Jevtana 60 Mg/1,5 Ml İnfüzyonluk Konsantre Çözelti ve Çözücü Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

JEVTANA 60 mg/1,5 mL İnfüzyonluk Konsantre Çözelti ve Çözücü

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir ml konsantre 40 mg kabazitaksel içerir.

Her 1,5 mL İnfüzyonluk Konsantre Çözelti 60 mg kabazitaksel içerir.

Çözücünün tamamı ile seyreltilmesi sonrasında, çözeltinin kabazitaksel konsantrasyonu 10 mg/mL'dir

Yardımcı maddeler:

Tek kullanımlık çözücü flakonu 573,3 mg %96'lık etanol içerir.

Yardımcı maddeler için, Bkz. Bölüm 6.1

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk konsantre çözelti (steril) ve çözücü.

Konsantre açık sarı-kahverengimsi sarı renkte yağlı çözeltidir.

Çözücü berrak ve renksiz bir çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

JEVTANA, prednizon veya prednizolon ile kombine olarak, daha önce dosetaksel içeren bir rejim ile tedavi edilmiş metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserli hastaların tedavisi içinendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

JEVTANA kullanımı sitotoksik uygulamasında uzmanlaşmış birimlerde ve antikanser kemoterapi kullanımında deneyimli bir hekimin gözetiminde yürütülmelidir. Hipotansiyon vebronkospazm gibi ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik uygun koşullar veekipman hazır bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Premedikasyon

Hipersensitivite riskini ve şiddetini azalmak amacıyla her JEVTANA uygulamasından en az 30 dakika önce aşağıdaki intravenöz ilaçlarla önerilen premedikasyon rejimi uygulanmalıdır:

• Antihistaminik (deksklorfeniramin 5 mg ya da difenhidramin 25 mg ya da eşdeğeri), ¹

• Kortikosteroid (deksametazon 8 mg ya da eşdeğeri) (Kortikosteroid uygulaması,infüzyon öncesi, 3 haftada 1 kere olacak şekilde uygulanmalıdır.)

• H2 antagonisti (ranitidin ya da eşdeğeri) (Bkz. Bölüm 4.4).

Antiemetik profilaksi önerilir; oral ya da gerektiğinde intravenöz olarak uygulanabilir.

Böbrek yetmezliği gibi komplikasyonların önüne geçmek için, tedavi süresince hastada yeterli hidratasyon sağlanmalıdır.

Pozoloji

Önerilen JEVTANA dozu 25 mg/m² olup, tedavi boyunca günde 10 mg prednizon ya da prednizolon kombinasyonu ile birlikte, 3 hafta aralıklarla 1 saatlik infüzyon şeklindeuygulanır.

Uygulama sıklığı ve süresi

Aşağıdaki advers reaksiyonların görüldüğü hastalarda doz ayarlaması yapılmalıdır (Dereceler, Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Ölçütlerine (CTCAE 4.0) göre verilmiştir:

Tablo 1 - Kabazitaksel ile tedavi edilen hastalarda advers reaksiyona göre doz ayarlaması

Advers Reaksiyonlar	Doz Ayarlaması
Granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) dahil uygun tedaviye karşın 1 haftadan daha uzun sürenderece >3 nötropeni	Nötrofil sayısı >1500 hücre/mm3 olana dek tedavi ertelenir; daha sonra kabazitaksel dozu25 mg/m2'den 20 mg/m2'ye düşürülür
Febril nötropeni veya nötropenik enfeksiyon	Düzelme veya rezolüsyon görülene kadar ve nötrofil sayısı >1500 hücre/mm3 olana dek tedaviertelenir; daha sonra kabazitaksel dozu25 mg/m2'den 20 mg/m2'ye düşürülür.
Derece > 3 diyare veya uygun tedavi, sıvı ve elektrolit replasmanına karşın devam eden diyare	Gelişme veya rezolüsyon görülene kadar tedavi ertelenir; daha sonra kabazitaksel dozu25 mg/m2'den 20 mg/m2'ye düşürülür.
Derece > 2 periferik nöropati	Düzelme görülene kadar tedavi ertelenir; daha sonra dozun 25 mg/m2'den 20 mg/m2'yeazaltılması düşünülür.

Eğer hastalar bu reaksiyonlardan herhangi birini 20 mg/m² dozda yaşamaya devam ederse, dozun 15 mg/m²'ye kadar azaltılması veya JEVTANA uygulamasının kesilmesi düşünülebilir.20 mg/m²'nin altında doz alan hastalarda veriler sınırlıdır.

Uygulama şekli

Ürünün hazırlanması ve uygulanması ile ilişkili yönergeler için Bkz. Bölüm 6.6.

PVC infüzyon kabı ve poliüretan infüzyon setleri kullanılmamalıdır.
JEVTANA Bölüm 6.6'da belirtilen ürünler dışında başka bir tıbbi ürün ile karıştırılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerKaraciğer yetmezliği:

Kabazitaksel yaygın olarak karaciğerde metabolize olur. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda resmi klinik çalışmalar yürütülmemiştir. Önlem olarak, kabazitaksel karaciğer yetmezliği olanhastalara uygulanmamalıdır.

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar (total bilirubin >1 ile <1,5 x Normalin Üst Sınırı (NÜS) ya da AST >1,5 x NÜS) 20 mg/m²'ye azaltılmış kabazitaksel dozu almalıdır. Hafifkaraciğer yetmezliği olan hastalara kabazitaksel uygulaması dikkatle ve güvenlilik yakındantakip edilerek yapılmalıdır.

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (total bilirubin >1,5 ile <3,0 x NÜS) maksimum tolere edilebilir doz (MTD) 15 mg/m² olmuştur. Orta derecede karaciğeryetmezliği olan hastalarda tedavi planlanacaksa kabazitaksel dozu 15 mg/m²'yi aşmamalıdır.Ancak, bu doz için kısıtlı etkililik verisi mevcuttur.

Kabazitaksel şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara (total bilirubin >3 x NÜS) verilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Kabazitaksel çok az miktarda böbreklerden atılır. Hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi (CL

CRCRCRPediyatrik popülasyon:

JEVTANA'nın pediyatrik popülasyona yönelik bir kullanımı yoktur. Kabazitakselin çocuklardaki ve 18 yaşın altındaki ergenlerdeki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır (Bkz.Bölüm 5.1). Bu popülasyonda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda kabazitaksel için özel bir doz ayarlanması önerilmez. (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Kabazitaksele, diğer taksanlara veya polisorbat 80 dahil ilacın formülasyonundabulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı ciddi aşırı duyarlılık öyküsü

• Nötrofil sayısının < 1500/mm³ den az olması

• Hepatik yetmezlik (bilirubin >1 x NÜS veya AST ve/veya ALT>1.5 x NÜS)

• Aynı anda sarı humma aşısı ile bağışıklama (Bkz. Bölüm 4.5)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Tüm hastalara, kabazitaksel infüzyonuna başlamadan önce premedikasyon yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Özellikle ilk ve ikinci infüzyon sırasında olmak üzere hastalar aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. Hipersensitivite reaksiyonları kabazitaksel infüzyonunabaşlanmasından sonra birkaç dakika içinde meydana gelebilir, bu nedenle hipotansiyon vebronkospazm tedavisi için uygun koşullar ve ekipman hazır bulunmalıdır. Ciddi aşırıduyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir ve yaygın döküntü/eritem, hipotansiyon vebronkospazmı içerebilir. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarında kabazitaksel infüzyonu hemenkesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Aşırı duyarlılık reaksiyonu görülen hastalardaJEVTANA tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Kemik iliği baskılanması

Kemik iliği baskılanması nötropeni, anemi, trombositopeni veya pansitopeni şeklinde ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.4 “Nötropeni riski” ve “Anemisi olan hastalar”.)

