Rostalept 2 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ROSTALEPT 2 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Risperidon 2 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 118 mg Karmoizin 0.0264 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Pembe veya pembemsi - turuncu renkli, bir yüzü çentikli*, oblong film kaplı tablet.

*Çentik eşit doza bölmek için değil, sadece yutmayı kolaylaştırmak için kırmaya yardımcı olur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ROSTALEPT, pozitif (halüsinasyon, delüzyon, düşünce bozuklukları, saldırganlık, şüphecilik) ve/veya negatif (künt afekt, emosyonel ve sosyal çekingenlik ve konuşma yetersizliği)semptomların belirgin olduğu, erken dönem psikozlar, akut şizofrenik alevlenmeler, kronikşizofreni ve diğer psikotik durumlar dahil şizofreni hastalarının tedavisinde endikedir.ROSTALEPT, şizofreni ile ilgili afektif semptomları (depresyon, suçluluk duygusu, anksiyete) dahafifletir. ROSTALEPT, ilk tedaviye cevap verdiği gözlenen yetişkin hastalarda, idame tedavisisırasında klinik iyileşmenin devamı açısından da etkilidir.

ROSTALEPT, bipolar bozukluğun manik epizodunun tedavisinde endikedir. Bu epizodlar; duygu durumu yükselmesi veya aşırı hassaslaşması, kendini aşırı beğenme, uykuya duyulan ihtiyacınazalması, konuşmada zorlanma, düşüncelerin yarışması, şaşkınlık, agresif ve yıkıcı davranışlar dadahil olmak üzere muhakeme güçlüğü gibi semptomlarla karakterizedir.

1

ROSTALEPT, agresif veya diğer yıkıcı davranışların ön planda olduğu davranış ve diğer yıkıcı davranış bozukluklarının tedavisinde endikedir. ROSTALEPT ayrıca ilk tedaviye cevap verdiğigözlenen çocuk ve adolesanlarda idame tedavisi sırasında klinik iyileşmenin devamı açısından daetkilidir.

ROSTALEPT, çocuklarda ve ergenlerde otistik bozukluğa bağlı huzursuzluk (agresif belirtiler, kendine zarar verme, öfke nöbetleri, ani duygu durum değişiklikleri) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Şizofreni

Yetişkinler:

ROSTALEPT, günde bir ya da iki kez verilebilir.

Hastalar günde 2 mg ROSTALEPT ile başlamalıdır. Doz, ikinci gün 4 mg'a yükseltilebilir. Üçüncü günden sonra doz sabit kalabilir ya da gerektiğinde bireyselleştirilebilir. Çoğu hasta içinoptimal doz 4-6 mg/gün'dür. Bazı hastalarda, daha yavaş bir titrasyon fazı ve daha düşükbaşlangıç ve idame dozları uygun olabilir.

Günde 10 mg'ın üzerindeki dozların düşük dozlara göre daha etkili olduğu gösterilmemiştir ve bu dozlar ekstrapiramidal semptomlara neden olabilir. Günde 16 mg'ın üzerindeki dozlarıngüvenilirliği araştırılmadığından, bu dozun üzerinde kullanılmamalıdır.

İlave sedasyon gerektiğinde, ROSTALEPT ile tedaviye bir benzodiazepin eklenebilir.

Yaşlılar:

Günde iki kez 0,5 mg ile başlanması önerilir. Bu doz günlük iki kez 0,5 mg'lık artışlarla günde iki kez 1-2 mg'a bireysel olarak ayarlanabilir.

Adolesanlar:

18 yaş altındaki çocuklarda şizofreni tedavisinde veri yetersizliğinden dolayı risperidon kullanılması önerilmez.

İdame Tedavisi

2

Bir şizofreni hastasının ROSTALEPT tedavisine ne kadar devam etmesi gerektiği bilinmemekle birlikte, günde 2 mg ila 8 mg ROSTALEPT'ın relapsı geciktirmedeki etkililiği, kontrollü birçalışmada en az 4 hafta süreyle klinik olarak stabil kalıp daha sonra 1 ila 2 yıl süreyle takip edilenyetişkin hastalarda gösterilmiştir. Akut olarak yanıt veren hem yetişkin hem de adolesanhastaların, genellikle etkili dozlarını akut dönemin sonuna kadar sürdürmeleri gerekmektedir.İdame tedavisinin gerekli olup olmadığı konusunda, hastaların belirli aralıklarla yenidendeğerlendirmeleri gerekmektedir.

Daha Önce Tedaviyi Bırakan Hastalarda Tedavinin Yeniden Başlatılması

Tedavinin yeniden başlatılmasına ilişkin spesifik veri bulunmamakla birlikte, ROSTALEPT tedavisine ara verildikten sonra ilk titrasyon planına uyulması önerilir.

Diğer Antipsikotik İlaçlardan Geçiş Yapma

Şizofreni hastalarının diğer antipsikotik ilaçlardan ROSTALEPT'e geçiş yapmaları veya bu hastaların ROSTALEPT ile eşzamanlı olarak başka antipsikotiklerle tedavi edilmelerine ilişkinsistematik olarak toplanmış spesifik veri bulunmamaktadır.

Bipolar mani

Yetişkinler:

ROSTALEPT, 2 mg veya 3 mg ile başlanarak günde tek doz olarak verilmelidir. Endike olduğunda doz düzenlemeleri 24 saatten az sürede gerçekleştirilmemelidir ve doz artırımlarıgünde 1 mg olmalıdır. Etkinlik günde 1-6 mg arasında esnek dozlarda gösterilmiştir. 6 mgrisperidonu aşan günlük dozlar manik atağı olan hastalarda araştırılmamıştır.

Bütün semptomatik tedavilerde olduğu gibi devam eden ROSTALEPT kullanımı sürekli olarak değerlendirilmeli ve uygunluğu kanıtlanmalıdır.

Yaşlılar:

Günde iki kez 0,5 mg ile başlanması önerilir. Bu doz günlük iki kez 0,5 mg'lık artışlarla günde iki kez 1-2 mg'a bireysel olarak ayarlanabilir. Yaşlılarda klinik deneyim sınırlı olduğundan,dikkatli kullanılmalıdır.

Çocuklar ve adolesanlar:

3

18 yaş altındaki çocuklarda bipolar mani tedavisinde veri yetersizliğinden dolayı risperidon kullanılması önerilmez.

İdame Tedavisi

Akut bir manik epizotun ROSTALEPT ile tedavisi sırasında iyileşme gösteren hastaların daha uzun dönemli yönetimi konusunda klinisyenlere yol gösterecek kontrollü çalışmalardan eldeedilmiş kanıtlar mevcut değildir. Manide, hem ilk yanıtın sürdürülmesi hem de yeni manikepizotların önlenmesi için farmakolojik tedavinin akut yanıttan sonra da devam etmesi görüşühakim olmakla birlikte, ROSTALEPT'ın bu tür uzun dönemli tedavilerde (yani 3 haftadan dahafazla süren) kullanımını destekleyen sistematik olarak elde edilmiş veri bulunmamaktadır. Uzunsüreli olarak ROSTALEPT kullanmayı seçen doktorların, her bir hasta için ilacın uzun dönemlirisk ve faydalarını belirli aralıklarla yeniden değerlendirmeleri gerekmektedir.

Davranış ve diğer yıkıcı davranış bozuklukları

5-18 yaş arası çocuklar ve adolesanlar:

50 kg veya üzerinde olan hastalar:

Başlangıç dozu olarak günde bir defa 0,5 mg önerilir. Bu doz gerektiğinde, en fazla gün aşırı olmak kaydıyla 0,5 mg'lık dozlarla arttırılabilir. Birçok hasta için optimum doz günde bir defa 1mg'dır. Yine de bazı hastalarda günde bir defa 0,5 mg ile, bazılarında ise günde bir defa 1,5 mgile en iyi sonuç alınabilir.

50 kg'nin altında olan hastalar:

Başlangıç dozu olarak günde bir defa 0,25 mg önerilir. Bu doz gerektiğinde, en fazla gün aşırı olmak kaydıyla 0,25 mg'lık dozlarla arttırılabilir. Birçok hasta için optimum doz günde bir defa0,5 mg'dır. Yine de bazı hastalarda günde bir defa 0,25 mg ile, bazılarında ise günde bir defa0,75 mg ile en iyi sonuç alınabilir.

Tüm semptomatik tedavilerde olduğu gibi, ROSTALEPT'in sürekli kullanımı tedavi süresince değerlendirilmeli ve doğrulanmalıdır.

Çocuklar:

5 yaşın altındaki çocuklarda (bu hastalığa ilişkin) kullanımına dair deneyim yoktur.

Otizm

4

Çocuklar ve adolesanlar:

ROSTALEPT'in dozajı, hastanın ihtiyaç ve cevabına (ilacı tolere etmesine) göre kişiselleştirilmelidir.

Dozlamaya, 20 kg'ın altındaki hastalar için günde 0,25 mg, 20 kg ve üstündeki hastalar için ise günde 0,5 mg ile başlanmalıdır.

4. günde doz; 20 kg'ın altındaki hastalar için 0,25 mg, 20 kg ve üstündeki hastalar için de 0,5 mg artırılabilir.

Bu doz devam ettirilmeli ve cevap yaklaşık olarak 14. günde değerlendirilmelidir. Sadece yeterli klinik cevap veremeyen hastalarda, ilave doz artırımı düşünülebilir. 20 kg'ın altındaki hastalariçin 0,25 mg ve 20 kg ve üstündeki hastalar için 0,5 mg doz artırımları, 2 hafta ve daha uzunaralıklarla yapılmalıdır.

