Depakin 400 Mg/4 Ml Iv Enjeksiyonluk Çözelti İçin Liyofilize Toz ve Çözücü Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Şüpheli advers reaksiyonlarınraporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DEPAKİN 400 mg/4 ml iv enjeksiyonluk çözelti için liyofilize toz ve çözücü

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Sodyum valproat 400 mg

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz (iv).

Toz; beyaz, kuru toz veya kalıptır. Çözelti; berrak ve renksiz sulu solüsyondur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Oral formların geçici olarak kullanılamadığı durumlarda, yetişkinlerde ve çocuklarda, oral tedavisi devam edecek olan hastaların epilepsi tedavisinde geçici olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Kız çocukları ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar:

Valproat tedavisi epilepsi ya da bipolar bozukluk tedavisinde deneyimli bir uzman doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Valproat, diğer tedaviler etkisiz değilse ve tolere edilebiliyorsa, kız çocukları ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Böyle bir durumda valproat,Valproat Gebelik Önleme Programı doğrultusunda reçete edilerek kullanılır (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük doz yaş ve vücut ağırlığına göre değişir.

Tek kullanımda (örneğin cerrahi öncesi) (Daha önceden oral tedavi alan hastalar):

Daha önceden DEPAKİN'le yeterli kontrolün sağlandığı hastalar, sürekli veya tekrarlanan infüzyonlarla eski dozlarına devam edebilirler. Sodyum valproat, son oral dozdan 4 - 6 saatsonra %0.9'luk sodyum klorür çözeltisi içinde intravenöz yolla:

- ya 24 saati geçen sürekli infüzyon şeklinde

1/22

- ya da günde 4 kez birer saatlik infüzyonlar şeklinde (ortalama doz 20 - 30 mg/kg/gün) uygulanır.

Etkili plazma konsantrasyonuna hızla ulaşılması ve sürdürülmesi istenildiği durumlarda:

DEPAKİN, 3-5 dakikada yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde, vücut ağırlığına göredeğişmekle birlikte (10 mg/kg'a kadar) genellikle 400-800 mg dozunda uygulanır.
Daha sonra 2500 mg/gün dozunu aşmamak kaydıyla, sürekli infüzyon şeklinde devam edilir;

I mg/kg/saat akış hızıyla yavaşça artırılarak yaklaşık olarak 75 mg/l kan valproatkonsantrasyonuna ulaşılır. Akış hızı klinik duruma göre düzenlenir. İnfüzyon kesilirkesilmez elimine edilen miktarın hemen yerine konulabilmesi için oral form ile tedaviyegeçilir. Oral uygulama önceki dozla ya da doz değiştirerek yapılır.

Uygulama şekli:

DEPAKİN, doğrudan yavaş intravenöz enjeksiyonla veya ayrı bir intravenöz hattan, normal sodyum klorür, %5'lik dekstroz veya dekstroz-sodyum klorür çözeltisi içinde uygulanabilir.(Uygulama öncesinde ürünün rekonstitüsyonuna ilişkin talimatlar için Bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Kompleks parsiyel nöbetlerde 10 yaş ve yukarısı için kullanılmalıdır.

II yaşın altındaki çocuklarda kullanıma en uygun oral form, oral solüsyondur.

Çocuklarda 24 saatlik ortalama doz 20-30 mg/kg/gün'dür ve yukarıda anlatıldığı şekilde uygulanır. Bu doz aralığında yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda, eğer plazmavalproik asit düzeyleri izlenebiliyorsa, 40 mg/kg/gün dozuna çıkılabilir. 40 mg/kg/gün'ünüzerindeki dozlarda klinik kimyasal ve hematolojik parametreler izlenmelidir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda sodyum valproatın farmakokinetiği değişiyorsa da klinik önemi sınırlıdır ve dozaj nöbetlerin kontrolüne göre düzenlenmelidir. Yaşlılarda dağılım hacmi artar ve serumalbüminine bağlanma düzeyi azalmış olduğundan, serbest ilacın oranı artar. Bu durumplazma valproik asit düzeylerinin yorumlanmasını etkileyebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Aynı metabolik yolu kullandıkları için DEPAKİN ve salisilatlar aynı anda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8).

