Zoloporoz 5mg/100ml İv İnfüzyon İçin Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZOLOPOROZ 5 mg/100 mL IV infüzyonluk çözelti içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Zoledronik asit monohidrat 5,330 mg (5 mg susuz zoledronik aside eşdeğer bazda) (mL başına 0,05 mg susuz zoledronik aside eşdeğer bazda)

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat 30,0 mg

Sodyum hidroksit y.m.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon çözeltisi

Çözelti, steril, berrak ve renksizdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonları

ZOLOPOROZ;

• Osteoporozu olan, postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde vertebra ve vertebra dışıkırıkların önlenmesinde,

• Kadınlarda ve erkeklerde osteoporoza bağlı kalça kırığı sonrası yeni klinik kırıklarınönlenmesinde,

• Günde 7,5 mg prednizolon veya eşdeğeri sistemik glukokortikoid tedavisine başlananveya tedavisi devam eden ve tedavinin 12 aydan daha uzun süre devam etmesi beklenenkadın ve erkeklerde glukokortikoide bağlı osteoporozun tedavisinde,

• Kadın ve erkeklerde kemikteki Paget hastalığının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Postmenopozal osteoporoz, erkeklerde osteoporoz tedavisi ve uzun süren glukokortikoid tedavisine bağlı osteoporoz tedavisi için önerilen doz, yılda bir kez uygulanan 5 mgintravenöz ZOLOPOROZ infüzyonudur.

1

Yakın zamanda düşük travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan hastalarda, ZOLOPOROZ infüzyonunun kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süresonra uygulanması önerilir (bkz. Bölüm 5.1).

ZOLOPOROZ, Paget hastalığının tedavisi için, sadece kemikteki Paget hastalığının tedavisi konusunda deneyim sahibi hekimler tarafından reçete edilmelidir. Önerilen doz, 5 mg'lık tekbir intravenöz ZOLOPOROZ infüzyonudur.

Paget hastalığı tedavisinin tekrarlanması: Paget hastalığında ZOLOPOROZ ile başlangıç tedavisinden sonra tedaviye cevap veren hastalarda, uzun bir remisyon dönemi gözlemlenir.Yeniden tedavi, nüksün olduğu hastalarda başlangıç tedavisini takiben bir yıl ya da daha uzunbir aralık sonrasında ilave bir intravenöz infüzyon yoluyla 5 mg ZOLOPOROZuygulamasından oluşmaktadır. Paget hastalığının yeniden tedavisi ile ilgili sınırlı veribulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Kalsiyum ve D vitamininin diyetle alımının yetersiz olduğu osteoporozlu kadınlarda yeterli kalsiyum ve D vitamini desteği verilmesi önemlidir (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılarıve önlemleri).

Uygulama şekli:

ZOLOPOROZ 5 mg/100 mL infüzyon çözeltisi, delikli bir infüzyon seti aracılığıyla intravenöz yoldan ve sabit bir infüzyon hızında uygulanır. İnfüzyon süresi 15 dakikadan dahakısa olmamalıdır. ZOLOPOROZ infüzyonu ile ilgili bilgi için, bkz. Bölüm 6.6.

Hastalar, ZOLOPOROZ verilmeden önce, gereken şekilde hidrate edilmiş olmalıdırlar. Bu, özellikle yaşlılarda ve diüretik tedavisi gören hastalarda önemlidir.

ZOLOPOROZ uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementerkalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin, ZOLOPOROZuygulandıktan sonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4).

Yakın zamanda kalça kırığı geçirmiş hastalarda, ilk ZOLOPOROZ uygulamasından önce oral yolla ya da intramüsküler yolla 50.000 ila 125.000 IU Vitamin D verilmesi önerilir.

ZOLOPOROZ uygulandıktan sonraki üç gün içinde ortaya çıkan advers reaksiyonların insidansı, ZOLOPOROZ uygulandıktan kısa süre sonra, parasetamol veya ibuprofenuygulanarak azaltılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda ZOLOPOROZ kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Kreatinin klerensi > 35 mL/dakika olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

2

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki erişkinlerde güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle bu yaş gruplarında ZOLOPOROZ kullanılmasıönerilmez.

Geriyatrik popülasyon (>65 yaş):4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, herhangi bir bifosfonata ya da yardımcı maddelerden herhangi birisinekarşı aşırı duyarlılıkta,

• Hipokalsemisi bulunan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4),

• Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan şidddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (bkz.Bölüm 4.4),

• Gebelik ve laktasyonda (bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek bozukluğu:

Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <35 mL/dakika) ZOLOPOROZ kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir.

Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya ileri yaş, eş zamanlı nefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alan (bkz. bölüm 4.5) ya da zoledronik asituygulamasından (bkz. bölüm 4.8) sonra dehidratasyon oluşumu dahil diğer risk faktörlerinitaşıyan hastalarda zoledronik asit uygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozuklukgözlenmiştir. Hastalarda tek bir zoledronik asit uygulamasından sonra böbrek bozukluğugözlenmiştir. Önceden böbrek bozukluğu olan ya da yukarıda tanımlanan risk faktörlerindenherhangi birini taşıyan hastalarda nadir olarak diyaliz gerektiren ya da ölüm ile sonuçlananböbrek yetmezliği meydana gelmiştir.

Renal yan etki riskini en aza indirmek için aşağıdaki önlemler alınmalıdır:

• Her ZOLOPOROZ dozundan önce Cockcroft-Gault formülü kullanılarak fiili vücutağırlığı bazında kreatinin klerensi hesaplanmalıdır

• Önceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum kreatinin düzeyindekigeçici artış daha fazla olabilir.

• Risk altında olan hastalarda serum kreatinin düzeyinin takibi düşünülmelidir.

• ZOLOPOROZ, böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek diğer tıbbi ürünler ile bir aradaverildiğinde dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

• Hastalar, özellikle yaşlı ve diüretik tedavisi alanlar, ZOLOPOROZ uygulamasındanönce uygun şekilde hidrate edilmelidir.

• Tek bir ZOLOPOROZ dozu 5 mg'ı aşmamalıdır ve infüzyon süresi en az 15 dakikaolmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Önceden var olan hipokalsemi:

ZOLOPOROZ tedavisine başlanmadan önce yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı ile önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.3). Diğer mineral metabolizma

3

bozuklukları da (Örn. paratiroid rezervi yetersizliği, ince bağırsaklarda kalsiyum emilim bozukluğu) etkin biçimde tedavi edilmelidir. Hekimler, bu hastaların klinik gözetiminiyapmayı göz önünde bulundurmalıdır.

