Penerem 1000 Mg I.v. Enjeksiyonluk/infüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PENEREM 1000 mg I.V. enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 1000 mg meropeneme eşdeğer 1141 mg meropenem trihidrat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum karbonat anhidrus......208 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Sarımsı beyaz toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PENEREM yetişkinlerde ve 3 aydan büyük çocuklarda, aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir. (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1)

• Hastane kökenli ve ventilatörle ilişkili pnömoni dahil ağır pnömoni

• Kistik fibrozisde bronko-pulmoner enfeksiyonlar

• Komplike idrar yolu enfeksiyonları

• Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar

• İntra-partum ve post-partum enfeksiyonlar

• Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

• Akut bakteriyel menenjit

Yukarıda listelenen enfeksiyonların herhangi birisi ile ilişkili olan ya da ilişkili olduğundan şüphe edilen bakteriyemili hastaların tedavisinde.

PENEREM bakteriyel enfeksiyonun yol açtığından şüphe edilen ateşli nötropenik hastaların tedavisinde kullanılabilir.

1 / 19

Antibakteriyel ilaçların uygun şekilde kullanımına yönelik resmi kılavuzlar dikkate alınmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Dozlama için aşağıda verilen tablolar genel tavsiyeleri içermektedir.

Uygulanan meropenem dozu ve tedavi süresi, tedavi edilen enfeksiyonun tipine, şiddetine ve hastanın klinik cevabına göre belirlenmelidir.

Bilhassa daha az duyarlı bakteri türlerinin (örn.

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter

türleri) neden olduğu enfeksiyonların bazılarının ya da çok ağırenfeksiyonların tedavisinde erişkinler ve ergenlerde günde üç kez 2 g'a dek olan bir doz veçocuklarda günde üç kez 40 mg/kg'a dek olan bir doz uygun olabilir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar tedavi edilirken dozlamada ilave hususların dikkate alınması gereklidir (daha fazla bilgi için aşağıya bakınız).

Erişkinler ve ergenler

Enfeksiyon Her 8 saatte bir uygulanacak doz Hastane kökenli pnömoni ve ventilatörle ilişkili pnömoni dahil ağır pnömoni 500 mg veya 1 g Kistik fibroziste bronko-pulmoner enfeksiyonlar 2 g Komplike idrar yolu enfeksiyonları 500 mg veya 1 g Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar 500 mg veya 1 g İntra-partum ve post-partum enfeksiyonlar 500 mg veya 1 g Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları 500 mg veya 1 g Akut bakteriyel menenjit 2 g Febril nötropenik hastaların tedavisi 1 g

Uygulama şekli:

PENEREM, genellikle yaklaşık 15-30 dakika süren intravenöz infüzyon ile uygulanır. (bkz. bölüm 6.2, 6.3 ve 6.6)

Alternatif olarak 1 g'a dek olan dozlar yaklaşık 5 dakika süren intravenöz bolus enjeksiyon ile de verilebilir. Yetişkinlerde 2 g'a dek olan dozların intravenöz bolus enjeksiyon ileuygulanmasını destekleyen kısıtlı güvenlilik verisi bulunmaktadır.

2 / 19

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi 51 ml/dakika'dan az olan erişkin ve ergen hastalarda doz aşağıda belirtildiği gibi ayarlanmalıdır. Bu doz ayarlaması uygulamalarını 2 g'lık birim doz içindestekleyici sınırlı veri vardır.

Kreatinin klerensi (ml/dakika)	Doz (500 mg, 1 gram ve 2 gram içeren birim dozlara göre,yukarıdaki tabloyabakınız)	Uygulama sıklığı
26-50	1 birim doz	12 saatte bir
10-25	1/2 birim doz	12 saatte bir
<10	1/2 birim doz	24 saatte bir

Meropenem hemodiyaliz ve hemofiltrasyon ile temizlenir. Gerekli doz hemodiyaliz işleminin tamamlanmasından sonra uygulanmalıdır.

