Phocuss 10/20 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PHOCUSS® 10 mg/20 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Donepezil hidroklorür 10.00 mg (9,12 mg donepezile eşdeğer)

Memantin hidroklorür 20.00 mg (16,62 mg memantine eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 250,00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Pembe, çentikli, oblong film kaplı tabletler

Çentiğin amacı yutmak için film kaplı tabletin kırılmasını kolaylaştırmaktır, film kaplı tablet eşit yarımlara bölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

PHOCUSS® orta ve şiddetli Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Tedavi, Alzheimer hastalığı tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir.

PHOCUSS®, günde 10 mg donepezil ile tedavi edilen Alzheimer hastalarında, ek olarak memantine ihtiyaç duyulduğunda, günde 10 mg donepezil+ 20 mg memantin kombinasyontedavisine uygun hastaların idame tedavisi için kullanılır.

Memantinin dozu aşağıdaki titrasyon şemasına göre kademeli olarak arttırılmalıdır.

Yetişkinler:

Doz titrasyonu;

1. hafta (gün 1-7):

Hasta 7 gün boyunca, günde bir kez, 10 mg/5 mg'lık bir film kaplı tablet almalıdır.

1/18

2. hafta (gün 8-14):

Hasta 7 gün boyunca, günde bir kez, 10 mg/10 mg'lık bir film kaplı tablet almalıdır.

3. hafta (gün 15-21):

Hasta 7 gün boyunca, günde bir kez, 10 mg/15 mg'lık bir film kaplı tablet almalıdır.

4. hafta (gün 21-28):

Hasta 7 gün boyunca, günde bir kez, 10 mg/20 mg'lık bir film kaplı tablet almalıdır.

Diğer bir farmasötik dozaj şekli olan

PHOCUSS Tedaviye Başlama Paketi

isimli ürün, donepezil+ memantin kombinasyon tedavisine uygun hastalarda memantinin doz titrasyonunakolaylıkla olanak sağlamaktadır.

İdame:

Hasta günde bir kez, PHOCUSS® 10 mg/20 mg'lık bir film kaplı tablet almalıdır.

Uygulama şekli:

PHOCUSS® ağızdan kullanım içindir.

Doktorunuz tarafından başka bir şekilde belirtilmedikçe, PHOCUSS® için önerilen doz, her gece yatmadan önce alınan bir film kaplı tablettir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda donepezilin dozunun ayarlanmasına gerek yoktur. Hafif şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 50-80 ml/dak) memantin hidroklorüründozunun ayarlanması gerekmez. Orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi30-49 ml/dak) memantin hidroklorür günlük dozu 10 mg olmalıdır. 7 günlük tedavi sonrasındaiyi tolere edilirse, standart titrasyon şemasına göre günlük doz, 20 mg düzeyine arttırılabilir. Ağırböbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klerensi 5-29 ml/dak) için memantin hidroklorürüngünlük dozu 10 mg olmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddetli karaciğer yetmezliğinde, ilaca daha uzun süre maruz kalma olasılığı nedeniyle donepezilin dozu hastanın toleransına göre basamaklı bir şekilde arttırılmalıdır. Stabil alkoliksirozu olan 10 hasta ile yapılan çalışmalar sonucunda donepezil hidroklorür klerensinin %20oranında azaldığı görülmüştür. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda donepezil hidroklorürkullanımı hakkında veri bulunmamaktadır.

Hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A ve Child-Pugh B) memantin hidroklorürün doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardamemantin hidroklorür kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır. Ağır karaciğer yetmezliği olanhastalarda memantin hidroklorür kullanılması önerilmez.

2/18Pediyatrik popülasyon:

PHOCUSS®'un çocuklar ve adolesanlar üzerindeki güvenlilik ve etkinliği saptanmamıştır. Bu nedenle 18 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

PHOCUSS® geriyatrik popülasyonda yukarıda belirtilen dozlarda kullanılabilir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Memantin hidroklorüre, donepezil hidroklorüre, piperidin türevlerine ya da PHOCUSS®'un içeriğindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Donepezil hidroklorür

Donepezil kullanımı, şiddetli Alzheimer tipi demanslı hastalarda, diğer tip demanslı hastalarda veya başka tipte hafıza bozukluğu (örnek: yaşa bağımlı kognitif azalma) olan hastalardaincelenmemiştir.

Anestezi:

Bir kolinesteraz inhibitörü olan donepezil, anestezi sırasında süksinilkolin tipi adale gevşemesini artırabilir.

Kardiyovasküler Durumlar:

Farmakolojik etkileri nedeniyle kolinesteraz inhibitörlerinin kalp atışı üzerinde vagotonik etkileri (bradikardi gibi) görülebilir. Bu etkinin görülme potansiyeli “hastasinüs sendromu”, sinoatrial veya atrioventriküler blok gibi diğer supraventriküler kardiyak iletimdurumları bulunan hastalar için özellikle önemli olabilir. Senkop ve konvülsiyonlara ait raporlarmevcuttur. Bu hastalar incelenirken, kalp bloğu veya uzun sinüs duraksaması üzerindedüşünülmelidir.