Klinik çalışmalarda, çalışılan en yüksek doz, 20 kg'ın altındaki hastalarda günlük 1,5 mg'ı, 20 kg ve üstündeki hastalarda günlük 2,5 mg'ı ve 45 kg üstündeki hastalarda günlük 3,5 mg'ıaşmamıştır. 15 kg'dan düşük ağırlığa sahip çocuklarda kullanılacak dozlara ilişkin herhangi birveri bulunmamaktadır.

Otistik bozukluğu olan pediyatrik hastalarda ROSTALEPT dozları

(toplam mg/gün)

Ağırlık Kategorileri	Günler 1-3	Günler 4 - 14+	Doz artışının gerektiği durumlardaki doz artırımı	Doz aralığı
<20 kg	0,25 mg	0,5 mg	> 2 hafta aralarla +0,25 mg	0,5 mg - 1,5 mg
>20 kg	0,5 mg	1 mg	> 2 hafta aralarla +0,5 mg	1 mg - 2,5 mg*
*45 kg'dan ağır vakalar daha yüksek doza gereksinim duyabilir; çalışı				an en yüksek doz 3,5

mg/gündür.

ROSTALEPT, günde bir kere veya günde iki kere uygulanabilir.

Somnolansı olan hastalar yatmadan önce günde bir ya da iki kez kullanımda fayda görebilirler.

5

Yeterli klinik cevaba ulaşıldığında ve devam ettirildiğinde, etkililik ve güvenliliğin optimal dengesine ulaşmak için yavaş yavaş dozun azaltılması düşünülebilir.

5 yaşın altındaki çocuklarda kullanımına dair yeterli deneyim yoktur.

Uygulama şekli:

Oral yoldan bir bardak su ile alınır. Besinler ROSTALEPT'in absorbsiyonunu etkilemez.

Tedavi bırakılacaksa ilacın yavaş yavaş kesilmesi önerilir. Antipsikotik ilaçların yüksek dozlarının aniden kesilmesinden sonra çok nadir olarak bulantı, kusma, terleme ve insomnia dadahil olmak üzere akut ilaç kesilme semptomları bildirilmiştir. Psikotik semptomlartekrarlayabilir ve istem dışı hareket bozukluklarının ortaya çıktığı (akatizi, distoni ve diskinezigibi) bildirilmiştir.

Diğer antipsikotiklerden geçiş:

Tıbbi olarak uygun olduğu durumlarda, ROSTALEPT tedavisi başladığında daha önceki tedavinin yavaş yavaş kesilmesi önerilir. Ayrıca, tıbbi olarak uygun olduğunda, depoantipsikotiklerden geçiş için bir sonraki planlanan enjeksiyon yerine, ROSTALEPT tedavisinebaşlanabilir. Halen devam etmekte olan antiparkinson ilaçlarla tedaviye devam edilipedilmeyeceği periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastaların normal renal işleve sahip yetişkinlere göre ilacın aktif antipsikotik fraksiyonunu elimine etme yetenekleri azalmıştır.

Bozulmuş karaciğer fonksiyonu olan hastalarda risperidonun serbest fraksiyonunun plazma konsantrasyonlarında artışlar görülür.

Endikasyona bağlı olmaksızın başlangıç ve takip eden dozlar yarıya düşürülmeli ve böbrek ve karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz titrasyonu daha yavaş olmalıdır.

Bu grup hastalarda ROSTALEPT dikkatle kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

6

Pediyatrik popülasyon ile ilgili bilgiler yukarıda “Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi” başlığı altında verilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyon ile ilgili bilgiler yukarıda “Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi” başlığı altında verilmiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Risperidon veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. Risperidon ve paliperidon ile tedavi edilen hastalarda anafilaktikreaksiyonlar ve anjiyoödem dahil olmak üzere hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir.Paliperidon risperidonun bir metabolitidir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Demanslı yaşlı hastalar Genel Mortalite

Konvansiyonel ve diğer yeni nesil (atipik) antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi, bu ilaç da demansı olan yaşlı hastaların psikozlarında kullanıldığında serebrovasküler olaylar,enfeksiyon, kalp yetmezliği ile ani ölüm vb nedenlerle ölüm riskinde artışa neden olmaolasılığı taşımaktadır.

Risperidon dahil atipik antipsikotik ilaçların incelendiği 17 kontrollü çalışmaya ilişkin meta-analizde, plaseboya kıyasla atipik antipsikotik ilaçlarla tedavi gören demanslı yaşlı hastalarda mortalitenin daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Bu hasta grubunda risperidon ile yapılan plasebokontrollü çalışmalarda, plasebo uygulanan hastalardaki %3,1oranına kıyasla risperidon uygulananhastalarda mortalite insidansı %4'dır. Olasılık oranı (%95 gerçek güven aralığı) 1,21 (0,7,2,1)'dir. Ölen hastaların ortalama yaşı 86'dır (yaş aralığı 67-100). İki geniş gözlemsel çalışmanınverileri, konvansiyonel antipsikotiklerle tedavi edilen demanslı yaşlı kişilerde de, tedavigörmeyenlere kıyasla, ölüm riskinde küçük bir artış olduğunu göstermiştir. Mevcut veriler, riskingerçek boyutunun tam bir şekilde tahmin edilmesi için yetersizdir ve risk artışının nedenibilinmemektedir. Gözlemsel çalışmalardaki mortalite artışı bulgularının hangi oranda antipsikotikilaca veya hastaların sahip oldukları bazı özelliklere bağlanabileceği açık değildir.

Furosemidle Birlikte Kullanım

7

Risperidon ile yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda demansı olan yaşlı hastalarda, tek başına risperidon (%3,1; ortalama yaş 84, yaş aralığı 70-96) ya da tek başına furosemid (%4,1; ortalamayaş 80, yaş aralığı 67-90) ile tedavi edilen hastalarla kıyaslandığında, furosemid+risperidon(%7,3; ortalama yaş 89, yaş aralığı 75-97) ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek mortaliteinsidansı gözlenmiştir. Furosemid+risperidon ile tedavi edilen hastalarda mortalitedeki artış dörtklinik çalışmanın iki tanesinde gözlenmiştir. Risperidonun diğer diüretiklerle birlikteuygulanması (esas olarak düşük dozda kullanılan tiyazid diüretikleri) benzer bulgular ile ilişkilideğildir.

Bu bulguyu açıklayacak bir patofizyolojik mekanizma tanımlanamamış ve ölüme sebebiyette tutarlı bir neden gözlenmemiştir. Ancak, kullanım kararından önce dikkat edilmeli ve bukombinasyonun veya diğer güçlü diüretiklerle birlikte uygulamanın risk ve yararlarıdeğerlendirilmelidir. Risperidon ile birlikte diğer diüretiklerin kullanımında hastalarda artanmortalite insidansına rastlanmamıştır. Tedaviden bağımsız olarak dehidratasyon mortalite içingenel bir risk faktörüdür ve demansı olan yaşlı hastalarda dikkatle dehidratasyondankaçınılmalıdır.

Serebrovasküler Advers Olaylar

Demanslı popülasyonda, bazı atipik antipsikotiklerle yapılan randomize plasebo kontrollü klinik çalışmalarda serebrovasküler advers olay riskinde yaklaşık 3 kat artış görülmüştür. Çoğunluklademanslı yaşlı hastalarda (>65 yaşında) risperidon ile altı plasebo kontrollü çalışmadan toplananveriler, serebrovasküler advers olayların (ciddi ve ciddi olmayan, birlikte) risperidon ile tedaviedilen hastaların

%%

1,2'sinde (8/712)meydana geldiğini göstermiştir. İhtimal oranı (% 95 tam güven aralığı) 2,96'dır (1,34, 7,50). Buartan riske yönelik mekanizma bilinmemektedir. Diğer antipsikotikler ve diğer hastapopülasyonlarında artan risk göz ardı edilemez. ROSTALEPT, inme risk faktörleri olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Serebrovasküler advers olay riski, Alzheimer demansına kıyasla karma veya vasküler tip demans hastalarında anlamlı ölçüde yüksektir. Bu nedenle, Alzheimer'dan başka demans tiplerine sahiphastalar risperidon ile tedavi edilmemelidir.

8

Doktorlara, her bir hastada bireysel inme riski prediktörlerini de göz önünde bulundurarak, demanslı yaşlı hastalarda ROSTALEPT kullanımının riskleri ve faydalarını değerlendirmeleriönerilir. Hastalar/bakıcılar yüzde, kollarda ya da bacaklarda beklenmedik halsizlik veyauyuşukluk ve konuşma veya görme bozuklukları gibi olası serebrovasküler advers olay belirtilerive semptomlarını hemen bildirme konusunda uyarılmalıdır. Risperidonun kesilmesi dahil tümtedavi seçenekleri gecikmeden değerlendirilmelidir.

ROSTALEPT, orta ila ciddi Alzheimer demans hastalarının sürekli agresyonu için ve kendilerine veya başkalarına zarar verme olasılığı olduğunda, sınırlı etkililiği olan veya hiçbir etkililiğibulunmayan, farmakolojik olmayan yaklaşımlarda yalnızca kısa süreli olarak kullanılmalıdır.

Hastalar düzenli olarak ve tedavilerinin sürdürülmeleri açısından yeniden değerlendirilmelidir.

