Methotrexate Koçak 500mg/20ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

METHOTREXATE KOÇAK 500 mg/20 ml enjeksiyonluk çözelti Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 ml çözelti 25 mg metotreksat içerir. Her bir 20 ml'lik çözelti flakonu 500 mg metotreksatiçerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum klorür 4,84 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti.

Sarı renkli berrak çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kanser tedavisinde:

Malign hastalıkların tedavisi, örneğin; akut lenfositik lösemi, meningeal lösemi, non Hodgkin lenfoma, baş ve boyun karsinomları, over, mesane, serviks, mide, kalın barsak, testis, memekanseri, osteosarkom, koryokarsinom ve diğer trofoblastik tümörler, bronkojenik karsinom,ürotelyal karsinom ve santral sinir sistemi tümörleri. Metotreksat tek başına veya diğer sitostatikilaçlar, hormonlar, radyoterapi ve cerrahi girişim ile kombine olarak uygulanabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Not: METHOTREXATE KOÇAK 500 mg/20 ml enjeksiyonluk çözelti içeren flakon, hipertonik bir çözeltidir. Bu nedenle intratekal ve intraventriküler kullanım için uygundeğildir. ¹

Kanser tedavisinde Yetişkinler ve çocuklar:

15 mg'lık bir maksimum doz ve 5mg/ml maksimum konsantrasyon önerilen intratekal veya intraventriküler uygulamalar hariç, dozaj hastanın vücut ağırlığına veya vücut yüzeyinedayandırılır. Dozlar hematolojik yetersizlik durumlarında ve karaciğer ya da böbrek yetmezliğidurumlarında azaltılmalıdır. Daha büyük dozlar (100 mg'dan daha fazla) genellikle 24 saatiaşmayan bir sürede intravenöz infüzyon ile verilir. Dozun bir kısmı başlangıçta hızlı intravenözbir enjeksiyonla verilebilir.

Dozaj şeması klinik kullanıma bağlı olarak önemli ölçüde değişkendir.

Metotreksat, tek başına ve diğer sitotoksik ilaçlarla, hormonlar, radyoterapi veya cerrahi müdahalelerle birlikte çok çeşitli neoplastik hastalıkların tedavisinde başarıyla kullanılmıştır.Dolayısıyla dozaj şeması özellikle 150mg/m²'den daha fazla uygulandığı durumlarda klinikkullanıma bağlı olarak önemli ölçüde değişkendir. Bu tedavi rejimlerini, normal hücreleri toksiketkilerden korumak için kalsiyum folinat uygulaması takip eder.

Kalsiyum folinatın dozu, uygulanan metotreksat dozuna bağlı olarak değişir. Genel olarak 150 mg'a kadar 12-24 saatlik bir sürede intramüsküler enjeksiyon, intravenöz bolus enjeksiyon ya daintravenöz infüzyon veya oral olarak bölünmüş dozlarda verilir. Takip eden 48 saat içinde her 6saatte bir 12 - 25 mg intramüsküler, intravenöz veya 15 mg oral (bir kapsül) verilir. Kurtarmatedavisi genellikle metotreksat infüzyonunun başlangıcından 8 - 24 saat sonra başlar. Düşük doz(100 mg'dan az) metotreksat uygulandığında 48 - 72 saat, her 6 saatte bir verilen bir kapsülkalsiyum folinat (15 mg) yeterli olabilir.

Aşağıdaki dozlar sadece örnekleme için verilmiştir:

Lösemi:

4 - 6 hafta için, günde bir defa diğer sitostatik ajanlarla kombinasyonda 3,3 mg/m² İki haftada bir 2,5 mg/kg.

İdame tedavisinde haftada 30 mg/m².

Yüksek doz rejimi her 1 -3 haftada bir tekrarlanan 1 - 12 g/m² (IV 1- 6 saat) arasındadır.

Haftada bir diğer sitostatik ajanlarla birlikte 20 mg/m².

Non-Hodgkin lenfoma:

Kombinasyon tedavisi haftada bir veya 3 hafta aralıklarla 500 mg/m² ve 2000 mg/m² arasında değişir.

Haftada bir 7500 mg/m² IV.

Meme kanseri:

Sitostatik ajanlarla birlikte 40 mg/m² IV 1. günde veya 1 - 3. günde veya 1 - 8. günde veya yılda 3 defa.

Koryokarsinom ve diğer trofoblastik tümörler:

Bir hafta veya daha fazla aralıklarla tedavide 5 gün için günde 15 - 30 mg.

Uygulama şekli:

Yetişkinler ve çocuklar:

Metotreksat 500 mg/20 ml, intramüsküler, intravenöz ve intraarteriyel verilebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda metotreksat dikkatli kullanılmalıdır. Doz rejimleri kreatinin klirensine ve serum metotreksat konsantrasyonlarına göre ayarlanmalıdır.

• Kreatinin klirensi (ml / dak)> 50 ise,% 100 MTX dozu verilebilir.

• Kreatinin klirensi (ml / dak) 20-50 ise, MTX dozunun% 50'si verilebilir.

• Kreatinin klirensi (ml / dak) <20 ise, MTX verilmemelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Metotreksat, önemli derecede mevcut veya önceki karaciğer hastalığı olan hastalara, özellikle de alkolün neden olduğu durumlarda, çok dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. Bilirubin değerleri> 5mg / dl ise (85.5 ^mol/L) metotreksat kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda metotreksat kullanımı için herhangi bir dozaj önerisi bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Metotreksat yaşlı hastalarda son derece dikkatli kullanılmalıdır. ³

Yaşlılarda dozun azaltılması gerekebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

¦ Metotreksata veya formülasyondaki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık

¦ Hamilelik ve laktasyon

¦ Fibroz, siroz veya hepatit dahil önemli karaciğer fonksiyon bozuklukları

¦ Önemli böbrek fonksiyon bozukluğu, <100 mg/m² metotreksat dozu için ciddi böbrekyetmezliği (kreatinin klerensi 30 ml/dk'dan az) ve > 100 mg/m² metotreksat dozu için ortaderecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 60 ml/dk'dan az)

¦ Kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni, anemi gibi kan diskrazileri

¦ Ağız boşluğu ülserleri ve bilinen aktif gastrointestinal ülser hastalığı

¦ Aşırı alkol kullanımı

¦ Tüberküloz ve HIV gibi ciddi, akut veya kronik enfeksiyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

doz hesaplamaları nedeniyle intravenöz ve intratekal uygulama ile ilişkili ölümcül toksisite bildirilmiştir. Doz hesaplanırken özel dikkat gösterilmelidir (Bkz. 4.2. Pozoloji veuygulama şekli).

