Calciday G 1000mg/800iu/50 Mg Efervesan Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CALCİDAY® G 1000 mg/880 IU/50 mg efervesan tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Her bir efervesan tablet 1000 mg kalsiyuma eşdeğer 2500 mg kalsiyum karbonat, 880 IU vitamin D3 ve 50 mg genistein içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidrojen karbonat 300 mg

Sodyum siklamat 55 mg

Sodyum sakkarin 20 mg

Laktoz monohidrat 233,376 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Efervesan Tablet.

Hafif sarı benekli, düz yüzeyli, yuvarlak efervesan tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

CALCİDAY G 1000 mg/880 IU/50 mg Efervesan Tablet,

• Kalsiyum ve D vitamini gereksiniminde kullanılır.

• Osteoporoz, osteomalazi ve fibröz osteodistrofinin önlenmesi ve tedavisindeendikedir.

1

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde, yetişkinlerde önerilen doz günde 1 efervesan tablettir.

Uygulama şekli:

Tabletler bir bardak (150 ml) suda eritilerek bekletilmeden içilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde günde 1 efervesan tablet önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

9 yaş ve üstü çocuklarda doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde günde 1 efervesan tablet önerilmektedir.

9 yaş altı çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

CALCİDAY G 1000 mg/880 IU/50 mg Efervesan Tablet,

• Tablet bileşimindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılık gösterenlerde,

• Hipervitaminoz D

• Nefrolitiyaz

• Ürolitiyaz

• Böbrek yetmezliği

• Hiperkalsüri

• Hiperkalsemi

• Psödoparatiroidizm

• Dehidratasyon

2

• Gastrointestinal kanama

• Gastrointestinal tıkanma

• İleus

• Konstipasyon

• Peptik ülser hastalığı

durumlarında kontrendikedir. Doktor tavsiyesi dışında yüksek doz vitamin D ile beraber kullanılmaz.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Oral yoldan kullanılan kalsiyum tuzları gastrointestinal sistemde tahrişe yol açabilir. Ayrıca seyrek olarak konstipasyona yol açabilir. Bu nedenle hastalar uyarılmalıdır.

Böbrek taşı ve hiperkalsiüri geçmişi olan hastalarda doktor kontrolü altında ve dikkatli kullanılmalıdır. Kalsiyum karbonat emilim bozukluğu en fazla aklorhidri hastalarındagörülmektedir; fakat bu hastalarda hiperkalsemi ve hiperkalsiüri ancak uzun süreli tedavisonrası gelişebilir.

Yüksek doz D vitamini ve kalsiyum tedavisi gören hastalarda düzenli olarak plazma kalsiyum seviyesini takip etmek amacıyla plazma protein seviyelerinin ölçülmesi gerekir. Böbrekdiyalizi gören hastalarda fosfat bağlayıcı olarak kullanıldığında serum fosfat ve kalsiyumseviyeleri düzenli olarak ölçülür. Dijital alan hastalar hiperkalsemiden korunmalıdır.

Kanserli hasta grubunda yapılan bir çalışma olmamasına rağmen, önlem olarak meme ve üreme organları ile ilgili kanser öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır veya birinci derecekadın akrabalarında meme ve üreme organları ile ilgili kanser öyküsü olan kadınlar ilacıkullanırken dikkatli olmalıdır.

CALCİDAY G 1000 mg/880 IU/50 mg Efervesan Tablet önerilen dozlardan daha yüksek dozlarda, uzun süreli kullanılmamalıdır. Özellikle kronik renal yetmezliği olan hastalardamagnezyum içeren antiasitlerle birlikte kullanımı hipermagnezemiye yol açabilir.

Gebelik ve laktasyonda kullanılmamalıdır.

Her bir CALCİDAY G efervesan tablet, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların builacı kullanmamaları gerekir.

CALCİDAY G her dozunda 90,67 mg (3,94 mmol) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

3

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CALCİDAY G 1000 mg/880 IU/50 mg Efervesan Tablet ile diğer ilaçların kullanımı arasında prensip olarak en az 2 saatlik bir ara bırakılmalıdır.

Plazma konsantrasyonunu etkileyeceği için kalsiyum içeren diğer ilaçlar ve besinler ile birlikte kullanılmamalıdır.