Ortostatik Hipotansiyon

Risperidonun alfa-bloke edici aktivitesi nedeniyle, özellikle tedavinin başlangıç doz-titrasyonu döneminde (ortostatik) hipotansiyon görülebilir. Risperidon ve antihipertansif tedavinin birliktekullanımı ile pazarlama sonrası klinik açıdan önemli hipotansiyon gözlenmiştir. ROSTALEPTkardiyovasküler hastalığı (örneğin kalp yetmezliği, miyokard infarktüsü, ileti anomalileri,dehidratasyon, hipovolemi veya serebrovasküler hastalık) olduğu bilinen hastalarda dikkatlekullanılmalı ve doz yavaş yavaş, önerildiği gibi arttırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli). Hipotansiyon görüldüğünde doz azaltılmalıdır.

Lökopeni, Nötropeni ve Agranülositoz

ROSTALEPT dahil olmak üzere, antipsikotik ajanlarla lökopeni, nötropeni ve agranülositoz olayları bildirilmiştir. Pazarlama sonrası izlemde agranülositoz çok nadiren (<1/10.000 hasta)bildirilmiştir.

Klinik olarak anlamlı düzeyde düşük beyaz kan hücresi (WBC) sayımı veya ilaçla tetiklenmiş lökopeni/nötropeni öyküsüne sahip hastalar tedavinin ilk birkaç ayı boyunca izlenmeli ve ortadabaşka nedensel faktörler yokken WBC'de klinik olarak anlamlı bir düşüşe yönelik ilk belirtideROSTALEPT kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Klinik olarak anlamlı nötropenisi olan hastalar ateş veya diğer enfeksiyon semptomları veya belirtileri açısından dikkatle izlenmeli ve bu tür semptomlar veya belirtilerin ortaya çıkması ¹halinde derhal tedavi edilmelidir. Şiddetli nötropenisi olan hastalar (mutlak nötrofil sayımı <1 X10¹/L) ROSTALEPT kullanımına son vermeli ve iyileşene kadar WBC düzeylerini takipettirmelidir.

Tardif Diskinezi/Ekstrapiramidal Semptomlar (TD/EPS)

Dopamin reseptörlerinde antagonistik etkiler gösteren ilaçlar, özellikle dil ve/veya yüzde istemsiz ritmik hareketler ile karakterize tardif diskinezi gelişimi ile ilgili bulunmuştur. Ekstrapiramidalsemptomların görülmesinin tardif diskinezi gelişiminde bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir.Tardif diskinezi işaret ve semptomları görülürse tüm antipsikotik ilaçların kesilmesi göz önündetutulmalıdır.

Psikostimulanlarla (örn., metilfenidat) risperidonu birlikte kullanan hastalarda, ilaçlardan birini veya her ikisini ayarlarken ekstrapiramidal semptomlar ortaya çıkabileceği için dikkatliolunmalıdır. Stimulan tedavisinin kademeli olarak kesilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS)

Antipsikotiklerin kullanımı sırasında hipertermi, kas rijiditesi, otonom instabilite, bilinç bulanıklığı ve yüksek serum kreatinin fosfokinaz düzeyleri ile kendini gösteren nöroleptik malignsendromu oluştuğu bildirilmiştir. Miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği ilaveişaretler olabilir. Bu durumda ROSTALEPT dahil olmak üzere tüm antipsikotikler kesilmelidir.

Parkinson Hastalığı veya Lewy Cisimlerinin bulunduğu Demans

Parkinson Hastalığı veya Lewy Cisimcikli Demansı (LCD) olan hastalara ROSTALEPT dahil antipsikotikler reçete edilirken, hekimler risk/yarar değerlendirmesi yapmalıdır, Parkinsonhastalığı risperidon ile kötüleşebilir. Her iki grupta da antipsikotik ilaçlara duyarlılık artabileceğigibi Nöroleptik Malign Sendrom riski de artabilir. Bu hastalar klinik araştırmaların dışındatutulmuşlardır. Bu artan duyarlılığın semptomları arasında, ekstrapiramidal semptomlara ekolarak, konfüzyon, küntleşme ve sık düşmelerin olduğu postural instabilite bulunabilir.

Hiperglisemi ve Diabetes Mellitus

ROSTALEPT tedavisi sırasında hiperglisemi, diabetes mellitus ve önceden var olan diyabetin alevlenmesi bildirilmiştir.

10

Bazı durumlarda vücut ağırlığında bir ön artış rapor edilmiştir. Bu bir predispozan faktör olabilir. Ketoasidoz ile ilişki çok nadir olarak ve diabetik koma ile ilişki nadir olarak rapor edilmiştir.Uygun klinik izlem, kullanılan antipsikotik kılavuz kurallarına uygun olarak tavsiye edilebilir.ROSTALEPT dahil olmak üzere herhangi bir atipik antipsikotik ile tedavi edilen hastalardahiperglisemi semptomları (örneğin polidipsi, poliüri, iştah ve halsizlik gibi) izlenmelidir vediyabet hastaları glukoz kontrolünün kötüleşmesi açısından düzenli olarak izlenmelidir.

Kilo Alımı

Anlamlı kilo alımı bildirilmiştir. ROSTALEPT kullanıldığında kilo alımının izlenmesi önerilir. Hiperprolaktinemi

Hiperprolaktinemi, ROSTALEPT tedavisinde görülen yaygın bir yan etkidir. Prolaktin ilişkili yan etki belirtilerin (örneğin; jinekomasti, menstrual düzensizlikler, anovülasyon, fertilitebozuklukları, libido kaybı, erektil disfonksiyon ve galaktore) görüldüğü hastalarda prolactinplazma seviyelerinin değerlendirilmesi tavsiye edilmektedir.

Doku kültürü çalışmaları insan meme tümörlerinde hücre büyümesinin prolaktin tarafından stimule edilebileceğini belirtmektedir. Klinik ve epidemiyolojik çalışmalarda antipsikotikkullanımı ile ilişkisi açık bir şekilde gösterilememiş olsa da, ilgili tıbbi öyküsü olan hastalardadikkatli olunması önerilmektedir. ROSTALEPT, daha önceden hiperprolaktinemisi ve olasıprolaktine bağlı tümörü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

QT uzaması

QT uzaması, pazarlama sonrası çok nadir rapor edilmiştir. QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla birlikte kullanıldığında diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, bilinen kardiyovasküler hastalığı,ailede QT uzaması öyküsü, bradikardi veya elektrolit bozukluğu olan hastalarda (hipokalemi,hipomagnezemi), aritmojenik etki riskini artırabildiği için risperidon verildiğinde dikkatliolunmalıdır. ROSTALEPT'in de dahil olduğu antipsikotikler, uzamış QT Sendromu / Torsadesde Pointes'e neden olabileceği için, tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromuveya Torsades de Pointes hastalarında ROSTALEPT kullanılmamalıdır.

Nöbetler

ROSTALEPT, nöbet eşiğini potansiyel olarak düşüren durumlarda veya nöbet hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

11

Priapizm

Alfa-adrenerjik blokör özelliğinden dolayı ROSTALEPT ile tedavi sırasında priapizm görülebilir. Vücut Sıcaklığının Regülasyonu

Vücudun vücut sıcaklığını ayarlama yeteneğinin bozulması antipsikotik ilaçlarla ilişkilendirilmişir. Ağır egzersiz, aşırı sıcağa maruz kalma, eş zamanlı antikolinerjik tedavi görmeveya dehidratasyona uğrama gibi vücut ısısının artmasına katkıda bulunabilecek tablolargeçirebilecek hastalara ROSTALEPT reçete edilirken, uygun bakım önlemleri alınmalıdır.

Antiemetik etki

Risperidon ile yapılan klinik öncesi çalışmalarda antiemetik etki gözlenmiştir. Bu etki, eğer insanlarda oluşursa, bağırsak tıkanması, Reye sendromu ve beyin tümörü gibi durumları veyabelli ilaçların aşırı doz bulgu ve semptomlarını maskeleyebilir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalar aktif antipsikotik fraksiyonu elimine etmek için normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerden daha az yeteneğe sahiptir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarınplazma konsantrasyonunda risperidonun serbest fraksiyonu artış gösterir (Bkz Bölüm 4.2.).

Venöz tromboembolik olay

Antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olaylar (VTE) bildirilmiştir. Antipsikotik ilaç tedavisi gören hastalarda çoğunlukla kazanılmış VTE risk faktörleri bulunduğu için, VTE içintüm olası risk faktörleri, ROSTALEPT ile tedaviden önce ve sonra tanımlanmalı ve koruyucuönlemler alınmalıdır.

İntraoperatif Floppy İris Sendrom

Katarakt ameliyatı sırasında, ROSTALEPT dahil alfa 1a adrenerjik antagonist etki gösteren ilaçları kullanan hastalarda İntraoperatif Floppy İris Sendromu (IFIS) gözlenmiştir. IFIS,ameliyat sırasında ve sonrasında göz komplikasyonları riskini arttırabilir. Ameliyat öncesindehastanın alfa 1a adrenerjik antagonist ilaçları geçmişte kullanmış veya halen kullanmakta olduğugöz cerrahına mutlaka iletilmelidir.

12

Katarakt ameliyatı öncesinde alfa 1 bloker tedavisinin kesilmesinin potansiyel faydası kanıtlanmamıştır ve antipsikotik tedavinin kesilmesinin oluşturabileceği risk göz önündebulundurulmalıdır.

Uyku apnesi sendromu

ROSTALEPT kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesiriski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda ROSTALEPT kullanılırkendikkatli olunmalıdır.