Peritonal diyaliz uygulanan hastalarda belirlenmiş doz tavsiyeleri yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

3 aylıktan küçük çocuklar

Meropenemin 3 aylıktan küçük çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir ve optimal doz rejimi tanımlanmamıştır. Ancak kısıtlı farmakokinetik veriler, her 8 saatte bir 20mg/kg'lık dozun uygun bir doz rejimi olabileceğini düşündürmektedir (bkz. bölüm 5.2).

3 ay-11 yaş arası ve vücut ağırlığı 50 kg'a dek olan çocuklar

Önerilen doz rejimleri aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Enfeksiyon	Her 8 saatte bir uygulanacak doz
Hastane kökenli pnömoni ve ventilatörle ilişkili pnömoni dahil ağır pnömoni	10 veya 20 mg/kg
Kistik fibroziste bronko-pulmoner enfeksiyonlar	40 mg/kg

3 / 19

Komplike idrar yolu enfeksiyonları	10 veya 20 mg/kg
Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar	10 veya 20 mg/kg
Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları	10 veya 20 mg/kg
Akut bakteriyel menenjit	40 mg/kg
Febril nötropenik hastaların tedavisi	20 mg/kg

Vücut ağırlığı 50 kg'dan fazla olan çocuklar

Erişkin dozu uygulanmalıdır.

Böbrek fonksiyonu bozuk olan çocuklarla ilgili deneyim yoktur.

PENEREM genellikle yaklaşık 15-30 dakika süren intravenöz infüzyon ile uygulanır (bkz. bölüm 6.2, 6.3 ve 6.6). Alternatif olarak, 20 mg/kg'a kadar PENEREM dozları yaklaşık 5dakika intravenöz bolus olarak uygulanabilir. Çocuklarda 40 mg/kg dozda intravenöz bolusenjeksiyon uygulanmasını destekleyen güvenlilik verileri sınırlıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Böbrek fonksiyonu normal veya kreatinin klerensi değerleri 50 ml/dakika'dan yüksek olan yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Ürünün uygulama öncesindeki sulandırma talimatları için bölüm 6.6'ya bakınız.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birisine karşı aşırı duyarlılık.

Diğer herhangi bir karbapenem antibiyotik ilaca karşı aşırı duyarlılık.

Diğer herhangi bir beta-laktam antibiyotik ilaca karşı (örn. penisilinler ya da sefalosporinler) ciddi aşırı duyarlılık (örn. anafilaktik reaksiyon, ciddi deri reaksiyonu).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bir hastanın kişiye özel tedavisinde, meropenemin seçiminde enfeksiyonun ağırlığı, diğer uygun antibiyotiklere karşı direncin yaygınlığı ve karbapeneme dirençli bakterilere karşıseçildiğindeki riskler gibi faktörler esas alınarak bir karbapenem antibiyotiğininkullanılmasının uygun olup olmadığı düşülmelidir.

4 / 19

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobactertürlerinin direnciEnterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter

türlerinin penemlere direnciAvrupa Birliği içinde değişir. Hekimlere bu bakterilerin penemlere karşı yerel dirençyaygınlığını dikkate almaları tavsiye edilir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Bütün beta laktam antibiyotiklerle olduğu gibi, ciddi ve nadiren ölümcül aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.8).

Karbapenemlere, penisilinlere veya diğer beta-laktam antibiyotiklere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalar meropeneme karşı da aşırı duyarlı olabilirler. Meropenem ile tedaviyebaşlamadan önce, hastaların geçmişinde beta-laktam antibiyotiklere aşırı duyarlılıkreaksiyonlarının olup olmadığı dikkatle soruşturulmalıdır.

Eğer ciddi alerjik reaksiyon oluşursa PENEREM kesilmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır. Meropenem alan hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz(TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), eritemamultiforme (EM) ve akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP) gibi şiddetli kutanözadvers reaksiyonlar (SCAR) rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu reaksiyonlara dair işaret vesemptomlar oluşursa meropenem hemen kesilmeli ve alternatif bir tedavi düşünülmelidir.