Gastrointestinal Durumlar:

Ülser hikayesi olan veya eş zamanlı nonsteroid antiinflamatuar ilaç (NSAİİ) alanlar gibi ülser gelişme riski yüksek olan hastalar belirtileri bakımından yakındantakip edilmelidir. Bununla birlikte donepezilin plasebo ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda,peptik ülser veya gastrointestinal kanama insidansında hiçbir artış gösterilmemiştir.

Genitoüriner Sistem:

Donepezil klinik çalışmalarında gözlenmemiş olmakla beraber,

kolinomimetikler mesane çıkış obstrüksiyonuna yol açabilir.

Nörolojik Durumlar: Nöbetler:

Kolinomimetiklerin jeneralize konvülsiyonlara yol açma potansiyeli taşıdıklarına inanılmaktadır. Ancak, nöbetler Alzheimer hastalığının göstergesi deolabilir. Kolinomimetiklerin ekstrapiramidal belirtileri indükleme veya artırma potansiyeli vardır.

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS):

NMS hayatı tehdit edici bir hastalıktır ve hipertermi, kas rijiditesi, otonom instabilite, değişken bilinç durumu, serum kreatin fosfokinaz seviyelerinde

yükselme ile karakterizedir; bunlara ek olarak miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut renal

3/18

yetmezlik de görülebilir. Donepezil kullanımına bağlı NMS, özellikle eşzamanlı antipsikotik kullanan hastalarda seyrek olarak raporlanmıştır. Eğer hastada NMS'yi işaret eden semptomlarmevcutsa veya NMS'nin diğer klinik belirtilerinin olmadığı durumlarda açıklanamayan yüksekateş görülürse donepezil tedavisi kesilmelidir.

Pulmoner Durumlar:

Kolinomimetik etkileri sebebiyle, kolinesteraz inhibitörleri astım veya obstrüktif akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Donepezil, diğerasetilkolinesteraz inhibitörleriyle, kolinerjik agonist veya antagonistleri ile beraberkullanılmasından kaçınılmalıdır.

Şiddetli karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Vasküler demans klinik araştırmalarında mortalite:

Yüksek ihtimalli veya olası vasküler demans (VaD) için NINDS-AIREN kriterlerini sağlayan bireylerin incelendiği 6 ay süreli 3 klinikçalışma yürütülmüştür. NINDS-AIREN kriterleri, demansı tamamen vasküler sebeplerdenkaynaklanan

hastaları belirlemek ve Alzheimer hastalığı olan hastaları çalışmanın dışında bırakmak üzere tasarlanmıştır. Birinci çalışmadaki mortalite oranları 5 mg donepezil hidroklorür için 2/198(%1,0), 10 mg donepezil hidroklorür için 5/206 (%2,4) ve plasebo için 7/199 (%3,5) olarakbulunmuştur. İkinci çalışmadaki mortalite oranları 5 mg donepezil hidroklorür için 4/208 (%1,9),10 mg donepezil hidroklorür için 3/215 (%1,4) ve plasebo için 1/193 (%0,5) olarak bulunmuştur.Üçüncü çalışmadaki mortalite oranları 5 mg donepezil hidroklorür için 11/648 (%1,7) ve plaseboiçin 0/326 (%0) olarak bulunmuştur.

Bu üç VaD çalışmasındaki mortalite oranları verileri birleştirildiğinde donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı (%1.7) sayısal değer olarak plasebo grubundaki mortalite oranından(%1.1) yüksektir. Ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Donepezil hidroklorür ya da plasebo kullanan hastalardaki mortalitenin çeşitli vasküler kaynaklı sebepleri olduğu belirlenmiştir ki, bu altta yatan vasküler hastalıkları olan yaşlı popülasyon içinbeklenen bir sonuçtur.

Ölümcül olan ya da olmayan vasküler olayların analizi, donepezil hidroklorür grubunda plaseboya kıyasla görülme sıklığında bir fark göstermemiştir.

Alzheimer hastalığı çalışmaları birleştirildiğinde (n=4146) ve bu çalışmalar vasküler demansı da kapsayan diğer demans çalışmalarıyla birleştirildiğinde (n=6888) plasebo grubundaki mortalitesıklığının rakamsal olarak donepezil hidroklorür grubundaki mortalite sıklığını aştığı görülmüştür.

Memantin hidroklorür

Epilepsisi, geçmişinde konvülsiyon öyküsü veya epilepsiye eğilimi olan hastalarda kullanılırken

4/18

dikkatli olunmalıdır.

