisi ihtiyacı dikkate alındığında, ERİOLAN enjeksiyon uygun imkanlara sahip uzmanlık merkezleri ile sınırlandırılmalı ve yalnız deneyimli klinik tedaviuzmanları tarafından uygulanmalıdır.

Yüksek doz ERİOLAN enjeksiyon alan hastalarda, profilaktik anti-infektif ajanların uygulanmasına ve gerektiğinde kan ürünlerinin kullanımı düşünülmelidir.

Yüksek doz ERİOLAN enjeksiyonu kullanımından önce, performans durumlarını ve organ fonksiyonlarının uygun olduğunun güvence altına alınmasına dikkat edilmelidir. ERİOLANenjeksiyon 140 mg/m² üzerindeki dozlarda hematopoetik kök hücre kurtarma tedavisiolmadan verilmemelidir.

Tüm sitotoksik kemoterapiler ile olduğu gibi, ERİOLAN için de, partnerlerden biri ilaç kullandığı sürece, uygun doğum kontrol önlemleri uygulanmalıdır.

Bu bege adresinden .kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxZW56ZmxXM0FyYnUyS3k0Q3NR

ERlOLAN ile güvenli çalışma ⁴

ERİOLAN formülasyonlarına ilişkin çalışmalar İngiltere Kraliyet Farmasötik Topluluğu Çalışma Grubu'nun sitotoksik ajanlarla güvenli çalışmaya ilişkin kılavuzları takip edilerekgerçekleştirilmelidir.

İzleme

ERİOLAN güçlü bir miyelosüpresif bir ajan olduğundan dolayı, aşırı miyelosüpresyon olasılığı ve geri dönüşümsüz kemik iliği aplazisi riskinden kaçınmak için kan sayımlarınındikkatle izlenmesine dikkat edilmelidir. Kan sayımları tedavi durdurulduktan sonra dadüşmeye devam edebilir; dolayısıyla lökosit veya trombosit sayılarındaki anormal boyuttakibir düşüşe ilişkin ilk belirtide, tedavi geçici olarak kesilmelidir. Artan kemik iliğitoksisitesinden dolayı ERİOLAN, yakın zamanda radyoterapi veya kemoterapi alan hastalardadikkatle kullanılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Üremik kemik iliği süpresyonu da olan böbrek yetmezliği olan hastalarda, ERİOLAN'ın klerensi azalabilir. Bundan dolayı, doz azaltımı gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Posoloji veuygulama şekli). Kan üresi artışı için bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler.

Etkileri bilinen yardımcı maddeler:

Bu tıbbi ürün her flakonda 46,9 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu ilaç, her bir flakonda %5, yani her bir doz için 2852 mg'a kadar olan miktarda, etanol (alkol) içerir. Bu da 72 mL biraya veya 30,2 mL şaraba karşılık gelmektedir. Bu alkolizmdenmuzdarip kişiler için zararlıdır ve hamile veya emziren kadınlarda, çocuklarda ve karaciğerhastalığı veya epilepsisi olan hastalar gibi yüksek risk gruplarında bu husus dikkatealınmalıdır.

Bu ilaç her bir flakon için 6.225 g propilen glikol içerir, ki bu da tıbbi ürünün maksimum tavsiye edilen dozuna dayanarak yaklaşık olarak 760 mg/kg/doza eşdeğerdir (BSA=1.8 m² ve70 kg için hesaplanmıştır).

Propilen glikolün yüksek dozları ile ya da uzun süreli kullanımlarda hiperozmolarite, laktik asidoz, renal fonksiyon bozukluğu (akut tubüler nekroz), akut renal yetmezlik,kardiyotoksisite (aritmi, hipotansiyon), merkezi sinir sistemi bozuklukları (depresyon, koma,kasılma nöbetleri), solunum depresyonu, dispne, karaciğer fonksiyon bozukluğu, hemolitikreaksiyon (intravasküler hemoliz) ve hemoglobinüri veya multisistem organ fonksiyonbozukluğu gibi çeşitli reaksiyonlar bildirilmiştir.