Nötropeni riski

Kabazitaksel tedavisi gören hastalar, Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO) ve/veya güncel kurumsal kılavuzlara göre nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamışnötropeni veya nötropenik infeksiyon) riskinin düşürülmesi için profilaktik G-CSF alabilir.Klinik özellikleri açısından yüksek riskli olan (>65 yaş, zayıf performans düzeyi, öncedengeçirilmiş febril nötropeni, önceden yapılan yoğun radyasyon uygulamaları, zayıf beslenmedüzeyi veya eşlik eden diğer ciddi hastalıklar) ve bu özellikleri nedeniyle uzamış nötropenininkomplikasyonlarına daha yatkın olan hastalarda, G-CSF ile primer profilaksi düşünülmelidir.G-CSF kullanımının nötropeni insidans ve şiddetini sınırladığı gösterilmiştir.

Nötropeni kabazitaksel tedavisinde görülen en yaygın advers reaksiyondur (Bkz. Bölüm 4.8). İlk siklus boyunca haftalık olarak ve daha sonraki siklusların başında tam kan sayımınınizlenmesi gerekir; buna göre gerektiğinde doz ayarlaması yapılır.

Febril nötropeni ya da uygun tedaviye karşın uzamış nötropeni durumunda doz azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Ancak hastanın nötrofil sayısı 1500/mm³ ve üzerine çıktığında tedaviye tekrar başlanır (Bkz. Bölüm 4.3).

Bulantı, kusma, diyare ve dehidratasyon riski

Kabazitaksel uygulamasının ardından diyare gelişen hastalar, yaygın kullanılan antidiyareik ilaçlarla tedavi edilebilir. Hastanın rehidratasyonu için uygun önlemler alınmalıdır. Diyare,önceden abdominopelvik radyasyon uygulanmış olan hastalarda daha sık görülebilir.Dehidratasyon 65 yaş ve üzerindeki hastalarda daha sıktır. Hastaların rehidratasyonu ve baştapotasyum olmak üzere, serum elektrolit düzeylerinin takibi ve düzeltilmesi için gerekenönlemler alınmalıdır. Derece >3 diyarede tedavinin ertelenmesi ya da doz azaltılmasıgerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2). Bulantı ve kusması olan hastalar yaygın kullanılanantiemetiklerle tedavi edilebilir.

Kabazitakselle tedavi edilen hastalarda, ölümle sonuçlanabilen gastrointestinal kanama ve perforasyon, ileus ve kolit bildirilmiştir. Gastrointestinal komplikasyon gelişme riski enyüksek olan hastaların (nötropenisi olanlar, yaşlılar, aynı anda NSAİİ, antiagregan veyaantikoagülan kullananlar, önceden pelvik radyoterapi almış olanlar, ülser veya gastrointestinalkanama gibi gastrointestinal bir hastalık hikayesi olanlar) tedavisi sırasında dikkatliolunmalıdır.

Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği, karın ağrısı ve karında hassasiyet, ateş, devam eden kabızlık ve ishal ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabileceğinden, hemendeğerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Kabazitaksel tedavisinin geciktirilmesi veya kesilmesigerekebilir.

Periferik nöropati

Kabazitaksel alan hastalarda, periferik nöropati, periferik duyusal nöropati (örn. paresteziler, dizesteziler) ve periferik motor nöropati olguları bildirilmiştir. Kabazitaksel tedavisi alanhastalar, ağrı, yanma, karıncalanma, uyuşma veya kuvvetsizlik gibi nöropati semptomlarınıngelişmesi halinde, tedaviye devam etmeden önce doktorlarını bu durum hakkındabilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Nöropatinin varlığı veya ilerleyip ilerlemediği, hertedaviden önce hekim tarafından değerlendirilmelidir. Tedavi, semptomlar düzelene kadar ⁴ertelenmelidir. Persistan derece > 2 periferik nöropatide, kabazitaksel dozu 25 mg/m²'den20 mg/m²'ye düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği riski

Sepsis, diyareye bağlı ciddi dehidratasyon, kusma ve obstrüktif üropati ile ilişkili renal bozukluklar bildirilmiştir. Ölümcül sonlanımları olan olgular da olmak üzere böbrekyetmezliği gözlenmiştir. Bu durumda, nedenin saptanması için uygun önlemler alınmalı vegözlenmesi durumunda hasta yoğun biçimde tedavi edilmelidir. Böbrek fonksiyonlarıizlenmelidir.

Kabazitakselle tedavi sırasında yeterli hidratasyon sağlanmalıdır. Hastalar, günlük idrar çıkışında anlamlı bir değişiklik olması halinde bu durumu hemen bildirmeleri konusundauyarılmalıdır. Serum kreatinini başlangıçta, her kan sayımında ve hastanın idrar çıkışında birdeğişiklik olduğunu bildirmesi halinde ölçülmelidir. Kabazitaksel tedavisi Advers Olaylarİçin Ortak Terminoloji Ölçütleri 4.0 uyarınca > Evre 3 böbrek yetmezliği gelişmesi halindekesilmelidir.

Solunum hastalıkları

İnterstisyel pnömoni/pnömonit ve interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır ve ölümcül sonuçlanma ile ilişkili olabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Eğer yeni pulmoner semptomlar gelişirse veya pulmoner semptomlar kötüleşirse, hastalar yakından takip edilmeli, hızla araştırılmalı ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. Destekleyicibakım önlemlerinin erken kullanımı durumun iyileşmesine yardımcı olabilir. Teşhis konanakadar kabazitaksel tedavisinin geçici olarak durdurulması tavsiye edilir. Kabazitakseltedavisini yeniden başlatmanın faydası dikkatlice değerlendirilmelidir.

Kardiyak aritmi riski

En sık taşikardi ve atrial fibrilasyon olmak üzere, kardiyak aritmiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Yaşlılar

Yaşlı hastalarda (>65 yaş) nötropeni veya febril nötropeni dahil olmak üzere bazı advers reaksiyonlar daha fazla görülebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

JEVTANA tedavisi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3). Kabazitaksel büyük oranda karaciğerde metabolize edilir ve karaciğer yetmezliği, kabazitaksel konsantrasyonlarınıartırabilir (Bkz. Bölüm 5.2)

Karaciğer yetmezliği, JEVTANA ile aynı sınıfta yer alan diğer ilaçlarla tedavi edilen hastalarda ağır ve yaşamı tehdit eden komplikasyonların ortaya çıkma riskini artırır.JEVTANA karaciğer yetmezliği olan hastalara (total bilirubin > NÜS veya AST ve/veya ALT> 1,5 x NÜS) verilmemelidir.