Valproik asidin de tedavilerine dahil olduğu hastalarda, ölümle sonuçlanabilen karaciğer yetmezliği dahil, karaciğer fonksiyon bozukluğu ortaya çıkmıştır (Bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm4.4).

Salisilatlar 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır (Bkz. Aspirin/salisilat ürün bilgisi - Reye Sendromu). Bunun yanı sıra, 3 yaşın altındaki çocuklarda DEPAKİN ilebirlikte kullanım, karaciğer toksisitesi riskini artırabilir.

2/22

Böbrek yetmezliği:

Dozajın azaltılması gerekebilir. Plazma konsantrasyonlarının takibi yanıltıcı olabileceğinden,

dozaj klinik takibe göre ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2)

4.3. Kontrendikasyonlar

DEPAKİN'in aşağıdaki durumlarda kullanımı kontrendikedir:

- Uygun bir alternatif tedavinin mevcut olması durumunda hamilelikte (Bkz. Bölüm 4.4 ve4.6)

- Gebelik Önleme Programı koşulları yerine getirilmediği takdirde çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

- Valproat, valproat semisodyum, valpromid veya ilaç içindeki yardımcı maddelere karşıaşırı duyarlılık hikayesi olanlarda

- Akut hepatit

- Kronik hepatit

- Kişide veya ailede özellikle ilaca bağlı ağır hepatit hikayesi (Child Pugh C)

- Hepatik porfiri

- Üre döngüsündeki enzim eksikliği olanlarda (Bkz. Bölüm 4.4)

- Mitokondrial enzim polimeraz y (POLG) enzimini kodlayan nükleer gende mutasyonunneden olduğu mitokondrial hastalığı (örneğin, Alpers-Huttenlocher Sendromu) olanhastalarda ve POLG ile ilişkili bozukluk şüphesi olan 2 yaşından küçük çocuklarda (Bkz.Bölüm 4.4)

- St. John's Wort (Sarı kantaron) ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriÖzel uyarılar

Gebelik Önleme Programı

Valproat, yüksek teratojenik potansiyele sahiptir ve uterusta valproata maruz kalan çocuklarda konjenital malformasyon ve nörogelişimsel bozukluk riski yüksektir (Bkz.bölüm 4.6). Valproat, kız çocuklarında ve çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlardayalnızca diğer tedaviler etkisiz olduğunda ya da tolere edilemediğinde kullanılmalıdır.Başka bir tedavi imkanı yoksa, aşağıdaki Gebelik Önleme Programı'na uyulmalıdır.

DEPAKİN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Uygun bir alternatif tedavinin mevcut olması durumunda gebelikte (Bkz. Bölüm 4.3 ve4.6)

- Gebelik Önleme Programı koşulları yerine getirilmediği sürece çocuk doğurmapotansiyeli bulunan kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6)

Gebelik Önleme Programının Koşulları

Bu ilacı reçete edenler aşağıdakileri sağlamalıdır:

- Her olguda hastayı da tartışmaya dahil ederek hastanın katılımını garanti etmek, tedavi seçeneklerini ele almak ve hastanın riskleri ve bu riskleri azaltmak içingereken önlemleri anlamasını sağlamak için bireysel koşullar değerlendirilmelidir.

3/22

- Tüm kadın hastalar için gebelik potansiyeli değerlendirilmelidir.

- Hasta, konjenital malformasyon ve nörogelişimsel bozukluk riskini ve bu risklerinuterusta valproata maruz kalan çocuklardaki etkisini anlamalı ve kabul etmelidir.

- Hasta, gerektiği şekilde tedaviden önce ve tedavi sırasında gebelik testi yaptırmasıgerektiğini bilmelidir.

- Hastaya doğum kontrolü hakkında tavsiyede bulunulmalı ve hasta valproat ileyapılan tüm tedavi süresince kesintisiz olarak etkili bir doğum kontrolü yöntemi(daha fazla ayrıntı için bu uyarı kutusunun doğum kontrolüne ilişkin alt bölümünebakınız) kullanma zorunluluğuna uyabilmelidir.