Bu nedenle >5 yaş çocuklara 500 mg/kg/gün'den yüksek dozlar uygulanabilir ancak her duruma göre ayrı ayrı değerlendirilmesi gerekir.

Propilen glikolün bırakılması sonrasında ya da daha ciddi durumlarda hemodiyaliz sonrasında advers etkiler genellikle geri dönüşlüdür. Tıbbi gözetim gereklidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İmmünitesi zayıflamış kişilerde canlı bir organizma aşısı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği: Yüksek doz intravenöz ERİOLAN alan ve müteakiben graft-versus-host hastalığını önlemek için siklosporin alan kemik iliği nakli hastalarında böbrekfonksiyonlarında yetmezlik tanımlanmıştır.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir etkileşim çalışması bildirilmemiştir.Pediyatrik popülasyon:

Yüksek doz intravenöz ERİOLAN ile birlikte nalidiksik asit çocuklarda, hemorajik enterokolit kaynaklı ölümlere neden olmuştur.

Busulfan/melfalan şeması ile tedavi edilen pediatrik popülasyonda, son oral busulfan uygulamasından sonra, 24 saat geçmeden uygulanan melfalanın toksisite gelişiminietkileyebilir.4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: DÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Tüm sitotoksik kemoterapiler ile olduğu gibi, ERİOLAN için de, partnerlerden biri ilaç kullandığı sürece, uygun doğum kontrol önlemleri uygulanmalıdır.Gebelik dönemi

ERİOLAN'ın teratojenik potansiyeli çalışılmamıştır. Mutajenik özellikleri ve bilinen teratojenik bileşiklere yapısal benzerliği dikkate alındığında, ilaçla tedavi edilen hastalarınçocuklarında kongenital sakatlıklara neden olması mümkündür.

Gebelik boyunca, özellikle ilk üç ay boyunca mümkün olduğunda ERİOLAN kullanımından kaçınılmalıdır. Her bir münferit durumda fetusa gelecek potansiyel hasar annenin sağlamasıbeklenen fayda ile dengelenmelidir.Laktasyon dönemi

ERİOLAN'ın veya metabolitlerinin süte geçip geçmediği bilinmemektedir.

ERİOLAN alan anneler emzirmemelidir.Üreme yeteneği / Fertilite

^adresi?^dlelME£h^ej!irıe^enypoziâ^ektesdıⁱ(ilarada ^öneıftl i³s^kü^mı£|d0e^^ğiuls«a(^ka^dan^1:l;¹AxZiy⁵6^Zm5^XM^M0F^laUaık^il«0^Q3ilae, ⁶

over fonksiyonunun baskılanmasına neden olur.

Melfalanın spermatojenez üzerinde advers bir etkiye sahip olabileceğine ilişkin bazı hayvan çalışmalarından elde edilen kanıtlar mevcuttur. Bundan dolayı, melfalanın erkek hastalardageçici veya kalıcı kısırlığa neden olabilmesi mümkündür.

Melfalan tedavisi kaynaklı geri dönüşümsüz kısırlık olasılığından dolayı erkeklere tedaviden önce sperm korunması hakkında bilgi almaları önerilmektedir. Melfalan tedavisi alanerkeklere, tedavi süresince ve tedaviden sonraki 6 ay boyunca baba olmamalarıönerilmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bilinen bir etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Bu ürün için, istenmeyen etkilerin sıklığını belirlemek için destek olarak kullanılabilecek hiç bir güncel klinik dokümantasyon yoktur. İstenmeyen etkilerin insidansı endikasyona ve alınandoza bağlı olarak ve ayrıca diğer terapötik ajanlarda birlikte verildiğinde değişkenlikgösterebilir.