Ciddi toksik reaksiyon riski (ölümcül olabilen) nedeniyle, metotreksat sadece hayatı tehdit eden neoplastik hastalıklarda kullanılmalıdır. Metotreksat ile malignite tedavisi sırasında ölümlerbildirilmiştir. Doktor, hastaya tedavi risklerini bildirmeli ve hasta doktor tarafından sürekliizlenmelidir.

Fertilite

Metotreksat'ın insanlarda tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki kısa bir süre içinde fertilitenin bozulması, oligospermi, menstrüel fonksiyon bozukluğu ve amenoreye neden olduğu,uygulama süresince spermatogenezi ve oogeneziyi etkilediği, tedavinin kesilmesi ile düzeldiğigörülen etkileri olduğu bildirilmiştir.

Teratojenite- Üreme riski

Metotreksat insanlarda embriyotoksisite, düşük ve fetal malformasyonlara neden olur. Bu nedenle üreme üzerine muhtemel etkileri, düşük ve konjenital malformasyonlar çocuk doğurma ⁴çağındaki kadın hastalara anlatılmalıdır (Bkz. bölüm 4.6). Onkolojik olmayan endikasyonlardametotreksat kullanılmadan önce gebeliğin yokluğu doğrulanmalıdır. Cinsel açıdan olgun yaştakikadınlar tedavi edilirse, etkili kontrasepsiyon, tedavi sırasında ve en az altı ay boyuncakullanılmalıdır.

Erkeklerde kontrasepsiyon önerileri için 4.6. bölümüne bakınız.

Tümör lizis sendromu

Diğer sitotoksik ajanlar gibi, metotreksat da hızla büyüyen tümörleri olan hastalarda tümör lizis sendromunu tetikleyebilir. Uygun destek tedavisi ve farmakolojik önlemler bu gibikomplikasyonları önleyebilir veya azaltabilir.

Metotreksat ve NSAII'ler

Beklenmeyen ciddi (fatal dahil) miyelosupresyon, aplastik anemi ve gastrointestinal toksisite, metotreksat (genellikle yüksek dozda) ve non-steroidal anti-enflamatuar ajanlar (NSAII'ler) ile eşzamanlı tedaviyle bağlantılı olarak bildirilmiştir (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

Metotreksatın radyoterapi ile birlikte uygulanması yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.

İntratekal ve intravenöz metotreksat uygulaması, muhtemelen ölümcül sonuçlara yol açan akut ensefalit ve akut ensefalopati ile sonuçlanabilir. İntratekal olarak metotreksat verilenperiventriküler CNS lenfomalı hastalarda serebral herniasyon bildirilmiştir.

Metotreksat ve plevral efüzyon / assitler

Metotreksat, sıvı birikintisinden yavaşça elimine edilir (örneğin plevral efüzyon, asit). Bu durum, terminal yarı ömrünün uzaması ve beklenmeyen toksisite ile sonuçlanır. Önemli miktarda sıvıtoplanması olan hastalarda, tedaviye başlamadan önce sıvının boşaltılması ve plazma metotreksatseviyelerinin izlenmesi önerilir.

Stomatit, ishal, hematemez veya koyu renkli dışkı oluşursa, hemorajik enterit veya intestinal perforasyon veya dehidrasyondan ölüm tehlikesi nedeniyle metotreksat tedavisi kesilmelidir(Bkz. Bölüm 4.8 istenmeyen yan etkiler).

Folik asit eksikliğinin olduğu koşullar metotreksat toksisite riskini artırabilir.

5

İntratekal uygulama veya yüksek dozla tedavi ile birlikte, metotreksat koruyucu içeren solüsyonlarla karıştırılmamalıdır (ayrıca bkz 6.6).

Koruyucu benzil alkol içeren metotreksat çözeltileri bebeklerde kullanım için önerilmez. Koruyucu benzil alkol içeren çözeltilerle intravenöz tedaviyi takiben bebeklerde ölümcülsonuçları olan solunum yetmezliği sendromu bildirilmiştir. Belirtiler arasında hızlı solunumproblemleri, hipotansiyon, bradikardi ve kardiyovasküler kollaps yer alır.

Enfeksiyon ve immünolojik durumlar

Metotreksat, aktif enfeksiyonla bağlantılı olarak çok dikkatli kullanılmalıdır ve genellikle immün cevabı baskılayan hastalarda veya immün yetmezliğin laboratuar testleri ile gösterildiğihastalarda kontrendikedir.

Zatüre (bazı durumlarda solunum yetmezliğine neden olabilir) ortaya çıkabilir. Metotreksat tedavisi ile birlikte

Pneumocystis cariniiPneumocystis carinii

pnömonisiolasılığı göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Aşılama

Metotreksat immünolojik testlerin sonuçlarını değiştirebilir. Bir aşılamadan sonra immünizasyon metotreksat tedavisi ile bağlantılı olarak daha az etkili olabilir. Muhtemel aktivasyon nedeniyleinaktif, kronik enfeksiyonların (örneğin herpes zoster, tüberküloz, hepatit B veya C) varlığındadikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Canlı virüs aşıları ile immünizasyon genellikle tavsiye edilmez.

Tedavi takibi

Metotreksat tedavisi alan hastalar yakından izlenmeli, böylece toksik etkiler hemen tespit edilebilir. Tedavi öncesi analizler, diferansiyel ve trombosit sayımı ile tam kan sayımı, karaciğerenzimleri, hepatit B ve C enfeksiyonları için test, böbrek fonksiyon testi ve akciğerlerin röntgeniiçermelidir. Metotreksatın toksik etkileri düşük dozlarda bile görülebilir ve bu nedenle tedavigören hastaların dikkatlice izlenmesi önemlidir. İstenmeyen etkilerin çoğu, eğer erken tespitedilirse geri dönüşlüdür. ⁵

Tedaviye başladıktan sonra veya dozda bir değişiklik olduğunda veya yüksek metotreksat riskinin arttığı (örn. dehidrasyon) periyotlarda izleme yapılmalıdır.

Kemik iliği biyopsisi gerektiği gibi yapılmalıdır.

Serum metotreksat düzeyinin izlenmesi metotreksat toksisitesini önemli ölçüde azaltabilir ve doz veya terapi protokolüne bağlı olarak serum metotreksat seviyesinin rutin izlenmesi gerekir.