Çocuklar ve adolesanlar

Davranış bozukluğu olan bir çocuğa veya adolesana risperidon reçete edilmeden önce, bu hastalar ağrı veya uygunsuz çevresel talepler gibi agresif davranışa yol açabilecek fiziksel ve sosyalnedenler açısından tam olarak değerlendirilmelidir.

Öğrenme yeteneğindeki olası sonuçları nedeniyle risperidonun sedatif etkisi bu popülasyonda yakından izlenmelidir. Risperidonun uygulanmasında zamanla yapılan bir değişiklik, çocuk veyaadolesanların dikkat kabiliyeti üzerindeki sedasyon etkisini geliştirebilir.

Risperidon vücut ağırlığında ve vücut kitle indeksindeki ortalama artışlar ile ilişkili bulunmuştur. Tedaviden önce temel ağırlık ölçümü ve düzenli kilo izlenmesi tavsiye edilir. Açık etiketli uzunsüreli uzatma çalışmalarında boy değişiklikleri beklenen yaşa uygun normlar içinde kalmıştır.Uzun süreli risperidon tedavisinin cinsel olgunlaşma ve boy üzerine etkileri yeterincearaştırılmamıştır.

Çocuk ve adolesanlardaki gelişme ve cinsel olgunlaşmada uzun süreli hiperprolaktineminin olası etkisi nedeniyle boy, kilo, cinsel olgunluk, menstrüel işlevin izlenmesi ve diğer olası prolaktinleilgili etkileri içeren endokronolojik durumun düzenli klinik değerlendirmesi göz önündebulundurulmalıdır.

Pazarlama sonrası gözlemsel bir çalışmanın sonuçları, risperidona maruz kalan 8-16 yaş arası deneklerin boylarının diğer atipik antipsikotik ilaç tedavisi alanlardan ortalama olarak yaklaşık3,0 ila 4,8 cm daha uzun olduklarını göstermektedir. Bu çalışma, risperidona maruz kalmanınfinal yetişkin boyu üzerinde herhangi bir etkisinin olup olmadığı, ya da kemik büyümesi üzerine

13

risperidonun doğrudan etkisinin olup olmadığı, ya da kemik büyümesi üzerine altta yatan hastalığın etkisinin olup olmadığını, ya da doğrusal büyüme artışı ile sonuçlanan altta yatan birhastalığın iyi kontrolünün bir sonucu olup olmadığını belirlemek için yeterli değildir.

Risperidon ile tedavi sırasında, ekstrapiramidal semptomlar ve diğer hareket bozuklukları açısından da düzenli muayene yapılmalıdır.

Çocuk ve adolesanlarda spesifik pozoloji önerileri için Bölüm 4.2.'ye bakınız.

ROSTALEPT 118 mg laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

ROSTALEPT 0,0264 mg karmoizin içermektedir. Alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik ilişkili etkileşimler QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar:

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, antiaritmikler (örn. kinidin, dizopiramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol), trisiklik antidepresan (örn. amitiriptilin), tetrasiklikantidepresanlar (örn. maprotilin), bazı antihistaminikler, diğer antipsikotikler, bazı antimalarialilaçlar (örn. kinidin ve meflokin) gibi QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte risperidonreçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Aynı şekilde elektrolit dengesizliği (hipokalemi,hipomagnezemi) ve bradikardiye yol açabilen ya da risperidonun hepatik metabolizmasını inhibeedenler ilaçlarla birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Bu liste indikatiftir vedetaylandırılmamıştır.

Merkezi sinir sistemini etkileyen ilaçlar ve alkol:

Risperidon, alkol, opiatlar, antihistaminikler ve benzodiazepinleri de içeren diğer merkezi sinir sistemini etkileyen maddelerle kombinasyon halinde kullanılırken sedasyonun artabileceğiriskine karşı dikkatli olunmalıdır.

Levodopa ve dopamin agonistleri:

14

ROSTALEPT, levodopa ve diğer dopamin agonistlerinin etkilerini antagonize edebilir. Eğer bu kombinasyon özellikle Parkinson hastalığının son aşamasında gerekli görülürse, her tedavinin endüşük etkili dozu reçete edilmelidir.

Hipotansif etkili ilaçlar:

Pazarlama sonrasında risperidon ve antihipertansif tedavinin eşzamanlı kullanılması ile klinik olarak belirgin hipotansiyon gözlenmiştir.

Psikostimulan İlaçlar

Psikostimulanların (örn., metilfenidat) risperidon ile birlikte kullanılması, tedavilerden birinin veya ikisinin birden değiştirilmesi halinde ekstrapiramidal semptomlara neden olabilir (bkz.Bölüm 4.4).

Paliperidon

Paliperidon, risperidonun aktif metaboliti olduğundan ve ikisinin kombinasyonu aditif aktif antipsikotik fraksiyon maruziyetine neden olabileceğinden oral ROSTALEPT'in paliperidon ileeş zamanlı kullanımı önerilmez.

Farmakokinetik ilişkili etkileşimler Yiyecekler ROSTALEPT''in emilini etkilemez.

Risperidon büyük oranda CYP2D6 aracılığıyla, daha düşük oranla da CYP3A4 aracılığıyla metabolize olur. Risperidon ve aktif metaboliti olan 9-hidroksirisperidon, P-glikoprotein (Pgp)substratlarıdır. CYP2D6 aktivitesini değiştiren veya CYP3A4 ve/veya P-gp aktivitesini güçlüindükleyen veya inhibe eden maddeler, risperidon aktif antipsikotik fraksiyonunfarmakokinetiğini etkileyebilirler.

Güçlü CYP2D6 İnhibitörleri

ROSTALEPT'in güçlü CYP2D6 inhibitörleri ile birlikte uygulanması risperidon plazma seviyesini yükseltebilir, ancak ilacın aktif antipsikotik fraksiyonunun plazma seviyesini daha azyükseltir. Güçlü CYP2D6 inhibitörlerinin yüksek dozları, risperidonun aktif antipsikotikfraksiyonunun konsantrasyonunu yükseltebilir (örn. paroksetin, aşağı bakınız). Kinidin gibi diğerCYP2D6 inhibitörlerinin de risperidonun plazma konsantrasyonlarını benzer bir yolla etkilemesibeklenmektedir. Özellikle yüksek dozlarda olmak üzere paroksetin, kinidin veya başka bir güçlü

15

CYP2D6 inhibitörü ile birlikte başlatıldığında veya kesildiğinde ROSTALEPT dozu doktorunuz tarafından tekrar değerlendirilmelidir.

CYP3A4 ve/veya P-gp İnhibitörleri

ROSTALEPT'in güçlü CYP3A4 ve/veya P-gp İnhibitörleri ile birlikte uygulanması risperidonun aktif antipsikotik fraksiyonunun plazma konsantrasyonunu yükseltebilir. Itrakonazol veya diğerCYP3A4 ve/veya P-gp İnhibitörleri tedaviye eklendiğinde veya kesildiğinde ROSTALEPT dozudoktorunuz tarafından tekrar değerlendirilmelidir.

CYP3A4 ve/veya P-gp İndükleyiciler

ROSTALEPT''in güçlü CYP3A4 ve/veya P-gp indükleyicileri ile birlikte uygulanması risperidonun aktif antipsikotik fraksiyonunun plazma konsantrasyonunu düşürebilir.Karbamazepin veya diğer güçlü CYP3A4 ve/veya P-gp indükleyiciler tedaviye eklendiğinde veyakesildiğinde ROSTALEPT dozu doktorunuz tarafından tekrar değerlendirilmelidir. CYP3A4indükleyiciler etkilerini zamana bağlı bir şekilde gösterir ve başlama sonrası maksimum etkiseviyelerine ulaşmaları en az 2 hafta alabilir. Kesildiklerinde de CYP3A4 indüksiyonununazalması en az 2 hafta alabilir.

Proteine Yüksek Oranda Bağlı İlaçlar

ROSTALEPT proteinlere yüksek oranda bağlı ilaçlarla birlikte kullanıldığında her iki ilacın plazma proteinlerinden klinik olarak ilgili displasmanı söz konusu değildir.

İlaçlar birlikte kullanılırken, metabolizma yoluna veya muhtemel dozaj ayarlama ihtiyacına ilişkin bilgiler için ilgili etikete bakılmalıdır.

Örnekler

Risperidon ile potansiyel olarak etkileşen ya da etkileşme göstermemiş ilaçlarla ilgili örnekler aşağıda listelenmiştir:

Diğer ilaçların risperidonun farmakokinetiği üzerine etkisi Antibakteriyeller:

• Orta dereceli bir CYP3A4 inhibitörü ve P-gp inhibitörü olan eritromisin, risperidon ve aktif antipsikotik fraksiyonunun farmakokinetiğini değiştirmez.

16

• Güçlü CYP3A4 indükleyici ve P-gp indükleyici olan rifampisin, aktif antipisikotikfraksiyonun plazma konsantrasyonunu düşürür.

Antikolinesterazlar:

• Her ikisi de CYP2D6 ve CYP3A4 substratı olan donepezil ve galantamin, risperidon ve aktifantipsikotik fraksiyonunun farmakokinetiğini üzerine klinik olarak anlamlı bir etkigöstermemektedir.

Antiepileptikler:

• Güçlü CYP3A4 indükleyici ve P-gp indükleyici olan karbamazepin, risperidonun aktifantipsikotik fraksiyonunun plazma konsantrasyonunu düşürür. Fenitoin ve fenobarbitaller gibihem P-glikoproteini hem de CYP3A4 hepatik enzimlerini indükleyen ilaçlarla da benzeretkiler görülebilir.