Advers olayların sıklığı şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10), Yaygın (>1/100, <1/10), Yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), Seyrek (>1/10.000, <1/1.000), Çok seyrek(<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubu içinde, advers reaksiyonlar azalan şiddet sırasıyla verilmiştir.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları:

Çok yaygın: Lösemi, trombositopeni ve anemiye neden olan kemik iliği baskılaması

Seyrek: Hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi bozuklukları:

Seyrek: Alerjik reaksiyonlar (bkz. Deri ve Subkütanöz Doku Bozuklukları)

Başlangıç dozunu veya takip eden dozları müteakip, özellikle intravenöz uygulamadan sonra yaygın olmayan şekilde melfalana bağlı ürtiker, ödem, deri döküntüsü ve anafilaktik şok gibialerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu olaylarla ilişkili olarak nadir olarak kardiyak arrest debildirilmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Seyrek: İnterstitial pnömoni ve pulmoner fibrozis (ölüm vakaları bildirilmiştir)

Gastrointestinal bozukluklar:

Çok yaygın: Bulantı, kusma ve diyare; yüksek dozda stomatit

Seyrek: Konvansiyonel dozda stomatit.

Diyare, kusma ve stomatit insidansı otolog kemik iliği nakli ile ilişkili yüksek intravenöz melfalan dozları verilen hastalarda doz sınırlayıcı toksisite durumuna gelmiştir. Siklofosfamidön tedavisi şiddeti azaltıyor görünmektedir. Ayrıntılar için literatüre başvurunuz.

Bu heigle^pat°^biılı^y,.e b°^zu,kl.ukl,a>,~,,ı uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysadresig»ı ^edilebilir. ^{Güfi^{l^{t^{nik^zaasy^{n§^kmio ^{duZ ^{WZ^{mX^{Mi^{Yni^k0Q3N}}}}}}}}}}

nik ⁷

belirtilere kadar değişen hepatik bozukluklar; yüksek doz tedaviyi müteakip veno-okluzif hastalık.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın: Yüksek dozda alopesi.

Yaygın: Konvansiyonel dozda alopesi.

Seyrek: Makulopapüler döküntü veprurit (bkz. Bağışıklık sistemi bozuklukları)

Kas-iskelet ve bağ doku bozuklukları:

İzole ekstremite perfüzyonunu müteakip enjeksiyon:

Çok yaygın: Kas atrofisi, kas fibrozu, miyalji, kan kreatinin fosfokinaz artışı

Yaygın: Kompatman sendromu;

İnsidansı bilinmeyen: Kas nekrozu, rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın: Böbrek hasarı olan miyelom hastalarında melfalan tedavisinin erken

aşamalarında kan üresinde önemli miktarda fakat geçici artış gözlenmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi durumları:

Çok yaygın: Subjektif ve geçici sıcaklık ve/veya karıncalanma hissi

Şüpheli Advers Reaksiyonların Raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr [email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Bulantı, kusma ve diyareyi içeren gastrointestinal etkiler akut oral doz aşımının en muhtemel belirtileridir. Akut intravenöz doz aşımının ani etkileri bulantı ve kusmadır. Doz aşımındansonra gastrointestinal mukoza hasarı da oluşabilir; diyare ve bazen hemoraji de bildirilmiştir.En önemli toksik etki, lökopeni, trombositopeni ve anemiye neden olan kemik iliğisüpresyonudur.

Gerekli olduğunda, uygun kan ve trombosit transfüzyonu ile birlikte genel destekleyici önlemler alınmalı ve hastaneye yatırma, antibiyotik ve/veya hematolojik büyüme faktörükullanımı düşünülmelidir.