Anemisi olan hastalar

Kabazitaksel alan hastalarda anemi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Kabazitaksel tedavisinden önce ve eğer hastalar anemi belirti veya semptomları gösteriyorsa ya da kan kaybı varsahemoglobin ve hematokrit kontrol edilmelidir. Hemoglobin düzeyi <10 g/dl olan hastalardadikkatli olunmalı ve klinik olarak gereken uygun önlemler alınmalıdır. ⁵

Etkileşmeler

Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin veya güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5). Bununla birlikte, hastaya güçlü birCYP3A inhibitörü uygulanması gerekiyorsa, kabazitaksel dozunun %25 oranında azaltılmasıdüşünülmelidir.

Yardımcı maddeler:

Çözücü, 14 ml bira veya 6 ml şaraba eşdeğer olmak üzere 573,3 mg %96'lık (15% v/v) etanol içerir.

Alkolizm sorunu olanlar için zararlıdır.

Karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi hastalığı olan yüksek riskli hastalarda dikkatli olunmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro

çalışmalar kabazitakselin esas olarak CYP3A enzimi ile (%80-90) metabolize olduğunu göstermiştir.

CYP3A inhibitörleri

Kabazitakselle ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmadığından, güçlü CYP3A inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir,ritonavir, sakinavir, telitromisin, vorikonazol) birlikte verilmesi durumunda kabazitakselinplazma konsantrasyonlarını artırması beklenir. Bu nedenle, güçlü CYP3A inhibitörlerinineşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer güçlü bir CYP3A inhibitörünün eşzamanlıkullanımından kaçınılamıyorsa, toksisite açısından yakın takip yapılması ve kabazitakseldozunun azaltılması gerekir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). CYP3A'nın orta derecedekiinhibitörleriyle birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

CYP3A indükleyicileri

Kabazitakselle ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmadığından, güçlü CYP3A indükleyicilerinin (örn. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) kabazitakselinplazma konsantrasyonlarını azaltması beklenir. Bu nedenle, güçlü CYP3A indükleyicilerinineşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Buna ek olarak, hastaların St.John's Wort (Sarı kantaron) kullanımından da kaçınmaları gerekir.

OATP1B1

İn vitro

çalışmalarda, kabazitakselin Organik Anyon Transport Polipeptidlerinin (OATP1B1) taşıma proteinlerini inhibe ettiği gösterilmiştir. Özellikle infüzyon sırasında (1 saat) veinfüzyon bittikten sonraki 20 dakika içinde, OATP1B1 substratları (örn. statinler, valsartan,repaglinid) ile etkileşim riski söz konusu olup, bu etkileşim OATP1B1 substratlarınamaruziyeti artırabilir. OATP1B1 maddelerinin kullanımı için infüzyon önce 12 saat veinfüzyondan sonra en az 3 saatlik bir ara olması önerilir.

Aşılamalar

Kemoterapötik ajanlarla bağışıklığı zayıflamış olan hastalara canlı veya zayıflatılmış canlı aşıların uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara yol açabilir. Kabazitaksel uygulananhastaların bir zayıflatılmış canlı aşıyla aşılanmasından kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktive aşılaruygulanabilir; bununla beraber, bu aşılara yanıt zayıf olabilir. ⁶

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlarda yürütülmüş etkileşim çalışmalarına ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda yürütülmüş etkileşim çalışmalarına ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar /Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Kabazitakselin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılması önerilmez. Erkek hastaların tedavi sırasında ve tedaviden sonra 6 ay boyuncaprezervatif kullanması önerilir.

Gebelik dönemi

Kabazitakselin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan klinik dışı çalışmalarda, insanlara önerilen dozlardan anlamlı olarak dahadüşük maruziyet dozlarında, kabazitakselin embriyotoksik, fetotoksik ve düşüğe yol açıcı etkigösterdiği ve kabazitakselin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir. (Bkz. Bölüm 5.3). Diğersitotoksik tıbbi ürünler gibi kabazitaksel de, ürüne maruz kalan gebe kadınlarda fetüse zararverebilir.

Kabazitakselin gebelik sırasında kullanılması önerilmez.

Laktasyon dönemi

Hayvanlarda mevcut farmakokinetik veriler kabazitaksel ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bebek üzerindeki risk dışlanamaz. Kabazitaksel emzirmesırasında kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği (fertilite)

Hayvan çalışmaları kabazitakselin erkek sıçanlarda ve köpeklerde, fertilite üzerinde fonksiyonel bir etkiye neden olmadan üreme sistemini etkilediğini göstermiştir (Bkz. Bölüm5.3). Bununla beraber, taksanların farmakolojik etkililiği, genotoksik potansiyeli ve busınıftaki çeşitli bileşiklerin hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde gözlenen etkileri gözönünde bulundurulduğunda, insanlarda erkeklerin üreme yeteneği üzerindeki etkisidışlanamaz.

Erkek üreme hücreleri üzerindeki potansiyel etkisi ve seminal sıvı ile potansiyel maruziyet nedeniyle kabazitaksel kullanan erkekler tedavi boyunca etkin bir kontrasepsiyonkullanmalıdır ve bunu son kabazitaksel dozundan sonraki 6 ay boyunca da sürdürmeleriönerilmelidir. Seminal sıvı aracılığıyla potansiyel maruziyet nedeniyle, kabazitakselle tedaviedilen erkekler, tedavi süresince başka birinin ejakülatıyla temasından kaçınmalıdır.Kabazitakselle tedavi edilen erkeklerin, tedavi öncesinde sperm saklanmasıyla ilgilidanışmanlık alması önerilir. ⁷

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kabazitaksel, güvenlilik profili temelinde yorgunluk ve baş dönmesine yol açtığından, araç ve makine kullanma yeteneğini orta derecede etkileyebilir. Tedavi sırasında bu adversreaksiyonların görüldüğü hastaların araç veya makine kullanmaması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Prednizon ya da prednizolon ile kombine kullanılan JEVTANA'nın güvenliliği, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri olan 371 hastaya üç haftada bir 25 mg/m² kabazitakseltedavisinin uygulandığı randomize, açık etiketli, kontrollü faz III çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastalar medyan 6 siklus JEVTANA tedavisi görmüştür.

Bütün derecelerde en yaygın (>%10) ortaya çıkan advers reaksiyonlar anemi (%97,3), lökopeni (%95,6), nötropeni (%93,5), trombositopeni (%47,4) ve diyare (%46,6) olmuştur.JEVTANA grubunda derece >3 en yaygın (>%5) advers reaksiyonlar nötropeni (%81,7),lökopeni (%68,2), anemi (%10,5), febril nötropeni (%7,5) ve diyare (%6,2) olmuştur.

Advers reaksiyon nedeniyle tedavinin bırakılması JEVTANA kullanan 68 hastada (%18,3) gözlenmiştir. JEVTANA tedavisinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyonnötropeni olmuştur.

Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık kategorilerine göre tanımlanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar şiddetliden hafife doğru sıralanmıştır. Adversreaksiyon şiddeti CTCAE 4,0 (derece >3 = G>3) uyarınca derecelendirilmiştir. Tümderecelerdeki sıklık aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila<1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerle hesaplanamıyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:

Septik şok, sepsis, selülit, idrar yolu enfeksiyonu, influenza, sistit, üst solunum yolu enfeksiyonu, Herpes zoster, kandidiyazis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Nötropeni^a*, anemi^a, lökopeni^a, trombositopeni^a Yaygın:

Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın:

Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

Anoreksi

Yaygın:

Dehidratasyon, hiperglisemi, hipokalemi ⁸

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

Anksiyete, zihin bulanıklığı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Tat alma bozukluğu Yaygın:

Periferik nöropati, periferik duyusal nöropati, baş dönmesi, baş ağrısı, parestezi, letarji, hipoestezi, siyatik

Göz hastalıkları

Yaygın:

Konjonktivit, gözyaşı artışı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

Kulak çınlaması, vertigo

Kardiyak hastalıklar *

Yaygın:

Atriyal fibrilasyon, taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Hipotansiyon, derin ven trombozu, hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, ateş basması, flushing

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın:
Dispne, öksürük Yaygın:

Orofarengeal ağrı, pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:
Diyare, bulantı, kusma, konstipasyon, karın ağrısı Yaygın:
Dispepsi, üst karın ağrısı, hemoroid, gastroözofageal reflü, rektal kanama, ağız kuruluğu, karında şişlik

Bilinmiyor: Kolit, enterokolit, gastrit, nötropenik enterokolit, gastrointestinal kanama ve perforasyon, ileus ve intestinal obstrüksiyon.

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok yaygın:
Alopesi
Yaygın:
Deride kuruluk, eritem ⁹

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:

Sırt ağrısı, eklem ağrısı Yaygın:

Kol ve bacak ağrısı, kas spazmları, kas ağrısı, kas-iskelet kaynaklı göğüs ağrısı, böğür ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın:

Hematüri

Yaygın:

Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, dizüri, renal kolik, pollakiüri, hidronefroz, üriner retansiyon, üriner enkontinans, üreter tıkanması

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Yaygın:

Pelvikte ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın:
Yorgunluk, halsizlik, ateşlenme Yaygın:

Periferik ödem, mukoza enflamasyonu, ağrı, göğüs ağrısı, ödem, titreme, kırıklık

Araştırmalar

Yaygın:

Kilo kaybı, aspartat aminotransferaz artışı, transaminaz artışı

^a laboratuvar değerleri temelinde * aşağıda ayrıntılı kısma bkz.

Bazı advers reaksiyonlarla ilgili açıklamalar Nötropeni ve ilgili klinik olaylar

Derece >3 nötropeni insidansı laboratuvar verilerine göre %81,7'dir. Derece >3 klinik ve febril nötropeni advers reaksiyon insidansı sırasıyla %21,3 ve %7,5'dir. İlacı bırakmayaneden olan en yaygın advers reaksiyon nötropeni olmuştur (%2,4).

Nötropenik komplikasyonlar bazı olgularda ölümcül sonlanabilen nötropenik infeksiyonlar (%0,5), nötropenik sepsis (%0,8) ve septik şoku (%1,1) içermektedir.

G-CSF kullanımının nötropeni insidans ve şiddetini sınırladığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Kardiyak hastalıklar ve aritmiler

Kardiyak hastalıklar arasında Bütün Derecelerden olaylar, 6 hastada (%1,6) Derece >3 kardiyak aritminin görüldüğü kabazitaksel grubunda daha sık görülmüştür. Kabazitakselletaşikardi olaylarının hiçbiri Derece >3 değildir. Atriyal fibrilasyon insidansı kabazitakselgrubunda %1,1'dir. Kabazitakselle kalp yetmezliği olayları daha sık görülmüştür.Kabazitaksel grubunda bir hasta kalp yetmezliğinden ölmüştür. 1 hastada fatal ventrikülerfibrilasyon, 2 hastada kardiyak arest bildirilmiştir. Araştırıcı tarafından bunların hiçbiri ilişkilibulunmamıştır. ¹⁰

Hematüri

EFC11785 çalışmasında, 25 mg/m²'de hematürinin tüm derecelerdeki sıklığı

%

20,8 olmuştur (Bkz. Bölüm 5.1). Olguların yaklaşık üçte ikisinde hastalık progresyonu, enstrümantasyon,enfeksiyon veya antikoagülasyon / NSAİİ / aspirin tedavisi gibi tutarsız nedenler saptanmıştır.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Radyasyon recall fenomeni nedeniyle, yaygın olmayan sıklıkta, hemorajik sistit de dahil olmak üzere sistit bildirilmiştir.

Laboratuvar bulguları

Derece >3 anemi, AST, ALT ve bilirubin artışı insidansı sırasıyla %10,6, %0,7, %0,9 ve %0,6 olmuştur.

Solunum hastalıkları

Bazen ölümcül olan interstisyel pnömoni/pnömonit ve interstisyel akciğer hastalığı vakaları bilinmeyen (eldeki veriler ile tahmin edilemeyen) sıklıkta raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Yaşlı popülasyon

Prostat kanseri çalışmasında JEVTANA ile tedavi edilen 371 hastadan 240'ı 65 yaş üzerinde olup 70'i 75 yaşından büyüktür.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar 65 yaş ve üzerindeki hastalarda daha genç hastalara göre >%5 daha yüksek oranda bildirilmiştir: yorgunluk, klinik nötropeni, asteni, pireksi, baş dönmesi,üriner sistem infeksiyonu ve dehidrasyon.

65 yaş ve üzerindeki hastalarda genç hastalara göre daha fazla görülen derece >3 advers reaksiyonlar: laboratuvara dayalı nötropeni, klinik nötropeni ve febril nötropeni (Bkz. Bölüm4.2 ve 4.4).

Prostat kanseri EFC 11785 çalışmasında 25 mg/m² kabazitaksel ile tedavi edilen 595 hastanın 420'si 65 yaş ve üstü idi. Genç hastalara göre 65 yaş ve üzerindeki hastalarda en az % 5 dahayüksek oranda bildirilen advers reaksiyonlar diyare (% 42,9 ve % 32,6), yorgunluk (% 30,2 ve% 19,4), asteni (% 22,4 ve % 13,1), konstipasyon (% 20,2 ve % 12,6), klinik nötropeni (%12,9 ve % 6,3), febril nötropeni (% 11,2 ve % 4,6) ve dispne (% 9,5 ve % 3,4) olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

JEVTANA'nın bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımının beklenen komplikasyonları kemik iliği baskılanması ve gastrointestinal bozukluklar gibi advers reaksiyon alevlenmesindenoluşur.

Doz aşımında hasta özel bir birime alınmalı ve yakından izlenmelidir. Doz aşımı saptandıktan sonra hastalara hemen terapötik G-CSF uygulanmalıdır. Diğer uygun semptomatik önlemleralınmalıdır. 11

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar, taksanlar ATC Kodu: L01CD04

Etki mekanizması

Kabazitaksel bir antineoplastik ilaç olup hücrelerin tubulin'in mikrotübüler ağını bozarak etki göstermektedir. Kabazitaksel tubulin'e bağlanır ve mikrotübüllere girerek beraberliğe eşlikeder ve aynı zamanda bu beraberliğin bozulmasını engeller. Bu durum mitotik ve interfazsellüler işlevlerin inhibisyonuna yol açacak biçimde mikrotübül stabilizasyonuna yola açar.