Paget'de hipokalsemi:

Kemik döngüsünün (turnover) artmış olması kemikteki Paget hastalığının tipik bir özelliğidir. Zoledronik asitin kemik döngüsü üzerindeki kısa etki başlama süresi yüzünden, bazensemptomatik olabilen, geçici hipokalsemi gelişebilir ve bu durum ZOLOPOROZinfüzyonundan sonraki ilk 10 gün içerisinde maksimum düzeydedir (bkz. Bölüm 4.8).

ZOLOPOROZ uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementerkalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin, ZOLOPOROZuygulandıktan sonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2).Hastalar, hipokalseminin belirtileri hakkında bilgilendirilmeli ve risk altında olunan dönemboyunca yeterli klinik gözetim altında tutulmalıdırlar. Paget hastalığı bulunan hastalardaZOLOPOROZ infüzyonu öncesinde hastaların serum kalsiyum düzeylerinin ölçülmesiönerilir.

Zoledronik asit dahil bifosfonat alan hastalarda, şiddetli ve bazen iş göremezliğe yol açan kemik, eklem ve/veya kas ağrısı seyrek olarak bildirilmiştir. (bkz. bölüm 4.8).

Çene osteonekrozu (ONJ):

Pazarlama sonrası koşullarda, osteoporoz için ZOLOPROZ (zoledronik asit) kullanan hastalarda çene osteonekrozu (ONJ) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Çene osteonekrozu, tedavisonlandırıldıktan sonra da ortaya çıkabilir.

Ağızda açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda tedaviye başlamaktan ya da yeni bir tedavi kürü uygulamaktan kaçınılmalıdır. Eşzamanlı risk faktörleri olan hastalardabifosfonatlarla tedavi öncesinde uygun önleyici diş hekimliği tedbirlerini içeren bir dişmuayenesi ve bireye özgü fayda-risk değerlendirmesi önerilir.

Bireysel ONJ gelişme riski değerlendirilirken aşağıdaki risk faktörleri dikkate alınmalıdır:

- Kemik rezorpsiyonunu inhibe eden tıbbi ürünün potensi (yüksek potense sahipbileşikler için daha yüksek risk), uygulama şekli (parenteral uygulama için dahayüksek risk) ve kemik rezorpsiyon terapisinin kümülatif dozu,

- Kanser, komorbiditeler (örn. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon)

Sigara kullanımı,

- Öncesinde bifosfonat tedavisinin alınması,

- Eşzamanlı tedaviler: kortikosteroidler, kemoterapi, anjiyogenez inhibitörleri, boyun vebaş radyoterapisi,

- Uzun zamandır diş kontrolünün yapılmaması,

- Kötü oral hijyen, periodontal hastalık, tam oturmayan protezler, diş hastalığı öyküsü,invazif dental prosedürler örn. diş çekimleri gibi ağız veya diş sorunları.

Tüm hastalar zoledronik asit tedavisi sırasında yeterli düzeyde ağız hijyeni uygulamaya, rutin diş muayenelerinden geçmeye ve diş sallanması, diş ağrısı veya şişmesi, ya da iyileşmeyen

4

ağız yaraları ve akıntı gibi tüm oral semptomları ile tam oturmayan diş protezleri ve planlanan dental ameliyatları derhal bildirmeye teşvik edilmelidir. Tedavi süresince invazif dentalprosedürler sadece dikkatli bir değerlendirme sonrasında gerçekleştirilmelidir ve zoledronikasit uygulamasından kısa süre öncesinde ve sonrasında kaçınılmalıdır.

ONJ gelişen hastalarda yönetim planı, tedaviden sorumlu hekim ve bir diş hekimi ya da ONJ uzmanlığı olan ağız cerrahı arasında yakın işbirliği ile yapılmalıdır. Durum düzelene vemümkün olduğunda katkı yapan risk faktörleri hafifleyene kadar zoledronik asit tedavisinegeçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir.

Dış kulak yolunda osteonekroz:

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörleriniiçermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere kulak semptomları görülenbifosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Atipik femur kırıkları:

Bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaft) kırıklar görülebilir. Bu kırıklar genellikle travma olmaksızın ya da minimal travma ile gelişmektedir.Bifosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağrısı ile başvuran hastalar atipik kırık şüphesi iledeğerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizine göre bifosfonat tedavisininkesilmesi gündeme gelebilir.

Bu transvers ve kısa oblik kırıklar, femur boyunca küçük trokanterin alt kısmından suprakondiler çanın üst kısmına kadar herhangi bir yerde meydana gelebilir. Bazı hastalar tamfemur kırığı ile başvurmadan haftalar ila aylar öncesinde sıklıkla stres kırıklarınıngörüntüleme özellikleri ile ilişkili kalça veya kasık ağrısı yaşayabilirler. Kırıklar sıklıkla ikitaraflıdır; bu nedenle bifosfonat ile tedavi edilen ve femur şaft kırığı yaşayan hastalardakontralateral femur muayene edilmelidir. Bu kırıkların yeterli düzeyde iyileşmediği debildirilmiştir. Bu kırıklar aynı zamanda bifosfonatlarla tedavi edilmeyen osteoporotikhastalarda da meydana geldiğinden nedensellik belirlenememiştir.

ZOLOPOROZ dahil, bifosfonat tedavisi sırasında hastalara herhangi bir uyluk, kalça veya kasık ağrısını doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuranhastalar tam olmayan femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

Genel:

ZOLOPOROZ uygulandıktan sonraki ilk üç gün içinde ortaya çıkan advers reaksiyonların insidansı, ZOLOPOROZ uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofenuygulanarak azaltılabilir.

Etkin madde olarak zoledronik asit içeren başka ürünler de onkoloji endikasyonları için piyasada mevcuttur. ZOLOPOROZ ile tedavi gören hastalar bu tür ürünler veya diğerbifosfonatlar ile eşzamanlı olarak tedavi edilmemelidir zira bu ajanların birleşik etkisibilinmemektedir.

5

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum içermediği kabul edilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Zoledronik aside spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmaz ve insan sitokrom P450 enzimlerini

in vitro%

43-55 bağlıdır) ve bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülenyer değiştirme etkileşimleri olası değildir.

Zoledronik asit, böbrek yoluyla atılır. ZOLOPOROZ böbrek fonksiyonunu önemli derecede etkileyebilecek ilaçlar (Örn. aminoglikozidler ya da dehidratasyona neden olan diüretikler) ilebirlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalarda öncelikli olarak böbreklerden atılan eş zamanlı ilaç kullanımına sistemik maruziyet artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ZOLOPOROZ çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez ve tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Zoledronik asidin gebelerde kullanılmasına ilişkin yeterli veri yoktur. Deney hayvanlarında zoledronik asit ile yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojiketkiler gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). ZOLOPOROZ'un gebelik ve/veya fetus/yeni doğanüzerinde zararlı farmakolojik etkiler bulunmaktadır. İnsanlar için potansiyel riskbilinmemektedir.

