Ferout S 500 Mg Suda Dağılabilen Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FEROUT S 500 mg suda dağılabilen tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin Madde

Deferasiroks 500 mg

Yardımcı Maddeler

Laktoz SD (inek sütü kaynaklı)262,00 mg

Aspartam 8,70 mg

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMSuda dağılabilen tablet

Yuvarlak, düz, kenarları eğimli, suda dağılabilen tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FEROUT S 2 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır.

FEROUT S ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (a-talasemi intermedia, P-talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler) olan 10 yaş veüzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demir konsantrasyonunun > 5mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin> 800 mcg/L olması) tedavisinde endikedir.Karaciğer demir konsantrasyonu <3 mg/g kuru ağırlık veya serum ferritin <300 mcg/Lolduğunda tedavi sonlandırılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresiTransfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:

FEROUT S tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 mL/kg) eritrosit süspansiyonu transfüzyonundan sonra veya kronik demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izlem

1 / 23

bulguları ortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1000 mcg/L olduğunda) başlanması önerilir. Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tablet dozunayuvarlanarak uygulanmalıdır.

Demir şelasyon tedavisinin amaçları, transfüzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünü gerektiği biçimde azaltmaktır. Aşırı demiryükünü uzaklaştırmaya ilişkin karar, şelasyon tedavisinden beklenen klinik fayda ve riskler gözönüne alınarak hastaya göre kişisel olarak verilmelidir.

Tüm hastalarda aşırı şelasyon riskini en az indirmek için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Başlangıç dozu

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesinin FEROUT S ile tedavisinde önerilen başlangıç dozu 20 mg/kg'dır.

Ayda >14 mL/kg (yaklaşık >4 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 30 mg/kgFEROUT S kullanılması düşünülebilir.

Ayda <7 mL/kg (yaklaşık <2 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde10 mg/kg FEROUT S kullanılması düşünülebilir.

Halen deferoksaminle tedavinin başarıyla yürütüldüğü hastalarda FEROUT S başlangıç dozu, deferoksamin dozunun sayısal olarak yarısı kadar düşünülmelidir (örneğin haftanın 5 günü,günde 40 mg/kg deferoksamin [veya eşdeğeri] olan bir hasta FEROUT S tedavisine, başlangıçdozu olarak günde 20 mg/kg ile geçmelidir).

İdame dozu

Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre deferasiroks dozunun gerekirse her 3-6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları 5-10miligram/kilogramlık basamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap,hem de terapötik hedefler (idame veya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularakgerçekleştirilmelidir. 30 mg/kg'lık dozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serumferritin düzeyleri sürekli 2500 mcg/L'nin üzerinde olan ve zaman içerisinde düşme eğilimigöstermeyen) hastalarda, 40 mg/kg'a kadar dozlar düşünülebilir. 30 mg/kg üzerindeki dozlardakullanılan deferasiroks ile uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri henüz kısıtlıdır (dozartırmasından sonra ortalama 1 yıl izlenen 264 hasta). 30 mg/kg'a varan dozlarda sadece çokaz hemosideroz kontrolü elde edilirse, ilave artırma (maksimum 40 mg/kg'a) tatmin edici birkontrol sağlamayabilir ve alternatif tedavi seçenekleri dikkate alınabilir. 30 mg/kg üzerindekidozlarda tatmin edici bir kontrol elde edilemezse, bu dozlarda tedavi sürdürülmemeli vemümkün olduğunda alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir. 40 mg/kg'dan daha yüksekdozlar, bu düzeydeki dozlarda klinik tecrübeler sınırlı olduğundan önerilmemektedir.

30 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn., serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2,500 mcg/L'nin altında ve zaman içerisinde azalma eğilimigösteriyor) dozda 5 ila 10 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir. Serumferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1000 mcg/L arasında) olan hastalarda,serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması ve aşırı şelasyon riskinin en aza

2 / 23

indirilmesi amacıyla dozun 5 ila 10 mg/kg adımlarla azaltılması düşünülmelidir. Serum ferritin düzeyleri sürekli olarak 500 mcg/L'nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesidüşünülmelidir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendı oııılaı ı:

Şelasyon tedavisi yalnızca demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir konsantrasyonu (LIC) >5 mg Fe/g ka veya serum ferritin değerinin >800 mcg/L olması)başlatılmalıdır. LIC, aşırı demir yüklenmesi tayini için tercih edilen yöntemdir ve bu tayinyönteminin uygulanabildiği yerlerde kullanılmalıdır. LIC değerlendirmesi yapılmayanhastalarda aşırı şelasyon riskinin en aza indirgenmesi için şelasyon tedavisi sırasında dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlarının tedavisinde deferasiroks için önerilen başlangıçtaki günlük doz 10 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Doz ayarlamaları:

Hastanın tedaviye yanıtını değerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin düzeyinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4). Hastanın LICdeğeri >7 mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2,000 mcg/L ise ve azalma eğilimigöstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6 ayında 5 ila 10mg/kg'lik doz artışları düşünülmelidir. 20 mg/kg'den yüksek dozlar önerilmemektedir çünkütransfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda bu düzeyin üzerindekidozlarla deneyim bulunmamaktadır.

LIC'nin değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin <2,000 mcg/L olduğu hastalarda doz uygulaması 10 mg/kg'yi geçmemelidir.

Dozun >10 mg/kg'ye arttırıldığı hastalarda LİC'nin <7 mg Fe/g ka veya serum ferritin düzeyinin <2,000 mcg/L olması durumunda dozun 10 mg/kg veya daha altına azaltılmasıönerilmektedir.

Vücut demir düzeyi yeterli düzeye indirildikten sonra (LIC <3 mg Fe/g ka veya serum ferritin <300 mcg/L) tedavi kesilmelidir ve yeniden tedavi önerilmeyebilir.

Uygulama şekli:

FEROUT S, günde 1 defa, aç karnına, yemekten en az 30 dakika önce, tercihen her gün aynı saatte alınmalıdır.

Tabletler, bir bardak (100 - 200 mL) su veya portakal ya da elma suyu içerisinde, ince bir süspansiyon meydana gelinceye kadar karıştırılarak eritilir. Süspansiyon içildikten sonra,bardakta kalabilecek herhangi bir artık, az miktarda su veya meyve suyuyla yenidensüspansiyon haline getirilerek içilmelidir. Tabletler çiğnenmemeli veya tüm olarakyutulmamalıdır. Ürünün karbonatlı içecek veya süt içinde dispersiyonu, sırasıyla köpürme veyavaş dağılma nedeniyle tavsiye edilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

3 / 23Böbrek yetmezliği:

Deferasiroks böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klerensi <60 ml/ dakikanın altında olan hastalarda kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği

FEROUT S şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 5.2). Orta şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh B) hastalar içinbaşlangıç dozu yaklaşık

%Pediyatrik popülasyon

23 aylıktan küçük çocuklarda deferasiroksun etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut veri yoktur.