Lökopeni ve trombositopeni genellikle metotreksat uygulamasından 4-14 gün sonra ortaya çıkar. Nadir durumlarda lökopeni nüksü metotreksat uygulamasından 12- 21 gün sonra ortaya çıkabilir.Metotreksat tedavisi, sadece yararları ciddi miyelosüpresyon riskinden ağır basarsasürdürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hematopoietik supresyon: Metotreksat tarafından indüklenen hematopoietik supresyon, aniden ve güvenli dozlarda ortaya çıkabilir. Lökositlerde veya trombositlerde önemli bir düşüş olmasıdurumunda derhal tedaviye son verilmeli ve uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır. Hastalaraenfeksiyonu düşündüren tüm belirti ve bulguları bildirmeleri söylenmelidir. Hematotoksik ilaçlar(örneğin, leflunomid) ile birlikte alan hastalarda, kan sayımı ve trombositler yakındanizlenmelidir.

Karaciğer fonksiyon testleri: Karaciğer toksisitesi başlangıcına özellikle dikkat edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde ya da karaciğer biyopsilerinde normal dışı bir durum olan ya datedavi sırasında bu durumların geliştiği hastalarda tedaviye başlanmamalı veya tedavisonlandırılmalıdır. Bu tip anormallikler iki hafta içinde normale döner ve ardından doktorunkararı ile tedaviye devam edilebilir. Bir dizi karaciğer kimyası testlerinin veya tip III kollajeninpropeptidinin hepatotoksisiteyi yeterince tespit edip edemediğini belirlemek için daha fazlaaraştırma gereklidir. Bu değerlendirme, risk faktörü olmayan hastalar ile örn. aşırı alkol tüketimi,karaciğer enzimlerinin sürekli yükselmesi, karaciğer hastalığı öyküsü, ailede kalıtsal karaciğerbozuklukları öyküsü, diyabetes mellitus, obezite ve hepatotoksik ilaçlar veya kimyasallarlaönceden temas ve uzun süreli metotreksat tedavisi veya 1.5 g veya daha fazla kümülatif doz gibirisk faktörü olan hastalar arasında farklılık göstermelidir. ⁶

Serumda karaciğer ile ilgili enzimlerin taranması: Transaminaz düzeylerinde normalin iki ila üç katına varan geçici artışlar hastaların %13-20'sinde bildirilmiştir. Karaciğerle ilişkili enzimlerdesürekli bir artış olması durumunda, dozu azaltma veya tedaviyi sonlandırmaya dikkat edilmelidir.

İnsüline bağımlı diyabet hastaları karaciğer sirozu ve transaminazda artış olabileceği için dikkatle izlenmelidir.

Karaciğer üzerindeki potansiyel toksik etki nedeniyle, açıkça gerekli olmadıkça metotreksat ile tedavi sırasında ilave hepatotoksik ilaçlar verilmemeli ve alkol tüketiminden kaçınılmalı veyabüyük ölçüde azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Diğer hepatotoksik ilaçları (örn., Leflunomid)birlikte alan hastalarda, karaciğer enzimlerinin daha yakın takibi yapılmalıdır. Aynı zamandahematotoksik ilaçlar birlikte uygulandığı takdirde de dikkate alınmalıdır.

Düşük doz metotreksat alan hastalarda malign lenfomalar görülebilir; bu durumda, metotreksat kesilmelidir. Eğer lenfomalar kendiliğinden gerilemezsee, sitotoksik tedavinin başlatılmasıgerekir.

Böbrek fonksiyonu: Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda metotreksat tedavisi, böbrek fonksiyon testleri ve idrar tahlili yoluyla izlenmelidir, çünkü böbrek fonksiyon bozukluğu ciddiadvers reaksiyonlara neden olabilecek metotreksat eliminasyonunu azaltır.

Olası böbrek yetmezliği durumunda (örn. yaşlı hastalarda), böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi gerekir. Bu, özellikle metotreksat atılımını etkileyen tıbbi ürünlerin birlikteuygulanması için geçerlidir; (örn. non-steroidal anti-enflamatuar ilaçlar) bunlar böbrek hasarınaneden olabilir veya potansiyel olarak hematopoietik bozukluğa yol açabilir. Dehidrasyon ayrıcametotreksatın toksisitesini artırabilir. İdrarın alkalileştirilmesi ve yüksek diürez artırılmasıtavsiye edilir.

Solunum sistemi: Sıklıkla kan eozinofilisiyle ilişkili akut ya da kronik intertisyel pnömoni oluşabilir ve ölümler bildirilmiştir. Semptomlar tipik olarak solunum güçlüğü, öksürük (özelliklekuru, balgamsız öksürük), ve ateşi içerir, bu semptomlar için hastalar her bir takip vizitesindeizlenmelidir. Hastalar, pnömoni riski konusunda bilgilendirilmeli, ayrıca hastalara devam edensolunum güçlüğü ya da öksürük oluşursa hemen bir doktorla iletişime geçmeleri konusundatavsiyede bulunulmalıdır. ⁷

Ayrıca, pulmoner alveoler kanama, romatolojik ve ilgili endikasyonlarda kullanılan metotreksat ile bildirilmiştir. Bu olay vaskülit veya diğer eş zamanlı hastalıklarla da ilişkili olabilir. Pulmoneralveoler kanamadan şüphelenildiğinde teşhisi doğrulamak için acil tetkikler dikkate alınmalıdır.

Pulmoner semptomlar görülen hastalarda metotreksat tedavisi kesilmelidir ve enfeksiyon olasılığını dışlamak için göğüs röntgeni dahil detaylı bir inceleme yapılmalıdır. Metotreksattarafından indüklenen akciğer bozukluğundan şüpheleniliyorsa, kortikosteroidlerle tedavibaşlatılmalı ve metotreksat ile tedavi tekrardan başlatılmamalıdır.

Akciğer semptomları hızlı bir tanı ve metotreksat tedavisinin kesilmesini gerektirir. Pnömoni her dozda ortaya çıkabilir.

Vitamin preparatları veya folik asit, folinik asit veya türevlerini içeren diğer ürünler metotreksatın etkinliğini azaltabilir.

Çocuklar

Metotreksat, pediatrik hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Tedavide, çocuklar için halihazırda yayınlanmış terapi protokolleri takip edilmelidir. Sık sık genelleştirilmiş veya fokal nöbetlerolarak ortaya çıkan ciddi nörotoksisite, ara doz intravenöz metotreksat (1 g / m²) ile tedavi edilenakut lenfoblastik lösemili pediatrik hastalarda beklenmedik şekilde artan sıklık ile bildirilmiştir.Semptomatik hastaların, tanısal görüntüleme çalışmalarında lökoensefalopati ve / veyamikroanjiyopatik kalsifikasyonları olduğu yaygın olarak görülmüştür.