Yüksek dozlarda kalsiyumun tiazid diüretikleri ile birlikte kullanımı hiperkalsemi ve süt alkali sendromu riskini artırabilir. Dijital kullanan hastalarda hiperkalsemi oluşturabileceği içinkullanılmamalıdır.

Kandaki kalsiyum konsantrasyonunun artışı ile kardiyak glikozidlere karşı duyarlılık dolayısıyla kalp ritmi bozuklukları riski artabilir. Bu hastalarda EKG, kan ve idrardakikalsiyum düzeyi takip edilmelidir.

Kalsiyum içeren preparatlar kalsiyum kanallarını doyurarak verapamil gibi kalsiyum kanal blokörlerinin etkinliğini azaltabilir.

Atenolol gibi beta blokerlerle kalsiyum içeren preparatların birlikte kullanılması beta blokerlerin kandaki seviyesini değiştirebilir.

Kalsiyum tuzları T4 emilimini azaltabilir, bu nedenle levotiroksin kullananlarda 4 saat ara ile kullanılmalıdır.

İçeriğindeki kolekalsiferol formundaki D vitamini kalsiyumun absorpsiyonunu artırdığı için dikkatli kullanılmalıdır.

Olestra, mineral yağlar, orlistat, kolestiramin ve kolestipol gibi safra asidi ayırıcıları kolekalsiferolün emilimini bozabilir.

Antikonvülsanlar, simetidin ve tiazidler kolekalsiferolün katabolizmasını artırabilir. Bu durumda ilave D vitamini desteği düşünülmelidir.

Vitamin D'nin, diğer D vitaminleri veya analogları ile birlikte kullanımı toksisite potansiyelini artırabilir.

Fenitoin ve barbitüratlar Vitamin D'nin etkisini azaltabilir.

Glukokortikoitlerle birlikte kullanımı Vitamin D' nin etkisini azaltabilir.

Genistein 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9 ve 3A4 için in vitro insan karaciğer mikrozom analizleri test edilmiştir. 1A2, 2A6, 2D6 ve 3A4 inhibisyonu az olmakla birlikte, CYP450 2C8 ve 2C9izoenzimlerinin inhibisyonu ile IC50 değerlerinin sırasıyla 2,5 ve 2,8 |iM olduğugözlenmiştir. Kararlı durum farmakokinetik çalışmasından elde edilen sonuçlar, postmenopozkadınlarda genistein döngüsü seviyesi düşük nanomolar aralıkta, birçok kişide ise çoğu zaman

4

noktalarında belirlenemediğini göstermiştir. Bu veriler genistein döngüsünün diğer ilaçlarla birlikte kullanımı sırasında her herhangi bir etkileşim oluşturmadığını ileri sürmektedir.CYP450 aracılı metabolizma üzerine genistein döngüsünün metabolitlerinin etkileri halabilinmemektedir.

CALCİDAY G 1000 mg/880 IU/50 mg Efervesan Tablet ile birlikte kullanıldıklarında, tetrasiklinler, kinolonlar, bazı sefalosporinler, ketokonazol, demir, sodyum florür, estramustin,bifosfonatların emilimi ve etkinlikleri azalabilir, aluminyum ve bizmut tuzlarının emilimi vetoksisiteleri artabilir.
CALCİDAY G 1000 mg/880 IU/50 mg Efervesan Tablet çinkonun emilimini azaltabilir. CALCİDAY G 1000 mg/880 IU/50 mg Efervesan Tablet polistiren sülfonatın potasyumbağlama yeteneğini azaltabilir.

CALCİDAY G kullanımı sırasında alkolden kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların etkin doğum kontrol (kontrasepsiyon) yöntemleri uygulaması önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Hayvan çalışmaları gebeliğin erken döneminde genistein kullanımında erkek ve kadın genital yollarında gelişimsel anormallikler oluşturabileceğini ileri sürmektedir.

5

Uzun süreli hiperkalsemi, bebekte beden ve zeka gelişiminde gerilik, supravalvüler aort stenozu ve retinopatiye yol açabileceğinden, vitamin D'nin aşırı doz alınmasındankaçınılmalıdır.