Amantadin, dekstrometorfan ve ketamin gibi NMDA (N-metil-D-aspartat) antagonistleri ile birlikte kullanılmamalıdır. Bu bileşikler memantin hidroklorür ile aynı reseptör sistemine etki edip,advers etkilerin (özellikle santral sinir sistemi ile ilişkili olanlar) daha sık ya da daha kuvvetligörülmesine neden olabilir (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İdrar pH'ını yükselten faktörler var ise (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler - Eliminasyon ) hastanın dikkatli izlenmesi gerekebilir. Bu faktörler diyetteki köklü değişim (örneğinetoburluktan vejetaryen diyete geçiş gibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktardaalınması, idrar pH'sı ayrıca renal tübüler asidoz (RTA) veya

Proteus bactericC

nın neden olduğuciddi üriner sistem enfeksiyonları ile de yükselebilir.

Birçok klinik çalışmada yakın tarihte geçirilmiş miyokard enfarktüsü, kompanse edilmemiş konjestif kalp yetmezliği (New York Kalp Cemiyeti (NYHA) endeks III-IV) veya kontrol altındaolmayan hipertansiyonlu hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Sonuç olarak, sınırlı veri mevcutolduğundan bu durumda olan hastalar yakın gözlem altında bulundurulmalıdır.

PHOCUSS® sığır kaynaklı laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Donepezil hidroklorür

Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi biri insanlarda teofilin, varfarin, simetidin veya digoksinin metabolizmasını inhibe etmez. Donepezil hidroklorürünmetabolizması, digoksin veya simetidin ile eş zamanlı kullanılmasından etkilenmemektedir.

In vitroIn vitro

ilaç etkileşim çalışmaları,CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ve CYP2D6 inhibitörü olan kinidinin, donepezilmetabolizmasını inhibe ettiğini gösterir. Bu sebeple, bu ve diğer CYP3A4 inhibitörleri (itrakonazolve eritromisin gibi) ve CYP2D6 inhibitörleri (fluoksetin gibi) donepezil metabolizmasını inhibeedebilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, ketokonazol ortalama donepezilkonsantrasyonlarını %30 oranında arttırmıştır.

Rifampisin, fenitoin, karbamazepin ve alkol gibi enzim indükleyiciler, donepezil seviyelerini düşürebilir. İnhibe etme veya indükleme etkisinin düzeyi bilinmediğinden, bu tür ilaçkombinasyonları dikkatle kullanılmalıdır. Donepezil antikolinerjik aktiviteye sahip ilaçlarlaetkileşme potansiyeline sahiptir. Aynı zamanda, süksinikolin, diğer nöromüsküler bloke edici

5/18

ajanlar ya da kolinerjik agonistler veya kardiyak iletim üzerine etkileri olan beta-bloker ajanlar gibi ilaçlarla eşzamanlı tedavilerle sinerjik aktivite potansiyeli de bulunmaktadır.

Memantin hidroklorür

Memantin hidroklorürün farmakolojik etkileri ve diğer etki mekanizması nedeni ile aşağıdaki etkileşmeler oluşabilir:

• Memantinin etki şekli sebebiyle; L-dopa, dopaminerjik agonistler ve antikolinerjiklerin etkileri,memantin gibi NMDA antagonistleri ile birlikte kullanıldığında artabilir. Barbitüratların venöroleptiklerin etkilerini azaltabilir. Memantinin antispazmodik ajanlar, dantrolen veya baklofenile birlikte kullanımı; etkilerini modifiye edebilir ve doz ayarlaması gerektirebilir.

• Farmakotoksik psikoz riski nedeni ile memantinin amantadin ile birlikte kullanımındankaçınılmalıdır. Her iki madde de NMDA-antagonistidir. Aynı yaklaşım ketamin vedekstrometorfan için de geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Memantin ve fenitoinin kombine kullanımının olası riskine ilişkin yayınlanmış bir tane vakaraporu bulunmaktadır.

• Amantadin ile aynı renal katyonik nakil sistemini kullanan simetidin, ranitidin, prokainamid,kinidin, kinin ve nikotin de muhtemel olarak memantin ile etkileşip, plazma düzeyinde artış riskioluşturabilir.

• Memantin, hidroklorotiazid (HCT) veya HCT'li herhangi bir kombinasyon ile birliktekullanılırsa, HCT serum seviyesinde azalma muhtemeldir.

• Pazarlama sonrası deneyimlerde varfarin ile birlikte memantin kullanan hastalarda INR(Uluslararası normalize edilmiş oran) artışı olan izole durumlar rapor edilmiştir. Nedensel bir ilişkikurulmamış olsa da oral antikoagülanlarla birlikte tedavi edilen hastalar için protrombin zamanınınveya INR'nin yakından izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Sağlıklı genç gönüllülerde yürütülen tek-doz farmakokinetik çalışmalarında memantin ile gliburid/metformin kombinasyonu veya donepezil arasında anlamlı bir ilaç etkileşimigözlenmemiştir.

Sağlıklı genç gönüllülerde yürütülen bir klinik çalışmada, memantinin galantamin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etkisi gözlenmemiştir.