Antibiyotik ilişkili kolit

Meropenem dahil hemen hemen bütün antibiyotiklerle antibiyotik ilişkili kolit ve psödomembranöz kolit, rapor edilmiştir ve şiddeti hafiften yaşamı tehdit edici dereceye kadardeğişebilir. Bu nedenle meropenem tedavisi esnasında ya da sonrasında diyaresi olanhastalarda bu tanı önemlidir (bkz. bölüm 4.8). Meropenem ile tedavinin kesilmesi ve

Clostridium difficile

için özgün tedavi uygulanması düşünülmelidir.

Peristalzisi inhibe eden tıbbi ürünler verilmemelidir.

Nöbetler

Meropenem dahil karbapenemlerle tedavi esnasında nöbetler seyrek olarak bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

5 / 19

Hepatik fonksiyonun izlenmesi

Hepatik toksisite riski nedeniyle (kolestaz ve sitoliz ile hepatik disfonksiyon) meropenem ile tedavi esnasında karaciğer fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Karaciğer hastalığı olanlarda kullanım: Önceden karaciğer bozukluğu olan hastalar meropenem ile tedavi edilirken karaciğer fonksiyonu takip edilmelidir. Doz ayarlamasıgerekli değildir (bkz. bölüm 4.2).

Direk antiglobulin testi (Coombs testi) serokonversiyonu

Meropenem ile tedavi esnasında pozitif direkt veya indirekt Coombs testi oluşabilir.

Valproik asit/sodyum valproat/valpromid ile birlikte kullanım:

Meropenem ile valproik asit/sodyum valproat/valpromidin eş zamanlı kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

PENEREM sodyum içerir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 90,20 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Probenesid hariç hiçbir tıbbi ürünle etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Probenesid, aktif tübüler sekresyon için meropenemle yarışarak meropenemin böbreklerden atılımını inhibe eder. Bunun sonucunda meropenem eliminasyon yarı ömrü ve plazmakonsantrasyonu artar. Probenesid ile birlikte meropenem verilirse dikkat edilmelidir.PENEREM'in diğer ilaçların proteine bağlanması veya metabolizması üzerine potansiyeletkisi çalışılmamıştır. Ancak PENEREM'in proteine bağlanması düşük olduğundan diğerbileşiklerin plazma proteinleri ile yer değiştirmesine dayanan herhangi bir etkileşimbeklenmez.

Karbapenem ilaçlarla birlikte uygulandığında valproik asidin serum seviyelerinde düşüşler bildirilmiştir. Yaklaşık iki gün içinde valproik asit düzeylerinde %60-100 oranında azalma ilesonuçlanır. Hızlı başlangıç ve düşüşün artması nedeniyle karbapenem türevi ilaçlarla valproikasit/sodyum valproat/valpromidin birlikte uygulanmasının yönetilmesi mümkün değildir vebundan dolayı birlikte kullanılmamalıdırlar (bkz. bölüm 4.4).

6 / 19

Oral antikoagülanlar

Varfarin ile antibiyotiklerin eşzamanlı kullanımı antikoagülan etkilerini arttırabilir. Oral olarak antibakteriyel ilaçlarla birlikte varfarin dahil antikoagülan verilmiş olan hastalardaantikoagülan etki artışına dair çok sayıda rapor bulunmaktadır. Risk enfeksiyonun altındayatan sebebe, hastanın yaşı ve genel durumuna göre değişebilir. Bu yüzden INR (internationalnormalised ratio)'deki artışa antibiyotiğin katkısını değerlendirmek zordur. Antibiyotikler oralantikoagülan bir ilaçla birlikte verildiğinde INR, uygulama esnasında sık sık ve uygulamadankısa bir süre sonra izlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Meropenemin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur veya sınırlı sayıdadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğumsonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir (bkz. bölüm 5.3). Önlem olarak hamile kadınlarda kullanımındankaçınılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Düşük miktarlarda meropenemin insan sütüne geçtiği rapor edilmiştir. Meropenem tedavinin anneye potansiyel faydası bebeğe olabilecek potansiyel riski geçmedikçe emziren kadınlardakullanılmamalıdır.