Spesifik hiç bir panzehir yoktur. Doz aşımının ardından, kan tablosu iyileşme belirtileri görülene kadar, en az dört hafta boyunca yakından izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, alkilleyici ajanlar, azotlu hardal analogları,

melfalan HCl

ATC Kodu: L01AA03

Bu beM e^falan MrisML K?J,run?ı^lUyi^^leyⁱ;^ⁱktâft^o-neao pAzystife_lşi^;ı₁i.aio^Amma_n^İkç4,s^/Ww^-2-tferkiye^<o^<olV^ı!r/₉gr^-iiusıiii;ys^heradresler noden ^aröonyram ^eler^^oni^lesiwieıa^yii)iuşDio^kffi^ı,^ani0NoA^ılafa aoöut ¹?-Aı^!izoj6âf^ıxfüMSvi^Yıi^,l^Je ^Sk6QHgnt 8i^;ı₁i.aio^Amma_n^İkç4,s^/Ww^-2-tferkiye^<o^<olV^ı!r/₉gr^-iiusıiii;ys^heradresler noden ^aröonyram ^eler^^oni^lesiwieıa^yii)iuşDio^kffi^ı,^ani0NoA^ılafa aoöut ¹?-Aı^!izoj6âf^ıxfüMSvi^Yıi^,l^Je ^Sk6QHgnt ⁸

bağlanması yoluyla alkilasyonu mümkün kılar, DNA'nın iki zinciri arasında çapraz bağ oluşturur ve böylece hücre replikasy onunu önler5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim

Oral yolla alınan melfalanın emilimi, ilacın kanda ilk ortaya çıkışı ve doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı ile ilgili olarak yüksek derecede değişkendir.

Melfalanın mutlak bioyararlanım çalışmalarında ortalama mutlak biyoyararlanım %56- 85 arasındadır.

Miyeloblasyon tedavisi ile ilişkili olarak emilimdeki değişkenlikten kaçınmak için intravenöz uygulama yapılabilir.

Dağılım

Melfalan bildirilen %69- 78'lik bağlanma oranıyla plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır. Genellikle standart doz tedavisi ile elde edilen plazma konsantrasyonlarında proteinlerebağlanmanın doğrusal olduğuna dair kanıt vardır, ancak yüksek dozlarla yapılan tedavilerdegözlenen konsantrasyonlarda bağlanma konsantrasyona bağımlı hale gelebilir. %55- 60'lıkbağlanma oranıyla serum albumini majör bağlanma proteinidir ve %20 oranında da, asitglikoproteine bağlanır. Buna ilave olarak melfalan bağlanma çalışmaları, plazma proteinleriile alkilasyon reaksiyonuna bağlı olarak geri dönüşümsüz bileşenin varlığını göstermiştir.

Over kanserli veya multipl miyelomlu on hastaya 5 ila 23 mg/m² vücut yüzey alanı (yaklaşık 0,1 ila 0,6 mg/kg vücut ağırlığı) arasında değişen dozların iki dakikalık infüzyonuygulamasını müteakip, kararlı durumdaki ve merkezi kompartmandaki ortalama dağılımhacimleri sırasıyla 29,1 ± 13,6 litre ve 12,2 ± 6,5 litre olmuştur.

2 ila 20 dakikalık infüzyonla 70 ve 200 mg/m² vücut yüzey alanı arasında dozlar verilen çeşitli maliniteleri olan 28 hastada, kararlı durum ve merkezi kompartman ortalama dağılımhacimleri sırasıyla 40,2 ± 18,3 litre ve 18,2 ± 11,7 litre olmuştur

Melfalan kan beyin bariyerinden sınırlı penetrasyon gösterir. Birkaç araştırıcı serebrospinal sıvıdan örnek almış ve ölçülebilir düzeyde ilaç bulamamıştır. Çocuklar üzerinde yapılan tekyüksek doz çalışmada düşük konsantrasyonlar (plazmadakinin ~ %10'u) gözlenmiştir.