ZOLOPOROZ kesinlikle gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

6

Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ZOLOPOROZ, laktasyon döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Zoledronik asit sıçanlarda parental ve Fl neslinin fertilitesi üzerindeki potansiyel advers etkiler açısından değerlendirilmiştir. Bu, bileşiğin iskelet kalsiyum metabolizmasını inhibeetmesi sonucu doğum dönemi hiperkalsemi ile ilişkili olduğu kabul edilen aşırı farmakolojiketkiler, bir bifosfonat sınıfı etkisi olan distosi ve çalışmanın erken sonlandırılması ilesonuçlanmıştır. Bu nedenle bu bulgular ZOLOPOROZ'un insanlarda fertilite üzerindeki kesinetkisini belirlemek açısından yetersizdir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve uyku hali gibi yan etkilerin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri olabilir. ZOLOPOROZ kullanımı esnasında araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Zoledronik asidin birinci, ikinci ve üçüncü infüzyonu ardından advers reaksiyonların görüldüğü genel hasta yüzdesi sırasıyla

%%%

10,2'dir. Birinci infüzyonutakiben bireysel belirtiler ve sıklıkları şu şekildedir: ateş (% 17,1), kas ağrısı (% 7,8), gripbenzeri belirtiler (% 6,7), eklem ağrısı (% 4,8), baş ağrısı (% 5,1). Bu reaksiyonların insidansıZoledronik asidin daha sonraki yıllık dozlarını takiben belirgin oranda azalmıştır. Bubelirtilerin çoğunluğu, Zoledronik asit uygulandıktan sonraki ilk 3 gün içinde ortaya çıkmıştır.Bu belirtilerin çoğu hafif-orta derecede etkilidir ve olay başladıktan sonraki 3 gün içindeortadan kaybolmuştur. Advers reaksiyonlar yaşayan hastaların yüzdesi, şiddetli adversreaksiyonlara karşı profilaksinin kullanıldığı daha az sayıdaki bir çalışma grubunda dahadüşük bulunmuştur (ilk, ikinci ve üçüncü infüzyondan sonra sırasıyla %19,5, %10,4, %10,7).

HORIZON - Pivotal Kırık Çalışması [PFT] (bkz. bölüm 5.1), zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda atriyal fibrilasyonun genel sıklığı sırasıyla % 2,5 (3.862 hastadan 96'sı) ve

%

1,9(3.852 hastadan 75'i) idi. Atriyal fibrilasyon ciddi yan etkisinin oranı, zoledronik asit alanhastalarda (% 1,3, 3.862 hastadan 51'i) plasebo alan hastalara (% 0,6, 3.852 hastadan 22'si)kıyasla artmıştır. Artan atriyal fibrilasyon insidansının ardındaki mekanizma bilinmemektedir.Osteoporoz çalışmalarında (PFT, HORIZON - Yineleyen Kırık Çalışması [RFT]) topluatriyal fibrilasyon insidansları zoledronik asit ile plasebo arasında karşılaştırılabilir düzeydeolmuştur (sırasıyla %2,6 ve %2,1). Atriyal fibrilasyon ciddi advers olayları için toplu insidans,zoledronik asit için %1,3, plasebo için %0,8 olmuştur.

ZOLOPOROZ ile ilişkili olduğundan şüphe duyulan advers reaksiyonlar; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (> 1/1000, < 1/10000);çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak

Tablo 1

'de gösterilmiştir. Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyladizilmiştir.

7

Tablo 1*

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın olmayan İnfluenza, nazofarenjit Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Anemi Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor** Nadir görülen bronkokonstriksiyon, ürtiker ve anjiyoödem vakaları ve çok nadir görülenanafilaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzere aşırıduyarlılık reaksiyonları Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın Hipokalsemi* Yaygın olmayan İştah azalması Seyrek Hipofosfatemi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan Uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın olmayan Letarji, parestezi, somnolans (uyku hali), tremor, senkop, tat bozukluğu Göz hastalıkları Yaygın Göz kızarıklığı Yaygın olmayan Konjuktivit, göz ağrısı Seyrek Üveit, episklerit, iritis Bilinmiyor** Sklerit ve orbital iltihap Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan Vertigo Kardiyak hastalıkları Yaygın Atriyal fibrilasyon Vasküler hastalıkları Yaygın olmayan Hipertansiyon, kızarıklık Bilinmiyor** Hipotansiyon (bazı hastalarda altta yatan risk faktörleri mevcuttur) Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları Yaygın olmayan Öksürük, dispne Gastrointestinal hastalıkları Yaygın Bulantı, kusma, ishal Yaygın olmayan Dispepsi, üst karın ağrısı, karın ağrısı, ağız kuruluğu, özofajit, kabızlık, diş ağrısı,gastroözofajiyal reflü hastalığı, gastrit# Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan Döküntü, hiperhidrozis, kaşıntı, eritem Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları Yaygın Kas ağrısı, eklem ağrısı, kemik ağrısı, bel ağrısı, ekstremite ağrısı Yaygın olmayan Boyun ağrısı, kas-iskelet tutulması, eklem şişmesi, kas spazmları, kas güçsüzlüğü, eklem katılığı, kas-iskelet ağrısı, kas ve iskelete bağlı göğüs ağrısı,artrit Seyrek Atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları***

8

		(bifosfanat sınıfı advers reaksiyonu)
	Çok seyrek	Dış kulak yolunda osteonekrozu (bifosfanat sınıfı advers reaksiyonu)
	Bilinmiyor**	Çene osteonekrozu (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8 Sınıf etkileri)
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Yaygın olmayan	Kan kreatinin artışı, pollaküri, proteinüri
	Bilinmiyor**	Renal bozukluk (Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya eş zamanlı nefrotoksik ilaçkullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alan ya dazoledronik asit uygulamasından sonra dehidratasyonoluşumu dahil ilave risk faktörleri taşıyan, diyalizgerektiren böbrek yetmezliği dahil nadir böbrekbozukluğu vakaları ve ölümle sonuçlanan nadirvakalar rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8 Sınıfetkileri))
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıkları	Çok yaygın	Ateş
	Yaygın	Grip benzeri belirtiler, titreme, yorgunluk, asteni, ağrı, keyifsizlik, infüzyon bölgesinde reaksiyon
	Yaygın olmayan	Periferik ödem, susuzluk, akut faz reaksiyon, kardiyak kökenli olmayan göğüs ağrısı
	Bilinmiyor**	Kusma, ateş ve ishal gibi advers reaksiyonlarla ikincil dehidratasyon
Araştırmalar	Yaygın	C-reaktif protein artması
	Yaygın olmayan	Kanda kalsiyum azalması

# Eşzamanlı olarak glukokortikosteroid kullanan hastalarda gözlemlenmiştir.

* Yalnızca Paget hastalığında yaygındır. Hipokalsemi için bkz. Sınıf etkileri (İlacın ait olduğugruba bağlı etkiler)

**Pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır. Bu raporlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan alınmış olduğundan ve karıştırıcı faktörlere tabi olduğundan, bunlarınsıklığının güvenilir bir şekilde hesaplanması ya da tıbbi ürüne maruziyetle nedensel birilişkinin kurulması mümkün değildir.