• Topiramat, risperidonun biyoyararlanımını ılımlı şekilde düşürmüş olup, aktif antipsikotikfraksiyonun biyoyararlanımını düşürmemiştir. Bu nedenle bu etkileşimin klinik açıdananlamlı olması muhtemel değildir.

Antifungallar:

• Günde 200 mg dozunda olmak üzere güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve P-gp inhibitörü olanitrakonazol, 2 ila 8 mg/gün risperidon dozlarında aktif antipsikotik fraksiyonun plazmakonsantrasyonlarını yaklaşık %70 oranında artırmıştır.

• Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve P-gp inhibitörü olan ketokonazol, günde 200 mg dozundarisperidonun plazma konsantrasyonlarını artırmış ve 9-hidroksirisperidonun plazmakonsantrasyonlarını düşürmüştür.

Antipsikotikler:

• Fenotiyazinler, risperidonun plazma konsantrasyonlarını arttırabilirler ancak aktif antipsikotikfraksiyonun konsantrasyonunu etkilemezler.

Antiviraller:

• Proteaz inhibitörleri: Resmi bir çalışma bulunmamakla birlikte ritonavir güçlü bir CYP3A4inhibitörü ve zayıf CYP2D6 inhibitörü olduğu için, ritonavir ve ritonavir arttırılmış proteaz

17

inhibitörleri risperidonun aktif antipsikotik fraksiyonunun konsantrasyonlarını potansiyel olarak arttırırlar.

Beta blokörler:

• Bazı beta blokörler, risperidonun plazma konsantrasyonlarını arttırabilirler ancak aktifantipsikotik fraksiyonun konsantrasyonunu etkilemezler.

Kalsiyum kanal blokörleri:

• Orta dereceli bir CYP 3A4 inhibitörü ve bir P-gp inhibitörü olan verapamil, risperidonun veaktif antipsikotik fraksiyonunun plazma konsantrasyonlarını arttırır.

Gastrointestinal ilaçlar:

• H2-reseptör antagonistleri: Her ikisi de CYP2D6 ve CYP3A4'ün zayıf inhibitörleri olansimetidin ve ranitidin, risperidonun ve daha az bir oranla da aktif antipsikotik fraksiyonunbiyoyararlanımını arttırırlar.

SSRI ve Trisiklik antidepresanlar:

• Güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan fluoksetin, aktif antipsikotik fraksiyonunu daha az olmaküzere, risperidonun plazma konsantrasyonlarını artırır.

• Güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan paroksetin, günde 20 mg'a kadar olan dozlarda aktifantipsikotik fraksiyonunu daha az olmak üzere, risperidonun plazma konsantrasyonlarınıartırır.

• Bununla birlikte, paroksetin daha yüksek dozlarında risperidon aktif antipsikotik fraksiyonunkonsantrasyonlarını da yükseltebilir.

• Trisiklik antideprasanlar, risperidonun plazma konsantrasyonunu yükseltebilir ancak aktifantipsikotik fraksiyonun plazma konsantrasyonlarını etkilemez. Amitriptilin, risperidonunveya aktif antipsikotik fraksiyonun farmakokinetiğini etkilemez.

• Zayıf bir CYP2D6 inhibitörü olan sertralin ve zayıf bir CYP3A4 inhibitörü olan fluvoksamin,günde 100 mg'a kadar olan dozlarda, risperidon etkin antipsikotik fraksiyonununkonsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı değişikliklerle ilişkilendirilmemiştir. Ancaksertralin veya fluvoksaminin günde 100 mg'dan yüksek olan dozları, risperidon etkinantipsikotik fraksiyonunun konsantrasyonlarını artırabilir.

18

Risperidonun diğer ilaçların farmakokinetikleri üzerine etkileri

Antiepileptikler:

• Risperidon, valproat veya topiramat farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkigöstermemektedir.

Antipsikotikler:

• Bir CYP2D6 ve CYP3A4 substratı olan Aripiprazol: Risperidon tabletler veya injeksiyonlar,ariprazol ve aktif metaboliti dehidroariprazol farmakokinetiğini etkilememiştir.

Digital glikozitler:

• Risperidon, digoksin farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı bir etki göstermemektedir.Lityum:
• Risperidon, lityum farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı bir etki göstermemektedir.Risperidonun Furosemit ile birlikte kullanım

• Eşzamanlı olarak furosemid alan demanslı yaşlı hastalarda mortalitenin artışı ile ilgili olarakbölüm 4.4'e bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır. Bu çalışmaların sonuçlarının pediyatrik hastalar ile ilişkisi bilinmemektedir.

Çocuklarda ve adolesanlarda ROSTALEPT ile psikostimülanların (örneğin metilfenidat) kombine kullanımı, ROSTALEPT'in farmakokinetiğini ve etkinliğini değiştirmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Birlikte furosemid kullanan demanslı yaşlı hastalarda artan mortalite ile ilgili olarak “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri” bölümüne bakınız.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

19Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ROSTALEPT'in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kontrasepsiyon gerekliliğine işaret edecek yeterli bilgi mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmalarında risperidonun teratojenik etkisine rastlanmamış; fakat diğer üreme toksisitesi tipleri görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir. Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara (ROSTALEPT dahil)maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri(ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomlarıaçısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans,respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Yeni doğanlar dikkatliceizlenmelidir. ROSTALEPT kesinlikle gerekli olmadıkça gebelik sırasında kullanılmamalıdır.Gebelik sırasında tedavinin bırakılması gerekiyorsa, bu aniden yapılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvan çalışmalarında, risperidon ve 9-hidroksi-risperidon süt ile atılmaktadır (süte geçmektedir). Risperidon ve 9-hidroksirisperidonun az miktarlarda anne sütüne de geçtiğikanıtlanmıştır. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyonlar ile ilgili herhangi bir veri mevcutdeğildir. Bu nedenle emzirmenin çocuk açısından faydası, çocuğun karşılaşacağı potansiyelrisklere karşı değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dopamin D2 reseptörlerini antagonize eden diğer ilaçlarda olduğu gibi, ROSTALEPT prolaktin düzeyini yükseltir. Hiperprolaktinemi, hipotalamik GnRH'ı baskılayabilir ve pitüitergonadotropin salgısının azalmasına yol açabilir. Bu durum daha sonra, hem kadın hem de erkekhastalarda, gonadal steroidogenezi bozarak, reprodüktif fonksiyonu inhibe edebilir.

Klinik dışı çalışmalarda konuya ilişkin etkiler gözlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ROSTALEPT sinir sistemi ve görme duyusuna ilişkin potansiyel etkileri nedeniyle araç ve makine kullanma becerileri üzerinde minör ya da orta derecede etki gösterir (Bkz. Bölüm 4.8).

20

Bu nedenle hastaların, bireysel duyarlılıkları anlaşılıncaya kadar, araç ve makine kullanmamaları önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

En sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (>%10 sıklıkta): Parkinsonizm, sedasyon/somnolans, baş ağrısı ve insomnia'dır.

Aşağıda verilen tüm advers ilaç reaksiyonları klinik çalışmalarda bildirilmiştir. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Sistem Organ Sınıfı Advers İlaç Reaksiyonları Sıklık Çok yaygın Yaygın Yaygın Olmayan Seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Pnömoni, bronşit, üstsolunum yoluenfeksiyonu,sinüzit, idraryolu enfeksiyonu, grip, kulakenfeksiyonu,influenza Solunum sistemi enfeksiyonu, sistit, göz enfeksiyonu, tonsillit, onikomikoz, selülit lokalize enfeksiyon, viral enfeksiyon, acarodermatitis Enfeksiyon Kan ve lenf sistemi hastalıkları Nötropeni, beyaz kan hücresisayısında azalma,trombositopeni,anemi, hematokritazalması, eozinofil Agranülositozc

21

sayısında artma Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite Anafilaktik reaksiyonc Endokrin hastalıkları Hiperprolaktine •a mi Uygunsuz antidiüretik hormon salgılama, idrarda glukoz bulunması Metabolizma ve beslenmehastalıkları Kilo alımı, iştah artışı,iştah azalması, Diyabetes mellitusb,hiperglisemi,polidipsi, kilokaybı, anoreksi,kan kolesteroldüzeyindeyükselme Su intoksikasyonu, hipoglisemi, hiperinsülinemc kan trigliserit düzeyinde yükselme Diyabetik ketoasidoz Psikiyatrik hastalıklar İnsomniad Uyku bozuklukları ajitasyon, depresyon, anksiyete Mani, kabus, konfüzyonaldurum, libidoazalması, sinirlilik, Katatoni, uyurgezerlik, uyku ilişkili yeme problemi, künt afekt, anorgazmi Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı, parkinsoni d zm , somnolans, sedasyon Akatizid, distonid, diskinezid, tremor, sersemlik, Tardif diskinezi, serebral iskemi,uyaranlara yanıtvermeme, bilinçkaybı, depresifbilinç durumu,konvülsiyond, Nöroleptik malignant sendrom, serebrovasküle r olay, diyabetik