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir (bkz. bölüm 4.2). Hastanın tedaviye yanıtınıdeğerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin seviyesininher ay izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4). Doz hesaplanırken, pediyatrik hastalarınvücut ağırlığında zaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır.

2-5 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerde uygulanması gereken dozdan daha yüksek bir dozgerekebilir. Ancak başlangıç dozu yetişkinler ile aynı olmalıdır ve bireysel doz ayarlamasıyapılarak takip edilmelidir.

Transfüzyon bağımlı olmayan talasemi sendromları olan pediatrik hastalarda doz 10 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin değerlendirmelerine ek olarak, aşırı şelasyonuönlemek için LIC ve serum ferritinin daha yakından izlenmesi çok önemlidir (bkz. bölüm 4.4).Serum ferritin <800 mcg/L olduğunda LIC üç ayda bir izlenmelidir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığına sahipolduğu görülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlaraçısından yakından izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Kreatinin klerensi <60mL/dakika olan hastalarda,

• Diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonların güvenliliği saptanmamış olduğundan,bu tip kombinasyonlarda,

• Yüksek riskli miyelodisplastik sendromların bulunduğu durumlarda,

• Düşük performans durumu,

• İlerlemiş malignitelerin bulunduğu durumlarda,

• Trombosit sayısının 50 x 10⁹/L'den az olduğu durumlarda,

4 / 23

Aşırı demir yükünü uzaklaştırma kararı, beklenen klinik fayda ve şelasyon tedavisinin risklerine göre bireysel bazda alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Güvenlilik Takibi İçin Öneriler

Test	Takip Sıklığı
Serum kreatinin	Tedaviden önce iki kez. Tedavinin ilk ayında, Doz veya formülasyon değişikliği yapıldıktan sonraki ilk ay boyunca herhafta, sonrasında ayda bir.
Kreatinin klerensi, ve/veya plazma sistatin C	Tedaviden önce, Tedavinin ilk ayında, Doz veya formülasyon değişikliği yapıldıktan sonraki ilk ay boyunca herhafta, sonrasında ayda bir.
Proteinüri	Tedaviden önce, Daha sonra her ay
Renal tübüler fonksiyon ile ilgili diğer testler (diyabetik olmayanlardaglikozüri, ve serum potasyum, fosfat,magnezyum veya ürat seviyesinindüşmesi, fosfatüri, aminoasidüri	Gerekli olduğunda.
Serum transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz.	Tedaviden önce, Tedavinin ilk ayında her 2 haftada bir, Sonrasında ayda bir defa.
İşitme ve görme ile ilgili testler.	Tedaviden önce, Sonrasında yılda bir defa.
Kilo, boy ve cinsel gelişim.	Tedaviden önce, Pediyatrik hastalarda yılda bir defa.

Advers reaksiyonların (özellikle diyare) yüksek sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemili çocuklarda veriler kısıtlıdır. Sonuç olarak, FEROUT S tedavisi pediyatrik popülasyonda yan etkileri tespit etmek ve demir yükünü takip etmek üzereyakından izlenmelidir. Ayrıca, transfüzyona bağımlı olmayan talasemili yoğun aşırı demir yüküolan çocukları FEROUT S ile tedavi etmeden önce hekim bu tip hastalarda uzun vadelimaruziyetin sonuçlarının halihazırda bilinmediğinin bilincinde olmalıdır.

Gastrointestinal rahatsızlıklar:

Deferasiroks tedavisi sırasında çocuklar ve adolesanlar dahil olmak üzere hastalarda gastrointestinal (GI) kanama ve üst GI sistem ülserleri bildirilmiştir. Sindirim sistemiperforasyonu ile sonuçlanan ülserler hakkında raporlar bulunmaktadır. Özellikle, ilerlemişhematolojik maligniteleri ve/veya düşük trombosit sayımları olan yaşlı hastalarda olmak üzere,

7 / 23

ölümcül GI hemorajileri de bildirilmiştir. Bazı hastalarda çoklu ülser görülmüştür (bkz. bölüm 4.8). Hekimler ve hastalar FEROUT S tedavisi sırasında GI ülserasyon ve hemoraji belirti vesemptomları açısından dikkatli olmalı ve ciddi bir GI advers olaydan şüphelenildiği takdirdederhal ilave tetkik ve tedaviye başlamalıdır.

NSAIİ'ler, kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarla kombinasyon halinde FEROUT S kullanan hastalarda dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Deri rahatsızlıkları:

FEROUT S tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Döküntüler çoğu durumda kendiliğinden kaybolur. Tedavinin durdurulmasını gerektiren daha şiddetli deri döküntülerigelişen hastalarda tedaviye deri döküntüleri kaybolduktan sonra daha düşük dozda olmak üzeretekrar başlanabilir ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılabilir. Şiddetli vakalarda tedaviyeyeniden başlanırken, kısa bir süre oral steroid tedavisi de kullanılabilir.

Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil, hayati risk taşıyabilecek ya da ölümcülolabilecek şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir. Bir SCAR'dan şüpheedilmesi durumunda FEROUT S derhal bırakılmalı ve tekrar başlatılmamalıdır. Reçeteedilirken hastalara şiddetli deri reaksiyonlarının belirtileri ve semptomları hakkında bilgiverilmeli ve hastalar yakından izlenmelidir.

Deferasiroks tedavisi sırasında nadir eritema multiforme vakaları rapor edilmiştir.