Memantin; CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin içeren monoksijenaz, epoksit hidrolaz veya sülfasyonu in vitro olarak inhibe etmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

6/18Pediyatrik popülasyon:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

PHOCUSS®'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Donepezilin gebelikte kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları teratojenik etkiler göstermemiştir ancak perinatal ve postnatal toksisite gözlenmiştir. İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Memantinin gebelikte kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır veya sınırlı veri mevcuttur. Hayvan çalışmaları memantinin, insanlardakine eşit veya az daha yüksek maruziyet düzeylerinderahim içi büyümede azalma oluşturduğuna işaret etmektedir. İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.

PHOCUSS® gebelik döneminde kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Donepezil sıçanlarda anne sütüyle atılmakla birlikte ilacın insan sütüyle atılıp atılmadığı konusunda bilgi bulunmamaktadır.

Memantinin de insan sütüne geçişine ilişkin bilgi yoktur; ancak, maddenin lipofilitesi nedeni ile bunun olması muhtemeldir. PHOCUSS®, emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Donepezil hidroklorürün sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmamıştır.

Memantinin erkek ve dişi fertilitesi üzerine herhangi bir advers etkisi bildirilmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alzheimer tipi demans, araç kullanma performansında bozulmaya sebep olabilir veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. Buna ek olarak PHOCUSS® özellikle başlangıçta veya dozartırımı esnasında halsizlik, sersemlik ve kas kramplarına neden olabilir. PHOCUSS® tedavisiuygulanan ve araç ve makine kullanmaya devam eden Alzheimer hastalarının, araç veyakompleks makine kullanma kabiliyetleri, tedaviyi uygulayan hekim tarafından düzenli olarak

7/18

değerlendirilmelidir. PHOCUSS® hafif veya orta düzeyde araç veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Donepezil hidroklorür

En sık görülen istenmeyen etkiler diyare, kas krampları, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Soğuk algınlığı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Halüsinasyonlar**, ajitasyon**, agresif davranışlar**, anormal rüyalar ve kabuslar**

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Senkop*, baş dönmesi, uykusuzluk Yaygın olmayan: Nöbet*

Seyrek: Ekstrapiramidal semptomlar Çok seyrek: Nöroleptik malign sendrom

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Bradikardi

Seyrek: Sinoatrial blok, atriyoventriküler blok

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, bulantı

Yaygın: Kusma, abdominal rahatsızlıklar

Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastrik ve duodenal ülserler, tükürük salgısında artış

Hepato-biliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatiti de içeren karaciğer fonksiyon bozukluğu***

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

8/18Kas iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları, rabdomiyaliz****

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Üriner inkontinans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Bitkinlik, ağrı

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Serumdaki kas kreatin kinaz konsantrasyonlarında hafif yükselmeler

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Kaza

* Hastaların senkop veya nöbet için incelenmesinde kalp bloğu veya sinüs ritminde uzun duraklama olasılığı düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
** Halüsinasyon, anormal rüyalar, kabuslar, ajitasyon ve agresif davranışlar ile ilgili bildirimler doz azaltılması ya da tedaviye son verilmesi ile çözümlenmiştir.
*** Açıklanamayan karaciğer disfonksiyonu durumunda PHOCUSS® tedavisine son verilmesi düşünülmelidir

.

**** Rabdomiyoliz, Nöroleptik Malign Sendromundan bağımsız bir şekilde donepezil tedavisinin başlangıcı veya doz artışı ile yakın zamansal ilişki olasılığı düşünülmelidir.

Memantin hidroklorür

Hafif, orta ve şiddetli demansta yapılan ve memantin ile tedavi edilen 1784 ve plasebo ile tedavi edilen 1595 hastayı kapsayan klinik çalışmalarda memantin ile görülen advers olayların toplaminsidans oranı plasebo ile görülenlerden farklılık göstermemiştir; advers olaylar genellikle hafif veorta şiddettedir. Memantin grubunda plasebo grubundan daha yüksek insidans ile en sık oluşanadvers olaylar: sersemlik hali (sırasıyla %6.3-%5.6), baş ağrısı (%5.2-%3.9), kabızlık (%4.6-%2.6), uyuklama hali (%3.4-%2.2) ve hipertansiyon (%4.1-%2.8)'dur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Mantar enfeksiyonları

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hipersensitivite

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Somnolans

Yaygın olmayan: Konfüzyon, halüsinasyonlar¹

9/18

Bilinmiyor: Psikotik reaksiyonlar²

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik hali, denge bozuklukları Yaygın olmayan: Yürüyüş anormalliğiÇok seyrek: Nöbetler

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan: Venöz tromboz/tromboembolizm

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon Yaygın olmayan: KusmaBilinmiyor: Pankreatit²

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Artmış karaciğer fonksiyon testi Bilinmiyor: Hepatit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Yorgunluk

¹ Halüsinasyonlar çoğunlukla şiddetli Alzheimer hastalarında gözlemlenmiştir.

² Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen izole durumlar.

Alzheimer hastalığı, depresyon, intihar düşüncesi ve intihar ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimlerde memantin ile tedavi edilen hastalarda bu olaylar bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

10/184.9 Doz aşımı ve tedavisi

Donepezil hidroklorür

Fare ve sıçanlarda tek bir oral doz olarak alınan donepezil hidroklorürün beklenen ortalama öldürücü dozu sırasıyla 45 ve 32 mg/kg olup, bunlar insan için önerilen azami doz olan 10 mg'lıkdeğerin sırasıyla yaklaşık 225 ve 160 katıdır. Kolinerjik stimülasyonun dozla ilgili belirtilerihayvanlarda gözlemlenmiş olup, bunlara ani harekette azalma, yüzükoyun yatma pozisyonu,yürürken sendeleme, gözyaşı salgılama, klonik konvülsiyonlar, solunum zorluğu, tükürüksalgılama, miyozis, fasikülasyon ve vücut yüzeyi sıcaklığında düşme dahildir.

Kolinesteraz inhibitörleriyle doz aşımı, şiddetli bulantı, kusma, tükürük salgılama, terleme, bradikardi, hipotansiyon, solunum güçlüğü, kollaps ve konvülsiyonlarla tanınan kolinerjik krizlesonuçlanabilir. Adale zayıflamasının artması bir ihtimal olup, solunum kaslarının söz konusuolması halinde ölümle sonuçlanabilir.

Her doz aşımı vakasında olduğu gibi, genel destek tedbirlerinden yararlanılmalıdır. Donepezil hidroklorürün doz aşımında antidot olarak atropin gibi tersiyer yapıdaki antikolinerjiklerkullanılabilir. Etkiye göre titre edilmiş atropin sülfatın intravenöz verilmesi tavsiye edilir: 1 ila 2mg'lık bir intravenöz başlangıç dozunu klinik cevaba bağlı olarak sonraki dozlar takip edebilir.Glikopirolat gibi kuaterner yapıdaki antikolinerjiklerle birlikte alındığında, diğerkolinomimetiklerle kan basıncı ve kalp atışında atipik cevaplar bildirilmiştir. Donepezilhidroklorürün ve/veya metabolitlerinin diyalizle (hemodiyaliz, periton diyalizi veyahemofiltrasyon) atılıp atılmayacağı bilinmemektedir.

Memantin hidroklorür

Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası aşamalarda elde edilen aşırı doz ile ilgili deneyim sınırlıdır.

Semptomlar:

Göreceli büyük aşırı dozlar (sırası ile 3 gün süreyle günde 200 mg ve 105 mg) ya sadece yorgunluk, güçsüzlük ve/veya diyare semptomları ile ilişkilendirilmiştir ya da hiçbirsemptom görülmemiştir. İlacı 140 mg'ın altında veya bilinmeyen dozda alan hastalar, santralsinir sistemi (konfüzyon, uyuklama, uyku basması, vertigo, ajitasyon, saldırganlık, halüsinasyonve yürüyüş bozuklukları) ve/veya gastrointestinal (kusma ve diyare) kaynaklı semptomlargöstermiştir.

En uç doz aşımı vakasında, hasta oral yolla toplam 2000 mg memantin alımından sonra santral sinir sistemi üzerine etkiler ile (10 gün koma ve ardından diplopi ve ajitasyon) hayatta kalmıştır.Hasta semptomatik tedavi ve plazmaferez almıştır. Hasta daimi sekel kalmadan iyileşmiştir.

Başka bir büyük doz aşımı vakasında da hasta yaşamış ve iyileşmiştir. Hasta oral yolla 400 mg memantin almıştır. Hasta, huzursuzluk, psikoz, görsel halüsinasyonlar, prokonvulsiflik,uyuklama hali, stupor ve bilinç kaybı gibi santral sinir sistemi semptomları yaşamıştır.

11/18

Tedavi:

Doz aşımı durumunda, tedavi semptomatik olmalıdır. Zehirlenme veya doz aşımı için spesifik bir antidot mevcut değildir. İlaç maddesini uzaklaştırmak için standart klinik prosedürler,örn. gastrik lavaj, aktif kömür (potansiyel entero-hepatik geri dönüşün durdurulması), idrarınasitleştirilmesi, zorunlu diürez uygun olan şekilde kullanılmalıdır.

Genel santral sinir sistemi aşırı uyarılmasına dair belirtiler veya semptomlar varsa, dikkatli semptomatik klinik tedavi düşünülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-demans ilaçları, Antikolinesterazlar ATC kodu: N06DA52

Donepezil hidroklorür Etki mekanizması

Donepezil hidroklorür beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolinesterazın selektif ve geridönüşümlü inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak santral sinir sisteminin dışındabulunan bir enzim olan butirikolinestereza kıyasla bu enzimin

in vitro

olarak 1000 kat daha güçlübir inhibitörüdür.