- Hasta, epilepsi yönetiminde deneyimli bir uzman tarafından tedavinin düzenli (enaz yılda bir) olarak incelenmesi gerektiğini bilmelidir.

- Hasta, konunun zamanında ele alınması için ve gebe kalmadan ve doğum kontrolübırakılmadan önce alternatif tedavi seçeneklerine geçilebilmesi amacıyla gebelikplanlar planlamaz doktoruna danışması gerektiğini bilmelidir.

- Hasta, gebelik durumunda derhal doktoruna danışması gerektiğini bilmelidir.

- Hasta, hasta bilgilendirme kılavuzu almalıdır.

- Hasta, valproat kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve alınması gereken önlemlerianladığını onaylamalıdır (Yıllık Risk Onaylama Formu)

Yukarıdaki koşullar aynı zamanda, reçete edenlerin gebelik riski bulunmadığını gösterecek çok güçlü nedenler mevcut olduğunu söylemedikleri sürece, cinsel olarak aktif olmayankadınlar için de geçerlidir.

Kız çocukları

- Reçete edenler, kız çocuklarının ebeveynlerinin/bakıcılarının valproat kullanançocuklarında menarş görüldüğü takdirde bir uzmanla görüşmeleri gerektiğinianlamalarını sağlamalıdır.

- Reçete edenler, menarş görülen kız çocuklarının ebeveynlerine/bakıcılarınakonjenital malformasyon ve nörogelişimsel bozukluk riskleri ve bu risklerinvalproata uterusta maruz kalan çocuklardaki etkisi üzerine kapsamlı bilgiverilmesini sağlamalıdır.

- Menarş görülen hastalarda, reçete yazan uzman valproat tedavisi gerekliliğini heryıl tekrardan değerlendirmeli ve alternatif tedavi seçeneklerini düşünmelidir. Tekuygun tedavi valproat tedavisi ise, etkili bir doğum kontrol yöntemi gerekliliği veGebelik Önleme Programının diğer tüm şartları tartışılmalıdır. Ergenliğe veyayetişkinliğe girmeden önce uzman tarafından kız çocuklarının alternatif birtedaviye geçirilmesi için her türlü çaba gösterilmelidir.

Gebelik testi

Valproat ile tedaviye başlamadan önce gebelik dışlanmalıdır. Gebelikte istenmeyen kullanımdan kaçınmak için en az 25 mIU / ml'lik bir duyarlılıktaki plazma gebeliktestinden sağlık mesleği mensubu tarafından doğrulanmış negatif bir sonuç alınmadığıtakdirde çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda valproat ile tedaviye başlanmamalıdır.

Bu gebelik testi, tedavi sırasında düzenli aralıklarla tekrarlanmalıdır.

4/22

Doğum kontrolü

Valproat reçete edilmiş çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, valproat ile tedavi sırasında ara vermeden etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Bu hastalara,gebeliğin önlenmesi hakkında kapsamlı bilgi sunulmalı ve etkili bir doğum kontrolyöntemi kullanmıyorlarsa bir doğum kontrol yöntemi tavsiyesinde bulunulmalıdır. En azbir etkili doğum kontrol yöntemi (tercihen spiral veya implant gibi kullanıcıdan bağımsızbir form) veya bariyer yöntemi dahil iki tamamlayıcı doğum kontrol yöntemikullanılmalıdır. Doğum kontrol yöntemine karar verirken her olguda hastayı da tartışmayadahil ederek hastanın katılımını ve üzerinde karara varılan önlemlere uyacağını garantietmek için bireysel koşullar değerlendirilmelidir. Regl görülmüyor olsa bile etkili doğumkontrolü ile ilgili tüm tavsiyelere uyulmalıdır.

Östrojen içeren ilaçlar

Östrojen içeren hormonal kontraseptifler dahil östrojen içeren tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanım, potansiyel olarak valproat etkililiğini azaltabilir (Bkz. Bölüm 4.5). İlacı reçeteeden hekimler, östrojen içeren tıbbi ürünleri başlatırken veya durdururken, klinik yanıtıtakip etmelidir (epilepsi kontrolü).