CALCİDAY G gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

CALCİDAY G laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme yeteneği üzerinde etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Veri mevcut değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kalsiyum/Vitamin D3/Genistein:Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın: Karın ağrısı, epigastrik ağrı, dispepsi, kusma, konstipasyon Seyrek: Flatülans, bulantı, ishal

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın olmayan: Hiperkalsemi, hiperkalsüri ve hipofosfatemi

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Seyrek: Kaşıntı, cilt döküntüsü, ürtiker

Ayrıca kalsiyum-vitamin D3 kullanan hastalarda nadiren de olsa baş ağrısı, süt alkali sendromu ya da aşırı kullanıma bağlı olarak böbrek taşı, iştahsızlık, rebound asit salımı,şişkinlik, laksatif etki, kusma, ağız kuruluğu, peptik ülser, geğirme, gastrik aşırı salgı, kemikağrısı, kas zafiyeti, uyku hali ve konfüzyon görülebilir. Yüksek doz alan hastalarda veyaböbrek diyalizi gören hastalarda alkaloz oluşabilir. Fosfat bağlayıcı olarak uzun süre

6

kullanıldığında bazen doku kalsifikasyonu görülebilir. Gece idrara çıkmada artış, metalik tat gibi yan etkiler görülebilir.

Doz önerileri dikkatle uygulanırsa uzun süreli kullanımda hiçbir yan etki görülmez.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Ağır veya uzun süreli doz aşımı, hipervitaminöz D veya hiperkalsemi ve bu hastalıkların yol açtığı patolojik değişimlere neden olabilir. Aşırı derece K1 vitamini alımına dair bilgi mevcutdeğildir, ancak farelerde letal doz yaklaşık olarak 24,18g/kg'dır.

Belirtiler:c

aralığı ile belli olur ve kardiyakaritmide meydana gelebilir. 18 mg/dL'ye (4,5 mmol/L) kadar ulaşan hiperkalsemi şok, böbrekyetmezliği ve ölüme sebebiyet verebilir.

Tedavi:

Hafif ve asemptomatik hiperkalsemide ilacın bırakılması yeterlidir. Orta şiddetli ve şiddetli hiperkalsemik durumlarda i.v. izotonik ve furosemid, kortikosteroidler veya i.v. fosfatuygulanır. D vitamini hipervitaminözü, vitamin alımının kesilmesi ile düzelme gösterir.Hiperkalsemi inatçı ise prednizolon başlatılabilir. Kardiyak aritmiler, kardiyakmoniterizasyon eşliğinde ufak dozlarda potasyum verilerek tedavi edilebilir.

Genistenin doz aşımı ile ilgili veriler mevcut değildir. Doz aşımı durumunda hasta yakından takip edilmeli, destekleyici ya da semptomatik tedavi en kısa sürede uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kalsiyum Diğer İlaçlar ile Kombine ATC Kodu: A12AX

7

Kalsiyum

Kalsiyum, insan vücudunda en fazla bulunan mineral olup; özellikle kemik büyüme ve gelişiminin görüldüğü çocukluk çağı ve ergenlik döneminde, diş, sinir, kas, kalp kasıfonksiyonlarında ve kan pıhtılaşmasının gelişiminde önemli rol oynamaktadır. 40 yaşınüzerindeki yetişkinlerde, osteoporoz gelişimine katkıda bulunabilecek olan negatif kalsiyumdengesinin önlenmesi için, yeterli kalsiyum desteği sağlanmalıdır.

Kalsiyum için tavsiye edilen günlük kullanım dozu yaş gruplarına göre değişmektedir. Yeni doğanlar hariç günlük maksimum kullanım dozu 2500 mg'dır. Yeni doğanlarda (0-12 ay)günde ortalama 250 mg kalsiyum ile günlük ihtiyaç karşılanabilir. 3 yaşından küçükçocuklarda günlük kalsiyum ihtiyacı 500 mg kullanılmasıyla karşılanabilir. 3 yaşından büyükçocuklarda, erişkinlerde, yaşlılarda, hamilelerde ve emzirenlerde günlük kalsiyum ihtiyacı1200 mg alınarak karşılanabilir. Literatürlerde kalsiyum için toksik doz bulunmamaktadır.Plazmada kalsiyum konsantrasyonu 8,5-10,4 mg/dL aralığındadır. Bu konsantrasyonun %45'ialbumin başta olmak üzere plazma proteinlerine bağlanır. %10'u ise sitrat ve fosfat gibianyonik tamponlarla kompleks oluşturur. Kalsiyum vücutta elektrolit dengesinin sağlanmasıve çeşitli düzenleyici mekanizmaların fonksiyonlarının işlevi için gerekli bir esansiyelmineraldir.