Klinik çalışmalar

Hafif ve orta şiddette Alzheimer Hastalığı

Alzheimer tipi demanslı hastaların katıldığı klinik çalışmalarda günlük 5 mg ve 10 mg'lık donepezil hidroklorür kullanımı asetilkolin aktivitesinde (eritrosit membranlarında ölçülen)sırasıyla %63,6 ve %77,3'lük kararlı durum inhibisyonuna neden olur. Alyuvarlardakiasetilkolinesterazın (AChE) donepezil hidroklorür tarafından inhibisyonunun, kognitiffonksiyonun seçilmiş özelliklerini inceleyen, hassas bir ölçek olan ADAS-Cog'daki değişmelerleuyumlu olduğu gösterilmiştir. Donepezil hidroklorürün, altta yatan nöropatolojinin seyrinideğiştirme potansiyeli üzerine çalışma yapılmamıştır. Bu sebeple, donepezilin, hastalığınilerleyişine bir etkisi olduğu düşünülmez.

Donepezilin Alzheimer tipi demansın tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada ( 6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.

Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır. ADAS-cog, hasta yakınından gelen bilgiler dahilindeklinisyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+ - global fonksiyonları ölçer), KlinikDemans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası (CDR - sosyal ortamlardaki,evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).

Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir.

12/18

Cevap = ADAS-Cog'da en az 4 puanlık gelişme CIBIC+'da kötüleşme olmaması

Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası'nda kötüleşme olmaması

% Ceva p Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonN=365 Değerlendirilen popülasyon N=352 Plasebo grubu % 10 % 10 5 mg donepezil hidroklorür kullanan grup % 18 * % 18 * 10 mg donepezil hidroklorür kullanan grup % 21 * % 22 **

* p < 0.05 ** p < 0.01

Donepezil, tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastaların yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel açıdan önemli bir artış oluşturmuştur.

Memantin hidroklorür

Etki mekanizması

Özellikle N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerindeki glutamaterjik nörotransmisyon fonksiyon bozukluğunun nörodejeneratif demanslarda semptomların belirmesi ve de hastalığınilerlemesine katkıda bulunduğuna dair gittikçe artan kanıtlar mevcuttur.

Memantin hidroklorür antidemans bir ilaçtır. Voltaja bağlı, orta afiniteli ve non-kompetitif bir N- metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistidir. Memantin hidroklorür, nöronal fonksiyonbozukluğuna yol açan patolojik olarak yükselmiş tonik glutamat düzeylerinin etkilerini modüleeder.

Klinik Çalışmalar

Orta ve şiddetli Alzheimer hastalarında (MMSE-Mini mental durum muayenesi başlangıç toplam skorları 3-14 olan) yapılan bir pivotal monoterapi çalışmasına ayaktan tedavi gören 252hasta dahil edilmiştir. Çalışma, 6 ayda, memantin tedavisinin, plaseboya kıyasla, yararlı etkileriolduğunu göstermiştir (CIBIC-plus (Klinisyenin görüşmeye dayalı değişim izlenimi): p=0.025;ADCS- ADLsev (Alzheimer Hastalığı İşbirliği Çalışması-Günlük yaşam aktiviteleri): p=0.003;SIB- Şiddetli yıkım ölçeği p=0.002 için gözlemlenen vakaların analizi).

Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı (MMSE başlangıç toplam skorları 10 - 22 olan)

13/18

tedavisinde memantin pivotal monoterapi çalışmasına 403 hasta dahil edilmiştir. Memantin ile tedavi edilen hastalar, plasebo ile tedavi edilen hastalara göre, şu primer sonlanma noktalarıaçısından istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi etki göstermiştir: 24. haftada (LOCF-İleritaşınmış son gözlem), ADAS-cog (Alzheimer hastalığı değerlendirme ölçeği) (p=0.003) veCIBIC- plus (p=0.004). Hafif ve orta şiddetli Alzheimer Hastalığının bir başka monoterapiçalışmasına toplam 470 hasta (MMSE başlangıç toplam skorları 11 - 23) randomize edilmiştir.Prospektif olarak tanımlanmış primer analizde, 24. haftada primer etkinlik sonlanma noktasındaistatistiksel olarak anlam taşıyan bir değere ulaşılmamıştır.