FEROUT S tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Hafif-orta şiddetteki deri döküntüleri gelişen hastalarda FEROUT S tedavisine, bu döküntülerin çoğu zaman kendiliğinden yokolması nedeniyle, doz ayarlaması yapılmaksızın devam edilebilir. Tedavinin durdurulmasınıgerektiren daha şiddetli deri döküntüleri gelişen hastalarda ise tedaviye deri döküntülerikaybolduktan sonra daha düşük dozda olmak üzere tekrar başlanabilir ve doz daha sonra yavaşyavaş artırılabilir. Şiddetli vakalarda tedaviye yeniden başlanırken, kısa bir süre oral steroidtedavisi de kullanılabilir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Deferasiroks kullanan hastalarda vakaların çoğunda tedavinin ilk ayında meydana gelen ciddi aşırı duyarlılık (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).Eğer bu tür reaksiyonlar meydana gelirse FEROUT S tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbimüdahaleler gerçekleştirilmelidir. Anafilaktik şok riski nedeniyle, aşırı duyarlılık reaksiyonuyaşamış olan hastalarda deferasiroksa tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Görme ve işitme:

Deferasiroks tedavisi sırasında işitme (işitme duyusunun azalması) ve göz (lens opasiteleri, katarakt, göz içi basıncında artış, retina bozuklukları) bozukluklarının gelişebildiğibildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). FEROUT S tedavisine başlanmadan önce bu nedenle, işitmetestleri ve fundoskopi dahil görme testlerinin yapılması ve daha sonra da düzenli aralıklarla (her12 ayda bir) tekrarlanması önerilir. Bu test sonuçlarında bozukluk görülürse, dozun azaltılmasıveya tedavinin durdurulması düşünülebilir.

Kan bozuklukları:

8 / 23

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası agranülositoz, lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin ağırlaşması) ve ağırlaşmış anemi raporedilmiştir. Bu hastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkilihematolojik bozuklukların olduğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bununla birlikte, katkıdabulunan ya da alevlendirici rolü göz ardı edilemez. Sitopeni gelişen hastalarda sitopeninin tamnedeni anlaşılana kadar FEROUT S tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir. Tüm hastalardakan sayımları izlenmelidir. FEROUT S, trombosit sayıları 50 x 10⁹/L'nin altında olan hastalardakontrendikedir.

Dikkate alınacak diğer unsurlar:

Hastanın tedaviye verdiği cevabın değerlendirilmesi ve aşırı şelasyondan kaçınılması amacıyla serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2). Yüksek dozda tedavininuygulandığı dönemlerde ve serum ferritin düzeyleri hedef aralığa yakın olduğunda doz azaltımıveya böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının ve serum ferritin düzeylerinin yakından izlenmesiönerilmektedir. Bu düzeyler sürekli olarak <500 mcg/L (kan transfüzyonlarına bağlı kronikdemir yüklenmesinde) ya da <300 mcg/L (transfüzyona bağlı olmayan talasemisemptomlarında) bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Serum kreatinin, serum ferritin ve serum transaminazlar ile ilgili yapılan test sonuçları kaydedilmeli ve düzenli olarak değerlendirilmelidir.

Klinik çalışmalarda 5 yaşa kadar takip edilen çocuklarda, Deferasiroks kullanımı büyüme gecikmesi ile ilişkili bulunmamıştır. Ancak pediyatrik hastaların boyu ve vücut ağırlığı ilecinsiyet gelişimi genel bir ihtiyati önlem olarak düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir)izlenmelidir.

Kardiyak disfonksiyon, aşırı demir yüklenmesinde bilinen bir komplikasyondur. Aşırı demir yüklenmesi olan hastaların FEROUT S ile uzun dönem tedavisi süresince kardiyak fonksiyonizlenmelidir.

Laktoz içeriği:

Tabletler, laktoz (her miligram deferasiroks için 0,524 mg) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Aspartam (E951) içeriği:

FEROUT S fenilalanin için bir kaynak içermektedir. Fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Deferasiroksun diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonlarının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle diğer demir şelatör tedavileri ile kombine edilmemelidir.

Gıda ile etkileşim:

Besinlerle birlikte alınması, deferasiroks biyoyararlanım oranını değişebilen derecelerde artırmıştır. Bu nedenle FEROUT S, aç karnına ve yemekten en az 30 dakika önce, tercihen hergün aynı saatte alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

9 / 23

FEROUT S'in sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar:

Enterohepatik geri döngünün derecesini saptama amaçlı mekanistik bir çalışmada kolestiramin, deferasiroks maruziyetini önemli ölçüde azaltmıştır.

Deferasiroks metabolizasyonu UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada Deferasiroks (30 mg/kg tek doz suda dağılabilen tablet formülasyonu) ve güçlüUDP-glukuronoziltransferaz (UGT) indükleyicisi rifampisinin (600 mg/gün tekrarlı doz)eşzamanlı uygulanması, deferasiroks maruziyetinde

%%

37 - % 51) yol açmıştır. Bu nedenle, FEROUT S'nin güçlü UGT indükleyicilerle birlikteuygulanması (örn. rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir), FEROUT Setkililiğinde bir azalmaya yol açabilir. Hastanın serum ferritin düzeyi beraber kullanımsırasında ve sonrasında izlenmelidir ve gerektiği takdirde FEROUT S dozunda ayarlamayapılmalıdır.

CYP3A4 tarafından metabolize edilen midazolam ve diğer ajanlar ile etkileşimi:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile midazolamın (bir CYP3A4 substratı) eş zamanlı uygulaması midazolam maruziyetini % 17(% 90 GA:% 8 - %26) azaltmıştır. Klinikte bu etkidaha belirgin olabilir. Bu nedenle,

etkililikteki olası birdüşüşe neden olabileceğinden,deferasiroksCYP3A4aracılığıyla

metabolize edilen maddeler ile (örneğin; siklosporin, simvastatin, hormonal doğum kontrol hapları, bepridil, ergotamin, alfentanil, aprepitant, budesonid, buspiron, konivaptan,darifenasin,darunavir, dasatinib, dihidroergotamin,dronedaron,eletriptan,eplerenon,

everolimus, felodipin,fentanil, indinavir, flutikazon, lopinavir,lovastatin,lurasidon,

maravirok, midazolam, nisoldipin, pimozid, ketiyapin, kinidin, sakinavir, sildenafil, sirolimus, takrolimus, tolvaptan, tipranavir, triazolam, tikagrelor ve vardenafil) kombinasyon halindekullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

CYP2C8 tarafından metabolize edilen repaglinid ve diğer ajanlar ile etkileşim:

Bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, orta güçte bir CYP2C8 inhibitörü olarak deferasiroksun (günlük 30 mg/kg, süspanse olabilen tablet formülasyonu) bir CYP2C8 substratı olan, 0.5mg'lık tek doz olarak verilen repaglinid ile birlikte uygulanması repaglinidin AUC ve Cmaxdeğerlerini sırasıyla yaklaşık 2,3 kat (% 90 GA [2,03-2,63]) ve 1,6 kat (% 90 GA [1,42-1,84])artırmıştır. Repaglinid için 0,5 mg'dan yüksek dozları ile etkileşim belirlenmediği içindeferasiroksun repaglinid ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Kombinasyon gerekliolursa, dikkatli klinik takip ve kan glukozu takibi yürütülmelidir (bkz. bölüm 4.4). Deferasiroksve paklitaksel gibi diğer CYP2C8 substratları arasında bir etkileşim göz ardı edilemez.CYP1A2 tarafından metabolize edilen teofilin ve diğer ajanlarla etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, eşzamanlı deferasiroks (30 mg/kg/gün tekrarlı doz) ve CYP1A2 substratı teofilin (120 mg tekli doz) uygulaması, teofilin EAAdeğerinde % 84'lük bir artışa yol açmıştır (% 90 GA: % 73 ila % 95 arasında). Tek doz Cmaksdeğeri etkilenmemiştir; fakat kronik doz uygulaması ile birlikte teofilin Cmaks değerinde bir artışbeklenmektedir. Bu nedenle, FEROUT S ve teofilinin birlikte kullanımı önerilmemektedir.FEROUT S ve teofilin eşzamanlı olarak kullanıldığında teofilin konsantrasyonu takibi ve olasıteofilin doz azaltımı düşünülmelidir. FEROUT S ve diğer CYP1A2 substratları substratları(alosetron, kafein, duloksetin, melatonin, ramelteon, takrin, teofilin, tizanidin) arasında biretkileşim olasılığı bulunmaktadır. Ağırlıklı olarak CYP1A2 tarafından metabolize olan ve darterapötik indekse sahip maddeler için (örn. klozapin, tizanidin), teofilin ile aynı önerilergeçerlidir.

10 / 23

Diğer bilgiler:

Deferasiroks ve alüminyum içeren antasitlerin birlikte kullanılması ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Deferasiroksun alüminyum affinitesi demir affinitesinden daha düşük olmasınarağmen FEROUT S alüminyum içeren antasit preparatlarla birlikte kullanılmamalıdır.NSAIİ'lar (yüksek dozda asetilsalisilik asidi de içeren), kortikosteroidler ya da oralbisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarlakombinasyon halinde FEROUT S kullanan hastalarda gastrointestinal toksisite riskiniarttırabilir (bkz. bölüm 4.5).

FEROUT S'in antikoagülanlar ile eşzamanlı uygulanması da gastrointestinal kanama riskini yükseltebilir. Deferasiroks, bu maddeler ile kombine edildiğinde yakın klinik izlemgerekmektedir.

Eşzamanlı deferasiroks ve busulfan uygulaması busulfan maruziyetinde artışla sonuçlanmaktadır; ancak etkileşimin mekanizması henüz belirsizdir. Mümkünse, dozayarlanması uygulaması için busulfan test dozunun farmakokinetiğinin (EAA, klirens)değerlendirilmesi yapılmalıdır.

Deferasiroks konsantrasyonunda olası bir düşüş nedeniyle safra asidi sekestranlarının (örn. kolestiramin, kolesevelam, kolestipol) FEROUT S ile eşzamanlı uygulanmasındankaçınılmalıdır. Eğer bu ajanların bir arada uygulanması şart ise, FEROUT S'in başlangıçdozunun artırılması göz önünde bulundurulmalıdır. Ayrıca serum ferritin düzeyleri ile klinikyanıtların, ileride yapılabilecek doz değişiklikleri için izlenmesi gereklidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

FEROUT S, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. 4.5). Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınların, FEROUT S kullandıkları sırada ek veya alternatif hormonalolmayan bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak FEROUT S gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır. Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

11 / 23

Önlem olarak, açıkça gerekli olmadığı sürece gebelik sırasında FEROUT S'in kullanılmaması önerilir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Deferasiroksun gebelik ve laktasyon sırasında hayvanlara uygulanması sonucunda, önerilen insan maruziyetinin altındaki maruziyetlerde doğan yavru canlılığında azalma ve erkekyavrularda renal anormalliklerde artış meydana gelmiştir. FEROUT S gebelik sırasında ancakpotansiyel fayda, fetüse potansiyel riske gerekçe sağladığı takdirde kullanılmalıdır.Embriyofetal gelişim çalışmalarında gebe sıçanlar ve tavşanlara organogenez dönemi sırasındamg/m² bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) 0,8 katına kadar olan dozlarda(sıçanlarda 100 mg/kg/gün ve tavşanlarda 50 mg/kg/gün) oral deferasiroks verilmiştir. Budozlar maternal toksisite ile sonuçlanmıştır fakat fetal hasar gözlenmemiştir.

Bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında gene sıçanlara organogenezden laktasyonun 20. gününe kadar mg/m² bazında MRHD'nin 0,08, 0,2 ve 0,7 katına kadarki dozlarda (10, 30 ve 90mg/kg/gün) günlük oral deferasiroks verilmiştir. mg/m² bazında MRHD'nin 0,7 katındamaternal toksisite, yavru kaybı ve doğan yavru canlılığında azalma görülmüş ve mg/m² bazındaMRHD'nin 0,2 katında erkek yavrularda renal anormalliklerde artış meydana gelmiştir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun ve metabolitlerinin hızlı ve yoğun biçimde sütle atıldığını göstermektedir. Doğan yavrular üzerinde herhangi bir etkigörülmemiştir. Deferasiroksun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. FEROUT Skullanan annelerin, bebeklerini emzirerek beslemeleri önerilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır. İnsanlar için veri mevcut değildir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Deferasiroksun araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ender görülen bir advers etki olarak baş dönmesi bildiren hastalar araçveya makine kullanırken ihtiyatlı olmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, hastaların

%26

kadarında gelişen ve daha çok bulantı, kusma, ishal veya karın ağrısı şeklindeolan gastrointestinal hastalıklarla, hastaların yaklaşık % 7'sinde görülen deri döküntüsü, uzunsüreli Deferasiroks tedavisi sırasında erişkin ve pediyatrik hastalarda en fazla bildirilen adversreaksiyonlardandır. Diyare 2 ila 5 yaşındaki pediatrik hastalarda ve yaşlılarda daha yaygındır.Doza bağlı olan bu reaksiyonlar, hemen her zaman için hafif-orta şiddettedir ve bunlarınneredeyse tümü, tedaviye devam edilse bile ortadan kaybolmaktadır.