Vitamin D3

Kaynakları bakımından farklı, fakat yapı ve oluşumları yönünden birbirine benzeyen iki türlü D vitamini vardır. Bunlardan biri kalsiferoldür. (D

2223323

(1,25-dihidroksikolekalsiferol) düzeyi 20-50 pg/ml kadardır; Dvitamininden oluşan esas kalsiyotropik hormon olarak kabul edilen bu madde bağırsaktankalsiyum absorbsiyonunu artırıcı etkisi bakımından 25-hidroksikolekalsiferol'dan gravimetrik

8

olarak yaklaşık 100 kez daha güçlüdür; fakat daha fazla sentez edilen ve eliminasyon yarılanma ömrü daha uzun olan 25-hidroksikolekalsiferol kanda 1000 kez daha yüksekkonsantrasyonda bulunduğundan, bu metabolit D vitamini metabolitlerinin fizyolojik toplamkalsiyotropik etkinliğinde önemli bir paya sahiptir. Biyoanaliz için yapılan deneylerde,25-dihidroksikolekalsiferol verildiğinde kalsiyum metabolizması üzerindeki etkisinin iki saattebaşladığı ve yaklaşık sekiz saatte maksimuma ulaştığı tespit edilmiştir. 25-hidroksi türeviverildiğinde ise etki 6-8 saatten önce başlamaz ve maksimuma erişmesi için 1,5-2 güngeçmesi gerekir. D vitamininin iki temel görevinden biri vücutta kalsiyum ve fosfattutulmasını sağlayıp bunların kan düzeyini yükseltmek ve ikincisi de tutulan bu iki iyonunkandan kemik matrisine geçmesini sağlamaktır. Böylece kemik mineralizasyonu mümkünolur. Kalsiyum ve fosfor metabolizmasını düzenler; kalsiyum, fosfor ve magnezyumunrezorpsiyonunu ve kullanımını kolaylaştırır. Kemiklerin sitrik asit içeriğini artırır ve raşitizmiönler. Yine D

333

vitamini eksikliğinden ileri gelebilmektedir. Bu vitamin, diğerleri arasındakalsiyum metabolizması ile yakından ilgili olması bakımından ayrı bir yere sahiptir.

Genistein

Genistein soyadan saflaştırılarak ve izole edilerek oluşturulmuştur. Genistein kimyasal olarak 4 prime,5,7-trihidroksiizoflovan olarak tanımlanır. Genistein osteoklast aktivitesini azaltır veprogenitör kök hücrelerinden osteoblast oluşumunu kolaylaştırır. Kemikteki osteoblastlarınsayısını ve aktivitesini arttırır. Genisteinin net etkisi normal seviyede kemik remodelingi vezamanla kemik mineral yoğunluğunda artış ile sonuçlanan kemik gelişimini sağlamaktır.Genistenin etki mekanizması klinik çalışmalarla desteklenmiştir: genistein sitokin üretimininazalması ve transforming büyüme faktörünün P (TGFP) seviyelerinin artmasıyla estrojenetkisinin azalmasını tersine çevirerek etki eder. Net etkisi nükleer faktör kappa B ligandüretiminin reseptör aktivatöründeki azalma, osteoprotegerin (OPG) seviyelerindeki artış veson olarak osteoklast aktivitesinde azalmadır. Genistein aynı zamanda mezenkimal kökhücrelerinden proto-osteoblast sayılarının artmasına neden olan insülin benzeri büyümefaktör-1'i (IGF-1) arttırır. Genistein aynı zamanda osteoblastın apoptozini erkenden durdurur.Genisten'in bu etkinliği osteoblast aktivitesindeki net bir artışla birlikte osteoklastaktivitesinde azalmayı sağlar. Klinik çalışmalarda genisteinin kemik rezorpsiyon

9

belirteçlerinden deoksipiridinolin (DPYR) ve piridinolinin (PYR) idrar seviyelerini azalttığı ve kemik oluşum belirteçlerininden kemik- alkalin fosfataz (BAP), osteokalsin (OC) ve IGF-1serum seviyelerini artırdığı bildirilmiştir. Bu verilerle birlikte, genistenin zamanla kemikrezorpsiyonu azaltarak kemik oluşumunda artış ile kemik mineral yoğunluğunu (KMY)artırmıştır.