Farmakodinamik etkiler

Kabazitaksel, farelerde ileri insan tümörü ksenograflarında geniş bir antitümör aktivite göstermiştir. Kabazitaksel dosetaksele duyarlı tümörlere karşı aktiftir. İlave olarak,kabazitaksel dosetaksel dahil olmak üzere kemoterapiye duyarsız tümör modellerinde deaktivite göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Prednizon ya da prednizolon kombinasyonunda JEVTANA etkililik ve güvenliliği, önceden dosetaksel içeren rejim ile tedavi görmüş metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserihastalarında yürütülen randomize, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz IIIçalışmasında (EFC6193) değerlendirilmiştir.

Toplam 755 hasta en fazla 10 siklus 3 hafta ara ile günde 10 mg oral prednizon ya da prednizolon eşliğinde JEVTANA 25 mg/m² iv (n=378) ya da mitoksantron 12 mg/m² ivtedavilerine randomize edilmiştir (n=377).

Çalışmaya 18 yaşından büyük, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri olup RECIST ölçütleri ile ölçülebilir ya da ölçülemeyen hastalığı olup PSA düzeyinde yükselme ya da yenilezyon saptanmış olan ve Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 0- 2arasındaki hastalar katılmıştır. Hastaların nötrofil sayısı >1500/mm³, trombosit sayısı>100.000 /mm³, hemoglobin >10 gr/dl, kreatinin <1,5 x NÜS, total bilirubin <1 x NÜS, ASTve ALT <1,5 x NÜS olması istenmiştir.

Son 6 ayda konjestif kalp yetmezliği ya da miyokard enfarktüsü öyküsü olan hastalar ya da kontrolsüz kardiyak aritmi, anjina pektoris ve/veya hipertansiyonu olan hastalar çalışmayaalınmamıştır.

Yaş, ırk ve Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumunu (0-2) içeren demografik veriler tedavi grupları arasında dengelenmiştir. JEVTANA grubunda ortalama yaş68 (46-92) dir.

Medyan siklus sayısı JEVTANA grubunda 6 ve mitoksantron grubunda 4 olmuştur. Çalışma tedavisini tamamlayan (10 siklus) hasta oranı JEVTANA grubunda %29,4 ve karşılaştırmagrubunda %13,5 olmuştur.

Toplam sağkalım JEVTANA grubunda mitoksantron grubuna göre anlamlı derecede uzun bulunmuştur (15,1 aya 12,7 ay); ölüm riskinde mitoksantron grubuna göre %30 azalmasaptanmıştır. ¹²

Tablo 2 - EFC6193 çalışmasında metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri hastalarının tedavisinde JEVTANA etkililiği

JEVTANA + prednizon n=378 mitoksantron + prednizon n=377 Toplam sağkalım Ölen hasta sayısı (%) 234 (%61,9) 279 (%74) Medyan sağkalım (ay) (%95 Güvenlik aralığı) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7) Risk oranı (RO) 1 (%95 Güvenlik aralığı) 0,70 (0,59-0,83) p değeri <0,0001 1Cox modeline göre hesap anan RO; risk oranının 1'den küçük olması JEVTANA lehinedir.

Şekil 1: Kaplan Meier toplam sağkalım eğrileri (EFC6193)

0 6 12 18 24 30 Risk altındaki hasta sayısı Mitoksantron 377 300 Zaman(ay) 188 67 11 1 +prednizon Kabazitaksel 378 321 231 90 28 4

+prednizon

JEVTANA kolunda mitoksantron koluna göre anlamlı PFS düzelmesi saptanmıştır, 2,8 (2,43,0) aya 1,4 (1,4-1,7), HR (%95 GA) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001. ¹³

JEVTANA kolunda mitoksantron koluna göre tümör yanıtı oranı anlamlı derecede yüksek bulunmuştur: %14,4 (%95 GA: 9,6-19,3 ) - %4, 4 (%95 GA: 1,6-7,2 ) (p=0, 0005).

JEVTANA kolunda PSA ikincil sonlanımları pozitif bulunmuştur. JEVTANA kolundaki hastalarda 6,4 ay (%95 GA: 5,1-7,3) ve mitoksantron kolundaki hastalarda 3,1 ay (%95 GA:2,2-4,4) olup HR 0,75 ay (%95 GA: 0,63-0,90) bulunmuştur, p=0,0010. PSA yanıtıJEVTANA kolunda %39,2 (%95 GA: 33,9-44,5) ve mitoksantron kolunda %17,8 (%95 GA:13,7-22,0) bulunmuştur ( p=0,0002).

Ağrı progresyonu ve ağrı yanıtında tedavi kolları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.

Çok merkezli, çok uluslu, randomize, açık etiketli bir faz III eşit etkililik çalışmasında (EFC11785 çalışması), önceden dosetaksel içeren bir rejim ile tedavi edilen metastatikkastrasyona dirençli prostat kanserli 1200 hasta 25 mg/m² (n = 602) veya 20 mg / m² (n =598) kabazitaksel alacak şekilde randomize edilmiştir. Primer etkililik sonlanım noktası genelsağkalım (OS) olmuştur.

Bu çalışma, 25 mg/m² ile karşılaştırıldığında kabazitaksel 20 mg/m²'nin eşit etkinliğini gösterme konusundaki primer amacı karşılamıştır (Bkz. Tablo 3). 20 mg/m² grubuna (% 29,5)kıyasla 25 mg/m² grubunda (% 42,9) istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek birhasta yüzdesi (p <0,001) PSA yanıtı göstermiştir. 25 mg/m²'lik doza göre 20 mg/m² alanhastalarda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek PSA progresyon riskigözlenmiştir (HR 1,195; % 95 GA: 1,025 ila 1,393). Diğer sekonder sonlanım noktaları (PFS,tümör ve ağrı yanıtı, tümör ve ağrı progresyonu ve dört FACT-P alt kategorisi) bakımındanistatistiksel olarak bir fark saptanmamıştır.

Tablo 3 - EFC11785 çalışmasında kabazitaksel 25 mg/m² kolu ile kabazitaksel 20 mg/m² kolu için genel sağkalım (tedavi amaçlı analiz) - Primer etkililik sonlanım noktası

CBZ20+PRED n=598 CBZ25+PRED n=602 Genel sağkalım Ölüm sayısı, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2%) Medyan sağkalım (%95 GA) (ay) 13,4 (12,19 to 14,88) 14,5 (13,47 to 15,28) Tehlike Oranıa CBZ25+PRED'e karşı 1,024 - 1 yanlı %98,89 UCI 1,184 - 1 yanlı %95 LCI 0,922 -

CBZ20=Kabazitaksel 20 mg/m2,CBZ25= Kabazitaksel 25mg/m2, PRED=Prednizon/Prednizolon GA=güven aralığı, LCI=güven aralığının alt sınırı, UCI= güven aralığının üst sınırı

^a Tehlike oranı Cox Oransal Tehlikeler regresyon modeli kullanılarak tahmin edilir. 1'den küçük bir tehlike oranı 25 mg/m²'ye kıyasla 20 mg/m² ile riskin daha düşük olduğunugösterir

14 | 2 4

Kabazitaksel 25 mg/m²'nin EFC11785 çalışmasında gözlenen güvenlilik profili, EFC6193 çalışmasında gözlemlenene kalitatif ve kantitatif olarak benzer bulunmuştur. EFC11785çalışması, kabazitaksel 20 mg/m² dozu için daha iyi bir güvenlilik profili göstermiştir.