Yaşlılar

Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarındaki bozulma ve azalmış folik asit rezervleri nedeniyle yaşlı hastalarda nispeten düşük dozlar düşünülmelidir. Bu hastalar erken toksisite belirtileri açısındanyakından izlenmelidir.

METHOTREXATE-KOÇAK, her 20 ml'lik dozunda 38,1 mg sodyum içermektedir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Siproflaksasin

Metotreaksat atılımını muhtemelen azaltır (Toksisite riski artar). ⁸

Non-steroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAII'ler)

NSAII preparatları, osteosarkom gibi durumların tedavisinde kullanılan yüksek doz metotreksattan önce veya bunlarla birlikte verilmemelidir. NSAII'lerin ve metotreksatın yüksek dozlarda birlikteuygulanması, şiddetli hematolojik ve gastrointestinal toksisite nedeniyle ölümlerle sonuçlananartan ve uzayan serum metotreksat seviyeleri bildirmiştir. NSAII preparatları ve salisilatların,hayvan modellerinde metotreksatın tübüler sekresyonunu azalttığı ve metotreksat seviyeleriniartırarak toksisitesini artırabildiği bildirilmiştir. Bu nedenle, NSAII'ler ve düşük doz metotreksat ilebirlikte tedavi, dikkatli uygulanmalıdır.

Azot Oksit

Azot oksit kullanımı, metotreksatın folat metabolizması üzerindeki etkisini artırarak, şiddetli öngörülemeyen miyelosupresyon, stomatit ve intratekal uygulama ile nörotoksisite gibi artantoksisiteye neden olur. Bu etki kalsiyum folinat uygulanarak azaltılabilse de azot oksit vemetotreksatın birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Leflunomid

Metotreksat, leflunomid ile birlikte kullanıldığında, pansitopeni riskini artırabilir.

Probenesid

Renal tübüler transport probenesid ile azalır, ve metotreksat ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Penisilinler

Penisilinler metotreksatın renal klirensini azaltabilir. Hematolojik ve gastrointestinal toksisite, yüksek ve düşük doz metotreksat ile kombinasyon halinde gözlenmiştir.

Oral antibiyotikler

Tetrasiklin, kloramfenikol ve emilemeyen geniş spektrumlu antibiyotikler gibi oral antibiyotikler, metotreksatın bağırsak emilimini azaltabilir veya bağırsak florasını inhibe ederek enterohepatiksirkülasyonu engelleyebilir ve bu yüzden bakteriler tarafından metotreksat metabolizmasınıengelleyebilir. İzole olgularda, trimetoprim / sulfametoksazolün, muhtemelen azalmış tübülersekresyon ve / veya bir ilave antifolat etkisi nedeniyle metotreksat ile tedavi edilen hastalardamiyelosupresyon artışı bildirilmiştir.

10

Kemoterapötik ürünler

Potansiyel nefrotoksik kemoterapötik ajanlarla (örneğin sisplatin) kombinasyon halinde yüksek dozlarda metotreksat verildiğinde, böbrek toksisitesinde bir artış görülebilir.

Radyoterapi

Metotreksatın radyoterapi ile birlikte uygulanması yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.

Sitarabin

Sitarabin ve metotreksat ile birlikte tedavi, baş ağrısından felce, komaya ve felç benzeri bölümlere kadar ciddi nörolojik yan etki riskini artırabilir.

Hepatotoksik ürünler

Metotreksat diğer heptatotoksik ürünlerle aynı anda uygulandığında artan hepatotoksisite riski araştırılmamıştır. Bununla birlikte, bazı vakalarda hepatotoksisite bildirilmiştir. Bilinenhepatotoksik etkiye sahip ilaçlarla (örn., Leflunomid, azathioprin, sulfasalazine, retinoidler) birliktetedavi gören hastalar, hepatotoksisitedeki herhangi bir artış belirtisi için dikkatlice izlenmelidir.

Teofilin

Metotreksat teofilinin klirensini azaltabilir. Bu nedenle, teofilin düzeyleri metotreksat ile birlikte tedavi sırasında izlenmelidir.

Merkaptopürin

Metotreksat, merkaptopürinin plazma düzeylerini artırır. Bu nedenle, metotreksat ve merkaptopurin kombinasyonu doz ayarı gerektirebilir.

Plazma protein bağlanması yüksek olan ilaçlar

Metotreksat kısmen serum albümine bağlanır. Salisilatlar, fenilbütazon, fenitoin ve sülfonamidler gibi diğer yüksek derecede bağlı ilaçlar, yer değiştirme yoluyla metotreksatın toksisitesiniartırabilir.

Furosemid

Furosemid ve metotreksatın birlikte uygulanması, tübüler sekresyonun rekabetçi inhibisyonu nedeniyle artan metotreksat seviyelerine neden olabilir.

11

Vitaminler

Folik asit veya türevlerini içeren vitamin preparatlan, sistemik olarak uygulanan metotreksata karşı düşük bir yanıta neden olabilir, ancak folik asit eksikliği bulunan koşullar metotreksat toksisiteriskini artırabilir.

Proton pompası inhibitörü

Literatür verileri, proton pompası inhibitörlerinin ve metotreksatın, özellikle yüksek dozda birlikte uygulanmasının, muhtemelen metotreksat toksisitesine yol açan, yüksek ve uzun süreli metotreksatve / veya metabolit plazma seviyelerine neden olabileceğini göstermektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kadınlar metotreksat tedavisi sırasında hamile kalmamalı ve metotreksat tedavisi sırasında ve sonrasında en az 6 ay etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Tedaviyebaşlamadan önce, doğurma potansiyeli olan kadınlar metotreksat ile ilişkili malformasyon riskikonusunda bilgilendirilmeli ve gebelik testi yapılması gibi uygun önlemler alınmalı ve var olanherhangi bir gebelik kesin olarak dışlanmalıdır.

Tedavi sırasında gebelik testleri klinik olarak gerektiği şekilde tekrarlanmalıdır (örneğin kontrasepsiyon arasından sonra). Üreme potansiyeli olan kadın hastalara hamilelik önleme veplanlama konularında danışmanlık verilmelidir.

Erkeklerde doğum kontrolü

12

Spermde metotreksat olup olmadığı bilinmemektedir. Metotreksatın, hayvan çalışmalarında, sperm hücreleri üzerindeki genotoksik etki riskinin tamamen hariç tutulamayacak şekildegenotoksik olduğu gösterilmiştir. Sınırlı klinik kanıtlar, düşük doz metotreksata (30 mg /haftadan az) maruz kalma durumundan sonra artmış malformasyon riski veya düşük riskigöstermez. Daha yüksek dozlar için, babalık maruziyetinden sonra malformasyonların veyadüşüklerin risklerini tahmin etmek için yeterli veri yoktur.