Orta ve şiddetli Alzheimer hastalığı (MMSE toplam skorları <20) olan hastalarla yürütülen 6 farklı faz III, plasebo kontrollü, 6 aylık çalışmadaki (monoterapi çalışmaları veasetilkolinesteraz inhibitörlerinin stabil bir dozunu alan hastaların katıldığı çalışmalar dahil)hastaların meta-analizi, memantin tedavisinin, kognitif, global ve fonksiyonel alanlardaistatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi etki oluşturduğunu göstermiştir. Hastalar bu üçalanda eşzamanlı meydana gelen kötüleşme ile tanımlandığında, sonuçlar, plasebo verilenbirçok hastada bu kötüleşmenin memantin tedavisi gören hastaların iki katı şeklinde ortayaçıkması ile, memantinin kötüye gidişi önleyici etkisinin, istatistiksel olarak anlamlı olduğunugöstermiştir (%21 ve %11, p<0.0001).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Donepezil hidroklorür

Emilim:

Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra ulaşılır. Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan dozla orantılı olarak artmaktadır. Yarılanma ömrüyaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek doz alınarak kararlı duruma aşamalı olarakulaşır. Tedaviye başlandıktan sonra 3 hafta içinde yaklaşık kararlı duruma ulaşılır. Bir kerekararlı duruma ulaşıldıktan sonra, plazmadaki donepezil hidroklorür konsantrasyonları ve onunlailgili farmakodinamik aktivite gün içinde çok az değişme gösterir. Donepezil hidroklorürabsorbsiyonu yiyeceklerden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Donepezil hidroklorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan 6-O-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanması bilinmemektedir.Donepezil hidroklorürün muhtelif vücut dokularındaki dağılımı kesin şekilde incelenmemiştir.Bununla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir kütle dengesi incelemesinde ¹⁴C-işaretlidonepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozunun alınmasından 240 saat sonra ilacın yaklaşık%28'i açığa çıkmamıştır. Bu, donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinin vücutta 10 gündenuzun süre kalıcı olabileceklerini göstermektedir.

14/18

Biyotransformasyon:

Donepezil hidroklorür sitokrom P450 sistemi (özellikle CYP3A4 ve daha az olarak da CYP2D6 izoenzimleri) tarafından henüz hepsi tamamlanmamış olan çok sayıda metabolite çevrilir. ¹⁴C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozunun alınmasının ardından, alınan dozun yüzdeoranıyla ifade edilen plazma radyoaktivitesine göre temel olarak, bozulmamış donepezilhidroklorür (%30), 6-O-desmetil donepezil (%11 -donepezil hidroklorür aktivitesine benzer aktivitegösteren tek metaboliti), donepezil-cis-N-oksid (%9), 5-O-desmetil donepezil (%7), 5-O-desmetildonepezil glukuronit konjugatı (%3) belirlenmiştir.

Eliminasyon:

Alınan donepezil hidroklorür dozunun yaklaşık %57'si idrarla atılırken (%17'si değişmemiş donepezildir), %14.5'i dışkı ile atılmış olup, bu da biyotransformasyon ve idrarla itrahın esasatılım yolları olduğunu göstermektedir. Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerindenherhangi birinin enterohepatik dolaşıma girdiğini gösterecek bir kanıt bulunmamaktadır. Plazmayarılanma ömrü yaklaşık 70 saattir.

Memantin hidroklorür

Emilim:

Memantin yaklaşık %100'lük mutlak biyoyararlanıma sahiptir, tmaks değeri 3-8 saattir.

Besinlerin memantin hidroklorür absorpsiyonu üzerinde herhangi bir etkisi bildirilmemiştir.

Dağılım:

Günlük olarak alınan 20 mg dozlar ile, 70-150 ng/ml (0.5-1 pmol) arasında kişiden kişiye büyük değişim gösteren kararlı durum plazma konsantrasyonları elde edilmiştir. 5-30 mg'lık günlükdozlar alındığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (BOS)/serum oranı 0.52 olarak hesaplanmıştır.Dağılım hacmi yaklaşık 10 L/kg 'dır. Memantin hidroklorür %45'i plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Memantin hidroklorür oral olarak alındıktan sonra %80'i değişmemiş olarak kanda bulunur. Memantin hidroklorürün insanlardaki başlıca ana metabolitleri N-3,5-dimetil-gludantan, 4- ve 6-hidroksi-memantin izomerik karışımı ve 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantandır. Bu metabolitlerinhiçbirinde NMDA-antagonisti aktivitesi bulunmamaktadır. Yapılan

in vitro

çalışmalardasitokrom P450 enzim sistemi tarafından katalizlenen herhangi bir reaksiyon saptanmamıştır. ¹⁴C-memantin hidroklorür ile yapılan çalışmada, %99'dan fazlası renal yoldan olmak üzere oralolarak alınan memantin hidroklorür dozunun yaklaşık %84'ü, 20 gün içinde idrarda saptanmıştır.