Bu durumun tersine, valproat hormonal kontraseptiflerin etkililiğini azaltmaz.

Uzman tarafından yapılacak yıllık tedavi incelemesi

Uzman, en az yılda bir kez valproatın hasta için en uygun tedavi olup olmadığını değerlendirmelidir. Ayrıca her yıllık incelemenin başında ve yıllık inceleme sırasındayıllık risk onaylama formunu ele almalı ve hastanın bu formun içeriğini anladığından eminolmalıdır. Risk onaylama formu, reçete eden ve hasta (ya da yasal temsilcisi) tarafındandoldurulmalı ve imzalanmalıdır.

Gebelik _ planlama

Bir kadın gebe kalmayı planladığında epilepsi yönetiminde deneyimli bir uzman valproat tedavisi tekrar değerlendirmeli ve alternatif tedavi seçeneklerini düşünmelidir. Gebekalmadan ve doğum kontrolü bırakılmadan önce alternatif tedavi seçeneklerinegeçilebilmesi için her türlü çaba sarf edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6). Böyle bir geçişmümkün değilse, gebe kalmayı planlayan kadına aile planlaması hakkında bilgilendirilmişkararını vermede destek olmak için valproatın doğmamış çocuk için risklerine ilişkin ektavsiyelerde bulunulmalıdır.

Gebelik durumunda

Valproat kullanan bir kadın gebe kalmayı planladığında, valproat ile tedavinin tekrar değerlendirilmesi ve alternatif seçeneklerin ele alınması için vakit kaybetmeden biruzmana başvurmalıdır. Gebeliği sırasında valproata maruz kalan hastalar ve partnerleri,maruziyet görülen gebelik hakkında değerlendirme ve tavsiye için teratoloji alanındadeneyimli bir uzmana başvurmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

Hekimler aşağıdakileri sağlamalıdır:

- Her valproat verildiğinde beraberinde bir hasta kartı da verilmeli ve hastanın bukartın içeriğini anladığından emin olunmalıdır.

- Hastalara, planlı ya da şüpheli gebelik durumunda valproat almayı durdurmaları ve

5/22

vakit kaybetmeden bir uzmana başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Eğitim materyalleri

Sağlık mesleği mensuplarına ve hastalara gebelik sırasında valproata maruziyetten kaçınmada yardımcı olmak amacıyla Ruhsat Sahibi, valproatın teratojenisitesi (konjenitalmalformasyonlar) ve fetotoksisitesi (nörogelişimsel bozukluklar) hakkındaki uyarılarıpekiştirmek, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda valproat kullanımına ilişkinkılavuz sağlamak ve Gebelik Önleme Programının detaylarını sunmak için eğitimmateryalleri sağlamıştır. Valproat kullanan çocuk doğurma potansiyeli olan tüm kadınlarabir hasta kılavuzu ve hasta kartı sağlanmalıdır.

Yıllık risk onaylama formunun, tedavi başlangıcında ve valproat tedavisinin her yıllık gözden geçirmesi sırasında uzman ve hasta (ya da yasal temsilcisi) tarafından usulüne

uygun olarak doldurulup imzalanması gerekir.

Nöbetlerin alevlenmesi

Diğer antiepileptiklerle olduğu gibi, valproat uygulaması, iyileşme yerine nöbetlerin sıklığı ve şiddetinde (status epileptikus dahil) geri dönüşlü alevlenmelere veya yeni tipte bir nöbetinbaşlamasına yol açabilir. Hastalara eğer nöbet alevlenmeleri meydana gelirse derhalhekimlerine danışmaları önerilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Bu nöbetler farmakokinetik bir etkileşmeden (Bkz. Bölüm 4.5), bir toksisite durumundan (karaciğer hastalığı veya ensefalopati: Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8) ya da doz aşımından ilerigelebilen nöbetlerden ayrıştırılmalıdır.

Lokal doku nekrozu riski

İlacın kesinlikle intravenöz yoldan verilmesi gereklidir. İntramüsküler yoldan enjekte edilmemelidir.

Karaciğer yetmezliği (Hepatopati)

Oluşma şartları:

Bazen fatalite ile de sonuçlanabilen, ciddi karaciğer bozukluğu vakaları çok nadir olarak bildirilmiştir.