İlerisi düşünülerek alınan önlemler olarak, cinsel olarak aktif olan erkek hastalar veya kadın partnerlerinin, erkek hastanın tedavisi sırasında ve metotreksatın kesilmesinden sonra en az 6 ayboyunca güvenilir kontrasepsiyon kullanmaları önerilir. Erkekler terapi sırasında veyametotreksatın kesilmesinden sonraki 6 ay boyunca sperm bağışlamamalıdır.

Gebelik dönemi

Metotreksat, onkolojik olmayan endikasyonlarda hamilelik sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Metotreksat alan hem erkek hem de kadınlar, üreme üzerindeki advers etkilerin potansiyel riskleri konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, metotreksattedavisi sırasında gebe kalmaları durumunda, fetüse gelebilecek potansiyel tehlike hakkında tamolarak bilgilendirilmelidir. Kanser kemoterapisinde, metotreksat, hamile kadınlarda veya anneyeolacak potansiyel yararları fetüs için olacak risklerinden daha ağır basmadıkça hamilekalabilecek çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Metotreksat ile tedavi sırasında ve tedaviden altı ay sonra hamilelik oluşursa, tedaviye bağlı çocuğa zararlı etki riski konusunda tıbbi tavsiye verilmelidir ve normal fetal gelişimi kontrol içinultrasonografi muayenesi yapılmalıdır.

Hayvan çalışmalarında, metotreksat, özellikle ilk trimesterde üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Metotreksatın insanlar üzerinde teratojenik olduğu gösterilmiştir; fetal ölüme,düşüklere ve / veya konjenital anormalliklere (örneğin, kraniyofasiyal, kardiyovasküler, merkezisinir sistemi ve ekstremite ile ilgili) neden olduğu bildirilmiştir.

Metotreksat, spontan düşükler, intraüterin büyüme kısıtlılığı ve gebelikte maruz kalma durumunda konjenital malformasyon riskinde artış riski olan güçlü bir insan teratojenidir.

13

• Spontan düşükler, metotreksattan başka ilaçlarla tedavi edilen aynı hastalığı olan hastalardabildirilen %22,5'lik oranla karşılaştırıldığında düşük doz metotreksat (30 mg / haftadan az)tedavisine maruz kalan gebelerin %42,5'inde bildirilmiştir.

• Majör doğum kusurları, metotreksat dışındaki ilaçlarla tedavi edilen aynı hastalığı olan

hastalarda canlı doğumların yaklaşık %4'ü ile karşılaştırıldığında gebelikte düşük doz metotreksat tedavisine maruz kalan kadınlarda (30 mg / haftadan az) canlı doğumların%6,6'sında meydana gelmiştir.

Gebelikte 30 mg / haftadan daha yüksek metotreksat maruziyeti için yeterli veri bulunmamakla birlikte, özellikle onkolojik endikasyonlarda yaygın olarak kullanılan dozlarda, spontan düşük vekonjenital malformasyon oranlarının daha yüksek olması beklenmektedir.

Gebe kalmadan önce metotreksat kullanımı kesildiğinde normal gebelikler bildirilmiştir.

Onkolojik endikasyonlarda kullanıldığında, metotreksat, özellikle gebeliğin ilk üç ayında, hamilelik sırasında uygulanmamalıdır. Her bir vakada tedavinin yararı fetüs için olası risklerekarşı değerlendirilmelidir. İlaç hamilelik sırasında kullanılıyorsa veya hasta metotreksat alırkenhamile kalırsa, hasta fetus için potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Metotreksat anne sütüne geçer.

Emzirilen bebeklerde metotreksatın ciddi advers reaksiyonları potansiyelinden dolayı, ilacın kadına olan önemi dikkate alınarak, emzirmeyi veya ilacı kesme kararı verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Metotreksat, spermatogenezi ve oogenezi etkiler ve fertiliteyi azaltabilir. Metotreksatın insanlarda oligospermiye, menstrüal fonksiyon bozukluğuna ve adet görememeye neden olduğubildirilmiştir. Bu etkiler, çoğu vakada tedavinin kesilmesinden sonra geri dönüşümlügörünmektedir. Onkolojik endikasyonlarda, hamile kalmayı planlayan kadınlara, eğermümkünse, tedaviden önce genetik bir danışma merkezine danışmaları tavsiye edilir veerkeklerde, metotreksatın yüksek dozlarda genotoksik olabileceğinden, tedaviye başlamadanönce spermin korunma olasılığı hakkında tavsiye almalıdır (bkz bölüm 4.4).

14

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesini de içeren sersemlik hali, uyuşukluk ve bulanık görme gibi advers etkilerin gözlenmesi halinde araç ve makine kullanılmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Genelde, yan etkilerin sıklığı ve şiddetinin dozla ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100 ); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:

Herpes zoster

Çok seyrek : Sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar (bazı durumlarda ölümcül olabilir), sitomegalo virüsün neden olduğu enfeksiyonlar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni, trombositopeni ve anemi

Yaygın olmayan: Pansitopeni, agranülositoz hematopoietik bozuklukları

Çok seyrek: Şiddetli seyreden kemik iliği depresyonu, aplastik anemi,

lenfadenopati, eozinofili ve nötropeni, lenfoproliferatif hastalıklar Bilinmiyor: Hemoraji, hematom

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyonlar, alerjik vaskülit Çok seyrek: Hipogamaglobulinemi, immunosüpresyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek : Diabetes mellitus

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Uykusuzluk, kognitif fonksiyon bozukluğu

15

Bilinmiyor: Psikoz

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: sSersemlik, baş ağrısı, bitkinlik

Yaygın olmayan: Konfüzyon, vertigo, depresyon, nöbet, konvülsiyon, ensefalopati

Seyrek: Ağır görme bozukluğu, ruh hali değişiklikleri, parezi, dizartri ve afazi dahil konuşma

üzerine etkisi, miyelopati

Çok seyrek: Ağrı, ekstremitelerde musküler asteni veya parastezi, miyasteni, tat duyusunda değişiklik (metalik tat), meninjizm (felç, kusma), akut aseptik menenjit

Göz hastalıkları

Seyrek: Görme bozuklukları, bulanık görme

Çok seyrek: Konjunktivit, retinopati, , geçici körlük / görme kaybı, periorbital ödem, blefarit, epifor, fotofobi.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Tinitus

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Perikardit, perikardiyal efüzyon, perikardiyal tamponad

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Vaskülit

Seyrek: Hipotansiyon tromboembolik olay reaksiyonları (arteriyel tromboz, serebral tromboz, tromboflebit, derin ven trombozu, retinal ven trombozu, pulmoner emboli dahil)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: İnterstisyel alveolit / pnömoni ve buna bağlı ölümlere bağlı pulmoner komplikasyonlar (metotreksat tedavisinin dozundan ve süresinden bağımsız olarak). Tipik semptomlar şunlarolabilir: genel hastalık; kuru, tahriş edici öksürük; nefes darlığı, göğüs ağrısı, ateş. Bu türkomplikasyonlardan şüpheleniliyorsa, metotreksat tedavisi derhal kesilmeli ve enfeksiyonlar(pnömoni dahil) dışlanmalıdır.