*** Pazarlama sonrası deneyimde tespit edilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Atriyal fibrilasyon

HORIZON - Pivotal Kırık Çalışmasında [PFT] (bkz. bölüm 5.1), zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda atriyal fibrilasyonun genel sıklığı sırasıyla

%

2,5 (3.862 hastadan 96'sı) ve%1,9 (3.852 hastadan 75'i) olmuştur. Atriyal fibrilasyon ciddi yan etkisinin oranı, zoledronikasit alan hastalarda (% 1,3, 3.862 hastadan 51'i) plasebo alan hastalara (% 0,6, 3.852 hastadan22'si) kıyasla artmıştır. Artan atriyal fibrilasyon insidansının ardındaki mekanizmabilinmemektedir. Osteoporoz çalışmalarında (PFT, HORIZON - Yineleyen Kırık Çalışması[RFT]) toplu atriyal fibrilasyon insidansları zoledronik asit ile plasebo arasında

9

karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur (sırasıyla %2,6 ve %2,1). Atriyal fıbrilasyon ciddi advers olayları için toplu insidans, zoledronik asit için %1,3, plasebo için %0,8 olmuştur.

Sınıf etkileri (İlacın ait olduğu gruba bağlı etkiler):

Böbrek bozukluğu:

Zoledronik asit de dahil intravenöz bifosfonatlar böbrek fonksiyonundaki azalma (yani serum kreatinin artışı) olarak belirti veren böbrek bozukluğu ve seyrek olgularda akut böbrekyetmezliği ile ilişkili bulunmuştur. Özellikle daha önceden böbrek sorunları olan veya ilaverisk faktörleri taşıyan (Örn. ileri yaş, kemoterapi alan onkoloji hastaları, birlikte kullanılannefrotoksik ilaçlar, eş zamanlı diüretik tedavi, şiddetli dehidratasyon) çoğunluğu her 3-4haftada bir 4 mg zoledronik asit dozu alan hastalarda zoledronik asit uygulamasını takibenböbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Ancak tek doz uygulamasından sonra da budurum gözlenmiştir.

Osteoporoza dair klinik çalışmalarda, kreatinin klerensindeki değişiklik (doz uygulamasından önce yıllık olarak ölçülen) ve böbrek yetmezliği ile bozukluğunun insidansı 3 yıl süreylezoledronik asit ve plasebo tedavi grupları için birbirine yakın bulunmuştur. Zoledronik asit iletedavi edilenlerin

%%

0,8'inde, uygulamadan sonraki 10gün içinde serum kreatinin düzeyinde geçici bir artış gözlenmiştir.

Hipokalsemi:

Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, hastaların yaklaşık % 0,2'sinde zoledronik asit uygulamasını takiben serum kalsiyum düzeylerinde azalma (1.87 mmol/L'dan daha az)görülmüştür. Semptomatik hipokalsemi olgusu hiç gözlenmemiştir.

Paget hastalığı çalışmalarında, yaklaşık hastaların % 1'inde semptomatik hipokalsemi gözlenmiş ve tümü iyileşmiştir.

Laboratuvar değerlendirmelerine göre, Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların % 21'inde, geniş kapsamlı bir klinik çalışmada ise, zoledronik asitile tedavi edilen hastaların % 2,3'ünde, normal referans aralığının (2.10 mmol/L'dan daha az)altında geçici asemptomatik kalsiyum düzeyleri gelişmiştir. Hipokalseminin sıklığı dahasonraki infüzyonları takiben çok daha düşük olmuştur.

Hem post-menopozal osteoporoz, hem yeni bir kalça kırığını takip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, hem de Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda tüm hastalar yetermiktarda vitamin D ve kalsiyum takviyesi almıştır (bkz. Bölüm 4.2). Yeni bir kalça kırığınıtakip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, vitamin D seviyesi düzenli olarakölçülmemiş olsa da zoledronik asit uygulaması öncesi hastaların çoğu vitamin D almıştır.(bkz. Bölüm 4.2).

Lokal reaksiyonlar:

Büyük bir klinik çalışmada,zoledronik asit uygulamasını takiben infüzyon yerinde kızarıklık, şişlik ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar olduğu bildirilmiştir (% 0,7).

10

Çene osteonekrozu:

Zoledronik asit dahil kemik rezorpsiyonunu inhibe eden tıbbi ürünler ile tedavi edilen çoğunlukla da kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).Bu hastaların çoğu osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulgularına sahipti ve bildirilenraporların bir çoğu diş çekimi veya diğer dental cerrahi işlem uygulanan kanser hastalarınaaitti. Çene osteonekrozu; kanser tanısı, birlikte uygulanan tedaviler (Örn. kemoterapi,radyoterapi, kortikosteroidler) ve eşlik eden durumlar (Örn. anemi, pıhtılaşma bozuklukları,enfeksiyon, önceden var olan diş hastalığı) gibi iyi dokümante edilmiş çoğul risk faktörlerinesahiptir. Nedensellik ilişkisi saptanamamış olmasına karşın, iyileşme süreci uzunsürebileceğinden dental cerrahiden sakınılması akıllıca bir davranış olacaktır (bkz. Bölüm4.4). Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, 7736 hastadan zoledronik asit ile tedavi edilen birhastada ve plasebo verilen bir hastada çene osteonekrozu bildirilmiştir. Her iki olgu daiyileşmiştir. ONJ vakaları Zoledronik asit için pazarlama sonrası ortamda bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımı ile klinik deneyim sınırlıdır. Önerilen dozun üzerinde doz alan hastalar dikkatle izlenmelidirler. Klinik olarak anlamlı hipokalsemiye yol açan doz aşımı durumunda,oral kalsiyum ve/veya intravenöz kalsiyum glukonat infüzyonu takviyesi ile bu durumdüzeltilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC Kodu: M05B A08

Etki mekanizması:

Zoledronik asit, azot içeren bifosfonatlar grubundandır ve öncelikli olarak kemik üzerinde etkilidir. Osteoklastın aracılık ettiği kemik rezorpsiyonunu inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler:

Kemik üzerinde bifosfonatların seçici etkisi, mineralize kemiğe olan yüksek afinitelerine bağlıdır.

Osteoklastdaki zoledronik asidin asıl moleküler hedefi, enzim farnesil pirofosfat sentezidir. Zoledronik asidin uzun süren etkisi, onun farnesil pirofasfat (FPP) sentezinin aktif bölümüneolan yüksek bağlanma afinitesine ve kemik mineraline güçlü bağlanma afinitesine

11

dayandırılabilir.