Şiddetli epilepsisi olan bebekler ve 3 yaşın altındaki çocuklar, özellikle beyin hasarı, zeka geriliği ve/veya konjenital bir genetik metabolik veya dejeneratif hastalık ilişkili epilepsisiolanlar en fazla risk altında olan hastalardır. 3 yaşından sonra görülme sıklığı anlamlı olarakazalmakta ve risk yaş ilerledikçe giderek düşmektedir.

Vakaların büyük bölümünde karaciğer hasarı tedavinin ilk 6 ayında, daha çok 2. ve 12. haftalar arasında ve genellikle antiepileptiklerle çoklu tedavi sırasında görülmektedir

Belirtiler:

Erken teşhis için klinik bulgular önemlidir. Sarılık öncesi görülebilecek aşağıdaki iki grup belirtiler, özellikle risk altındaki hastalarda (Bkz. “Oluşma şartları”) dikkate alınmalıdır.

6/22

- İlk olarak, spesifik olmayan ve genellikle ani ortaya çıkan ve bazen sürekli kusma ve karınağrısının eşlik ettiği asteni, anoreksi, yorgunluk hali ve baş dönmesi

- İkinci olarak, uygun tedaviye rağmen epilepsi nöbetlerinin tekrarlaması

Bu tip klinik belirtilerin görülmesi halinde hastanın derhal doktora başvurması gerektiği bilinmelidir. Hasta çocuksa aynı uyarı ailesine yapılmalıdır. Klinik muayene ve karaciğerfonksiyonunun biyolojik değerlendirilmesini içeren incelemeler derhal gerçekleştirilmelidir.

Takip:

Tedaviden önce karaciğer fonksiyon testi yapılmalı ve daha sonra tedavinin ilk 6 ayında karaciğer fonksiyonu periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Bilinen incelemeler içinde protein sentezini, özellikle PT (protrombin zamanı) gösteren testler önemlidir. Eğer anormal derecede düşük PT değerleri saptanırsa ve özellikle diğerlaboratuvar bulguları da mevcutsa (fibrinojen ve pıhtılaşma faktörlerinde önemli azalma,bilirubin düzeyinde yükselme ve transaminazlarda yükselme -Bkz. Bölüm 4.4), DEPAKİNtedavisi durdurulmalıdır ve bir tedbir olarak aynı metabolik yolu kullandıkları için,DEPAKİN ile birlikte veriliyorsa salisilat türevlerinin kullanımı da kesilmelidir.

Karaciğer fonksiyon testleri özellikle riskli hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4) tedaviden önce (bkz. bölüm 4.3) ve tedavinin ilk 6 ayında periyodik olarak yapılmalıdır.

Pek çok antiepileptikle olduğu gibi, özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer transaminazlarında klinik belirti olmadan, geçici hafif bir yükseliş görülebilir.

Bu hastalarda daha geniş laboratuvar araştırması (protrombin düzeyi dahil) önerilir, gerekiyorsa doz ayarlanmalı ve parametrelerdeki değişikliklere bağlı olarak testlertekrarlanmalıdır.

Pankreatit

Bazen fatal sonuçlanan ağır pankreatit vakaları çok nadir olarak bildirilmiştir. Bu komplikasyon tüm yaş gruplarında tüm tedavi süresince görülebilir. Özellikle küçükçocuklarda bu risk daha da artmaktadır.

İstenmeyen sonuçlu pankreatit genelde küçük çocuklarda veya ciddi epilepsi nöbetleri veya beyin hasarı olan veya çoklu antikonvülsan tedavi kullanan hastalarda gözlenir.

Pankreatite eşlik eden karaciğer yetmezliği fatalite riskini arttırır.

Akut karın ağrısı olan veya bulantı, kusma ve anoreksi gibi gastrointestinal şikayetleri olan hastalarda pankreatit düşünülmelidir ve eğer pankreatik enzim düzeyleri artmışsa tedavikesilmeli ve uygun olan alternatif tedavi verilmelidir.