Yaygın olmayan: Pulmoner fibrozis

16

Seyrek: Farenjit, apne, bronşiyal astım,

Çok seyrek:

Pneumocystis carnii

pnömonisi, nefes darlığı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı. Pnömoni dahil enfeksiyonlar da gözlenmiştir. Plevral efüzyon.

Bilinmiyor: Akut akciğer ödemi

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İştah kaybı, bulantı, kusma, karın ağrısı, ağız ve boğaz mukozasında iltihaplanma ve ülserasyonlar (özellikle metotreksat uygulamasından sonraki ilk 24-48 saatlerde), stomatitve dispepsi

Yaygın: Diyare (özellikle metotreksat uygulamasından sonraki ilk 24-48 saat boyunca).

Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama ve ülserler, pankreatit Seyrek: Gingivit, enterit, melaena (kanlı dışkı), malabsorbsiyonÇok seyrek: Hematamez (kan kusma), toksik megakolonaBilinmiyor: Toksik megakolon

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST), alkalin fosfataz ve bilirubinde önemli yükselmeler
Yaygın olmayan: Karaciğer yağlanması, fibroz ve siroz gelişimi (düzenli olarak izlenen karaciğer enzimlerinin normal değerlerine rağmen sıklıkla ortaya çıkar), diyabetikmetabolizma, serum albümininde düşüşSeyrek: Akut hepatit ve hepatotoksisite

Çok seyrek: Kronik hepatit reaktivasyonu, akut karaciğer dejenerasyonu,

herpes simpleks

hepatit, karaciğer yetmezliği gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4.).

Bilinmiyor: Metabolik hastalıklar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı, eksantem, eritem

Yaygın olmayan: Alopesi (saç dökülmesi), Stevens-Johnson Sendromu, Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu), herpetiform cilt erüpsiyonları, fotosensitivite, ürtiker, deridepigmentasyon artışı, romatizmal nodüllerin artması,

herpes zoster,

psoriatik plakların ağrılılezyonları, şiddetli toksik reaksiyonlar, vaskülit

Seyrek: Akne, peteşiler, ekimoz, eritema multiforme, tırnaklarda pigmentasyon artışı, deri eritematöz erüpsiyonlar

17

Çok seyrek: Furonküloz, telanjiyektazi, akut paronişya. Ayrıca nokardiyazis, histoplazma ve kriptokok mikoz ve yayılmış herpes simpleks rapor edilmiştir. Alerjik vaskülit ve ter bezlerininçevresinin iltihaplanması.

Bilinmiyor : Eksfolyatif dermatit, cilt nekrozu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Osteoporoz, artralji, miyalji Seyrek: Stres kırığı

Bilinmiyor: Çene osteonekrozu (ikinci derece lenfoproliferatif hastalıklar)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan: İdrar kesesi iltihabı ve ülserasyonu (muhtemelen hematüri ile), disüri Seyrek: Böbrek yetmezliği, oligüri, anüri, azotaemi, hiperürisemi, yüksek serum kreatinin veüre düzeyi

Çok seyrek: Proteinüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vajinal iltihap ve ülser

Çok seyrek: Libido kaybı/impotans, oligospermi, menstrüasyon bozukluğu, vajinal akıntı, kısırlık, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Anafilaktik şoka ilerleyen ciddi alerjik reaksiyonlar Çok seyrek: Ateş, bozulmuş yara iyileşmesi.

Araştırmalar

Çok yaygın: Transaminazlarda geri dönüşebilen artış,

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde belirgin artış, sistit.

Çok seyrek: Furonküloz.

Yaralanma ve zehirlenme

Çok seyrek: Hem radyasyonla hem de güneş ışığı ile hasarlanmış deride “recall” fenomeni bildirilmiştir.

18

Ürünün intratekal kullanım için endikasyonu yoktur. Ancak kazara intratekal uygulanmasını takiben aşağıda belirtilen advers etkiler görülebilir.

Akut: Baş ağrısı, sırt ve omuz ağrısı, ense sertliği ve ateş ile belirlenen kimyasal araknoidit. Subakut: Hafif kas felci (genellikle geçici), parapleji, sinir felci ve serebellar fonksiyonbozukluğunu içerebilir.

Kronik: İritabilite, konfüzyon, ataksi, spastisite, nadiren konvülsiyonlar, demans, somnolans, koma ve çok nadir olarak ölüm bulgularıyla bir lökoensefalopatidir. Kraniyal radyasyon ileintratekal metotreksatın kombine kullanımının lökoensefalopati sıklığını artırdığına dairkanıtlar vardır.

Osteoporoz, anormal eritrosit morfolojisi (genellikle megaloblastik), diyabetin tetiklenmesi, diğer metabolik değişiklikler ve ani ölüm gibi metotreksat kullanımı ile ilişkili veya onaatfedilen ilave reaksiyonlar raporlanmıştır.

Bening, Malign veya sınıflandırılmamış neoplazmlar
Çok seyrek: Metotreksat kesildikten sonra gerileyen lenfoma olgu raporları vardır. Güncel bir çalışmada metotreksat tedavisinin lenfoma insidansı artırdığı gösterilmemiştir.

İstenmeyen etkilerin derecesi veya ortaya çıkışı uygulanan doza ve uygulama sıklığına bağlıdır. Bununla birlikte, düşük dozlarda istenmeyen etkiler şiddetli olabilir, bu olguların hekimtarafından kısa aralıklarla takibi zaruridir.

Karsinojenez, mutagenez ve fertilite bozukluğu

Metotreksatın hayvanlarda somatik hücrelerde ve insanlarda kemik iliği hücrelerinde kromozomal hasara neden olduğu bildirilmiştir. Bu etkiler geçici ve geri dönüşümlüdür.Metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, neoplazi (lenfoma, genellikle geri dönüşümlü) riskindeartışa neden olur fakat deliller tam değerlendirme yapmak için yetersizdir. Metotreksatinsanlarda tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki kısa bir süre içinde fertiliteninbozulması, oligospermi, menstrüel fonksiyon bozukluğu ve amenoreye neden olduğu, tedavininkesilmesinden kısa bir süre sonra spermatogenezi ve oogeneziyi etkilediği, tedavinin kesilmesisırasında tersine döndüğü görülen etkileri olduğu bildirilmiştir.