7 / 19

Üreme yeteneği/Fertilite

PENEREM'in insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi ile ilintili direkt veya indirekt zararlı etkiler göstermez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımına etkisine dair herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak araç ve makine kullanılırken, meropenem kullanımına bağlı baş ağrısı, parestezi ve konvülsiyongörüldüğü hesaba katılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Meropenem tedavisi uygulanan 5.026 olguda 4.872 hastanın incelenmesinde en sık bildirilen meropenem ilişkili advers reaksiyonlar diyare (%2,3), deri döküntüsü (%1,4), bulantı/kusma(%1,4) ve enjeksiyon yerinde enflamasyondu (%1,1). En yaygın rapor edilen meropenemilişkili laboratuvar advers olayları trombositoz (%1,6) ve yükselen karaciğer enzimleriydi(%1,5-4,3).

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda sistem organ sınıflamasına ve sıklığa göre listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Oral ve vajinal kandidiyazis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Trombositemi

Yaygın olmayan: Eozinofili, trombositopeni, lökopeni, nötropeni, agranülositoz, hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem, anafilaksi (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Parestezi

8 / 19

Seyrek: Konvülsiyonlar (bkz. bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı

Yaygın olmayan: Antibiyotik ilişkili kolit (bkz. bölüm 4.4)

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Transaminaz artışı, serumda alkalen fosfataz artışı, serumda laktat dehidrogenaz artışı

Yaygın olmayan: Serumda bilirubin artışı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Deri döküntüsü, kaşıntı

Yaygın olmayan: Ürtiker, toksik epidermal nekroz, Stevens-Johnson Sendromu, eritema multiforme

Bilinmiyor: DRESS Sendromu (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), akut generalize ekzantematöz püstüloz (bkz. bölüm 4.4)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Kan kreatinin ve üre artışı

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enflamasyon, ağrı

Yaygın olmayan: Trombofilebit, enjeksiyon bölgesinde ağrı

Pediyatrik popülasyon:

PENEREM, 3 aydan büyük çocuklarda kullanılmaktadır. Sınırlı sayıdaki verilere göre çocuklarda advers ilaç reaksiyonu artış riskine dair kanıt bulunmamaktadır. Elde edilen tümraporlar yetişkin popülasyonunda elde edilen veriler ile tutarlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

9 / 19

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz bölüm 4.2'de tanımlandığı şekilde ayarlanmazsa rölatif aşırı doz olasıdır. Pazarlama sonrasında elde edilen sınırlı deneyim, doz aşımını takibenoluşabilecek advers olayların 4.8'de tarif edilen advers olay profiline uyumlu olduğunugöstermektedir ve genellikle şiddetleri hafif olup ilacın kesilmesi veya dozun azaltılması ilegiderilir. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır.

Böbrek fonksiyonu normal bireylerde hızlı renal eliminasyon meydana gelecektir.

Meropenem ve metaboliti hemodiyalizle uzaklaştırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, karbapenemler ATC kodu: J01DH02

Etki mekanizması

Penisilin bağlayan proteinlere (PBP'ler) bağlanarak gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerde bakteri hücre duvarı sentezini inhibe etmek suretiyle bakterisidal aktivitesini gösterir.

Direnç mekanizması

Meropeneme karşı direnç aşağıdakilerden kaynaklanabilir:

1) Gram-negatif bakterilerin dış membranında permeabilitede azalma (potinlerin üretimindekiazalma nedeniyle)

2) Hedef PBP'lere afinite azalması

3) Dış akış pompası bileşenlerinin artışı

4) Karbapenemlerle hidrolize olabilen beta-laktamazların üretimi.

Karbapeneme dirençli bakteriler sebebiyle oluşan lokalize enfeksiyon kümeleri Avrupa Birliği'nde rapor edilmiştir.

Meropenem ve kinolon, aminoglikozit, makrolid ve tetrasiklin sınıfı ilaçlar arasında hedef bazlı çapraz direnç yoktur. Ancak, bakteriler impermeabilite ve/veya dışa akış pompasınındahil olduğu mekanizmalar söz konusu olduğunda antibakteriyel ilaçların bir sınıfına dahafazla direnç gösterebilir.

10 / 19
Sınır değerleri
MİK testi için Antimikrobiyal Duyarlılık Testi için Avrupa Komitesinin (EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) klinik sınır değerleri aşağıda verilmiştir.