İntihar riski

Çeşitli endikasyonlarda antiepileptiklerle tedavi edilen hastalarda intihar düşünceleri ve intihar davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlar ile randomize, plasebo kontrollü klinikçalışmaların meta-analiz verisi de intihar düşünceleri ve intihar davranışı riskinde hafif bir

7/22

artış göstermiştir. Bu riskin nedeni bilinmemektedir ve eldeki verilerle valproat ile artmış riski göz ardı etmek mümkün değildir.

Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi değerlendirilmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hastayakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Bilinen ya da şüpheli mitokondrial hastalığı olan hastalar:

Valproat mitokondrial DNA ve mitokondrial enzim polimeraz y (POLG) enzimini kodlayan nükleer gende mutasyonların neden olduğu altta yatan mitokondrial hastalıkların klinikbelirtilerini tetikleyebilir ya da kötüleştirebilir.

Özellikle, POLG geninde mutasyonların neden olduğu herediter nörometabolik sendromları (örn. Alpers-Huttenlocher Sendromu) olan hastalarda valproat ile tetiklenen akut karaciğeryetmezliği ve karaciğer ile ilişkili ölümler daha yüksek bir oranda raporlanmıştır.

POLG ile ilişkili bozukluklar aile öyküsü olan ya da POLG ile ilişkili bozukluğu düşündürecek semptomları (açıklanamayan ensefalopati, dirençli epilepsi (fokal,miyoklonik), başlangıçta status epileptikus, gelişme geriliği, psikomotor gerilik, aksonalsensorimotor nöropati, miyopati serebellar ataksi, oftalmopleji ya da oksipital auralıkomplike migren) olan hastalarda düşünülmelidir. Bu bozuklukların tanısaldeğerlendirmesine yönelik güncel klinik uygulamalar doğrultusunda POLG mutasyon testiyapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim

Lamotrojin ve penemlerle kombine kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Kognitif veya ekstrapiramidal bozukluklar

Kognitif veya ekstrapiramidal bozukluklar, serebral atrofinin görüntüleme bulguları ile ilişkili olabilir. Bu nedenle ilaca bağlı ortaya çıkan klinik tablo, demans veya Parkinsonhastalığı ile karıştırılabilir. Ancak bu tür ilaca bağlı kognitif veya ekstrapiramidal bozukluklartedavi kesildiğinde ortadan kalkar (bkz. Bölüm 4.8).

Tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri gerçekleştirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3) ve daha sonra, özellikle riskli hastalarda ilk 6 ay için periyodik olarak tekrarlanmalıdır(Bkz. Bölüm 4.4).

Özellikle tedavinin başlangıcında olmak üzere, birçok antiepileptikte olduğu gibi herhangi bir klinik belirti olmaksızın, transaminaz seviyelerinde izole ve geçici olarak orta seviyedebir artış gözlenebileceği vurgulanmalıdır. Böyle bir durum söz konusu olduğunda, dahakapsamlı bir laboratuvar çalışması yapılması (özellikle protrombin zamanı), gerektiğitakdirde dozlamanın yeniden değerlendirilmesi, ve parametrelerdeki değişikliklere bağlıolarak testlerin tekrar edilmesi önerilmektedir.

Hematolojik

Tedaviye başlamadan önce, 15 gün sonra ve tedavi sonunda, ve aynı zamanda cerrahi girişim öncesi, spontan kanama veya hematom (Bkz. Bölüm 4.8) durumunda kan kontrolleri(trombosit sayımı dahil kan sayımı, kanama zamanı ve koagülasyon testleri) yapılmalıdır.

8/22

Çocuklar

3 yaşın altındaki çocuklarda DEPAKİN uygulanacaksa monoterapi önerilir, ancak tedaviye başlamadan önce sodyum valproatın potansiyel yararına karşılık karaciğer harabiyeti veyapankreatit riski bu gruptaki hastalarda iyi değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Çocuklardaaynı zamanda salisilat kullanımı, karaciğer toksisitesi (Bkz. Bölüm 4.4) ve kanama riskinedeniyle önerilmemelidir.

Hiperamoniyemi

Üre siklusunda enzim yetersizliği bulunan hastalarda, sodyum valproat kullanımı kontrendikedir. Bazı hastalarda stupor veya koma ile birlikte birkaç hiperamoniyemi vakasıgörülmüştür (Bkz. Bölüm 4.3).