Tablo 4 - EFC11785 çalışmasında kabazitaxel 25 mg/m² kolu ile kabazitaxel 20 mg/m² kolu için güvenlilik verilerinin özeti

CBZ20+PRED n=580 CBZ25+PRED n=595 Medyan kür 6/ 18 hafta 7/ 21 hafta sayısı/medyan tedavi süresi Doz azaltımı yapılan 20 mg/m2'den 15 mg/m2'ye: 25 mg/m2'den 20 mg/ m2'ye : 128 (%21,5) hasta sayısı 58 (%10,0) 20 mg/m2'den 15 mg/ m2'ye: 1 n (%) 15 mg/m2'den 12 mg/ m2'ye: 9 (%3,2) 9 (%1,6) 15 mg/m2'den 12 mg/ m2'ye Tüm derecelerdeki advers reaksiyonlar a (%) 1 (%0,2) Diyare 30,7 39,8 Bulantı 24,5 32,1 Yorgunluk 24,7 27,1 Hematüri 14,1 20,8 Asteni 15,3 19,7 İştah azalması 13,1 18,5 Kusma 14,5 18,2 Konstipasyon 17,6 18,0 Sırt ağrısı 11,0 13,9 Klinik nötropeni 3,1 10,9 İdrar yolları 6,9 10,8 enfeksiyonu Periferik 6,6 10,6 duyusal nöropati Disguzi 7,1 10,6 Derece > 3 advers reaksiyonlarb (%) ( %K) linik nötropeni 2,4 9,6 Febril nötropeni 2,1 9,2 Hematolojik anormalliklerc (%) Derece > 3 nötropeni 41,8 73,3 Derece > 3 anemi 9,9 13,7 Derece > 3 trombositopeni 2,6 4,2 CBZ20=Kabazitaksel 20 mg/m2, CBZ25= Kabazitaksel 25 mg/m2

PRED=Predni zon/Prednizolon

15 | 2 4

abc

Laboratuvar değerlerine göre

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında prostat kanseri endikasyonunda JEVTANA ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğündenferagat etmiştir (Pediyatrik kullanıma yönelik bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

JEVTANA, toplam 39 pediyatrik hastada (çalışmanın faz 1 kısmı için 4 ila 18 yaşları arasında ve faz 2 kısmı için 3 ila 16 yaşları arasındaki hastalar) yapılmış bir açık etiketli, çok merkezliFaz 1/2 çalışmasında değerlendirilmiştir. Faz 2 kısmı, 30 mg/m² ile tedavi edilen vetekrarlayan veya refrakter diffüz intrinsik pontin gliyomu (DIPG) ve yüksek dereceli gliyom(HGG) izlenen pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak kabazitakselin etkililiğinigöstermemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

İleri solid tümör (n=69), metastatik meme kanseri (n=34) ve metastatik prostat kanseri (n=67) hastalarını içeren 170 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yürütülmüştür. Buhastalar 3 hafta ara ile haftalık 10 -30 mg/m² dozda kabazitaksel kullanmıştır.

Emilim:

25 mg/m² kabazitakselin 1 saatlik IV uygulaması ardından metastatik prostat kanseri hastalarında (n=67) Cmaks 226 ng/ml (Değişim katsayısı (CV): %107) olup, bu değere 1 saatlikinfüzyon sonunda ulaşılmıştır (Tmaks). Ortalama EAA 991 ng.saat/ml (CV: %34) olmuştur.

İleri solid tümörü olan hastalarda (n=126) 10- 30 mg/m² doz aralığında doz oransallığında majör sapma gözlenmemiştir.

Dağılım:

Kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) 4870 litre olarak (2640 l/m2 ; medyan vücut yüzey alanı (VYA)1.84 m2 bulunmuştur.

İn vitro,İn vitro

koşullarda insan kanında kan-plazma konsantrasyon oranı 0,90 -0,99 olup kabazitakselin kan ve plazmaya dağılımının eşit olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Kabazitaksel karaciğerde yaygın biçimde metabolize olur (>%95), esas olarak CYP3A4 izoenzimi metabolizmadan sorumludur (%80-90). Kabazitaksel insan plazmasındadolaşımdaki temel bileşiktir. Plazmada yedi metabolit saptanmıştır (O-demetilasyondanortaya çıkan 3 aktif metaboliti de içeren); temel bir metabolit ana ilaç maruziyetinin %5'indensorumludur. İnsanda idrar ve feçes ile yaklaşık 20 kabazitaksel metaboliti atılmaktadır.

İn vitroinvitro

ortamda CYP izozimlerini (CYP1A, CYP2C9 ve CYP3A) indüklememiştir.

16 | 2 4

İnsanlarda yapılan etkileşim çalışmalarında, kabazitakselin (1 saatlik tek bir infüzyon halinde uygulanan 25 mg/m² dozunda), bir CYP3A prob substratı olan midazolamın plazmadüzeylerini etkilemediği gösterilmiştir. Dolayısıyla kabazitaksel

in vivo

koşullarda bir CYP3Ainhibitörü değildir.

Kabazitaksel

in vitroin vivo

koşullardakabazitaksel ile varfarin arasında farmakokinetik etkileşim beklenmez. Kabazitaksel esasolarak CYP3A ile metabolize olduğundan güçlü CYP3A indükleyicisi ya da inhibitörü ilaçlarplazma kabazitaksel konsantrasyonunu etkileyebilir. Günde 10 mg uygulanan prednizon yada prednizolon kabazitakselin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Kabazitakselin Çoklu İlaç Direnci Olan Proteinleri (ÇDP), Organik Katyon Taşıyıcısı OKT1, P-glikoprotein (PgP) (digoksin, vinblastin), meme kanseri rezistan proteinler (metotreksat) veOrganik Anyon Taşıyıcı Polipeptidler (OATP1B3) (CCK8) ile etkileşim riski

in vivo

koşullarda 25 mg/m² dozda olası değildir. OATP1B1 (Estradiol-17P-glukuronit) taşıyıcısı ileetkileşim riski, özellikle infüzyon süresi (1 saat) ve infüzyon tamamlandıktan sonraki 20dakika içinde söz konusudur.

Eliminasyon:

25 mg/m² dozda 1 saatlik IV [¹⁴C]-kabazitaksel infüzyonunda verilen dozun yaklaşık %80'i 2 hafta içinde atılmıştır. Kabazitaksel esas olarak feçesten çeşitli metabolitler halinde atılır(dozun %76'sı); kabazitaksel ve metabolitlerinin renal atılımı dozun %4'ünden azdır (idrardadeğişmemiş ürün oranı %2,3).

Kabazitakselin bir saatlik intravenöz infüzyon sonrasındaki plazma konsantrasyonları, a-, P-, ve y- yarılanma ömürlerinin sırasıyla 4 dakika, 2 saat ve 95 saat olduğu üç kompartımanlı birfarmakokinetik modelle tanımlanabilir. Kabazitakselin plazma klerensi yüksek olup48.5 l/saattir (medyan VYA 1,84 m² olan hastalarda 26,4 l/saat/m²).

İlaç Etkileşimleri

Güçlü bir CYP3A inhibitörü olan ketokonazolün (günde bir kez 400 mg) tekrarlanan uygulamaları, kabazitaksel klerensinde %20 oranında bir azalmaya neden olmuştur; bu,EAA'da %25'lik bir artışa karşılık gelmektedir. Orta derecede bir CYP3A inhibitörü olanaprepitantın eşzamanlı uygulaması, kabazitaksel klerensi veya maruziyeti üzerinde herhangibir etkiye yol açmamıştır.