22

senkop, psikomotor hiperaktivite, denge bozukluğu, anormal koordinasyon, postural sersemlik, dikkat bozukluğu, disartri, disguzi, hipoestezi, parestezi koma, başta titreme Göz hastalıkları Bulanık görme, konjunktivit Fotofobi, göz kuruluğu, gözyaşarmasındaartma, okülerhiperemi Glokom, göz hareket bozukluğu, göz devirme, gözkapağı kenarında kabuklanma, floppy iris sendromu (intraoperatif)c Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigo, kulak çınlaması, kulakağrısı Kardiyak hastalıklar Taşikardi, Atriyal fibrilasyon, atrioventrikülerblok, iletimbozukluğu,elektrokardiyogramda QT uzaması,bradikardi, normalolmayan Sinüs aritmi

23

			elektrokardiyogra m, palpitasyonlar
Vasküler hastalıklar		Hipertansiyon	Hipotansiyon ortostatik hipotansiyon, kızarma	Akciğer emboli, venöztromboz
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar		Dispne, faringolaringeal ağrı, öksürük, burun kanaması, burun tıkanıklığı	Aspirasyon, pnömonisi,pulmonerkonjesyon,solunum sistemitıkanıklığı, raller,hırıltılı solunum,disfoni, solunumbozukluğu	Uyku apnesi sendromu,hiperventilasyon
Gastrointestin al hastalıklar		Abdominal ağrı, kusma,abdominalrahatsızlık,diyare, bulantı,konstipasyon,diş ağrısı,dispepsi, ağızkuruluğu	Fekal (gaita) kaçırma, fekalom,gastroenterit,disfaji, midedeveya bağırsak gazbirikimi	Pankreatit, bağırsaktıkanıklığı,dudak iltihabı(şilit), şişmişdil	ileus
Deri ve deri altı dokuhastalıkları		Döküntü, eritem,	Ürtiker, kaşıntı, alopesi,hiperkeratoz,egzama, kuru cilt,deride renkdeğişikliği, akneseboreik dermatit,cilt rahatsızlığı,	İlaç döküntüsü, kepek	Anjiyoödem

24

			cilt lezyonu
Kas-iskelet bozukluklar,bağ doku vekemikhastalıkları		Kas spazmları, Kas-iskeletağrısı, sırtağrısı, artralji	Kan kreatin fosfokinazdüzeyinde artış,duruş anormalliği,eklem sertliği,eklem şişliği, kaszayıflığı, boyunağrısı	Rabdomiyoliz
Böbrek ve idrar yoluhastalıkları		İdrar tutamama	pollaküri, idrar retansiyonu, dizüri
Gebelik, pueperiyumdurumları veperinataldurumlar				Neonatal ilaç yoksunluk sendromuc
Üreme sistemi ve memehastalıkları			Erektil disfonksiyon, boşalma bozukluğu amenore, menstrüel bozuklukd, jinekomasti, galaktore, seksüel disfonksiyon, meme ağrısı, meme rahatsızlığı, vajinal akıntı	Priapizmc, gecikmiş menstrüasyon, meme dolgunluğu, meme akıntısı, meme büyümesi
Genel bozukluklar		Ödemd yüksek ateş, göğüs	Yüzde ödem, titreme, vücut	Hipotermi, vücut

25

ve uygulama bölgesineilişkinhastalıklar		ağrısı, asteni, yorgunluk, ağrı	sıcaklığında artış, anormal yürüme,susama, göğüsterahatsızlık hissi,rahatsızlık,keyifsizlik,anormal hissetme	sıcaklığında azalma, periferik soğukluk, ilaç yoksunluk sendromu, endürasyonc
Hepato-bilier hastalıklar			Transaminaz artışı, gama- glutamiltransferaz artışı, hepatikenzim artışı	Sarılık
Yaralanma, zehirlenme veprosedürelkomplikasyonlar		Düşme	Prosedürel ağrı

^a Hiperprolaktinemi bazı olgularda jinekomasti, menstrüel bozukluklar, amenore, anovülasyon, galaktore, fertilite bozuklukları, libido kaybı ve erektil disfonksiyona yol açabilir.^b Plasebo kontrollü araştırmalarda, diabetes mellitus risperidon tedavisindeki hastalarda %0,18oranında, plasebo grubunda ise %0,11 oranında bildirilmiştir. Tüm klinik araştırmalardakibütünsel insidansı, risperidon tedavisindeki tüm hastalarda %0,43 olmuştur.^c ROSTALEPT klinik çalışmalarında gözlenmemiş, ama risperidon ile pazarlama sonrasıdönemde gözlenmiştir.

^d Ekstrapiramidal bozukluk ortaya çıkabilir: Parkinsonizm (tükrük salgısında artış, kas-iskelet katılığı, parkinsonizm, ağızda sulanma, dişli çark belirtisi, bradikinezi, hipokinezi, maske yüz,kaslarda gerginlik, akinezi, ense sertliği, kaslarda sertlik, parkinsoniyen adım, anormal glabellarefleksi, parkinsoniyen dinlenme tremoru), akatizi (akatizi, huzursuzluk, hiperkinezi ve huzursuzbacak sendromu), tremor, diskinezi (diskinezi, kaslarda seğirme, koreatetozis, atetozis vemiyoklonus), distoni. Distoni şunları kapsamaktadır; distoni, hipertoni, tortikollis, istemsiz kaskasılmaları, kas kasılması, blefarospazm, okulogirasyon, dilde paralizi, fasyal spazm,

26

laringospazm, miyotoni, opistotonus, orofaringeal spazm, plörototonus, dilde spazm ve trismus. Mutlaka ekstrapiramidal orijine sahip olması gerekmeyen, daha geniş bir semptom spektrumununverildiğine dikkat edilmelidir. İnsomnia şunları içerir; uykuyu başlatma, sürdürme güçlüğü.Konvülsiyon içeriği; grand-mal konvülsiyon. Menstrüel bozukluk şunları içerir; düzensizmenstrüasyon, oligomenore. Ödem şunları içerir; generalize ödem, periferik ödem, gode bırakanödem.

Paliperidon formülasyonlarıyla kaydedilen istenmeyen etkiler

Paliperidon, risperidonun aktif metabolitidir. Bu nedenle, bu bileşenlerin advers reaksiyon profilleri (hem oral hem de enjektabıl formülasyonlar dahil) birbirleri için geçerlidir. Yukarıdakiadvers reaksiyonlara ek olarak, paliperidon ürünleriyle aşağıdaki advers reaksiyon kaydedilmiştirve ROSTALEPT ile de ortaya çıkması beklenebilir:

Kardiyak bozukluklar: Postüral ortostatik taşikardi sendromu

Sınıf etkileri

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, risperidon ile pazarlama sonrası dönemde çok ender olarak QT uzaması olguları bildirilmiştir. QT aralığını uzatan antipsikotikler ile bildirilen sınıfla ilişkilidiğer kardiyak etkiler arasında ventriküler aritmi, ventriküler fibrilasyon, ventriküler taşikardi,ani ölüm, kardiyak arrest ve Torsades de Pointes bulunmaktadır.

Venöz tromboembolizm

Antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolizm olguları (pulmoner embolizm dahil) ve derin ven trombozu olguları bildirilmiştir (sıklık bilinmemektedir).

Kilo alma

Vücut ağırlığının >

%

7'si oranında kilo alma kriterini karşılayan risperidon ve plasebo ile tedavi edilen yetişkin şizofreni hastalarının oranları, 6 ila 8 haftalık bir havuzda plasebo kontrollüçalışmalarda karşılaştırılmıştır ve plaseboya (%9) nazaran risperidon (%18) ile kilo almainsidansının istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha fazla olduğu görülmüştür. Akut mani hastasıyetişkinlerde plasebo kontrollü 3 haftalık havuzda, son noktada kiloda > %7 oranında artışinsidansı risperidon (%2,5) ve plasebo (%2,4) gruplarında karşılaştırılmış ve aktif kontrolgrubunda (% 3,5) biraz daha yüksek olduğu görülmüştür.

27

Davranış ve diğer rahatsız edici davranış bozuklukları olan çocuk ve adolesan popülasyonunda yapılan uzun süreli çalışmalarda, kilo, 12 aylık tedaviden sonra ortalama 7,3 kg artmıştır. 5-12yaş arasındaki normal çocuklarda beklenen kilo alma oranı yılda 3 ila 5 kg'dır. 12-16 yaşındakihastalarda, erkekler yılda yaklaşık 5 kg alırken bu durum kızlarda yılda 3 ila 5 kg'da kalmıştır.

Özel popülasyonlar hakkında ek bilgi

Yetişkin hastalara oranla demanslı yaşlı hastalarda veya pediatrik hastalarda daha yüksek insidansın rapor edildiği advers ilaç reaksiyonları (AİR) aşağıda açıklanmaktadır:

Demans hastalığına sahip yaşlılarda

Demanslı yaşlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda geçici iskemik atak ve serebrovasküler kaza sırasıyla

%%

1,5 sıklığa sahip AİR'ler olarak bildirilmiştir. Ayrıca, aşağıdaki AİR'lerindemanslı yaşlı hastalarda > % 5 sıklığında olduğu ve diğer yetişkin popülasyonda görülen sıklığınen az iki katı olduğu bildirilmiştir: idrar yolu enfeksiyonu, periferal ödem, letarji ve öksürük.

Pediatrik hastalar

Genel olarak çocuklarda gözlenen advers reaksiyon tiplerinin yetişkinlerde gözlenen ile benzer olması beklenir. Aşağıdaki AİR'lerin, pediatrik hastalarda (5 ila 17 yaş)>%5 sıklığında olduğu veyetişkinlerde yapılan klinik çalışmalarda görülen sıklığın en az iki katı olduğu bildirilmiştir: uykubasması/sedasyon, halsizlik, baş ağrısı, iştah artışı, kusma, üst solunum yolları enfeksiyonu,burun tıkanıklığı, karın ağrısı, baş dönmesi, öksürük, ateş, titreme, ishal ve enürezis.