Eliminasyon:

Memantin hidroklorür terminal yarı ömrü (t1/2) 60-100 saattir. Monoeksponansiyel şekilde elimine olur. Normal renal fonksiyonu olan gönüllülerde yapılan çalışmalarda, total klerens 170ml/dakika/1.73 m²'ye kadar yükselmiştir. Toplam renal klerensin bir kısmı tübüler sekresyon ilesağlanır. Renal klerens, olasılıkla katyonik taşıyıcı proteinleri aracılığıyla, tübüler reabsorbsiyonuda içerir. Alkali idrar durumunda memantin hidroklorürün renal eliminasyon hızı 7-9 faktör

15/18

azaltılabilir. (bkz. Bölüm 4.4). İdrarın alkalizasyonu, diyetteki köklü değişim (örneğin etoburluktan vejetaryan diyete geçiş gibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktarda alınması sonucundaoluşabilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Gönüllülerde yapılan çalışmalarda, 10-40 mg'lık dozlarda lineer farmakokinetik gösterdiği saptanmıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkisi:

Günde 20 mg memantin dozunda, beyin omurilik sıvısı (BOS) seviyeleri memantinin frontal kortekste 0.5 ^mol olan ki değerini (ki = inhibisyon sabiti) karşılamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının donepezil hidroklorürün plazma konsantrasyonları üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezilin farmakokinetiği sağlıklıyaşlılarda, Alzheimer hastalarında veya vasküler demanslı hastalarda tam olarak incelenmemiştir.Ancak hastalardaki ortalama plazma seviyeleri sağlıklı genç gönüllülerdekine yakındır.

Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezilin kararlı durum konsantrasyonunda artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, Cmaks ortalamasında %39 (Bkz.Bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Donepezil hidroklorür

Deney hayvanları üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bu bileşiğin amaçlanan kolinerjik stimüle edici etkisi haricinde çok az etki yaptığını göstermiştir (bkz. Bölüm 4.9).

Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenik bulunmamıştır.

İn vitroin vivo

faremikronukleus modelinde hiçbir klastojenik veya diğer genotoksik etkiler gözlemlenmemiştir.

Sıçanlarda ve farelerde yürütülen uzun süreli karsinojenite çalışmalarında donepezilin onkojenik potansiyeline dair bir kanıt elde edilememiştir.

Donepezil hidroklorür sıçanlarda fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir ve sıçanlarda / farelerde teratojenik bulunmamıştır; ancak insan dozunun yaklaşık 50 katı ilaç uygulanan hamilesıçanlarda, ölü doğumlarda bir artış ve doğumdan sonrası yaşayan yavruların sayısı üzerindehafif bir etkisi olmuştur.

Memantin hidroklorür

Sıçanlarda yapılan kısa dönem çalışmalarında, memantin benzeri diğer NMDA-antagonistleri,

16/18

sadece çok yüksek düzeyde serum konsantrasyonlarına neden olan dozlardan sonra, nöronal vakuolizasyon ve nekroz (Olney lezyonları) oluşturmuştur. Ataksi ve diğer preklinik işaretler,vakuolizasyon ve nekrozdan önce görülmektedir. Kemirgen ve kemirgen olmayan deneyhayvanlarında uzun süreli yapılan çalışmalarda bu etkiler görülmediğinden, bu bulguların klinikbağlantısı bilinmemektedir.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında kemirgenlerde ve köpeklerde, oküler değişiklikler gözlemlenmiştir fakat bu durum maymunlarda görülmemiştir. Memantin ile yapılan klinikçalışmalarda, özgün oftalmoskopik incelemeler, herhangi bir oküler değişikliğiortaya koymamıştır.

Lizozomlarda memantin birikimi nedeniyle pulmoner makrofajlardaki fosfolipidoz, kemirgenlerde gözlemlenmiştir. Bu etki, katyonik amfifilik özellikteki diğer ilaçlarla da görülmektedir. Bubirikme ile akciğerlerde görülen vakuolizasyon arasında bir ilişki olması olasıdır. Etki,kemirgenlerde, sadece yüksek dozlarda görülmektedir. Bu bulguların klinik bağlantısıbilinmemektedir.

Memantin ile yapılan standart deneyler sonucu, genotoksisite gözlenmemiştir. Fareler ve sıçanlarda, ömür boyu yapılan çalışmalarda, hiçbir karsinojenite bulgusuna rastlanmamıştır.

Memantin, maternal toksik dozlarda dahi, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki göstermemiş ve üretkenliğe ilişkin hiçbir advers etki saptanmamıştır.

Sıçanlarda, insanlara uygulanan düzeydeki dozlara eşdeğer veya biraz yüksek oranlarda yapılan uygulamalarda, fetal büyümenin azaldığı görülmüştür.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz Kolloidal silisyum dioksitKrospovidonTalk

Sodyum stearil fumarat Polivinil alkolTitanyum dioksitPolietilen glikolKırmızı demir oksitSiyah demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

17/186.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 84 film kaplı tablet şeffaf PVC/PE/PVDC/Al folyo blister ambalajda, karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Santa Farma İlaç San. A.Ş.

Okmeydanı, Boruçiçeği Sok. No: 16 34382 Şişli- İSTANBULTel: 0212 220 64 00Faks: 0212 222 57 59

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2016/834

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.11.2016 Ruhsat yenileme tarihi: ----

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18/18