Meropenem için EUCAST klinik MİK sınır değerleri (2013-02-11, v 3.1)

Organizma Duyarlılık (S) Direnç (R) (mg/l) (mg/l) Enterobacteriaceae < 2 > 8 Pseudomonas türleri < 2 > 8 Acinetobacter türleri < 2 > 8 Streptococcus grup A, B, C ve G not 6 not 6 Streptococcus pneumoniae1 < 2 > 2 Viridansstreptococci2 < 2 > 2 Enterococcus türleri -- -- Staphylococcus türleri not 3 not 3 Haemophilus influenzae 1,2 ve < 2 > 2 Moraxella catarrhalis2 Neisseria meningitidis 2,4 < 0,25 > 0,25 Klostridiyum difficile dışında < 2 > 8 Gram-pozitif anaeroblar Gram-negatif anaeroblar <2 > 8 Listeria monocytogenes < 0,25 > 0,25 Türle bağıntılı olmayan sınır < 2 >8 değerleri5

1Menenjitte Streptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzae için meropenem sınır değerleri 0,25 mg/l (Duyarlı) ve 1 mg/l (Dirençli).

²Yukarıdaki duyarlılık sınır değerlerinin üzerinde MİK değerleri olan izolatlar çok nadirdir veya henüz rapor edilmemiştir. Bu tip herhangi bir izolatla tanıma ve antimikrobiyelduyarlılık testleri tekrarlanmalıdır ve sonuç doğrulanırsa izolat referans bir laboratuvaragönderilmelidir. Halihazırda dirençli sınır değerinin üzerindeki MİK değerleri ile doğrulananizolatın klinik cevabı hakkında kanıt elde edilene dek dirençli olarak bildirilmelidirler.³Stafilokokların karbapenemlere duyarlılığı sefoksitin duyarlılığından kaynaklanır.

⁴Sadece menenjitle ilintili sınır değerleri.

11 / 19

⁵Türle bağıntılı olmayan sınır değerleri PK/PD verileri kullanılarak tayin edilir ve özgün türlerin MİK dağılımı bağımsızdır. Sadece spesifik sınır değerleri olmayan organizmalar içinkullanılırlar. Türle bağıntılı olmayan sınır değerleri aşağıdaki dozajları esas almıştır:EUCAST sınır değerleri, en düşük doz olarak meropenem 1000 mg x 3 günlük 30 dakikayadek intravenöz uygulama için tatbik edilir. 2 g x 3 günlük ağır enfeksiyonlar için dikkatealınmalıdır ve I/R sınır değerine ayarlanır.

⁶Streptokok grupları A, B, C, ve G'nin beta-laktam duyarlılığı penisilin duyarlılığından sonuçlandırılır.

-- = Duyarlılık testleri önerilmez; türler ilaçla tedavi için zayıf hedeftir. İzolatlar test yapılmaksızın R (dirençli) olarak rapor edilebilir.

Edinilmiş direncin prevalansı coğrafi olarak değişken olabilir ve bilhassa ağır enfeksiyonlar tedavi edilirken dirençle ilgili seçilmiş türlerin zamanı ve yerel bilgi istenebilir. Gerekirse, enazından bazı enfeksiyonlarda ilacın yararlılığı şüpheli olduğunda uzman görüşü alınabilir.

Aşağıda listelenen patojenler klinik deneyimden ve tedavi kılavuzlarını esas alarak belirlenmiştir.

Genel olarak duyarlı olan türler

Gram-pozitif aeroblarEnterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus

(metisilin-duyarlı)^£

Staphylococcus epidermidis

dahil Stafilokok türleri (metisilin-duyarlı)

Streptococcus agalactiae

(Grup B)

Streptococcus milleri(S. anginosus, S. constellatus, ve S. intermedius) Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

(Grup A)

Gram-negatif aeroblarCitrobacter freundiiCitrobacter koseriEnterobacter aerogenesEnterobacter cloacaeEscherichia coliHaemophilus influenzaKlebsiella oxytoca

12 / 19

Klebsiella pneumonia Morganella morganiiNeisseria meningitidisProteus mirabilisProteus vulgarisSerratia marcescens