12 / 23

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık

%

36'sında serum kreatininde doza bağımlı değişiklikler meydana gelmiş olmakla birlikte değerlerin çoğu normal aralıkta kalmıştır.Tedavinin ilk yılında beta talasemi ve aşırı demir yüklenmesi olan hem pediatrik hem de erişkinhastalarda ortalama kreatinin klirensinde azalmalar görülmüştür; fakat tedavinin sonrakiyıllarında bu değerde ek değişiklikler olmadığı yönünde kanıt mevcuttur. Karaciğertransaminazlarında yükselmeler bildirilmiştir. Renal ve hepatik parametreler için güvenlilikizlemi programları önerilir. İşitsel (duyma yetisinde azalma) ve göz ile ilgili (lens opasiteleri)bozukluklar yaygın olmayan sıklıkta görülür ve yine yıllık muayeneler önerilir (bkz. bölüm4.4).

Deferasiroks kullanımı ile Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil şiddetlikutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda, deferasiroks tedavisinden sonra aşağıdaki Tablo 1'de listelenen advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Pansitopeni¹, trombositopeni¹, aneminin kötüleşmesi¹, nötropeni¹ Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik reaksiyon ve anjiyoödem dahil) ¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Metabolik asidoz¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Katarakt, makülopati

Seyrek: Optik nörit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

13 / 23

Yaygın olmayan: Sağırlık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Larinkste ağrı Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında gerginlik, dispepsi

Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenal ülser, gastrit

Seyrek: Özofajit
Bilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon¹, akut pankreatit¹

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış
Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazis
Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği^{1, 2}

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı
Yaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluğu
Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS)

Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu¹, hipersensitif vaskülit¹, ürtiker¹, alopesi¹, eritema multiforme¹, toksik epidermal nekroliz (TEN) ¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi Yaygın: Proteinüri
Yaygın olmayan: Renal tübülar bozukluk² (Edinsel Fanconi sendromu), glikozüri Bilinmiyor: Akut renal bozukluk^{1, 2}, tübülointerstisyel nefrit¹, nefrolitiyazis¹, renal tübüler
nekroz¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik

14 / 23

¹ Pazarlama sonrası raporlanan yan etkilerdir. Bunlar, güvenilir bir görülme sıklığı belirlemeninveya tıbbi ürüne maruziyet ile nedensel ilişki kurmanın, her zaman mümkün olmadığı spontanraporlardan elde edilmiştir.

² Hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili şiddetli formlarbildirilmiştir.

Safra taşı ve safrayla ilgili hastalıklar hastaların yaklaşık % 2'sinde rapor edilmiştir. Karaciğer transaminazlarının yükselmesi hastaların % 2'sinde bir advers etki olarak rapor edilmiştir.Hepatit düşündüren, üst normal sınırdan 10 kat daha yüksek transaminaz yükselmeleri, (%0,3) nadirdir. Pazarlama sonrası deneyimlerde özellikle önceden var olan karaciğer sirozluhastalarda Defereasiroks ile bazen ölümcül seviyede olan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir.Pazarlama sonrası metabolik asidoz raporları bulunmaktadır. Bu hastaların büyükçoğunluğunda renal bozukluk, renal tübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit bazdengesi bozukluğunun bilinen bir komplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Safra ileilgili altta yatan durumların belgelenmediği ciddi akut pankreatit vakaları gözlenmiştir. Diğerdemir şelasyon tedavilerinde olduğu gibi, defereasiroks ile tedavi edilen hastalarda yüksekfrekans işitme kaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadir olarak gözlenmektedir.

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesinde kreatinin klirensi

Beş yıla varan sürelere sahip iki randomize ve dört açık etiketli çalışmada deferasiroks ile tedavi edilen transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi olan 2.102 erişkin ve pediatrik betatalasemi hastasının retrospektif bir meta analizinde, tedavinin ilk bir yılında erişkin hastalarda% 13,2 (% 95 GA: % -14,4 ila %-12,1; n=935) ve pediatrik hastalarda %9,9'luk (% 95 GA:% 11,1 ila % 8,6; n=1,142) ortalama kreatinin klirensi azalmaları gözlenmiştir. Beş yıla kadartakip edilen 250 hastada ortalama kreatinin klirensinde fazla azalma gözlenmemiştir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda klinik çalışma

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yüklenmesi olan hastalarda yürütülen 1 yıllık bir çalışmada (10 mg/kg/gün dozunda suda dağılabilen tabletler), ishal (%9,1), döküntü (% 9,1) ve bulantı (% 7,3) çalışma ilacı ile ilişkili en sık advers olaylar olmuştur.Hastaların sırasıyla % 5,5 ve

%Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

İki klinik çalışmada, deferasiroks ile 5 yıla kadar tedavi edilen pediatrik hastaların büyümesi ve cinsel gelişimi etkilenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

2-5 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir. Defereasiroks ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adolesanlarda renal tübülopatibildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda Fanconi Sendromukaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir.

Başta çocuklar ve adölesanlar olmak üzere akut pankreatit bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

15 / 23

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımının erken belirtileri; abdominal ağrı, ishal, mide bulantısı ve kusma gibi sindirim sistemi etkileridir. Tedaviye ara verildikten sonra iyileşen karaciğer enzimi ve kreatinin artışıvakaları dahil olmak üzere karaciğer ve böbrek bozuklukları bildirilmiştir. lıklauygulanmış tek bir 90 mg/kg doz, tedaviden sonra iyileşmiş Fanconi sendromuna nedenolmuştur.

Deferasiroks için spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı tedavisine yönelik standart prosedürler ve tıbbi olarak gerekli oldukça semptomatik tedavi uygulanabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelatörü ATC kodu: V03AC03Etki mekanizması:

Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1 oranında yüksek affiniteyle bağlanan, tridentat bir ligand kimliğini taşıyan deferasiroks,vücuttaki demirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan uzaklaştırılmasını artırır. Çinko ve bakıraffinitesi düşük olan deferasiroks, bu metallerin kandaki düzeylerinin düşük değerlerde sabitkalmasına neden olmaz.

Farmakodinamik etkiler:

Aşırı demir yükü olan, erişkin talasemi hastalarında demir dengesi ile ilgili bir metabolizma çalışmasında; günde 10, 20 ve 40 mg/kg defereasiroks; kilo başına vücuttan günde sırasıyla0,119, 0,329 ve 0,445 mg demir uzaklaştırılmasını sağlamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Deferasiroks, kan transfüzyonları nedeniyle kronik demir yüklemesi olan 411 erişkin (yaş>16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastalarda araştırılmıştır. Pediyatrikhastalardan 52'si 2 ila 5 yaş arasındadır. Bu hastalar, beta-talasemi, orak hücreli anemi vediğer doğuştan ya da edinsel anemiler (myelodisplastik sendromlar, Diamond-Blackfansendromu, aplastik anemi ve ender görülen diğer anemiler) nedeniyle transfüzyon uygulananhastalardır.