Güçlü bir CYP3A indükleyicisi olan rifampinin (günde bir kez 600 mg) tekrarlanan uygulamaları, kabazitaksel klerensinde %21 oranında bir artışa neden olmuştur; bu, EAA'da%17'lik bir azalmaya karşılık gelmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

<65 yaş (n=100) ve üzerindeki (n=70) hastalar ile yapılan popülasyon FK (farmakokinetik) analizinde, kabazitakselin FK parametrelerine yaşın etkisi gözlenmemiştir.

Pediyatrik hastalar:

JEVTANA'nın çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerdeki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır.

17 | 2 4

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel çalışma yürütülmemiştir. Bununla beraber, kabazitaksel primer olarak hepatik metabolizma aracılığıyla atıldığından, maruziyetin artmasıbeklenebilir.

Böbrek yetmezliği:

Kabazitakselin böbrekler yolu ile atılımı çok düşük düzeydedir (dozun %2,3'ü). Böbrek yetmezliği olan hastalarda kabazitaksel ile resmi farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir.Bununla birlikte, 14 orta (kreatinin klerensi 30-50 ml/dk) ve 59 hafif (kreatinin klerensi 5080 ml/ dk) böbrek yetmezliği olan hastayı içeren ve 170 hasta ile yürütülen popülasyonfarmakokinetik analizinde orta ve hafif böbrek yetmezliğinin kabazitaksel farmakokinetikparametreleri üzerinde anlamlı etkisi gözlenmemiştir.

Elektrokardiyogram üzerindeki etki:

Çok merkezli, açık, tek gruplu bir çalışmada, solid tümörü olan 94 hastaya üç haftada bir 25 mg/m² dozunda kabazitaksel uygulanmıştır. Birinci kürün ilk gününde 24 saat süreyle yapılandeğerlendirmelerde, ortalama QTc aralığında başlangıç değerlerine göre 10 ms üzerindedeğişiklik gözlenmemiştir. Bununla birlikte, çalışma tasarımının kısıtlılıkları nedeniyle, QTcaralığında kabazitaksele bağlı hafif uzamalar (<10 ms) dışlanamaz.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen fakat köpeklerde tek doz, 5 gün ve haftalık uygulamalarda klinik maruziyet düzeyi altındaki maruziyetlerde gözlenen ve klinik ile ilişkili olabilecekadvers reaksiyonlar karaciğerde arteriolar/periarterolar nekroz, safra kanalı hiperplazisive/veya hepatosellüler nekrozdur (Bkz. Bölüm 4.2).

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen fakat sıçanlarda çoklu siklus uygulamalarında klinik maruziyet düzeyi üzerindeki maruziyetlerde gözlenen ve klinik ile ilişkili olabilecek adversreaksiyonlar subkapsüler lens lifi şişmesi/dejenerasyonu ile karakterize göz bozukluklarıdır.Bu etkiler 8 hafta sonra düzelmemiştir.

Kabazitaksel ile karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir.

Kabazitaksel bakteriyal ters mutasyon (Ames) testinde mutasyona yol açmamıştır.

İn vitroin vivo

sıçan testindemikronükleus artışına yol açmıştır. Bununla birlikte, bu genotoksisite bulguları bileşiğinfarmakolojik etkinliğine bağlıdır (tübülin depolimerizasyonunu baskılar).

Kabazitaksel tedavi edilen erkek sıçanlarda çiftleşme performansını ya da fertiliteyi etkilememiştir. Bununla birlikte, çoklu siklus çalışmalarında sıçanlarda testiste seminalvezikül dejenerasyonu ve seminifer tüp atrofisi, köpeklerde minimal testiküler dejenerasyon(epididimiste minimal epiteliyal tek hücre nekrozu) gözlenmiştir. Hayvanlardaki maruziyetkabazitakseli klinik dozlarda kullanan insanlardaki maruziyet ile aynı ya da daha düşükolmuştur.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan klinik dışı çalışmalarda, kabazitakselin embriyotoksik, fetotoksik ve düşüğe yol açıcı etki gösterdiği gösterilmiştir. 6 -17 gestasyonel günlerde, gündebir kez iv kabazitaksel uygulanan dişi sıçanlarda fetal ölüm ve iskelet kemikleşmesindegecikmeye bağlı düşük doğum ağırlığı şeklindeki emriyofetal toksisite, kabazitakseli klinik

18

| 2 4

dozlarda kullanan insanlardakinden daha düşük maruziyette gözlenmiştir. Kabazitaksel sıçanlarda plasentaya geçmiştir.

Sıçanlarda kabazitaksel ve metabolitleri 24 saatte verilen dozun %1,5'i oranında süte geçmiştir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi (ERA)

Çevresel risk değerlendirme çalışmalarının sonuçları JEVTANA kullanımının akuatik çevrede (su ortamında) anlamlı bir riske yol açmayacağını göstermiştir (Bkz. Bölüm 6.6kullanılmamış ürünlerin atılması).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Konsantre:

Polisorbat 80 Sitrik asit

Çözücü:

Etanol

%

96 Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 6.6.'da verilenlerin dışında başka hiçbir tıbbi ürün ile karıştırılmamalıdır.

İnfüzyonluk çözeltinin hazırlanması ve uygulanması için PVC infüzyon kapları veya poliüretan infüzyon setleri kullanmayınız.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakonlar:Açıldıktan sonra:

Konsantre ve çözücüflakonları açıldıktan sonrahemenkullanılmalıdır.Hemen

kullanılmayacak ise, saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

Konsantrenin çözücü ile ilk seyreltilmesi sonrasında:

Kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi oda sıcaklığında (15°C-30°C) 1 saattir.

Mikrobiyolojik açıdan, konsantre-çözücü karışımıhemenkullanılmalıdır.Hemen

kullanılmadığı takdirde, saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme işlemi kontrollü ve valide aseptik koşullar altında yapılmadığı takdirde, normalde2°C - 8°C'de 24 saati aşmamalıdır.

İnfüzyon poşetinde/torbasında final seyreltme sonrasında:

İnfüzyonluk çözeltinin kimyasal ve fiziksel stabilitesinin oda sıcaklığında 8 saate kadar devam ettiği (1 saatlik infüzyon süresi dahil) ve buzdolabı koşullarında 48 saat (1 saatlikinfüzyon süresi dahil) devam ettiği gösterilmiştir.

19 | 2 4

Mikrobiyolojik açıdan, infüzyonluk çözelti hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme işlemikontrollü ve valide aseptik koşullar altında yapılmadığı takdirde, normalde 2°C - 8°C'de 24saati aşmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Dondurmayınız.

Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için Bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir kutu bir konsantre flakonu ve bir çözücü flakonu içerir:

• Konsantre içeren flakon, açık yeşil renkli plastik flip-off kapak ile kaplanmışalüminyum kapüşon ve gri renkli klorobütil kauçuk tapa içeren 15 mL'lik berrak cam(Tip I) flakon şeklindedir. Her flakon 1,5 mL nominal hacim içinde 60 mgkabazitaksel içerir (dolum hacmi: 1,83 mL/73,2 mg kabazitaksel). Bu dolum hacmi,önkarışımın hazırlanması sırasındaki sıvı kaybını telafi etmek amacıyla, kabazitakselingeliştirilmesi sırasında belirlenmiştir. Bu fazladan eklenen miktar, kabazitaksellebirlikte verilen çözücü içeriğinin tamamı kullanılarak sulandırma sonrasında,flakondan 10 mg/mL (bir flakonda 60 mg) kabazitaksel içeren en az 6 ml önkarışımçekilebilmesini sağlamak içindir.

• Çözücü içeren flakon, renksiz, plastik flip-off kapak ile kaplanmış altın renklialüminyum kapüşon ve gri renkli klorobütil kauçuk tapa içeren 15 mL'lik berrak cam(Tip I) flakon şeklindedir. Her flakon 4,5 mL nominal volüm içerir (dolum hacmi:5,67 mL). Bu dolum hacmi, önkarışımın hazırlanması sırasındaki sıvı kaybını telafietmek amacıyla, kabazitakselin geliştirilmesi sırasında belirlenmiştir. Bu fazladaneklenen miktar, çözücü içeriğinin tamamının 60 mg konsantre çözelti flakonunaeklenmesinden sonra, 10 mg/mL konsantrasyonunda kabazitaksel içeren birönkarışımı garantilemek içindir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

JEVTANA yalnızca sitotoksik ilaçların hazırlanması konusunda eğitilmiş personel tarafından hazırlanmalı ve kullanılmalıdır. Ürün, gebe personel tarafından hazırlanmamalıdır. Diğerantineoplastik ilaçlarda olduğu gibi, JEVTANA çözeltisinin hazırlanması sırasında koruyucuaraç kullanımı, kişisel koruyucu ekipman (eldiven vb.) ve hazırlama işlemleri dikkatealınmalıdır. Hazırlama sırasında JEVTANA deri ile temas ettiğinde hemen su ve sabun ileiyice yıkanmalıdır. Mukoza membranlarına teması halinde hemen ve iyice su ile yıkanmalıdır.

Karıştırma ve seyreltme öncesinde bu bölümün TAMAMINI dikkatlice okuyunuz. JEVTANA uygulama öncesinde İKİ kez seyreltilmelidir. Aşağıda sunulan hazırlama talimatlarınauyunuz. DİKKAT: Hem JEVTANA hem de çözücü flakonu, karışımın hazırlanması sırasındaoluşan sıvı kaybını telafi etmek amacıyla fazladan eklenmiş bir miktar çözelti içermektedir.Bu fazladan eklenen miktar, çözücü içeriğinin TAMAMI İLE seyreltme sonrasında, 10mg/mL konsantrasyonunda kabazitaksel içeren bir önkarışımı garantilemek içindir.

20

| 2 4

İnfüzyonluk konsantre çözeltiyi infüzyon çözeltisine eklemeden önce, her zaman ambalajda tedarik edilen çözücü ile seyreltiniz.

İnfüzyonluk çözeltinin hazırlanmasında aşağıdaki iki adımlı seyreltme işlemi aseptik koşullarda yürütülmelidir.

Adım 1: İnfüzyonluk konsantre çözeltinin tedarik edilen çözücü ile ilk seyreltilmesi işlemi

Adım 1.1

JEVTANA konsantre flakonu ve çözücüsü incelenir. Konsantre çözelti flakonu içindeki çözelti berrak olmalıdır.

Adım 1.2

Bir enjektör ile çözücü içeriğinin tümü flakon kısmen ters çevrilerek çekilir.

Adım 1.3

Tüm içerik JEVTANA konsantre flakonuna enjekte edilir.

Çözücü enjeksiyonu sırasında köpüklenmeyi önlemek için iğne konsantre flakonunun duvarınadoğru tutularak yavaşça enjekte edilir.

Elde edilen konsantre-çözücü karışımı 10 mg/mL kabazitaksel içerir.

21

| 2 4

Adım 1.4

Enjektör ve iğne çıkarılır, el ile yavaşça, birkaç kez ters çevrilerek ve berrak/homojenbir çözelti elde edilinceye dek karıştırılır.

Bu işlem yaklaşık 45 saniye sürmelidir.

Adım 1.5

Çözelti yaklaşık 5 dakika dinlendirilir ve tekrar berrak/homojen olup olmadığı kontrol edilir.

Bu sürenin sonunda köpüğün olması normaldir.

Elde edilen konsantre-çözücü karışımı 10 mg/mL kabazitaksel içermektedir (en az 6 mL çekilebilir hacimli). Ardından hemen (1 saat içinde) ikinci adımdaki seyreltme işleminegeçilir.

Reçete edilen dozu uygulamak için birden fazla konsantre-çözücü flakon gerekebilir.

Adım 2: İnfüzyonluk (final) çözeltinin hazırlanması

Adım 2.1

Hasta için gerekli olan doza uygun hacimde ve 10 mg/mL konsantrasyonundaki konsantre-çözücükarışımı dereceli bir enjektör ile aseptik olarak çekilir.Örneğin, 45 mg JEVTANA için Adım 1'i takibenhazırlanmış 4,5 mL konsantre-çözücü karışımıgerekmektedir.

Bu çözelti flakonunun duvarında köpük olabileceğinden enjektör iğnesinin çekilirken ortadan yerleştirilmesi

tercih edilir.

Adım 2.2

PVC içermeyen infüzyon torbası kullanılır ve çekilen miktar %5 glukoz çözeltisi veya%0,9 (9 mg/mL) sodyum klorür çözeltisiiçine alınır. İnfüzyonluk çözeltininkonsantrasyonu 0,10 -0,26 mg/ml olmalıdır.

Adım 2.3

Enjektör çıkarılır ve infüzyon poşeti/torbası içeriği el ile döndürülerek karıştırılır.

Adım 2.4

Tüm parenteral ürünlerde olduğu gibi, elde edilen infüzyonluk çözelti kullanılmadanönce görsel olarak incelenmelidir. İnfüzyonlukçözelti aşırı doymuş olduğundan zamaniçinde kristalleşebilir. Bu durumda çözeltikullanılmamalı ve imha edilmelidir.

JEVTANA infüzyonluk çözelti hemen kullanılmalıdır. Bununla birlikte, kullanım sırasındaki saklama süresi bölüm 6.3'de belirtilen özel koşullarda daha uzun olabilir.

JEVTANA'nın hazırlanması ve uygulanması için PVC infüzyon kapları ve poliüretan infüzyon setleri kullanılmamalıdır.

Uygulama sırasında 0,22 gm'lik (0,2 mikrometre olarak da adlandırılır) dahili filtre kullanılması önerilmektedir.

JEVTANA belirtilenler dışında herhangi bir tıbbi ürünle karıştırılmamalıdır.

23

| 2 4

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

193 Apt. No: 193/11 Şişli-İstanbulTel: (212) 339 10 00Faks: (212) 339 11 99

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

135/51

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.02.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24

| 2 4
¹

| 2 4
²

| 2 4
³

| 2 4
⁴

| 2 4
⁵

| 2 4
⁶

| 2 4
⁷

| 24
⁸

| 2 4
⁹

| 2 4
¹⁰

| 2 4
¹¹

| 2 4
¹²

| 2 4
¹³

| 2 4