Gram-pozitif anaeroblarClostridium perfringensPeptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus(P. micros, P anaerobius, P. magnus

dahil)

Gram-negatif anaeroblar

Bacteroides caccae Bacteroides fragilisPrevotella bivia Prevotella disiens

Edinilmiş direncin sorun olabildiği türler

Gram-pozitif aeroblar

Enterococcus faecium$

Gram-negatif aeroblar

Acinetobacter species Burkholderia cepaciaPseudomonas aeruginosa

Doğal olarak dirençli organizmalar

Gram-negatif aeroblarStenotrophomonas maltophiliaLegionella

türleri

Diğer mikro-organizmalar

Chlamydophila pneumoniaeChlamydophila psittaci

13 / 19

Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae

$^£

Tüm metisiline dirençli stafilokoklar meropenemede dirençlidir.

^

Direnç oranı > %50, bir veya daha fazla Avrupa Birliği ülkesinde

Ruam ve melioidoz: Meropenemin insanlardaki kullanımı

in vitro B. mallei ve B. pseudomallei5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Sağlıklı gönüllülerde ortalama plazma yarı ömrü yaklaşık 1 saattir; ortalama dağılım hacmi yaklaşık 0,25 l/kg (11-27 l) ve ortalama klerens 250 mg'da 287 ml/dk iken 2 g'da 205ml/dk'ya düşer. İnfüzyon yolu ile 30 dakika boyunca verilen 500, 1000 ve 2000 mg'lıkdozların C

maksmaksmaks

ve yarı ömür normalgönüllülerle mukayese edilebilirken dağılım hacmi daha fazla, 27 l'dir.

Dağılım:

Meropenemin ortalama plazma proteinine bağlanması %2 civarındadır ve konsantrasyona bağlı değildir. Hızlı bir uygulamadan sonra (5 dakika veya daha az) farmakokinetiklerbiyoeksponensiyaldir, ancak 30 dakikalık infüzyondan sonra daha az belirgindir. Meropenemakciğer, bronşiyal salgılar, safra, serebrospinal sıvı, jinekolojik dokular, deri, fasya, kas veperitonal eksüdalar dahil bazı vücut sıvılarına ve dokulara iyi penetre olur.

14 / 19

Biyotransformasyon:

Meropenem, mikrobiyolojik açıdan inaktif metabolit oluşturan beta laktam halkasının hidrolizi ile metabolize olur.

In vitro

meropenem, imipenemle kıyaslandığında insanlardakidehidropeptidaz-I (DHP-I) ile hidroliz edilmeye karşı düşük duyarlılık gösterir ve DHP-1inhibitörü ile birlikte uygulanması gerekmez.

Eliminasyon:

PENEREM öncelikli olarak değişmeden böbreklerden atılır. 12 saatte, uygulanan dozun yaklaşık %70'i (%50-75) idrarla değişmeden atılır. Diğer bir %28'lik kısım ise mikrobiyolojikolarak inaktif metabolit olarak atılır. Dozun sadece yaklaşık %2'si fekal eliminasyonla atılır.Ölçülen renal klerens ve probenesid etkisi göstermiştir ki meropenem hem filtrasyona hem detübüler sekresyona maruz kalmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinde meropenem daha yüksek EAA ve daha uzun yarı ömür gösterir. Sağlıklı gönüllülere (CrCL>80 ml/dk) nazaran Orta seviyede yetmezliği olan hastalarda(CrCL 33-74 ml/dk) EAA 2,4 kat, ağır yetmezliği olanlarda (CrCL 4-23 ml/dk) 5 kat vehemodiyaliz hastalarında (CrCL<2 ml/dk) 10 kat artar. Mikrobiyolojik olarak inaktif halkaaçılması ile oluşan metabolitin EAA'ı da böbrek yetmezliği olan hastalarda önemli orandaartmıştır. Orta ve ileri seviyede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilir(bkz. bölüm 4.2).

Meropenem hemodiyaliz ile uzaklaştırılır; hemodiyaliz boyunca klerens anürik hastalardan yaklaşık 4 kat daha yüksektir.