Beta-talasemisi olan ve sık sık kan transfüzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda günde 20 ve 30 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletin bir yıl boyunca kullanılması;

16 / 23

vücuttaki total demiri işaret eden göstergelerde azalma sağlamış; karaciğerdeki demir konsantrasyonunu sırasıyla ortalama -0,4 ve -8,9 mg Fe/gram karaciğer dokusu (biyopsi kuruağırlığı) azaltmış ve serum ferritin düzeylerinin ortalama olarak sırasıyla -36 ve -926 mcg/Lazalmasına neden olmuştur. Aynı dozlardaki vücuttan atılan demir: vücuda giren demiroranlarının sırasıyla 1,02 ve 1,67 olması, sırasıyla net demir dengesinin ve vücuttan demiruzaklaştırılmasının sağlandığını göstermiştir. Deferasiroks, daha başka anemileri olan, demiryükü mevcut hastalarda da benzer terapötik yanıtlar elde edilmesine neden olmuştur. Günde 10mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletin 1 yıl boyunca kullanılması, seyrek olaraktransfüzyon uygulanan veya değişim (exchange) transfüzyonu uygulanan hastalarda net demirdengesini sağlayacak dozlardır. Serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi, karaciğerdekidemir konsantrasyonu değişikliklerini yansıtmış ve serum ferritin düzeylerinin, tedaviye alınanyanıtın izlenmesinde kullanılabileceğini göstermiştir. MRG'nin kullanıldığı sınırlı klinik veriler(başlangıçta normal kardiyak fonksiyona sahip 29 hasta), deferasiroks 10-30 mg/kg/gün (sudadağılabilen tablet formülasyonu) ile 1 yıl süreli tedavinin kalpteki demir düzeyleriniazalabileceğini de göstermektedir (ortalama olarak, MRG T2* 18,3 milisaniyeden 23,0milisaniyeye yükselmiştir).

Kalbinde demir birikimi (MRI T2* <20 ms) olan hastalarda deferasiroks tedavisinin, 3 yıllık gözlem döneminde T2* değerlerindeki progresif iyileşmelerle de kanıtlandığı gibi kalptekidemiri uzaklaştırdığı gösterilmiştir. Kalbinde demir birikimi olmayan hastalardadeferasiroks'un, devam eden anlamlı transfüzyon maruziyetine rağmen 1 yıllık gözlemdöneminde kalpte klinik açıdan anlamlı demir birikimini önlediği (T2*'nin >20 ms'detutulması) gösterilmiştir.

Beta-talasemisi olan ve transfüzyona bağlı aşırı demir yükü meydana gelen 586 hastada yapılan pivotal karşılaştırmalı çalışmanın ilk analizi, toplam hasta popülasyonu analizinde deferasirokssuda dağılabilen tabletlerin deferoksamin ile eşit etkinliğe sahip olduğunu göstermemiştir. Buçalışmaya ilişkin post-hoc analize göre, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan vedeferasiroks suda dağılabilen tablet (20 ve 30 mg/kg) ya da deferoksamin (35 ila >50 mg/kg)ile tedavi edilen hasta alt grubunda etkinlik açısından deferasiroks deferoksaminden dahaaşağıda olduğuna dair bir veri saptanmamıştır. Ancak karaciğer demir konsantrasyonu <7 mgFe/ka olan ve deferasiroks suda dağılabilen tabletin (5 ve 10 mg/kg) ya da deferoksamin (20 ila35 mg/kg) ile tedavi edilen hastalarda, iki şelatöre ilişkin doz uygulamasındaki dengesizliktendolayı eşit etkinlik gösterilmemiştir. Bu dengesizlik deferoksamin kullanan hastaların,protokolde belirtilen dozdan daha yüksek olması koşuluyla çalışma öncesi dozlarına devametmelerine izin verilmesinden kaynaklanmıştır. Bu pivotal çalışmaya 6 yaşın altında elli altıhasta katılmış ve bunlardan 28'i deferasiroks suda dağılabilen tablet kullanmıştır.

Klinik öncesi ve klinik çalışmalara göre, deferasiroks suda dağılabilen tablet, 2:1 doz oranında kullanıldığında (yani, deferoksamin dozunun yarısı kadar deferasiroks dozu) deferoksaminkadar etkin olabilmektedir. Ancak, bu doz uygulama önerisi klinik çalışmalarda prospektifolarak değerlendirilmemiştir.

Ayrıca, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan, çeşitli nadir anemiler veya orak hücre hastalığının görüldüğü hastalarda 20 ve 30 mg/kg'a kadar deferasiroks suda dağılabilentablet ile karaciğer demir konsantrasyonu ve serum ferritinde, beta-talasemili hastalardagözlenene benzer bir azalmaya yol açmıştır.

MDS (Düşük / Orta-1 risk) ve transfüzyona bağlı aşırı demir yükü olan 225 hastada plasebo kontrollü bir randomize bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları, deferasiroksun olaysızsağ kalım (EFS, ölümcül olmayan kalp veya karaciğer olaylarını içeren kompozit bir sonlanım

17 / 23

noktası) ve serum ferritin düzeyleri üzerinde olumlu bir etkisinin olduğunu göstermektedir. Güvenlilik profili yetişkin MDS hastalarında yapılan önceki çalışmalarla uyumlu olmuştur.

2 ila <6 yaşında (kayıtta) transfüzyonel hemosiderozu olan 267 çocuğa deferasiroks verilen 5 yıllık bir gözlemsel çalışmada, genel yetişkinlere ve daha büyük pediatrik popülasyona kıyasla2 ila <6 yaşındaki pediatrik hastalarda, serum kreatininde >% 33 ve >2 ardışık durumdanormalin üst sınırı üzerinde artış (% 3,1) ve alanin aminotransferazda (ALT) normalin üstsınırının 5 katından fazla artış (% 4,3) dahil deferasiroksun güvenlilik ve tolerabilite profilindeklinik anlamlı farklar görülmemiştir. Çalışmayı tamamlayan 145 hastanın sırasıyla % 20,0 ve% 8,3'ünde ALT ve aspartat aminotransferazda artışa dair bir seferlik olaylar bildirilmiştir.