Yapılan bir çalışmada osteopenik menopoz sonrası kadınlarda kemik metabolizması üzerinde genisteinin etkileri araştırılmıştır. Çalışma randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü olaraktasarlanmıştır. KMY femoral boyunda 0,795 g/cm²'den daha düşük olan ve buna eşlik edenönemli bir sağlık problemi olmayan menopoz sonrası 389 kadın çalışmaya katılmıştır. Düşükmiktarda soya, daha az yağlı diyet uygulaması alan katılımcılar 4 haftalık stabilizasyonsüresinden sonra 54 mg genistein (n=198) veya plasebo almak üzere (n=191) 24 ay süresincerandomize edilmişlerdir. Hem genistein hem de plasebo tabletleri kalsiyum ve D vitaminiiçermiştir. Primer sonuç antero-posterior lumbar omurgada ve femoral boyunda kemikmineral yoğunluğu olarak; dekonder sonuç ise kemiğe özel alkalin fosfotaz ve insülin benzeribüyüme faktörü 1 serum seviyeleri, piridinolin ve deoksipiridinolinin üriner atılımı veendometriyal kalınlık değerlerndirmeleri olmuştur. 24 ayda KMY anteroposterior lumbaromurgada genistein+kalsiyum+D vitamini alan grupta artarken plasebo+kalsiyum+D vitaminialan grupta azalmıştır. Genistein istatistiksel olarak anlamlı miktarda piridinolin vedeoksipiridinolinin üriner atılımını azaltmıştır. Kemiğe özel alkalin fosfotaz ve insülin benzeribüyüme faktörü 1 serum seviyelerini arttırmıştır. Genistein+D vitamin+Ca ile 24 aylık tedaviosteopenik postmenopozal kadınlarda kemik mineral yoğunluğu üzerinde pozitif etkiye sebepolmuştur.

Yapılan bir diğer çalışmada 3 yıllık tedavinin ardından genistein aglikonun göğüs ve endometriumdaki güvenlik profili ve kemik üzerine etkileri değerlendirilmiştir. 24 ay sürenrandomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmaya 389 osteopenik, postmenopozal kadınlardahil edilmiştir. Daha sonra 138 hastadan oluşan bir alt grup ilaveten bir yıl daha tedaviyedevam etmiştir. Hastalara günde (n=17) olarak 54 mg genistein veya plasebo (n=67)verilmiştir. Her iki tedavi grubu da terapötik dozlarda kalsiyum ve vitamin D3 almıştır.Mamografik yoğunluk başlangıçta, 24 ve 36. aylarda görsel sınıflandırma ölçeği (visualclassification scale) ve sayısallaştırılmış miktar tayini (digitized quantification) iledeğerlendirilmiştir. BRCA1 (Breast cancer type 1 susceptibility [tip 1 göğüs kanseriyatkınlığı]), BRCA2 (breast cancer type 2 susceptibility [tip 2 göğüs kanseri yatkınlığı]),kardeş kromatid değişimi ve endometriyal kalınlık değerlendirilmiştir. Lumbar omurga vefemoral boyun kemiği mineral yoğunluğu ölçülmüştür. Sekonder sonuçlar kemik

10

markerlarının biyokimyasal seviyeleri olarak belirtilmiştir. 36 ay sonrasında genistein ile mamografik göğüs yoğunluğunda veya endometriyal kalınlıkta değişiklik gözlenmemiştir.BRCA1 ve BRCA2 ekspresyonu korunurken kardeş kromatid değişimi plaseboya kıyaslaazalmıştır. Plasebo ile karşılaştırıldığında, hem femoral boyun hem de lumbar omurgadakemik mineral yoğunluğu artışı genistein ile daha fazla olmuştur. Serum karboksi-terminalçapraz-bağlı telopatid ve NF-rB (Nükleer transkripsiyon faktör kappa B) ligandınınçözünebilen reseptör aktivitöründe olduğu gibi, genistein piridinolini anlamlı ölçüdedüşürmüştür. Genistein kemiğe spesifik alkalin fosfataz, IGF-I (insulin benzeri büyümefaktörü) ve osteoprotegerin seviyelerini arttırmıştır. 3 yıllık tedavi sonrasında genisteininosteofenik postmenopozal kadınlarda kemik oluşumu üzerinde pozitif etkilerle birliktegelecek vadeden güvenlik profilinin olduğu belirtilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İyonize kalsiyumun emilimi barsak mukozası tarafından gerçekleştirilir. Uzun süreli ve yüksek dozlarda çözünmüş, iyonize kalsiyum alımıyla intestinal emilim artar. Asidik ortamkalsiyum çözünürlüğünün artmasına sebep olur. Normal erişkinlerde absorbe edilen ortalama360 mg kalsiyumun yarıdan biraz fazlası (190 mg), barsak salgı bezleri tarafından dışarısalındığından net absorbsiyon 170 mg kadardır. Bu miktar idrarla atılan miktara eşittir.