Sebebi açıklanamayan hepatogastrointestinal semptomlar (anoreksi, kusma, sitoliz krizi), letarji epizodları veya koma, mental gerilik öyküsü olan ya da ailesinde yenidoğan ya daçocuk ölümleri görülen çocuklarda, her türlü sodyum valproat tedavisinden önce, metaboliktetkikler ve özellikle aç karnına ve yemekten sonra kandaki amonyak düzeylerinebakılmalıdır.

Sistemik lupus eritematozus

Her ne kadar sodyum valproat kullanımı sırasında immün bozukluklar çok ender görülmüşse de, sistemik lupus eritematozuslu hastalarda kullanımı için potansiyel yararı ileriski iyi değerlendirilmelidir.

Kilo artışı

Hastalar tedaviye başlarken kilo artışı riski konusunda uyarılmalı ve bu riski azaltmak için, çoğunlukla diyetle ilgili olmak üzere, gerekli düzenlemeler yapılmalıdır.

Rabdomiyoliz

Karnitin palmitoiltransferaz (CPT) tip II eksikliği olan hastalar valproat kullanırken rabdomiyoliz riskinin daha yüksek olduğu konusunda uyarılmalıdır.

Alkol kullanımı

Sodyum valproatla tedavi sırasında alkol kullanımı önerilmez.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda, valproik asidin serbest serum konsantrasyonlarının artabileceğigöz önünde bulundurulmalı ve doz uygun şekilde azaltılmalıdır.

Diyabetik hastalar

Kısmen keton cisimcikleri şeklinde, başlıca böbrekler yoluyla elimine edildiğinden, diyabet şüphesi olanlarda idrar testinde yanlış pozitif sonuç verebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriKontrendike olan kombinasyonlar:

-St. John's Wort (Sarı Kantaron):

Azalmış plazma konsantrasyonu riski ve antikonvülsan etkililikte azalma.

9/22

Önerilmeyen kombinasyonlar:

-Lamotrijin:

Ciddi deri reaksiyonları (toksik epidermal nekroliz) riskinde artış.

Ayrıca, lamotrijin plazma konsantrasyonlarında artış meydana gelebilir (sodyum valproat ile azalmış hepatik metabolizma)

Eğer birlikte uygulanması gerekli görülürse, yakından klinik takip gereklidir.

-Penemler:

Valproik asit plazma konsantrasyonlarında belirlenemeyebilen hızlı bir düşüşe bağlı nöbet riski.

Kullanımda önlem alınmasını gerektiren kombinasyonlar:

-Asetazolamid:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

-Aztreonam:

Valproik asit plazma konsantrasyonunda düşmeye bağlı nöbet riski.

Bu antibiyotikle tedavi sırasında ve sonrasında klinik takip, plazma miktar tayini ve olası antikonvülsan doz ayarlaması.

-Karbamazepin:

Aşırı doz belirtileri ile karbamazepinin aktif metabolitinin artmış plazma konsantrasyonları. İlaveten, karbamazepin ile artmış hepatik metabolizmaya bağlı olarak azalmış valproik asitplazma konsantrasyonu.

Klinik takip, plazma miktar tayini ve her iki antikonvülsanın dozunun ayarlanması.

Felbamat:

Doz aşımı riski ile birlikte valproik asit konsantrasyonlarında yükselme.

Felbamat ile kombine tedavi sırasında ve kombine tedavi kesildikten sonra, klinik takip, laboratuvar parametrelerinin takibi ve valproik asit dozunun ayarlanması gerekebilir.

-Östrojen içeren hormonal kontraseptifler dahil östrojen içeren ilaçlar:

Östrojenler, valproat glukoronidasyonuna dahil olan UDP- glukuronozil transferaz (UGT) izoformlarının indükleyicileridirler ve valproatın klerensini arttırabilirler, dolayısıylavalproat serum konsantrasyonlarında bir düşüşe neden oldukları ve potansiyel olarakvalproat etkililiğini azalttıkları düşünülmektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Valproat serumseviyelerinin takip edilmesi dikkate alınmalıdır.