Biyotransformasyon

In vivo ve in vitro veriler, insanlarda ilacın yarılanma ömründe enzimatik metabolizmadan ziyade spontan yıkımlanmanın majör belirleyici olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon

Oral yolla 0,6 mg/kg vücut ağırlığı melfalan verilen 13 hastada, plazma ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü 90 ± 57 dakikadır, 24 saat sonra ilacın %11'i idrardabulunmuştur.

0,5 - 0,6 mg/kg vücut ağırlığı tek bolus doz verilen 8 hastada, kompozit başlangıç ve terminal

BU BEPFEMFA EÖŞRRNK SMA SıANUAU 7^030^010lomlan h^^aS^ⁱv^kaw.^rkrye!gov.^Jsag^ik-tiicⁱc-1eb^^{şti r}..

adresiMieelkoalıoıiedi^ı^l^iye^ı^uau-onffiiıüteaılıii pe ayhı^staıOiknHamn^logrunasıkodUi; ısır^ııy^azn6MMoıiiakiikas3k0Q3N]F05 ⁹

dakikada pik seviyelere ulaşan monohidroksimelfalan ve dihidroksimelfalan tespit edilmiştir. Melfalan

in vitro

(37°C) olarak hastaların serumuna ilave edildiğinde de 126 ± 6 dakikalıkbenzer bir yarılanma ömrü görülmüştür; bu da insanlarda ilacın yarılanma ömrünün majörbelirleyicisinin enzimatik metabolizmadan ziyade spontan yıkımlanma olduğunugöstermektedir.

Over kanserli veya multipl miyelomlu 10 hastaya 5 ila 23 mg/m² vücut yüzey alanı (yaklaşık 0,1 ila 0,6 mg/kg vücut ağırlığı) aralığındaki dozların iki dakikalık infüzyonunu müteakip,havuzlanmış başlangıç ve terminal yarılanma ömrü sırasıyla 8,1 ± 6,6 dakika ve 76,9 ± 40.7dakika olmuştur. 342,7 ± 96,8 mL/dakikalık ortalama klerens kaydedilmiştir.

Zorlu diürez ile intravenöz olarak yüksek doz (140 mg/m² vücut yüzey alanı) melfalan verilen 15 çocuk ve 11 yetişkinde, ortalama başlangıç ve terminal yarılanma ömrü 6,5 ± 3,6 dakika ve

41.4 ± 16,5 dakika olarak bulunmuştur. 2 ila 20 dakikalık infüzyonla 70 ve 200 mg/m² vücutyüzey alanı arasında dozlar verilen çeşitli maliniteleri olan 28 hastada, ortalama başlangıç veterminal yarılanma ömrü sırasıyla 8,8 ± 6,6 dakika ve 73,1 ± 45,9 dakika olmuştur. Ortalamaklerens 564,6 ± 159,1 mL/dakika olmuştur.

İleri evre malign melanomlu 11 hastada 1,75 mg/kg vücut ağırlığı dozda melfalan ile hipertermik (39°C) alt ekstremite perfüzyonunu müteakip ortalama başlangıç ve terminalyarılanma ömrü sırasıyla 3,6 ± 1,5 dakika ve 46,5 ± 17,2 dakika olarak kaydedilmiştir. 55 ±

9.4 mL/dakikalık ortalama klerens kaydedilmiştir.

Özel hasta popülasyonları Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinde melfalan klerensi azalabilir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Yaşlılar

Yaş ve melfalan klerensi veya melfalan terminal eliminasyon yarılanma ömrü arasında hiç bir korelasyon gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenisite

Melfalan ile insanlarda mutajenisite çalışmaları yürütülmemiştir. Melfalan hayvanlarda mutajeniktir ve ilaçla tedavi edilen hastalarda kromozom sapmaları gözlenmiştir.

Karsinojenisite

Diğer alkilleyici ajanlarda da yaygın olduğu şekilde, melfalanın da lökemojenik olduğu rapor edilmiştir. Amiloid, malign melanom, multipl melanom, makroglobülinemi, soğuk aglutininsendromu ve over kanseri gibi hastalıklar için melfalan tedavisinden sonra oluşan akut lösemiraporları vardır.