D2 ve D3 vitaminleri ince barsaktan absorbe edilirler; bu olay besinsel lipidlerin absorbsiyonu gibi safra asitlerinin varlığını gerektirir. D3 vitamini daha çabuk ve daha fazla absorbe edilir.Karaciğer ve safra hastalıklarında ve yağları sindirememe (steatore) durumunda buvitaminlerin absorbsiyonu azalır. Absorbe edilen D vitaminlerinin büyük kısmıkilomikronlara katılır ve lenf içinde kan dolaşımına geçer. 1,25(OH)2D3 (1,25-dihidroksikolekalsiferol) barsaktan yaklaşık %90 oranında absorbe edilir.

Genistein bağırsaklardan serbestçe emilir, intestinal lümenden mukozaya geçmeden önce en azından bir metabolitine dönüşür bu da 7-O beta-glukuroniddir.

Dağılım:

Kalsiyumun büyük bir bölümü (yaklaşık 1000 mg) kemiklere bağlanmış durumdadır. Emilen kalsiyum iyonlarının %99'u kemik ve dişlerde depolanır. Kemikler ana kalsiyum rezervuarınıteşkil ederler. Kemiklerle vücut sıvıları arasında devamlı kalsiyum alışverişi yapılır; kararlıdurumda günlük giriş ve çıkış birbirine eşittir. İyonize kalsiyum hamilelik süresindeplasentadan geçer ve emzirme döneminde anne sütüne karışır.

11

D vitaminleri ve aktif metabolitleri kanda özel bir a-globülin olan D vitamini bağlayan protein tarafından taşınırlar. Yarılanma ömürleri 3-4 hafta kadardır. Kanda en fazla bulunanfraksiyon karaciğerde oluşan 25-(OH) metabolitidir, bunun yarılanma ömrü 19 gün, 1,25-(OH)2 metabolitininki 3-5 gün kadardır. D vitaminleri oldukça lipofilik maddelerdir,karaciğerde ve yağ dokusunda birikirler; buradaki vitamin stoku rezervuar görevi yapar.Günlük vitamin alımındaki eksiklik veya yokluk; bu rezervuar sayesinde altı aya kadar telafiedilebilir.

Genisteinın (13)C işaretli izotop formunun sağlıklı insanlarda farmakokinetiğinin araştırıldığı bir çalışmada premenopozal kadınlara (n=16) oral olarak verilmesinin ardından (0,4 mg (13)Cgenistein/kg vücut ağırlığı) biyoyararlanıma normalize edilmiş ortalama dağılım hacmi(V(d)/F) 258,76 L olmuştur.

Metabolizma:

Kalsiyum çözünmeyen tuzlarına dönüştürülerek vücuttan atılır.

Kolekalsiferol iki basamaklı bir biyotransformasyona uğrayarak asıl etkin şekli olan 1,25-(OH)2D3'e (kalsitirol) çevrilir. İlk basamak 25-hidroksilasyon basamağıdır. Karaciğer hücrelerinde mikrozomal ve mitokondriyel yerleşim gösteren bir oksidaz tarafından 25-hidroksikolekalsiferole dönüştürülür. Bu metabolitin oluşumu sıkı kontrol altında değildir ve1,25-(OH)2D3sentezinde hız kısıtlayıcı basamağı teşkil etmez. Dolaşımda 25-