Deferasiroks film kaplı ve suda dağılabilen tabletlerin güvenliliğinin değerlendirildiği bir çalışmada, transfüzyona bağımlı talasemi veya miyelodisplastik sendromu olan 173 erişkin vepediatrik hasta 24 hafta süreyle tedavi edilmiştir. Film kaplı ve suda dağılabilen tabletler içinkarşılaştırılabilir bir güvenlilik profili gözlenmiştir.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yükü olan hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi 1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollüçalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada iki farklı deferasiroks rejimi (5 ve 10 mg/kg/günlükbaşlangıç dozu, her bir kolda 55 hasta) ve denk plasebonun (56 hasta) etkililiğikarşılaştırılmıştır. Çalışmaya 145 yetişkin ve 21 pediatrik hasta kaydedilmiştir. Birincil etkililikparametresi karaciğer demir konsantrasyonunda (LIC) 12 aylık tedaviden sonra başlangıca göremeydana gelen değişikliktir. İkincil etkililik parametrelerinden biri başlangıç ve dördüncüçeyrek arasında serum ferritinindeki değişikliktir. 10 mg/kg/günlük başlangıç dozunda,deferasiroks suda dağılabilen tablet toplam vücut demiri belirteçlerinde azalmalara yol açmıştır.Ortalamada karaciğer demir konsantrasyonu deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedaviedilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 3,80 mg Fe/g ka azalmış ve plasebo ile tedaviedilen hastalarda 0,38 mg Fe/g ka artmıştır (p<0,001). Ortalamada, serum ferritini deferasirokssuda dağılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 222,0 p,g/Lazalırken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 115 p,g/L artırmıştır (p<0,001).

Deferasiroks suda dağılabilen tablet ile plaseboyu karşılaştırmak üzere, transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve demir yüklenmesi olan hastalarda randomize, çift kör, plasebokontrollü bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmaya >10 yaşındaki hastalar alınmış ve 5 mg/kg/gündeferasiroks FEROUT S veya 10 mg/kg/gün deferasiroks veya eşdeğer plasebo almak üzere2:1:2:1 oranında randomizasyon yapılmıştır.

Hastaların transfüzyondan bağımsız oldukları, çalışma başlangıcından önceki 6 ay boyunca kan transfüzyonlarına izin verilmemesiyle ve çalışma sırasında düzenli bir transfüzyon programınakatılımın planlanması durumunda hastaların çalışmadan çıkarılmalarıyla doğrulanmıştır.Taramada serum ferritinin >300 mcg/L (birbirinden en az 14 gün arayla iki ardışık değer)olmasıyla ve taramada R2 MRI ile ölçülen LİC'nin >5 mg Fe/g ka olmasıyla demir aşırıyüklenmesi tanısı konulmuştur. HbS-varyantları olan veya klinik durumu flebotomiye olanakveren hastalar dışında, transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları bulunan tümhastalara çalışmaya katılım izni verilmiştir.

Toplam 166 hasta randomize edilmiştir. Demografik özellikler iyi dengelenmiştir. Esas altta yatan hastalık; 95 hastada (% 57,2) beta-talasemi intermedia ve 49 hastada (% 29,5) HbEbetatalasemi olmuştur. Başlangıçtan 52. haftaya kadar karaciğer demir konsantrasyonundaki

18 / 23

değişim şeklindeki birincil sonlanım noktası, plaseboya kıyasla istatistiksel anlamlı şekilde her iki deferasiroks suda dağılabilen tablet tedavi grubu yararına olmuştur (Tablo 5). Ayrıca, 10mg/kg/gün dozu yararına deferasiroks suda dağılabilen tablet için istatistiksel anlamlı bir dozetkisi gözlenmiştir.

Tablo 5 Birincil etkinlik analizi - Başlangıç ile 52. Hafta arasında karaciğer demir konsantrasyonundaki (mg Fe/g ka) mutlak değişimin eş değişken analizi (Tam Analiz Grubu)

	Deferasiroks 5 mg/kg/gün (N=55)	Deferasiroks 10 mg/kg/gün(N=55)	Plasebo (N=56)
Başlangıca göre değişim
Değerlendirmeye uygun hastaların sayısı	51	54	54
En düşük kareler ortalaması	-1,95	-3,80	0,38
Standart hata	0,500	0,484	0,486
%95 güven aralığı	-2,94, -0,96	-4,76, -2,85	-0,59, 1,34
Defereasiroks - Plasebo farkı
En düşük kareler ortalaması	-2,33	-4,18	-
Standart hata	0,700	0,687	-
%95 güven aralığı (1)	-3,89, -0,76	-5,71, -2,64	-
p-değeri (2)	0,001	<0,001	-
10 mg/kg Defereasiroks - 5 mg/kg Defereasiroks farkı
En düşük kareler ortalaması	-	-1,85	-
Standart hata	-	0,695	-
%95 güven aralığı	-	-3,22, -0,48	-
p-değeri (3)	-	0,009	-

Değerler, tedavinin faktör olarak ve başlangıçtaki LIC'nin eş değişken olarak kullanıldığı, başlangıç ile 52. hafta arasında LIC'deki değişime ilişkin bir ANCOVA modelinden hesaplanmıştır.

(1) Dunnett ayarlaması kullanılarak iki yönlü simültane güven aralıkları

(2) LIC'deki ortalama azalmanın, plaseboya göre deferasiroks uygulanırken daha fazla olmadığı hipotezini testeden Dunnett ayarlaması olan tek yönlü p-değeri. Kritik alfa düzeyi: 0,025

(3) LİC'deki değişimin, iki deferasiroks grubunda aynı olduğu hipotezini test eden iki yönlü p-değeri. Kritik alfadüzeyi: 0,05

52. Haftada LIC değeri mevcut değilse, başlangıç sonrası elde edilen son LIC ileri taşınmıştır.

Bu analize yalnızca hem başlangıç LIC değeri, hem de başlangıç sonrasında en az bir LIC değeri olan hastalar dahil edilmiştir.

Birincil etkinlik sonucu, net bir doz-yanıt etkisi olduğunu gösteren ek analizlerle desteklenmiştir; bu etki, 5 mg/kg/gün deferasiroks grubuna kıyasla 10 mg/kg/gün deferasiroksgrubunda >3 mg Fe/g ka LIC azalması olan hastaların daha yüksek oranda olmasıylagösterilmiştir (sırasıyla

%%

32,7). Buna ek olarak, 5 mg/kg/gün deferasiroksgrubuna (% 25,5) kıyasla 10 mg/kg/gün deferasiroks grubunda (%49,15) yaklaşık iki kat dahafazla hastada başlangıç ile 52. hafta arasında LIC'nin >% 30 azaldığı bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral deferasiroksun emiliminden sonra, maksimal plazma konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süre ortanca değeri (tmaks) 1,5-4 saat arasındadır. Defereasiroks tabletlerindeki

19 / 23

deferasiroksun mutlak biyoyararlanım (EAA) oranı, intravenöz dozunun

%

70'i kadardır. Total maruz kalım (EAA), yüksek miktarda yağ içeren (içerdiği kalorinin % 50'sinden fazlasıyağlardan gelen) bir kahvaltıyla birlikte alındığında yaklaşık ikiye katlanmış; standart birkahvaltıyla birlikte alındığında yaklaşık % 50 artmıştır. Yağ içeriği normal veya fazla olanyemeklerden 30 dakika önce alınması, deferasiroks biyoyararlanımının (EAA) orta derecede(yaklaşık % 13-25) artmasıyla sonuçlanmıştır.