Karaciğer yetmezliği:

Alkolik sirozu olan hastalarla yapılan bir çalışmada tekrarlayan dozlardan sonra karaciğer hastalığının meropenemin farmakokinetikleri üzerine herhangi bir etkisi görülmemiştir.

Erişkin hastalar:

Böbrek fonksiyonu eşit sağlıklı gönüllülere nazaran farmakokinetik çalışmaların yürütüldüğü hastalarda anlamlı farmakokinetik farklılıklar görülmemiştir. İntra-abdominal enfeksiyonu yada pnömonisi olan 79 hastadan elde edilen verilerle oluşturulan bir popülasyon modelinde

15 / 19

kilo üzerine merkezi hacmin, kreatinin klerensi üzerine klerensin ve yaşın ilintili olduğu gösterilmiştir.

Çocuklar:

Enfeksiyonu olan yenidoğan ve çocuklardaki farmakokinetikler 10, 20 ve 40 mg/kg dozlarında erişkinlerdeki sırasıyla 500, 1000 ve 2000 mg dozları takiben elde edilen C

maksı/2

1,6 saattir. Ortalama meropenem klerens değerleri 5,8 ml/dk/kg (6-12yaş), 6,2 ml/dk/kg (2-5 yaş), 5.3 ml/dk/kg (6-23 ay) ve 4,3 ml/dk/kg (2-5 ay)'dır. Dozunyaklaşık %60'ı 12 saat boyunca meropenem olarak idrarla atılır ve diğer bir %12'lik kısmımetaboliti olarak atılır. Menenjitli çocuklarda BOS'daki meropenem konsantrasyonları,bireyler arasında anlamlı değişkenlik olmasına rağmen mevcut plazma seviyelerinin yaklaşık%20'sidir.

Anti-enfektif tedaviye ihtiyacı olan yenidoğanlardaki meropenem farmakokinetikleri kronolojik yaşı ya da gebelik süresi daha fazla olan yenidoğanlarda, 2,9 saatlik bir genelortalama yarı ömrü ile daha büyük klerens göstermiştir. Monte Carlo simülasyonu birpopülasyon PK modeline dayanarak 8 saatte bir 20 mg/kg'lık bir doz rejimi erken doğanbebeklerin %95'inde ve normal süresinde doğanların %91'inde

P. aeruginosa

için %60T>MİK değerini sağlayacağını göstermiştir.

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65-80 yaş) yapılan farmakokinetik çalışmalar, meropenemin plazma klerensinde yaşla birlikte azalan kreatinin klerensiyle ilişkili bir azalma olduğunu veböbrek dışı klerensde daha küçük bir azalma olduğunu göstermiştir. Orta veya ileri seviyedeböbrek yetmezliği vakaları hariç yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 4.2).

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki

Diğer betalaktam antibakteriyel ajanlara benzer şekilde, meropenem konsantrasyonlarının MİK'i (T:zaman> MiK: Minimum İnhibisyon Konsantrasyonu) aştığı zaman, etkinlik ile eniyi korele olduğu gösterilmiştir. Klinik öncesi modellerde meropenem, plazmakonsantrasyonları, dozlama aralığının yaklaşık % 40'ında enfekte organizmaların MİK'iniaştığında etkinlik göstermiştir.

16 / 19

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmaları meropenemin böbrekler tarafından iyi tolere edildiğini göstermiştir. Renal tübüler hasar fare ve köpeklerde sadece 2000 mg/kg'lık ve üzerindeki dozlarda ve tek biruygulamadan sonra görülmüştür ve maymunlarda 7 günlük bir çalışmada 500 mg/kg'dagörülmüştür.

Meropenem genel olarak merkezi sinir sisteminde iyi tolere edilir. Akut toksisite çalışmalarında etkiler kemirgenlerde 1000 mg/kg'ı aşan dozlarda görülmüştür. MeropeneminI.V. LD50'si kemirgenlerde 2000 mg/kg'dan daha büyüktür.

Tekrarlanan dozlarla yapılan çalışmalarda (6 aya kadar) köpeklere 500 mg/kg doz uygulandığında kırmızı hücre parametrelerinde hafif düşüşler dahil sadece minör etkilergörülmüştür.