Zoledronik asit tedavisi sonrasında kemik döngüsü (turnover) hızı, yüksek olan post-menopozal düzeylerden hızla azalarak kemik yıkım belirteçleri 7. günde ve kemik yapım belirteçleri 12. haftada en düşük noktasına ulaşır. Daha sonra kemik belirteçleri, menopozöncesi değer aralığı içerisinde değişmeden kalır. Yinelenen yıllık dozlar sonrasında kemikdöngüsü belirteçlerinde progresif bir azalma gözlenmemiştir.

Post-menopozal osteoporoz tedavisinin klinik etkililiği (PFT (Pivotal Fracture Trial /Ana kırık çalışması):

Üç ardışık yıl boyunca yılda bir kez zoledronik asidin etkililiği ve güvenliliği, femur boynu kemik mineral yoğunluğu (KMY)-T skoru -1,5 ya da daha düşük olan ve en az iki hafif veyabir orta düzeyde vertebra kırığı bulunan veya femur boynu KMY-T skoru -2,5 ya da dahadüşük olup vertebra kırığı bulgusu olmayan 65-89 yaş arası post-menopozal kadındagösterilmiştir. Hastaların %85'i daha önce bifosfonat kullanmamıştır. Vertebra kırığı insidansıiçin değerlendirilen kadınlar ek bir osteoporoz tedavisi almazken; kalça ve tüm kırıklar içindeğerlendirilen kadınlarda diğer bifosfonatlar hariç osteoporoz tedavisine (kalsitonin,raloksifen, tamoksifen, hormon replasman tedavisi, tibolon) izin verilmiştir. Eşzamanlıosteoporoz tedavisi diğer bifosfonatlar hariç olmak üzere kalsitonin, raloksifen, tamoksifen,hormon replasman tedavisi, tibolonu içermektedir. Tüm hastalar ayrıca her gün 1000-1500 mgelementer kalsiyum ve 400-1200 IU D vitamini takviyesi almıştır.

Morfometrik vertebra kırıkları üzerindeki etki:

Zoledronik asit, bir ya da daha fazla yeni vertebra kırığı insidansını üç yıl boyunca ve daha birinci yıl zaman noktasından itibaren anlamlı şekilde azaltmıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 2 12 ay, 24 ay ve 36 ayda vertebra kırıklarındaki etkililiğin özeti

Sonuç Zoledronik asit (% ) Plasebo (% ) Kırık insidansındaki mutlak azalma%'si(GA) Kırık insidansındaki rölatif azalma %'si(GA) En az bir yeni vertebra kırığı(0-1 yıl) 1.5 3.7 2.2 (1.4, 3.1) 60 (43, 72)2 En az bir yeni vertebra kırığı(0-2 yıl) 2.2 7.7 5.5 (4.4, 6.6) 71 (62, 78)2 En az bir yeni vertebra kırığı(0-3 yıl) 3.3 10.9 7.6 (6.3, 9.0) 70 (62, 76)2 2p < 0.0001

75 yaş ve üstü ve ZOLEDRONİK ASİT ile tedavi gören hastaların vertebra kırığı riskinde plasebo hastalarına göre %60'lık bir azalma görülmüştür (p<0.0001).

Kalça kırığı üzerindeki etki:

Zoledronik asit, 3 yıl boyunca tutarlı bir etki sergilemiş ve kalça kırığı riskini % 41 azaltmıştır (% 95 GA, % 17 ila % 58). Kalça kırığı oranı, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda %

12

1,44 plasebo grubunda % 2,49 olmuştur. Riskin azalma oranı bifosfonat ile daha önce tedavi görmemiş hastalarda % 51 ve eşzamanlı osteoporoz terapisi almasına izin verilen hastalarda% 42 olmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki:

Tüm kırıklar, radyografik ve/veya klinik kanıt temelinde doğrulanmış olup bulgular

Tablo 3

'te özetlenmiştir.

Tablo 3 3 yıl içinde temel kırık değişkenleri insidansının, gruplar arası karşılaştırması

Sonuç Zoledronik asit (N= 3875) Olay oranı (% ) Plasebo (N= 3861) Olay oranı (% ) Kırık olayı oranındamutlakazalma (%) Kırık insidansında bağıl risk azalması(%) Herhangi bir kırık(1) 8.4 12.8 4.4 (3.0, 5.8) 33 (23, 42)** Vertebral kırık(2) 0.5 2.6 2.1 (1.5, 2.7) 77 (63, 86)** Vertebra dışı kırık(1) 8.0 10.7 2.7 (1.4, 4.0) 25 (13, 36)*

- *p-değeri < 0.001, **p-değeri <0.0001

⁽¹⁾ Parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç

⁽²⁾ Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıklarını içerir

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:

Zoledronik asit, lomber omur, kalça ve distal radius KMY değerini (6, 12, 24 ve 36 ay) plaseboya göre anlamlı derecede artırmıştır. Zoledronik asit ile tedavi sonucunda plaseboyagöre 3 yıl sonunda KMY, lomber omurda % 6,7, total kalçada % 6,0, femur boynunda %

5,1 ve distal radiusta % 3,2 artmıştır.

Kemik histolojisi:

Üçüncü yıllık dozdan bir yıl sonra zoledronik asit (N=82) ya da plasebo (N=70) grubundaki 152 post-menopozal hastaya yapılan iliak krest biyopsisinin histomorfometrik analizinde,kemik döngüsünde (turnover) % 63'lük azalma gösterilmiştir. ZOLEDRONİK ASİT iletedavi edilen hastalarda osteomalasi, ilik fibrozu veya örgülü kemik oluşumu tespitedilmemiştir. Tetrasiklin etiketi ZOLEDRONİK ASİT alan hastalardan alınan 82 biyopsininbiri haricinde hepsinde görülmüştür. Mikrobilgisayarlı tomografi (pCT) analizi, zoledronikasit ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna kıyasla trabeküler kemik hacminin arttığıtrabeküler kemik yapısının korunduğunu göstermiştir.

Kemik döngüsü (turnover) belirteçleri:

Kemiğe özgü alkalen fosfataz (BSAP), tip I kolajen serum N-terminal propeptidi (P1NP) ve serum beta-C-telopeptid (b-CTx) alt grup analizi ile (517 ila 1246 hastada) tüm çalışmaboyunca düzenli aralıklarla değerlendirilmiştir. 5 mg'lık yıllık bir zoledronik asit dozu iletedavi sonucunda 12 ayda başlangıca göre BSAP anlamlı şekilde % 30 azalmış ve 36. aydabaşlangıcın % 28 altında kalmıştır. P1NP 12. ayda başlangıca göre anlamlı şekilde % 61

13

azalmış ve 36. ayda başlangıcın

% 52

altında kalmıştır. Tüm bu süre boyunca kemik döngüsü (turnover) belirteçleri her yılın sonunda pre-menopozal aralıkta kalmıştır. B-CTx 12. aydabaşlangıca göre anlamlı şekilde % 61 azalmış ve 36. ayda başlangıcın % 55 altında kalmıştır.Tekrarlı dozlar kemik döngüsü (turnover) belirteçlerinde daha büyük bir düşüşe yolaçmamıştır.