Dağılım:

Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (% 99) bağlanır; deferasiroksun dağılım hacmi küçük olup erişkinlerde yaklaşık 14litredir.

Biyotransformasyon:

Deferasiroksun ana metabolizma yolağı ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacağı glukuronidasyondur. Bu metabolizma sonucu meydana gelen glukuronidatların bağırsaktadekonjugasyonu ve tekrar emilimi (enterohepatik dolaşım) olasıdır. Deferasiroksun anametabolik yolak glukuronidasyonu, öncelikle UGT1A1 ve daha az olarak UGT1A3 tarafındangerçekleştirilir. Deferasiroksun insanlarda CYP450 aracılığıyla gerçekleşen (oksidatif)metabolizması, minör düzeyde (yaklaşık % 8) izlenmektedir. Hidroksiüre, deferasiroksmetabolizmasını in vitro inhibe etmez. Deferasiroks enterohepatik döngüye uğrar. Sağlıklıgönüllülerle yapılan bir çalışmada, tek doz deferasiroks uygulanmasından sonra kolestiraminuygulanması, deferasiroks maruziyetinde (EAA) % 45 azalma ile sonuçlanmıştır.

Eliminasyon:

Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun % 84'ü) dışkı yoluyla uzaklaştırılır. Deferasiroksun ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan bölümü azdır (dozun %8'i). Eliminasyon yarılanma-ömrü (t1/2) ortalama 8-16 saat arasında değişmektedir.

Deferasiroksun safra yolu ile atılımında MRP2 ve MXR (BCRP) taşıyıcıları rol oynar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Kararlı durum halinde deferasiroksun Cmaks and EAAo-24saat değerleri dozla yaklaşık olarak doğrusal şekilde artar. Çoğul dozları izleyen birikim faktörü, 1,3-2,3'tür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerin (12 - < 17 yaş) ve çocukların (2 - <12 yaş) tek ve çoklu dozlardan sonra deferasiroksa maruziyetinin erişkinlerdekinden düşük olduğu bulunmuştur. Altı yaşından küçük çocuklardakimaruziyet, erişkinlerdekinden % 50 kadar daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınanterapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun klinikte herhangi bir sonuca yol açmasıbeklenmez.

Cinsiyet:

20 / 23

Kadınlarda deferasiroksun görünürdeki klerensi, erkeklere kıyasla

%17,5

oranında daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun,klinikte herhangi bir sonuca yol açması beklenmez.

Geriyatrik popülasyon:

Deferasiroksun yaşlı (65 veya daha ileri yaşta) hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer / Böbrek yetmezliği:

Deferasiroksun farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir.

Hafif hepatik bozukluğu (Child Pugh A) olan 6 gönüllüde deferasiroksun ortalama AUC değeri normal hepatik fonksiyona sahip 6 gönüllüde bulunan değere kıyasla % 16 oranında artmışken,orta şiddette hepatik bozukluğu (Child-Pugh B) olan 6 gönüllüde deferasiroksun AUC değerinormal hepatik fonksiyona sahip 6 gönüllüde bulunan değer kıyasla % 76 oranında artmıştır.Hafif veya orta şiddette hepatik bozukluğu olan gönüllülerde deferasiroksun ortalama Cmaksdeğeri normal hepatik fonksiyona sahip gönüllülerde bulunan değere kıyasla % 22 oranındaartmıştır. Şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda maruziyet 2,8 kat artmıştır(bkz. bölüm 4.2 ve bölüm 4.4).

Normalin üst sınırının 5 katına kadar olan karaciğer transaminaz düzeyleri, deferasiroks farmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-öncesi veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksik etki veya karsinojenik potansiyel üzerine yapılan konvansiyonel çalışmaların sonuçları temel alındığında,aşırı demir yükü bulunan hastalarda özel bir tehlike işaret etmemiştir. Başlıca toksik bulgular;böbrek toksisitesi ve lens opasitesidir (katarakt). Yenidoğan ve genç hayvanlarda da benzerbulgularla karşılaşılmıştır. Böbrek toksisitesinin öncelikle; daha önce demir yükü bulunmayanhayvanlardaki demir açığına bağlı olduğu düşünülmektedir.

In vitro genotoksisite testleri ya negatif (Ames testi, kromozomal anomali testi) ya da pozitiftir (V79 taraması). Deferasiroks ölümcül dozlarda, demir yüklenmemiş sıçanlarda karaciğerolmasa da kemik iliğinde in vivo mikronükleus oluşumuna neden olmuştur. Bu tip etkiler dahaönce demir yüklenmiş sıçanlarda gözlenmemiştir. Deferasiroks 2 yıllık bir çalışmada sıçanlarave 6 aylık bir çalışmada p53+/- heterozigot farelere uygulandığında karsinojenikbulunmamıştır.

Üreme toksisitesi potansiyeli sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojenik etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlardaşiddetle toksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet ile ilgili yapısal varyasyonlarınsıklığında ve ölü doğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veyaüreme üzerinde daha başka etkilere neden olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERGenel özellikler

Deferasiroks, bir demir şelatörüdür. Deferasiroks, beyaz ila hafif sarımsı renkte tozdur. Molekül ağırlığı 373,4'tür.

21 / 236.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz SD (inek sütü kaynaklı)

Krospovidon Mikrokristalin sellülozPovidon (K30)

Sodyum lauril sülfat Kolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatAspartamPortakal aroması

6.2. Geçimsizlikler

Ürünün karbonatlı içeceklerde ve sütte eritilmesi, sırasıyla köpüklenmeye neden olacağından veya yavaş eriyeceğinden, önerilmemektedir.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiPVC/PE/PVDC-Alüminyum blisterler28 suda dağılabilen tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ALİ RAİF İLAÇ SANAYİ. AŞ.

Yeşilce Mahallesi Doğa Sokak No:434418 Kağıthane / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2018/123

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 08.03.2018

22 / 23