Çocuklarda, cinsel gelişim ve boy üzerinde risperidonun uzun süreli etkileri yeterince araştırılmamıştır. (Bkz Bölüm 4.4)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

28

Genellikle, bildirilen işaret ve semptomlar ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin artması şeklindedir. Doz aşımı semptomları, uyuşukluk ile sedasyon, taşikardi ile hipotansiyon veekstrapiramidal semptomlardır. Doz aşımı halinde QT-uzaması ve konvülziyonlar bildirilmiştir.Oral risperidon ve paroksetinin kombine kullanımındaki doz aşımı ile ilişkili olarak Torsade depointes rapor edilmiştir.

Akut doz aşımı durumlarında birden fazla ilaç ihtimali düşünülmelidir.

Tedavi

Solunum yolu açılmalı ve açık tutulmalı, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalıdır. Gastrik lavaj (hastanın bilinci kapalı ise, entübasyondan sonra), aktif kömür ve birlikte birlaksatif uygulanması ilaç alındıktan sonra bir saatten az bir zaman dilimi içinde düşünülmelidir.Kardiyovasküler izleme hemen başlatılmalı ve sürekli elektrokardiyografik izleme ile muhtemelaritmiler takip edilmelidir.

ROSTALEPT'e özgü bir antidot yoktur. Bu yüzden uygun destekleyici önlemler alınmalıdır. Hipotansiyon ve dolaşım kolapsı intravenöz sıvı ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygunönlemlerle tedavi edilmelidir. Şiddetli ekstrapiramidal semptomlarda antikolinerjik tedaviuygulanmalıdır. Hasta durumu düzelinceye kadar yakın tıbbi gözlem altında tutulmalı veizlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05A X08

Etki mekanizması:

Risperidon, kendine özgü özellikleri olan selektif bir monoaminerjik antagonisttir. Serotoninerjik 5-HT₂ ve dopaminerjik D₂ reseptörlerine yüksek afiniteyle bağlanır. Alfa₁-adrenerjik reseptörlere,daha düşük afiniteyle H₁-histaminerjik ve alfa₂-adrenerjik reseptörlere de bağlanır. Risperidonunkolinerjik reseptörlere afinitesi yoktur. Risperidon, güçlü bir dopamin D₂ reseptörü antagonistiolarak, şizofrenideki pozitif semptomları düzelttiği kabul edilirken, klasik nöroleptiklere kıyaslamotor aktivitede depresyona ve katalepsi oluşumuna daha az neden olur. Dengeli bir santral

29

serotonin ve dopamin antagonizması, ekstrapiramidal yan etkileri azaltabilir ve tedavinin etkinliğini şizofreninin negatif ve afektif semptomlarına yayabilir.

Farmakodinamik etkiler Klinik etkililikŞizofreni

Risperidonun kısa dönem şizofreni tedavisindeki etkililiği, şizofreni için DSM-IV kriterlerine uyan 2500'den fazla hastanın katıldığı, 4 ile 8 hafta süreli dört çalışmada belirlenmiştir. Gündeiki kez uygulanan risperidon dozunun 10 mg/gün'e kadar titre edildiği 6 haftalık, plasebokontrollü bir araştırmada, Kısa Psikiyatrik Derecelendirme Ölçeği (BPRS) toplam skorunda,risperidon plasebodan üstün bulunmuştur. Dört sabit risperidon dozu kullanılan (günde iki kezuygulama ile 2, 6, 10 ve 16 mg/gün), 8 haftalık, plasebo kontrollü bir araştırmada dört risperidongrubunun hepsi de, Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) toplam skorunda plasebodanüstündü. Beş sabit risperidon dozu (günde iki kez uygulama ile 1, 4, 8, 12 ve 16 mg/gün) ileyürütülen 8 haftalık bir doz kıyaslama çalışmasında, 4, 8 ve 16 mg/gün risperidon doz gruplarıPANSS toplam skorunda 1 mg risperidon doz grubundan üstündü. İki sabit risperidon dozununkullanıldığı (günde bir kez uygulama ile 4 ve 8 mg/gün) 4 hafta süreli, plasebo kontrollü bir dozkıyaslama çalışmasında, her iki risperidon doz grubu, toplam PANSS skoru ve bir yanıtölçümünü de (PANSS toplam skorunda >%20 azalma) kapsayan çeşitli PANSS ölçümlerindeplasebodan üstün bulundu. Daha uzun süreli bir araştırmada, ağırlıklı olarak şizofreni için DSM-IV kriterlerini karşılayan ve bir antipsikotik ilaç ile en az 4 hafta süreyle klinik olarak stabilkalmış, ayakta tedavi gören yetişkin hastalar, 2 ile 8 mg/gün risperidon ya da haloperidolerandomize edildi ve 1 ile 2 yıl boyunca nüks için gözlem yapıldı. Risperidon almakta olanhastalarda bu süre içinde nüks zamanı, haloperidol almakta olanlara kıyasla, anlamlı ölçüde dahauzun oldu.

Bipolar bozuklukta manik epizotlar

Bipolar I bozukluğa bağlı manik epizotların akut tedavisinde risperidon monoterapisinin etkililiği üç çift-kör, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, DSM-IV kriterleri temelinde bipolar Ibozukluğu olan yaklaşık 820 hasta üzerinde ortaya konulmuştur. Bu üç çalışmada, 1 ile 6 mg/gündozunda risperidonun (başlangıç dozu iki çalışmada 3 mg ve bir çalışmada 2 mg), öncedentanımlanmış birincil sonlanım noktasında (Young Mani Derecelendirme Ölçeği (YMRS) toplam

30

skorunda 3. haftada başlangıç dönemine göre değişim), plasebodan anlamlı ölçüde üstün olduğu gösterilmiştir. İkincil etkililik sonuçlanımları da, genel olarak birincil sonuçlanım ile uyumluolmuştur. Toplam YMRS skorunda başlangıç döneminden 3 haftalık sonlanım noktasına kadar>%50 azalma gösteren hastaların yüzdesi, risperidon için plasebodan anlamlı olarak dahayüksekti. Bu üç çalışmanın bir tanesinde, bir haloperidol kolu ve 9 haftalık bir çift-kör idamedönemi de bulunmaktaydı. Etkililik, 9 haftalık idame tedavisi dönemi boyunca kalıcı oldu.Toplam YMRS skorunda başlangıca göre olan değişim, sürekli bir düzelme gösterdi ve 12.haftada risperidon ve haloperidol arasında benzer nitelikteydi.

Akut mani tedavisinde duygudurum stabilize edici ajanlara eklenen risperidonun etkililiği, bipolar I bozukluk için DSM-IV kriterlerine uyan yaklaşık 300 hastanın yer aldığı 3 haftalık çift-kör iki çalışmanın birinde gösterildi. Bu 3 haftalık çalışmalardan birinde, lityum ya da valproatüzerine eklenen, 2 mg/gün ile başlanan 1 ile 6 mg/gün dozlarındaki risperidon, öncedentanımlanmış birincil sonlanım noktasında (YMRS toplam skorunda 3. haftada başlangıçdönemine göre değişim), tek başına lityum ya da valproata kıyasla üstündü. İkinci bir 3 haftalıkçalışmada, lityum, valproat veya karbamazepin ile kombinasyon şeklinde, 2 mg/gün ile başlanan1 ile 6 mg/gün dozlarındaki risperidon, YMRS toplam skorunun azaltılmasında tek başına lityum,valproat veya karbamazepinden üstün bulunmadı. Bu çalışmadaki başarısızlık için olası biraçıklama, risperidon ve 9-hidroksirisperidon klerensinin karbamazepin tarafından indüklenmesi,böylelikle risperidon ve 9-hidroksirisperidonun subterapötik düzeylere inmesiylesonuçlanmasıdır. Yapılan bir post-hoc analizde karbamazepin grubu analiz dışında tutulduğunda,lityum ya da valproat ile kombine edilen risperidon, YMRS toplam skorunun azaltılmasında tekbaşına lityum veya valproattan üstün bulunmuştur.