Boy üzerindeki etki:

3 yıllık osteoporoz çalışmasında ayakta dururken boy her yıl bir boy ölçer kullanılarak ölçülmüştür. Zoledronik asit grubunda plaseboya göre yaklaşık 2,5 mm daha az boy kaybıgörülmüştür [(% 95 GA, 1,6 mm, 3,5 mm), (p<0,0001)].

İş göremezlik günleri:

Zoledronik asit sırt ağrısına bağlı ortalama sınırlı aktivite günlerini ve yatak istirahati günlerini plaseboya göre anlamlı şekilde sırasıyla 17,9 gün ve 11,3 gün azaltmış ve kırıklaraortalama sınırlı aktivite günlerini ve yatak istirahati günlerini plaseboya göre anlamlı şekildesırasıyla 2,9 gün ve 0,5 gün azalmıştır (tümü p<0.01).

Yakın zamanda meydana gelen bir kalça kırığından sonra artan kırık riski altında olan hastalarda osteoporoz tedavisindeki klinik etkililik (RFT: Yinelenen kırık çalışması):

Vertebra, vertebra dışı ve kalça kırıkları dahil kırıkların insidansı, yakın zamanda (90 gün içinde) travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan 50-95 yaş grubundaki (ortalama yaş:74.5) 2127 hastada değerlendirilmiş ve hastalar ortalama 2 yıl takip edilmiştir. Hastalarınyaklaşık %42'sinde femoral boyun KMY T-skoru -2,5'in altında iken yaklaşık %45'indefemoral boyun KMY T-skoru -2,5'in üstündedir. ZOLEDRONİK ASİT, çalışmapopülasyonundaki en azından 211 hastada doğrulanmış klinik kırıklar olana dek, yılda bir kezuygulanmıştır. D vitamini seviyeleri rutin olarak ölçülmese de hastaların çoğunluğunainfüzyondan 2 hafta önce bir D vitamini yükleme dozu (50,000 ila 125,000 IU oral veya kasiçi yolla) verilmiştir. Tüm hastalar her gün 1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 800-1200 IUD vitamini takviyesi almıştır Hastaların % 95'ine infüzyon kalça kırığının onarımından ikihafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanmış ve infüzyonun medyan zamanlaması kalçakırığının onarımından altı hafta sonra olmuştur. Primer etkililik değişkeni çalışmanın süresiboyunca klinik kırıkların insidansıdır.

Tüm kırıklar üzerindeki etki

Önemli klinik kırık değişkenlerinin insidans oranları Tablo 4'te sunulmuştur.

Tablo 4 Önemli kırık değişkenlerinin insidansı açısından tedaviler arası karşılaştırma

Sonuç Zoledronik asit (N= 1065)Olay oranı (%) Plasebo (N= 1062)Olay oranı (%) Kırık olay oranında mutlakazalma (%) (GA) Kırık insidansında bağıl risk azalması(%) (GA) Herhangi bir kırık(1) 8.6 13.9 5.3 (2,3, 8.3) 35 (16, 50)** Vertebral kırık(2) 1.7 3.8 2.1 (0.5, 3.7) 46 (8, 68)* Vertebra dışı kırık(1) 7.6 10.7 3.1 (0.3, 5.9) 27 (2, 45)*

14

- *p-değeri < 0.05, **p-değeri <0.01

⁽¹⁾ Parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç

⁽²⁾ Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıkları dahil

Çalışma kalça kırıklarındaki anlamlı farklılıkları ölçecek şekilde tasarlanmamıştır, ancak yeni kalça kırıklarında azalmaya yönelik bir eğilim gözlenmiştir.

Herhangi bir nedene bağlı mortalite zoledronik asit tedavisi alan grupta

%

10 (101 hasta) plasebo grubunda ise % 13 (141 hasta) olmuştur. Bu değerler, herhangi bir nedene bağlımortalite riskinde % 28 azalmaya karşılık gelmektedir (p=0.01).

Kalça kırığı iyileşmesinin gecikme insidansı zoledronik asit (34 [% 3,2]) ve plasebo (29 [% 2,7]) gruplarında benzer bulunmuştur.

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki

HORIZON-RFT çalışmasında, zoledronik asit tedavisi tedavi bazında total kalça ve femur boynunda KMY'yi tüm zaman noktalarında plaseboya göre anlamlı düzeyde artırmıştır. 24.ayda zoledronik asit tedavisi, plaseboya kıyasla total kalçada % 5,4'lük, femur boynunda ise% 4,3'lük KMY artışı sağlamıştır.

Erkeklerde klinik etkililik

HORIZON-RFT çalışmasında, randomize edilen 508 erkek hastanın 185'inin KMY'si 24. ayda değerlendirilmiş ve zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda total kalça KMY'sinde,post-menopozal kadınlarda gözlemlenmiş olan etkilere kıyasla benzer ve anlamlı artış %3,6'lık bir artış gözlenmiştir. Çalışma erkeklerde klinik kırıklarda bir düşüş gösterecek şekildetasarlanmamıştır; klinik kırıkların insidansı zoledronik asit ile tedavi edilen erkeklerde % 7,5olurken plasebo için % 8,7 olmuştur.

Erkekler üzerinde yapılan bir çalışmada (CZOL446M2308 çalışmasında) da, yıllık zoledronik asit infüzyonu ve haftada bir uygulanan alendronatın 24. aydaki lomber omur KMY'sineetkisi benzer bulunmuştur.

Uzun süreli sistemik glukokortikoid terapisi ile bağlantılı osteoporozda klinik etkililik

Zoledronik asidin glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesindeki etkililiği ve güvenliliği >7.5 mg/gün oral prednizolon (veya eşdeğeri) ile tedavi edilen 18-85 yaşlarında(ortalama yaş erkekler için 56,4 ve kadınlar için 53,5) 833 erkek ve kadın üzerinde yapılanrandomize (yılda bir kez zoledronik asit veya günde bir kez oral risedronat), çok merkezli, çiftkör, aktif kontrollü, 1 yıl süreli bir çalışmada araştırılmıştır. Hastalar randomizasyonöncesindeki glukokortikoid kullanımının süresine göre katmanlara ayrılmıştır (< 3 aya karşılık> 3 ay). Çalışmanın süresi bir yıldır. Hastalar ya tek bir zoledronik asiT 5 mg infüzyonu ya dabir yıl boyunca her gün 5 mg oral risedronat alacak şekilde rastgele gruplara ayrılmıştır. Tümkatılımcılara her gün 1000 mg elementer kalsiyum ve 400 ila 1000 IU D vitamini desteğiverilmiştir. Risedronatın sırasıyla tedavi ve engelleme alt popülasyonlarında 12. aydabaşlangıca göre olan lombar omur KYT yüzde değişikliği açısından ardışık olarakeşdeğerliğinin gösterildiği hallerde etkililik kanıtlanmış sayılmıştır. Hastaların çoğunluğuçalışmanın bir yıllık süresi boyunca glukokortikosteroid almaya devam etmiştir.