hidroksikolekalsiferol düzeyi, substrat düzeyine yani vücuda D vitamini girişine ve vücutta oluşumuna bağlıdır. Cildin fazla güneşe maruz kalması veya ağızdan fazla vitamin D alınmasısonucu 25-hidroksilli metabolit düzeyi artar. Fazla miktarda 25-hidroksikolekalsiferololuşursa, son ürün inhibisyonu sonucu bu dönüşüm frenlenir. Bu nedenle fazla D vitaminialındığında kolekalsiferol'un (ve kalsiferol) metabolize edilmesi yavaşladığından ciltte veplazmada birikir. D vitaminlerinin 25-hidroksi türevi D vitamini-bağlayan proteine en fazlaafinite gösteren türev olması nedeniyle, kanda en fazla bulunan metabolittir. Kandaeliminasyon yarılanma ömrü 19 gün kadardır. İkinci basamak, 1a-hidroksilasyon basamağıdırve böbreklerde proksimal tubuluslarda olur. Orada 25-hidroksikolekalsiferol, mitokondriyelbir sitokrom P450 enzimi olan 1a-hidroksilaz tarafından en etkin hormon şekli olan 1,25-dihidroksikolekalsiferole (1,25-(OH)2D3) dönüştürülür. İnsanda bu son metabolitinkonsantrasyonu, 25-OH metabolitinin yaklaşık binde biri kadardır. 1a-hidroksilaz böbrekdışında, plasenta, desidua (amniyon zarı), cilt ve granulomatoz dokuda ve makrofajlardabulunur. Bu dönüşüm etkin hormon sentezinde hız kısıtlayıcı basamağı oluşturur ve çeşitlidüzenleyici faktörler tarafından etkilenir. Bu enzim etkinliğinin ana düzenleyicisi PTH

12

(Paratiroid hormon) ve enzimin substratı olan 1,25-(OH)2D3'tür. Adı geçen enzim, PTH tarafından eğer hipokalsemi varsa daima indüklenir; hiperkalsemi varsa bazen indüklenmeolmaz. Hipokalsemi 1,25-(OH)2D3 oluşumunu hem direkt etkisiyle hem de PTH (Paratiroidhormon) aracılığıyla artırır. 1,25-(OH)2D3 ise enzimi son ürün inhibisyonu olayı ile inhibeeder. Ayrıca, 1,25-(OH)2D3 paratiroid hücrelerinde kendine özgü reseptörleri aktive ederekPTH (Paratiroid hormon) salgılanmasını suprese eder ve böylece de kendi sentezini düzenler.Diğer bir düzenleyici faktör fosfattır. Hipofosfatemi, 1a-hidroksilazı indükler; hiperfosfatemiise inhibe eder. Adı geçen enzim, kalsitonin tarafından etkilenmez veya zayıf şekilde inhibeedilebilir.

Karaciğeri ilk geçişte genistein başlangıç CYP450-aracılı hidroksilasyon içeren iki aşamalı işlemle metabolitlerine dönüşür ve bunu glukuronidasyon ve sulfonasyonun takibi ile esaskonjugedolaşım metabolitlerine dönüşür. Genisteinin metabolitleri çeşitli dokularda aglikonformuna geri döner. Genistenin esas aktif formunun aglikon formu olduğuna inanılmaktadır,fakat konjugatları estrojen reseptör bağlama değerlendirmelerinde bazı aktivitelergöstermişlerdir.

Eliminasyon:

İyonize kalsiyumun %80'i dışkı ile kısmi olarak da idrarla atılır. Kalsiyumun büyük bir kısmı laktasyon sırasında süte karışır, ayrıca çok az bir miktarı ter ile atılmaktadır.