İlave olarak metotreksat insanlarda embriyotoksisite, düşük ve fetüs bozukluklarına neden olur. Dolayısıyla üreme üzerindeki olası etki riski çocuk doğurma çağındaki hastalara anlatılmalıdır.

19

Hamileliğin olup olmadığı metotreksat kullanılmadan önce doğrulanmalıdır. Eğer cinsel açıdan olgun yaştaki kadınlar tedavi edilirse tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az altı ay boyuncaetkili kontrasepsiyon kullanılmalıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İntravenöz ve intramüsküler uygulama ile birlikte aşırı dozda da bildirilmiş olmasına rağmen, ürünle aşırı doz deneyimi genel olarak oral ve intratekal tedavi ile ilişkilendirilmiştir.

Oral doz aşımı raporları genellikle haftalık alımlar yerine günlük kazalardan kaynaklanmaktadır. Farmakolojik dozlarda görülen belirti ve semptomlar dahil oral doz aşımını takiben yaygınolarak bildirilen semptomlar, özellikle lökopeni, trombositopeni, anemi, pansitopeni, nötropeni,miyelosupresyon, mukozit, stomatit, ağız ülseri, bulantı, kusma, gastrointestinal ülserasyon,gastrointestinal kanama gibi hematolojik ve gastrointestinal reaksiyonlardır. Bazı durumlardahiçbir semptom bildirilmemiştir. Doz aşımı ile ilişkili ölüm raporları vardır. Bu vakalarda ayrıcasepsis veya septik şok, böbrek yetmezliği ve aplastik anemi içeren durumlar da rapor edilmiştir

İntratekal doz aşımının en yaygın semptomları, baş ağrısı, bulantı ve kusma, nöbetler veya konvülsiyonlar ve akut toksik ensefalopati dahil CNS semptomlarıdır. Bazı durumlarda, hiçbirsemptom bildirilmemiştir. İntratekal doz aşımının ardından ölüm raporları olmuştur. Buvakalarda ayrıca yüksek kafa içi basıncı ve toksik ensefalopati ile birlikte serebellar herniasyonraporları vardır.

Önerilen tedavi

Antidot tedavisi: Folinik asit, en azından metotreksat dozuna uygun bir dozda parenteral olarak verilmelidir ve mümkün olan yerde bir saat içinde verilmelidir. Folinik asidin toksisiteyi en azaindirdiği ve metotreksat doz aşımının etkisine karşı koyduğu belirtilmiştir. Folinik asit tedavisi

20

en kısa sürede başlatılmalıdır. Metotreksat uygulaması ile folinik asidin başlatılması arasındaki aralık ne kadar uzun olursa, folik asitin toksik etkiyi baskılamasındaki etkisi o kadar az olur.Serum metotreksat konsantrasyonlarının izlenmesi, folinik asidin optimum dozunu ve tedavininuzunluğunu belirleyebilmek için gereklidir.

Büyük bir doz aşımı durumunda, metotreksat ve / veya metabolitlerinin renal tübüllerde çökmesini önlemek için idrarın hidratasyonu ve alkalinleştirilmesi gerekebilir. Ne standarthemodiyaliz ne de periton diyalizin metotreksatın eliminasyonunu arttırmadığı gösterilmiştir.Metotreksat zehirlenmesinde akut aralıklı hemodiyaliz ve yüksek geçirgenliğe sahip diyalizatörkullanımı denenebilir.

İntratekal doz aşımı, yüksek dozda folik asit, alkalin diürez, akut BOS drenajı ve ventriküler lomber perfüzyonun sistemik uygulaması gibi yoğun sistemik destekleyici önlemlergerektirebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve bağışıklık düzenleyici ajanlar/folik asit

analogları/Antimetabolitler

ATC kodu: L01B A01.

Metotreksat antimetabolitler olarak bilinen sitotoksik ajanlar sınıfından bir folik asit türevidir. Özellikle hücre bölünmesinin “S” fazında etki gösterir, dihidrofolat redüktaz enzimininkompetitif inhibisyonuyla dihidrofolatın DNA sentezi ve hücresel replikasyon işlevibasamaklarında gerekli olan tetrahidrofolata dönüşümünü önleyerek etkir. Malign hücreler,kemik iliği, fetal hücreler, bukkal ve intestinal mukoza ve idrar kesesi hücreleri gibi aktif olarakçoğalan dokular metotreksatın etkilerine genellikle daha duyarlıdır. Malign dokulardaki hücreselçoğalma normal dokulardakinden daha fazla olduğunda, normal dokularda irreversibl hasarolmaksızın malignite gelişimini bozabilir.

Metotreksat ayrıca kısmen lenfosit çoğalmasının inhibisyonunun bir sonucu olarak immünosupresif aktiviteye de sahiptir. Önerilen mekanizmalar immünosupresif ve / veya anti-enflamatuar etki içermesine rağmen ilacın romatoid artritin yönetimindeki etki mekanizmasıbilinmemektedir.

21

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Metotreksat parenteral uygulamalarda genellikle tamamen absorbe olmaktadır. İntramüsküler uygulamadan sonra serum pik seviyelerine 30-60 dakika içinde ulaşılır.

Kg başına 0,1 mg (metotreksat) dozlarında, metotreksat gastrointestinal sistemden tamamen emilir, daha büyük oral dozlar eksik bir şekilde emilebilir. En yüksek serum konsantrasyonlarınaintravenöz, intramüsküler veya intraarteriyel uygulamayı takiben 0,5- 2 saat içinde erişilir.Metotreksatın oral yolla uygulanmasını takiben serum konsantrasyonları intravenözenjeksiyondan sonra biraz daha düşük olabilir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamadan sonra, başlangıçtaki dağılım hacmi yaklaşık 0.,18 L/kg (vücut ağırlığının %18'i) ve kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık olarak 0-4-0-8 L/kg'dır (vücutağırlığının %40-80'i). Metotreksat tek bir taşıyıcıya bağlı aktif transport işlevi yardımıyla hücremembranlarından aktif geçiş için azalmış folatlarla yarışmaya girer. İlaç, böbreklerde, safrakesesinde, dalakta, karaciğerde ve deride en yüksek konsantrasyonlara sahip vücut dokularınayaygın olarak dağılır. Metotreksat böbreklerde birkaç hafta ve karaciğerde aylarca tutulur. Uzunsüreli serum konsantrasyonları ve doku birikimi tekrarlanan günlük dozlardan kaynaklanabilir.Metotreksat plasenta bariyerini geçer ve anne sütüne dağılır. Serumdaki metotreksatın yaklaşıkolarak %50'si proteinlere bağlıdır.