Alkilleyici ajan alan ve almayan over kanserli hastaların bir karşılaştırması, melfalan dahil alkilleyici ajan kullanımının akut lösemi insidansını önemli derecede artırdığını göstermiştir.

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxZW56ZmxXM0FyYnUyS3k0Q3NR

10 / 13

Melfalan kullanımı düşünüldüğünde potansiyel terapötik faydaya karşı lökemojenik risk dengelenmelidir.

Fertilite

Melfalan premenopozal kadınlarda, önemli sayıdaki hastada amenoreye neden olacak şekilde, over fonksiyonunun baskılanmasına neden olur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

ERİOLAN 50 mg flakon:

- Hidroklorik asit

- Povidon K12

Çözücü:

- Sodyum sitrat,

- Propilen glikol

- Susuz etanol

- Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Melfalan dekstroz içeren infüzyon çözeltileri ile geçimli değildir ve sadece sodyum klorür %0.9 intravenöz infüzyon çözeltisi ile kullanılması tavsiye edilir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Enjeksiyon için sulandırılmış çözelti: Melfalan çözeltisi sınırlı stabiliteye sahiptir ve kullanımdan hemen önce hazırlanmalıdır. Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

İnfüzyon için seyreltilmiş çözelti: Sulandırılan çözeltinin hazırlanması ve infüzyon için seyreltmenin tamamlanması arasında geçen toplam süre bir saati aşmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan koruyunuz.

Dondurmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Eriolan 50 mg Enjeksiyonluk/İnfüzyonluk Çözelti için Liyofilize Toz ve Çözücü, iki bileşen içeren kit olarak sağlanmaktadır: Steril, pirojen olmayan, dondurularak kurutulmuş (liyofilize)Melfalan hidroklorür tozu içeren bir flakon ve bitmiş ürünü sulandırmak için kullanılan sterilçözücü içeren diğer bir flakon. Her iki flakon da aynı tıbbi ürünün birer parçasıdır.

Bu beft570sayııı]iiekOifıiz^_{nys^a_:Wiekı-:akik _asm?f₁<^^ı4ot₁^?_n1}^?_n

11 / 13

Çözücü flakon: 20 mm'lik teflon kaplı klorobütil kauçuk tıpa ve alümünyum sıkıştırma kapak ve plastik geçme kapaklı, 10 mL renksiz Tip I cam flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ERİOLAN enjeksiyonluk çözeltinin hazırlanması

ERİOLAN enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti; liyofilize toz çözücü ile sulandırılarak oda sıcaklığında (25°C) hazırlanmalıdır.

Sulandırmadan önce hem liyofilize tozun hem de verilen çözücünün oda sıcaklığında olması önemlidir. Çözücünün elde ısıtılması sulandırmaya yardımcı olabilir. Çözücü 10 ml vehikülliyofilize toz içeren flakona tek seferde hızla ilave edilmeli ve hemen görünür partikülleriçermeyen, berrak bir çözelti elde edilene kadar kuvvetlice çalkalanmalıdır (en az 1 dakika).Eğer çözücü yavaş yavaş ilave edilirse ve karıştırılmazsa, çözünmeyen partiküller oluşabilir.Çalkalama süresince bol miktarda çok küçük hava kabarcıkları oluşabilir ve öylece kalabilir;bunların yok olması 2-3 dakika alabilir. Oluşan çözelti oldukça kıvamlı olduğundan dolayı,çözeltinin berraklığını değerlendirmek güç olabilir. Her flakon bu şekilde ayrı ayrısulandırılmalıdır. Elde edilen çözelti her ml için 5 mg melfalan içerir ve yaklaşık 6,5 pHdeğerine sahiptir.