15

Kemik mineral yoğunluğuna (KMY) üzerindeki etki:

KMY'deki artışlar risedronata kıyasla 12. ayda lombar omur ve femur boynunda zoledronik asit ile tedavi edilen grupta anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur (tümü p<0.03).Randomizasyon öncesinde 3 ayı aşkın bir süre glukokortikosteroid alan hastalar altpopülasyonunda, zoledronik asit lombar omur KMY'sini %4,06 arttırırken bu oran risedronatiçin %2,71 olmuştur (ortalama fark: %1.36 ; p<0.001). Randomizasyon öncesinde 3 ay veyadaha kısa bir süre boyunca glukokortikosteroid alan hastalar alt popülasyonunda, zoledronikasit lombar omur KMY'sini %2,60 arttırırken bu oran risedronat için %0.64 olmuştur(ortalama fark: %1,96 ; p<0.001). Çalışma klinik kırıklarda risedronata kıyasla bir düşüşügöstermek amacıyla tasarlanmamıştır. Kırıkların insidansı zoledronik asit ile tedavi edilenhastalarda 8 iken risedronat ile tedavi edilen hastalarda 7 olmuştur (p=0.8055).

Paget kemik hastalığı tedavisinde klinik etkililik:

Zoledronik asit 30 yaş üzeri, tanıları radyolojik olarak doğrulanmış, hafif-orta Paget kemik hastalığı olan, ort. kemik alkalen fosfataz düzeyi, çalışmaya girişte yaşa özgü referans değeraralığı üst sınırının 2,6 - 3,0 katı düzeyinde olan hastalarda incelenmiştir.

6 aylık iki karşılaştırmalı çalışmada, 2 ay süreyle günlük alınan 30 mg risedronat dozu ile bir kez uygulanan 5 mg zoledronik asit infüzyonunun etkililiği karşılaştırılmıştır. 6 ay sonrazoledronik asit ile yanıt ve serum alkelen fosfataz (SAP) normalleşmesi oranları sırasıyla %96 (169/176) ve % 89 (156/176); risedronat ile % 74 (127/171) ve % 58 (99/171) olmuştur(tümünde p<0.001). Her iki tedavi ile 6 ay sonunda ağrı şiddeti ve ağrının engelleyiciliğiskorlarında benzer bir azalma gözlenmiştir.

6 aylık ana çalışmanın sonunda yanıt veren hastalar olarak sınıflandırılan hastalar uzatılmış bir gözlem dönemine katılmak için uygun bulunmuştur. Tedaviye yanıt veren ve uzatılmışgözlem çalışmasına dahil edilen 153'ü zoledronik asit 115'i risedronat ile tedavi edilenhastalardan dozun uygulanmasından itibaren ortalama 3,8 yıllık takip süresinin sonundayeniden tedavi gereksinimi (klinik değerlendirme) nedeniyle Uzatılmış Gözlem Dönemisonlandırılanların oranı risedronat için (48 hasta ya da % 41,7) zoledronik asitten (11 hasta yada % 7,2) daha yüksek bulunmuştur. Başlangıç dozundan yeniden tedavi gereksiniminedeniyle Uzatılmış Gözlem Döneminin sonlandırılmasına kadar geçen ortalama süre,zoledronik asit için (7,7 yıl) risedronattan (5,1 yıl) daha uzun olmuştur.

5 mg zoledronik asit ile tedavi edildikten 6 ay sonra Paget hastalığı bulunan 7 kişide kemik histolojisi değerlendirilmiştir. Kemik biyopsisi bulguları kemik kalitesinin normal olduğunugöstermiş ve kemikte “remodeling” ve mineralizasyon kusuruna dair herhangi bir bulgugözlenmemiştir.

Avrupa İlaç Kurumu kemiğin Paget hastalığında pediyatrik popülasyon, artan bir kırık riski olan post-menopozal kadınlarda osteoporoz, artan bir kırık riski olan erkeklerde osteoporoz veerkekler ile kadınlarda bir kalça kırığı sonrasında klinik kırıkların engellenmesi altgruplarında zoledronik asit ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğündenferagat etmiştir (pediatrik kullanıma dair bilgiler için bkz. bölüm 4.2).

16

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

64 hastada 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tekli ve çoklu 5 ve 15 dakikalık infüzyonlarmm uygulanmasını takip eden farmakokinetik veriler doza bağımlı bulunmuştur.

Emilim:

Zoledronik asit infüzyonu başlandıktan sonra, etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızla artmış ve infüzyon döneminin sonunda zirve düzeyine ulaşmıştır ve bunu 4 saat sonra zirvedüzeyinin

%%

1'ine ulaşan hızlı bir azalmaizlemiştir ve daha sonra zirve düzeylerin % 0,1'ini aşmayan çok düşük konsantrasyonlu çokuzun bir dönem takip etmiştir.

Dağılım:

Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaz (yaklaşık % 43-55 bağlıdır) ve bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle, yüksek oranda proteine bağlıilaçların yer değiştirmesinden kaynaklanan ilaç etkileşimi olasılığı bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit, metabolize olmaz ve böbrekler yoluyla değişmeden atılır. Metabolize olmadığından ve P450 enzimi inhibitörü kapasitesi bulunmadığından, zoledronik asidinsitokrom P450 enzim sistemleri ile metabolize edilen maddelerin metabolik klerensini azaltmaolasılığı da yoktur.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit üç fazlı bir süreçle elimine edilir: t %_a 0,24 ve t 1,87 saatlik yarılanma ömrü ile sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu takibenterminal yarılanma ömrü t%_y 146 saat olan uzun süreli eliminasyon fazı. Her 28 günde birverilen çoklu dozdan sonra plazmada etkin madde birikimi gözlenmemiştir. Erken dağılımfazları (yukarıdaki t % değerlerine sahip alfa ve beta fazları) tahminen kemiklere hızlı alım veböbrekler yoluyla atılımı temsil etmektedir. İlk 24 saatte uygulanan dozun % 39±16'sı idrardasaptanır, geriye kalan ise başlıca kemik dokusuna bağlanır. Kemik dokusundan sistemikdolaşıma çok yavaş salınarak böbrekler yoluyla atılır. Vücuttan tamamen temizlenmesidozdan bağımsız olarak 5.04±2.5 L/saattir ve cinsiyet, yaş, ırk ve vücut ağırlığındanetkilenmez. Zoledronik asit plazma klerensindeki vakalar arasında ve vaka içi değişkenliğinsırasıyla % 36 ve % 34 olduğu gösterilmiştir. İnfüzyon zamanının 5 dakikadan 15 dakikayaçıkarılması zoledronik asidin infüzyon sonrası konsantrasyonunda % 30 azalma sağlamıştır;fakat zamana karşı plazma konsantrasyon eğrisinin altındaki alan üzerinde bir etkigözlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit, trifazik farmakokinetik sergiler.