Metotreksat oral veya parenteral olarak verildiğinde terapötik miktarlarda kan-beyin bariyerini geçmez. İlacın yüksek BOS konsantrasyonlarına intratekal uygulama ile ulaşılabilir. Metotreksat,plevral eksudaları veya karındaki asitlere geri dönüşümlü olarak bağlanır buna bağlı olarakorganizmadan eliminasyonu belirgin derecede gecikebilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Bir çalışmada, metotreksat, intramüsküler uygulamayı takiben 2-4 saatlik bir serum yarı ömrüne sahipti. 0,06 mg/kg veya daha fazla oral dozu takiben, ilacın 2-4 saatlik bir serum yarı ömrüvardı, ancak 0,037 mg / kg'lık oral dozlar verildiğinde serum yarı ömrünün 8-10 saate çıktığıbildirilmiştir.

22

Biyotransformasyon:

Metotreksat başlıca üç şekle metabolize olur: özellikle yüksek doz infüzyondan sonra karaciğerde aldehid dehidrogenaz ile 7-hidroksimetotreksat oluşur; dihidrofolat redüktaza 200kez daha düşük afiniteye sahip olmasına rağmen metotreksatın hücreye alınımında,poliglutamilasyon ve DNA sentezinin inhibisyonunda rol oynayabilir. 2,4-diamino-Nmetilpteroik asid (DAMPA) barsaktaki bakteriyel karboksipeptidaz tarafındanoluşturulmaktadır. Metotreksatın intravenöz uygulanmasını takiben, idrardaki metabolitlerinsadece %6'sı DAMPA'dır.

Metotreksat poliglutimasyon, hücre dışı metotreksat konsantrasyonu ile kararlı durumda olmayan ilacın hücre içinde birikmesiyle sonuçlanır. Metotreksat ve doğal folatlar poliglutamilsentetaz enzimi için yarıştıklarında hücre içi metotreksatın yüksek bir konsantrasyonu artmışpoliglutamat sentezi, ilacın sitotoksik etkisinin artması ile sonuçlanacaktır.

Eliminasyon:

Metotreksatın bildirilen terminal yarılanma ömrü psöriazis veya romatoid artrit ya da düşük doz antineoplastik tedavisi (< 30 mg/m²) alan hastalarda yaklaşık olarak 3 ila 10 saattir. Yüksek dozmetotreksat alan hastalarda ise terminal yarı ömrü 8 ila 15 saattir. Başlıca atılım yoluböbreklerledir ve verilen doza ve uygulama yoluna bağlıdır. İntravenöz uygulama ile uygulanandozun %80-90'ı 24 saat içinde idrarla değişmemiş şekilde atılır. Uygulanan dozun %10'u ya dadaha azı kadar sınırlı miktarda safra ile atılımı vardır. Metotreksatın enterohepatik dolaşımı ilerisürülmüştür.

İlaç esas olarak böbrekler tarafından glomerüler filtrasyon ve aktif taşıma yoluyla atılır. Dışkıda, muhtemelen safra yoluyla küçük miktarlar atılır. Metotreksat iki fazlı bir atılım paterninesahiptir. Metotreksat atılımı bozulursa, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda birikintidaha hızlı gerçekleşir. Ek olarak, salisilatlar gibi diğer zayıf organik asitlerin eşzamanlı olarakverilmesi metotreksat klirensini baskılayabilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri:

Hayvan çalışmaları, metotreksatın doğurganlığı bozduğunu ve embriyotoksik, fötotoksik ve teratojenik olduğunu göstermektedir. Metotreksat in vivo ve in vitro mutajeniktir, ancakkemirgenlerde kanserojenite çalışmaları farklı sonuçlar verdiğinden klinik önemi

23

bilinmemektedir. Fareler, sıçanlar ve köpeklerde yapılan kronik toksisite çalışmaları, gastrointestinal lezyonlar, miyelosupresyon ve hepatotoksisite şeklinde toksik etkilergöstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Kuvvetli oksidanlar ve kuvvetli asitler ile geçimsizdir. Klorpromazin hidroklorür, droperidol, idarubisin, metoklopramid hidroklorür, heparin çözeltisi, prednisolon sodyum fosfat veprometazin hidroklorür ile kombine edildiğinde bir bulanık çözelti oluşumu veya çökelti görülür.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklıklarında, ışıktan korumak için ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

20 ml'sinde 500 mg metotreksat içeren kauçuk tıpa ve flip-off kapak ile kapatılmış şeffaf Tip I cam flakonlarda ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Parenteral metotreksat preparatları antimikrobiyal bir madde içermez. Kullanılmayan konsantre enjektabl çözelti atılmalıdır.

Parenteral metotreksat preparatları aşağıdaki intravenöz infüzyon sıvıları ile dilüe edildiğinde oda sıcaklığında 24 saat stabildir: %0,9 sodyum klorür, glikoz, sodyum klorür ve glikoz.

Aynı infüzyon kabında metotreksat ile birlikte başka ilaçlar karıştırılmamalıdır.

Sitotoksik ilaçların kullanımı:

Sitotoksik ilaçlar sadece eğitimli personel tarafından belirlenmiş sahalarda kullanılmalıdır.

24

Çalışma yüzeyi atılabilen plastik arkalı absorban kağıt ile kaplanmış olmalıdır. İlacın kaza ile göze ve deriye temas etmemesi için koruyucu eldiven ve gözlük kullanılması gerekir.

Metotreksat vesikant değildir ve deri ile temasa geldiğinde deriye zarar vermez. Fakat derhal su ile yıkanmalıdır. Geçici bir batma hissi krem ile tedavi edilebilir. Herhangi bir yol ile belli miktarmetotreksat sistemik absorpsiyon tehlikesi varsa kalsiyum lökovorin verilmelidir.

Sitositatik preparatlar hamile personel tarafından kullanılmamalıdır.

Herhangi bir dökülme veya atık materyal yakarak yok edilir. Yakma temperatürü hakkında bir özel tavsiyemiz yoktur.

Sitostatikler kılavuzuna göre kullanılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İLAÇ VE KİMYA SANAYİ AŞ.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No:23 Bağcılar/İstanbul

Tel.: 0212 410 39 50 Fax: 0212 447 61 68

8. RUHSAT NUMARASI

251/88

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.07.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25

¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