ERİOLAN enjeksiyonluk çözelti sınırlı stabiliteye sahiptir ve kullanımından hemen önce hazırlanmalıdır. Bir saat içinde kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

Çökelmeye neden olacağından dolayı sulandırılan çözelti dondurulmamalıdır.

ERİOLAN, dekstroz içeren infüzyon çözeltileri ile uyumlu değildir ve yalnız sodyum klorür intravenöz infüzyon %0.9 w/v kullanılması önerilmektedir.

Bir infüzyon çözeltisinde seyreltildiğinde, melfalan çözeltisi düşük stabiliteye sahip olur ve bozunma oranı artan sıcaklık ile birlikte hızla artar. Eğer uygulama yaklaşık 25°C odasıcaklığında yapılırsa, enjeksiyon çözeltisinin hazırlanmasından infüzyonun tamamlanmasınakadar geçen toplam süre bir saati aşmamalıdır.

Sulandırılan veya seyreltilen çözeltilerde herhangi bir görünür bulanıklık veya kristalleşme olması durumunda preparat atılmalıdır.

Mefalan çözeltisinin güvenli kullanımı ve imhası

Melfalan 50 mg Enjeksiyonluk/İnfüzyonluk Çözelti için Liyofilize Toz ve Çözücü, uygulama için ilacın özelliklerine ve güvenli kullanımına aşina doktorlar, hemşireler ve eczacılartarafından veya bu kişilerin doğrudan kontrolü altında hazırlanmalıdır.

Melfalan enjeksiyon, kullanımı için uygun bir dikey laminar hava akımlı güvenlik kabinine sahip bir eczanenin aseptik biriminde hazırlanmalıdır. Eğer bu mümkün değilse, hastaneyeodasına bitişik özel bir birim veya klinik kullanılabilir.

Bubeikikisııuniıeknim!amiDah(J_{swye.gogJı₁tibi}

^leri

adresieniktoOllİdl ebilir. Güvenli elektronik imıa aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxZW56ZmxXM0FyYnUyS3k0Q3NR

12 / 13

- Uygun kalitede tek kullanımlık lateks veya polivinilklorür ameliyat eldivenleri (lastikeldivenler uygun değildir);

- Uygun kalitede ameliyat maskeleri;

- Kullanımdan sonra su ile yıkanmış koruyucu gözlükler;

- Tek kullanımlık önlük.

Aseptik bir yapıda, farklı önlük gerekebilir.

Dökülen herhangi bir çözelti, kullanıldıktan sonra ilgili mevzuata uygun şekilde yüksek riskli atık kutularına atılan tek kullanımlık kağıt havlular ile derhal temizlenmelidir. Kirlenenyüzeyler bol su ile yıkanmalıdır.

Melfalanın deriye temas etmesi durumunda, temas eden bölgeyi sabun ve bol su ile derhal yıkayınız. Bu durumlarda tıbbi bir görüş almak uygun olacaktır.

Melfalanın gözlere temas etmesi durumunda, DERHAL sodyum klorürü çözeltisi ile yıkayınız ve tıbbi yardım alınız. Eğer sodyum klorürü çözeltisi yoksa, bol su ile yıkayınız.

İmha

Kullanılmayan tıbbi ürün “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne” uygun olarak imha edilmelidir.

İğneler, şırıngalar, uygulama setleri veya şişeler gibi kesici/delici maddeler uygun risk sembolleri ile etiketlenmiş sert malzemeden imal edilmiş kaplar kullanılarak imha edilmelidir.İmha işini yapan personel gerekli önlemleri almalı ve gerekli olduğunda materyaller yakılarakimha edilmelidir. Tüm imha işlemleri “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj veAmbalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne” uygun olacak şekilde gerçekleştirilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Soho İlaç Ltd. Şti.

Officium İş Merkezi Beytepe Mahallesi5314. Cad. No: 4/58Çankaya / ANKARA

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2020/109

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.05.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