17

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensi ile bağıntılıdır ve incelenen 64 hastada renal klerens kreatinin klerensinin % 75±33'ünü temsil etmektedir yani ortalama 84±29ml/dakika (22-143 mL/dakika arasında) gerçekleşmiştir. Normal böbrek fonksiyonubulunanlar ile karşılaştırıldığında, hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliğinde 24 saatiçindeki eğri altındaki alan (EAA) değerlerinde % 30-40 düzeyinde küçük artışların gözlenmişolması ve çoklu dozlarda böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak ilaç birikimi olmaması hafif(Cl_cr = 50-80 mL/dakika) ve orta (Cl_cr = 30-50 mL/dakika) böbrek yetmezliğinde zoledronikasitte doz ayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermiştir. Kreatinin klerensi <35mL/dakika olan hastalarda ZOLOPOROZ kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrekyetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kreatinin klerensi > 35 mLolan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzerdir (bkz. Bölüm 4.2).

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

Zoledronik aside spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmadığından ve etkin maddenin sitokrom P450 enzimlerinedoğrudan etki gösteren ve/veya geri dönüşümsüz metabolizmalarına-bağlı inhibitör etki olarakkapasitesinin çok az ya da hiç olmaması nedeniyle zoledronik asit, sitokrom P450 enzimsistemi ile metabolize olan maddelerin metabolik klerensini muhtemelen azaltmamaktadır.Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamaktadır (Yaklaşık

%5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Ölümcül olmayan en yüksek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg-vücut ağırlığı ve sıçanlarda 0,6 mg/kg'dır. Tek doz infüzyon çalışmaları köpeklerde yapıldığında, 15 dakika içinde 1,0mg/kg uygulandığında (EAA temelinde önerilen insan terapötik maruziyetinin 6 katı) iyitolere edilmiştir ve herhangi bir renal etki gözlenmemiştir.

18

Subkronik ve kronik toksisite:

İntravenöz infüzyon çalışmalarında, sıçanlarda 3 günlük aralıklar ile 15 dakikalık infüzyonlar ile 0,6 mg/kg'a varan dozlarda toplam 6 kez uygulamada (insan terapötik maruziyetininyaklaşık 6 katına karşılık gelen EAA seviyelerine karşılık gelen bir kümülatif doz için) renaltolerabilite gözlenirken, köpeklerde 2-3 hafta aralıklarla 15 dakikada uygulanan 5 infüzyonda0,25 mg/kg (insan terapötik maruziyetinin yaklaşık 7 katına karşılık gelen EAA seviyelerinekarşılık gelen bir kümülatif doz için) dozları köpekler iyi tolere etmiştir. İntravenöz bolusçalışmalarında, iyi tolere edilen dozlar artan çalışma süresi ile birlikte azalmıştır: Günlük 0,2ve 0,02 mg/kg sırasıyla sıçanlar ve köpeklerde 4 hafta boyunca iyi tolere edilirken, 52 haftaboyunca uygulandığında sadece 0,01 mg/kg ve 0,005 mg/kg sırasıyla sıçanlar ve köpeklertarafından iyi tolere edilmiştir.

İnsanların maksimum maruz kalmaları planlanan miktarları aşan kümülatif maruziyet dozlarının uzun sürede yinelenerek uygulanması gastrointestinal sistem ve karaciğer dahildiğer organlarda ve intravenöz uygulama bölgelerinde toksikolojik etkiye neden olmuştur. Bubulguların klinik önemi bilinmemektedir. Yinelenen doz çalışmalarında en sık görülen bulgu,hemen hemen tüm dozlarda, büyümekte olan hayvanların uzun kemik metafizlerinde primerspongiosa artışından oluşmuştur ve bu bulgu bileşiğin antirezorptif aktivitesiniyansıtmaktadır.

Üreme toksisitesi:

Teratoloji çalışmaları iki türde subkutan uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir. >0,2 mg/kg dozda sıçanlarda teratojenik etki gösterilmiştir ve bunun dışa vurumu eksternal, viseral veiskelet malformasyonları şeklinde olmuştur. Tavşanda teratolojik ve/veya embriyo/fetusüzerinde etki gözlenmemiştir, ancak serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi sebebiyle 0,1mg/kg'da maternal toksisite belirgindir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:

Mutajenite testlerinde zoledronik asidin mutajenik etkisi bulunmamıştır ve karsinojenite testleri karsinojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol 4950 mg

Sodyum sitrat 30 mg

Sodyum hidroksit y.m.

Fosforik asit y.m.

Enjeksiyonluk su y.m.

6.2. Geçimsizlikler

ZOLOPOROZ infüzyon çözeltisi, kalsiyum içeren çözeltiler ile temas etmemelidir. ZOLOPOROZ diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı ya da intravenöz yolla birlikteverilmemelidir.

19

6.3. Raf ömrü6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonları 25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

İnfüzyonluk çözelti ilk kez açıldıktan sonra çözelti, HEMEN kullanılmalıdır.

Kabın ilk kez açılması, uygulama ve uygulama bitimi arasındaki toplam süre 24 saatten fazla olmamalıdır.

Açıldıktan sonra kullanılmayacaksa en fazla 24 saat,

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ZOLOPOROZ 5 mg/100 ml IV infüzyonluk çözelti alüminyum kapaktan oluşan 100 mL'lik saydam Tip

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin

Tek bir uygulama içindir.

ZOLOPOROZ diğer herhangi bir ilaçla karıştırılmamalı veya başka bir ilaçla intravenöz olarak aynı anda verilmemelidir. Ayrı bir infüzyon seti kullanılarak sabit bir infüzyon hızındauygulanmalıdır. Eğer açılmış ürün, buzdolabından alınarak tekrar kullanılacaksakullanılmadan önce, oda sıcaklığına getirilmelidir. İnfüzyon, asepsi tekniklerine uyularakhazırlanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pharmada İlaç San. ve Tic. A.Ş.

İnönü Mah. Kayışdağı Cad. Dem Plaza No:172 34755 Ataşehir-İSTANBULTel: 0 216 577 8025Faks: 0 216 577 8024

8. RUHSAT NUMARASI

254/62

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 03.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

20