Geleneksel test kümesinde sıçanlarda 750 mg/kg'a dek ve maymunlarda 360 mg/kg'a dek olan çalışmalarda herhangi bir mutajenik potansiyel kanıtı ve teratojenik potansiyel dahilhiçbir üreme toksisitesi kanıtı yoktur. Yetişkin hayvanlar, genç hayvanlarlakarşılaştırıldığında, ikisi arasında meropeneme karşı artan bir hassasiyet kanıtı olmadığıbulunmuştur.

İntravenöz formülasyon hayvan çalışmalarında iyi tolere edilmiştir.

Meropenemin tek metaboliti de hayvan çalışmalarında benzer toksisite profiline sahiptir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum karbonat anhidrus

6.2. Geçimsizlikler

PENEREM bölüm 6.6'da belirtilen infüzyon çözeltileri ile kullanılabilir.

PENEREM diğer ilaçlarla karıştırılmamalı veya diğer ilaçlara ilave edilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki sıcaklıklarda, kuru bir yerde ve ışıktan koruyarak saklayınız.

Dondurmayınız.

I.V. enjeksiyon ve infüzyon için taze hazırlanmış çözeltilerin kullanılması önerilir.

17 / 19

Çözülmüş ürün hemen kullanılmalıdır, bununla birlikte ürün sulandırıldıktan sonra oda sıcaklığında (25 °C) veya buzdolabında (5°C) saklanabilir

Rekonstitüsyon ve/veya ilk açılıştan sonraki saklama şartları ve süresi

Seyreltici 25°C'de stabil kaldığı saatler 5°C'de stabil kaldığı saatler Enjeksiyonluk su 2 12 Aşağıdakilerle hazırlanmış çözeltiler (1-20 mg/ml) %0,9 sodyum klorür 4 24 %5 glukoz 1 4 % 10 glukoz 1 2 % 5 glukoz ve % 0,225 sodyum klorür 2 4 %0,9 sodyum klorür ve % 5 glukoz 1 4 % 5 glukoz ve % 0,15 potasyum klorür 1 6 % 2,5 mannitol intravenöz infüzyon 2 16 % 10 mannitol intravenöz infüzyon 1 8 %5 glukoz ve %0,02 sodyum bikarbonat intravenözinfüzyon 1 6

Hazırlanan meropenem çözeltisi dondurulmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PENEREM, 25 ml kapasiteli bir adet renksiz Tip III cam flakon içerisinde kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıklar kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

18 / 19

PENEREM yaklaşık 5 dakika süren intravenöz bolus enjeksiyon veya yaklaşık 15-30 dakika süren intravenöz infüzyon ile spesifik uygun takdim şekilleri ile uygulanır.

Bolus intravenöz enfeksiyonla kullanılacak PENEREM steril enjeksiyonluk su ile hazırlanmalıdır (250 mg meropenem için 5 ml). Bu yaklaşık 50 mg/ml'lik bir konsantrasyonsağlar.

PENEREM intravenöz infüzyon uygun infüzyon sıvıları ile çözülebilir (50-200 ml). PENEREM aşağıdaki infüzyon sıvıları ile kullanılabilir.

%%

5 veya % 10'luk glukoz çözeltisi% 5 glukoz çözeltisi ile % 0,02 sodyum bikarbonat% 0,9 sodyum klorür ve % 5 glukoz% 5 glukoz ile % 0,225 sodyum klorür çözeltisi% 5 glukoz ile % 0,15 potasyum klorür çözeltisi% 2,5 veya % 10 mannitol çözeltisi

PENEREM diğer ilaçları içeren çözeltilerle karıştırılmamalıdır.

Hazırlama ve uygulama sırasında standart aseptik teknik izlenmelidir.

Hazırlanmış çözeltiler kullanılmadan önce çalkalanmalıdır.

Bütün flakonlar tek kullanım içindir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. A Ş Söğütözü Mahallesi 2177. CaddeNo:10B/49 Çankaya/ANKARA

8. RUHSAT NUMARASI

2020/114

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.05.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19 / 19