Demansta devam eden saldırganlık

Risperidonun, saldırganlık, ajitasyon, psikoz, aktivite gibi davranışsal bozukluklar ve afektif bozukluklar içeren Davranışsal ve Psikolojik Demans Semptomları (BPSD) tedavisindekietkililiği, çift-kör, plasebo kontrollü üç çalışma kapsamında, orta dereceli ile şiddetli demansıolan 1150 yaşlı hasta üzerinde ortaya konulmuştur. Çalışmalardan biri, 0,5, 1 ve 2 mg/gün'lüksabit risperidon dozlarını içermekteydi. İki esnek doz çalışmasında, sırasıyla 0,5 ile 4 mg/gün ve0,5 ile 2 mg/gün aralıklarındaki risperidon doz grupları kullanılmıştı. Risperidon yaşlı demanshastalarında saldırganlığın tedavisinde, istatistiksel olarak anlamlı ve klinik olarak önemli bir

31

etkililik, ve ajitasyon ve psikozun tedavisinde biraz daha az kalıcı nitelikte etkililik gösterdi (Alzheimer Hastalığında Davranışsal Patoloji Derecelendirme Ölçeği [BEHAVE-AD] ve Cohen-Mansfield Ajitasyon Envanteri [CMAI] yoluyla ölçüldüğü şekilde). Risperidonun tedavi etkisi,Mini-Mental Durum Muayenesi (MMSE) skorundan (ve bunun sonucu olarak demansşiddetinden); risperidonun sedatif özelliklerinden; psikoz bulunup bulunmamasından ve demanstipinden (Alzheimer demansı, vasküler ya da mikst demans) bağımsızdı. (Aynı zamanda bkz.bölüm 4.4)

Pediyatrik popülasyon Tavır/davranış bozukluğu

Yıkıcı davranışların kısa dönem tedavisinde risperidonun etkililiği, çift-kör, plasebo kontrollü iki çalışmada, DSM-IV temelinde yıkıcı davranış bozuklukları (DBD) ve sınırda entelektüel işlevveya hafif ile orta dereceli mental retardasyon/öğrenme bozukluğu tanısı almış, 5 ile 12yaşlarında yaklaşık 240 hasta üzerinde ortaya konulmuştur. Bu iki çalışmada risperidon 0,02 ile0,06 mg/kg/gün, önceden tanımlanmış birincil sonlanım noktası olan, Nisonger-ÇocukDavranışları Derecelendirme Formu (N-CBRF)'nin Tavır/Davranış Sorunları alt-ölçeğinde 6.haftada başlangıç dönemine göre değişim üzerinde plasebodan anlamlı ölçüde üstün bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Risperidon farmakolojik aktivitesi risperidona benzeyen 9-hidroksi-risperidona metabolize olur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra risperidon tam olarak absorbe edilir ve en yüksek plazma düzeyine 1-2 saat içinde ulaşılır. Risperidonun oral mutlak biyoyararlanımı %70 (CV=%25)'tir. Risperidonunoral relatif biyoyararlanımı tablet için çözeltiye kıyasla %94 (CV=%10)'tür. Risperidonunabsorpsiyonu besinlerden etkilenmez, bu nedenle risperidon besinlerle birlikte ya da ayrı olarakalınabilir. Risperidon kararlı durum plazma konsantrasyonuna hastaların çoğunda 1 günde ulaşır.9-hidroksi-risperidon kararlı durum plazma konsantrasyonuna uygulamanın 4-5'inci günlerindeulaşır.

Dağılım:

32

Risperidon hızla dağılır. Dağılım hacmi yaklaşık 1-2 l/kg'dır. Risperidon plazmada albümin ve alfaı-asit glikoproteine bağlanır. Risperidonun proteinlere bağlanma oranı %88, 9-hidroksi-risperidonun ise %77'dir.

Biyotransformasyon:

Risperidon, CYP2D6 aracılığı ile farmakolojik aktivitesi risperidona benzeyen 9-hidroksi-risperidona metabolize olur. Risperidon ve 9-hidroksi-risperidon birlikte aktif antipsikotik fraksiyonu oluşturur. CYP 2D6 genetik polimorfizm göstermektedir. Yaygın CYP2D6metabolize ediciler risperidonu hızla 9-hidroksi-risperidona dönüştürürken, zayıf CYP 2D6metabolize edicilerde bu dönüşüm çok daha yavaş gerçekleşir. Yaygın metabolize ediciler, zayıfCYP 2D6 metabolize edicilere kıyasla daha düşük risperidon ve daha yüksek 9-hidroksi-risperidon konsantrasyonlarına sahip olmakla birlikte, risperidon ve 9-hidroksi-risperidonkombinasyonunun (yani, aktif antipsikotik fraksiyon) farmakokinetiği, tek ve çoklu dozlardansonra, yaygın ve zayıf CYP 2D6 metabolize edicilerde benzer niteliktedir.

Risperidonun başka bir metabolik yolağı N-dealkilasyondur. İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan

in vitro

çalışmalarda, klinikteki kullanım konsantrasyonlarındaki risperidonun, sitokromP450 izoenzimleriyle (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 veCYP 3A5) metabolize edilen ilaçların metabolizmalarını önemli ölçüde inhibe etmediğigösterilmiştir.

Eliminasyon:

ygulamadan bir hafta sonra, dozun %70'i idrar ve %14'ü feçes ile itrah edilir. İdrarla itrah edilen dozun %35-45'ini risperidon ve 9-hidroksi-risperidon oluşturur. Geri kalan kısım inaktifmetabolitlerdir. Psikotik hastalarda oral yoldan kullanılan risperidonun eliminasyon yarılanmaömrü yaklaşık 3 saattir. 9-hidroksi-risperidon ve aktif antipsikotik fraksiyonun eliminasyonyarılanma ömrü 24 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Risperidonun plazma konsantrasyonları, terapotik doz aralığında dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda:

Tek-doz oral risperidonun farmakokinetik çalışmasında, yaşlılarda ortalama olarak %43 daha yüksek aktif antipsikotik fraksiyon plazma konsantrasyonlarında artış ve %38 daha

33

uzun bir yarı ömür ve aktif antipsikotik fraksiyonun klerensinde yaşlılarda %30 azalma görülmüştür.

Pediyatrik hastalarda:

Risperidon, 9-hidroksi-risperidon ve aktif antipsikotik fraksiyonun çocuklardaki farmakokinetiği, yetişkinlerdeki ile benzerdir.

Böbrek yetmezliğinde:

Orta derecede böbrek yetmezliği olan yetişkinlerde aktif fraksiyonun klerensi, sağlıklı genç yetişkinlerinkinin %48'idir. Aktif fraksiyonun yarılanma ömrü gençyetişkinlerde 16,7 sa, orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda 24,9 sa (ya da gençyetişkinlerden yaklaşık 1,5 kat daha uzun) ve şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda 28,8 sa (gençyetişkinlerden 1,7 kat daha uzun)'dir.

Karaciğer yetmezliğinde:

Risperidonun plazma düzeyleri karaciğer yetmezliği olan hastalarda normal bulunmuştur, ancak risperidonun plazma ortalama serbest fraksiyonu yaklaşık %37,1artmıştır. Bu verilere göre orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan yetişkinlerde, risperidon verisperidonun aktif fraksiyonunun oral klerensi ve eliminasyon yarı ömrü genç sağlıklıyetişkinlerden anlamlı derecede farklı değildir.

Cinsiyet, ırk ve sigara alışkanlığı

Bir popülasyon farmakokinetik analizinde, cinsiyet, ırk ya da sigara alışkanlığının risperidon ya da aktif antipsikotik fraksiyonun farmakokinetikleri üzerinde belirgin etki göstermedikleribelirlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Seksüel olarak immatüre sıçan ve köpeklerde dozlamanın başlatıldığı (sub)kronik toksisite çalışmalarında, erkek ve dişi genital yolu ile meme bezlerinde doza bağlı etkiler gözlenmiştir. Buetkiler, risperidonun dopamin D₂ reseptörünü bloke etmesi sonucu oluşan yüksek serum prolaktinseviyelerine bağlıdır.

Aynı zamanda doku kültürü çalışmaları insan meme tümörlerindeki hücre büyümesinin prolaktin ile uyarılabileceğini düşündürmektedir. Risperidon sıçan ve tavşanda teratojenik bulunmamıştır.Risperidon ile yapılan sıçan üreme çalışmalarında, ebeveynlerin çiftleşme davranışında ve dölündoğum ağırlığı ve sağkalımı üzerinde advers etkiler görülmüştür. Sıçanlarda risperidona rahim içimaruziyet yetişkinlikte kognitif yetmezlik ile ilişkilendirilmiştir. Gebe hayvanlara

34

uygulandığında diğer dopamin antagonistleri dölün öğrenme ve motor gelişimi üzerinde negatif etkilere neden olmuştur. Juvenil sıçanlarla yapılan bir toksisite çalışmasında artmış yavrumortalitesi ve fiziksel gelişimde bir gecikme gözlenmiştir. Juvenil köpeklerle yapılan 40 haftalıkbir çalışmada seksüel olgunlaşma gecikmiştir. Adolesanlarda EAA bazında maksimum insandozunun 3,6 katı bir dozda (1,5 mg/gün) uzun kemik büyümesi etkilenmemiştir; etkileradolesanlarda EAA bazında maksimum insan dozunun 15 katı bir dozda gözlenmiştir.

Bir dizi testte risperidonun genotoksik olmadığı bulunmuştur. Sıçanlarda ve farelerde risperidona ilişkin oral karsinojenisite çalışmalarında hipofiz bezi adenomaları (fare), endokrin pankreasadenomları (sıçan) ve meme bezi adenomlarında (her iki tür) artışlar görülmüştür. Bu tümörleruzamış dopamin D₂ antagonizmi ve hiperprolaktinemisi ile ilişkili olabilir. Rodentlerdeki butümör bulgularının insan riski açısından ilgisi bilinmemektedir. In vitro ve in vivo hayvanmodelleri yüksek dozlardaki risperidonun hastalarda teorik olarak artmış Torsades de Pointesriski ile ilişkilendirilmiş QT aralığı uzamasına neden olabileceğini göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz HipromelozMagnezyum stearatPrejelatinize Nişasta

Film kaplama

Opadry® II PINK 85F25415 (Polivinil Alkol (GL-05FS), Polietilen Glikol 3350, Titanyum Dioksit, Talk, Sarı demir oksit, Karmoisin alüminyum lake)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

35

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu-PVC/TE/PVDC blister

Her karton kutu, her biri 10 tablet içeren 2 blister içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2014/607

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk Ruhsat Tarihi: 06.08.2014 Ruhsat Yenileme Tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

36

¹