D vitaminleri ve metabolitleri, steroidler gibi karaciğerde hidroksillenmek ve konjügasyon suretiyle inaktive edilirler. Bu olayda karaciğerin mikrozomal karma fonksiyonlu oksidazları(sitokrom P450 enzim türleri) kısmen rol oynarlar. 1,25-(OH)2D3'ün yarılanma ömrü 3-5 günkadardır. Yağ dokusunda birikme eğilimi göstermez. Böbrekte 25-hidroksikolekalsiferol'edönüştürülür; bunun kalsiyotropik etkinliği düşüktür. Plazmadaki konsantrasyonu 1,25-(OH)2D3'ünkinin 100 katıdır. Diğer metabolitleri 25,26-(OH)2D2, 1,24,25-(OH)3D3, 1,25,26-(OH)3D3, 25-OH-15,23-laktondur. D vitamini metabolitlerinin büyük kısmı safra içindeatılırlar. 25-hidroksikolekalsiferol ve 1,25(OH)2D3 enterohepatik dolaşıma girerler. Fenitoinve fenobarbital gibi epilepsili hastalarda uzun süre kullanılan ilaçlar, bu enzimleri indükleyipD vitamini ile onun etkin metabolitlerinin inaktivasyonunu hızlandırdıkları için nisbi Dvitamini yetersizliği oluşturabilirler. Bu ilaçları alanlarda karaciğerde 25-(OH) Dvitaminlerinin oluşumu da azalır. Bir tüberküloz ilacı olan izoniazid ise D vitamininin aktifhidroksilli türevlerine dönüşmesini inhibe eder; bu nedenle izoniazid alanlara profilaktikdozda D vitamini verilmelidir.

13

Genistein ve konjugatları safra ve idrarla atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Kalsiyum emilimi, vitamin D miktarı ile doğru orantılı olarak artar.

Normal bireylerde, vitamin D çok yüksek dozlara kadar lineer bir emilim gösterir. Ancak endojen vitamin D miktarı, emilim bozuklukları, gıda alımı ve genetik durum vitamin Demilimini etkiler.

Genistein, tek doz uygulamadan sonra 150 mg doza kadar lineer özellik göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kalsiyum karbonat ve vitamin D, özellikleri iyi bilinen ve yaygın kullanılan maddelerdir. Uzun süredir klinik çalışmalarda ve tedavilerde kullanılmaktadır. Toksisite, genellikle kronikdoz aşımında görülebilen hiperkalsemi sonucunda gelişir.

Saflaştırılmış genisteinin gelişimsel veya üreme toksisitesi yarattığına dair insanlara yönelik veri mevcut değildir. Mevcut deneysel veriler saflaştırılmış genisteinin sıçanlarda ve farelerdeüreme ve/veya gelişmede toksik etki yaratabileceğini göstermiştir.

Genistein 2000 mg/kg'a kadar akut doz uygulamasının ardından sıçanlarda toksisite göstermemiştir. 0-500 mg/kg/gün oral dozun uygulandığı 52 haftaya varan uzun sürelitoksisite çalışmalarında sıçanlarda ve köpeklerde minimal yan etkiler göstermiştir. Değişimlerbirincil olarak 500 mg/kg/gün dozunda gözlemlenmiştir. Bu çalışmalardan yan etkiningörülmediği genistein seviyesi sıçanlarda 50 mg/kg/gün ve köpeklerde >500 mg/kg/günolarak belirlenmiştir. Bu değerle genisteinin mg/kg bazında önerilen dozunun 50 katındandaha fazladır.

Yapılan bir deneysel hayvan modeli çalışmasında genisteinin karsinojenik potansiyeli araştırılmıştır. Dişi fareler üzerinde yürütülen çalışmada, dietilstilbestrol (DES) (0,001mg/kg/gün) veya genisteinin (50 mg/kg/gün) eşdeğer estrojenik dozları yenidoğanların 1-5.günlerinde uygulanmıştır (DES'e prenatal maruziyetin karsinojenik etkisi klasik bir örnektir).18. ayda uterin adenokarsinoma insidansı DES için %31, genistein için %35 olmuştur. Bubulgular farklılaşmanın kritik periyodları süresince maruziyet olduğunda genisteininkarsinojenik olabileceğini ileri sürmüştür.

14

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit anhidr Sodyum hidrojen karbonatMalik asitPovidon K-25

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Polietilen glikol Sodyum siklamatSodyum sakkarinBetakaroten %1 CWSPortakal aroması

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

Her kullanımdan sonra tüpün kapağını kapatmayı unutmayanız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Plastik tüp silikajelli plastik kapak içerisinde 40 efervesan tablet içeren ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

15

7.RUHSAT SAHİBİ

Nuvomed İlaç San. Tic. A.Ş.

Esenler / İSTANBUL Tel : 0850 201 23 23Faks : 0212 481 61 11e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

227/94

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.12.2010 Ruhsat yenileme tarihi: 16.03.2017

İO.KUB'UN YENİLENME TARİHİ

16