Bunun tersine, valproat enzim indükleyici etkiye sahip değildir; bunun sonucu olarak valproat, hormanal kontraseptif alan kadınlarda östro-progestatif ajanların etkililiğiniazaltmaz.

10/22

Nimodipin (oral kullanım ve parenteral yol ekstrapolasyonu):

Plazma nimodipin konsantrasyonlarında %50 artış riski. Bu yüzden, hipotansif hastalarda nimodipin dozunun azaltılması gerekebilir.

Fenobarbital ve primidon ekstrapolasyonu:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

-Fenitoin ve fosfenitoin ekstrapolasyonu:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

- Rifampisin:

Valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranının rifampisin tarafından arttırılmasına bağlı olarak nöbet riski.

Klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi ve rifampisin ile tedavi sırasında ve sonrasında olası antikonvülsan doz ayarlamaları.

-Rufinamid:

Özellikle 30 kg altı çocuklarda, rufinamid konsantrasyonunda olası yükselme.

30 kg'dan hafif çocuklarda: doz titrasyonundan sonra, toplam günlük doz olarak 600 mg aşılmamalıdır.

- Topiramat:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

-Propofol:

Kanda propofol seviyelerini artırması muhtemeldir. Valproat ile birlikte uygulandığında, propofol dozunda azaltma düşünülmelidir.

Zidovudin:

Metabolize olma oranının valproik asit tarafından azaltılmasına bağlı olarak, başlıca hematolojik etkiler olmak üzere, zidovudinin istenmeyen etki riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır. Kombinasyonun ilk iki ayı sırasında anemi durumunu test etmek için kan sayımıgerçekleştirilmelidir.

Zonisamid:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

11/22

Diğer etkileşmeler:

Lityum:

DEPAKİN'in serum lityum düzeyleri üzerine etkisi yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Valproat, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4):

- Epilepsiyi tedavi edecek uygun bir alternatifin mevcut olduğu sürece gebeliksırasında

- Gebelik Önleme Programının koşulları yerine getirilmediği sürece çocuk doğurma

potansiyeli olan kadınlardaGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

DEPAKİN, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda yalnızca diğer tedaviler etkisiz olduğunda ya da tolere edilemediğinde kullanılmalıdır. DEPAKİN tedavisine, özellikleaşağıdakilere olmak üzere, yalnızca Gebelik Önleme Programına uyulduğu takdirdebaşlanabilir (bkz. bölüm 4.4):

- Gebelik yoksa (tedavinin başında ve tedavi sırasında düzenli aralıklarla en az 25mIU/ml hassasiyetli plazma gebelik testinde negatif sonuç)

- En az bir etkili doğum kontrol yöntemi kullanılıyorsa

- Gebelik sırasında valproat kullanımı riskleri hakkında bilgilendirme yapıldıysa

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda, fayda-risk dengesi tedavi sırasında düzenli aralıklarla (en az yılda bir kez) dikkatlice tekrar tekrar değerlendirilmelidir.

Gebelik dönemi

Uygun bir alternatif tedavi bulunduğu sürece, gebelikte epilepsi tedavisi olarak valproat kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Valproat kullanan bir kadın gebe kaldığında, alternatif tedavi seçeneklerinin değerlendirilmesi için vakit kaybetmeden bir uzmana başvurmalıdır.

Gebelik sırasında, maternal tonik klonik nöbetler ve hipoksiyle birlikte status epileptikus anne ve doğmamış çocuk için özel bir ölüm riski taşıyabilir.

12/22

Gebelikte valproatın bilinen risklerine rağmen ve alternatif tedavinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesinden sonra, istisnai durumlarda gebe bir kadının epilepsi için valproatalması gerekir:

- En düşük etkili doz kullanılmalıdır

- Günlük valproat dozu, gün boyunca alınacak birkaç küçük doza bölünmelidir.Yüksek pik plazma konsantrasyonlarından kaçınmak için diğer tedaviformülasyonlarından ziyade uzun salınımlı formülasyon kullanımı tercih edilebilir(bkz. bölüm 4.2).

Gebeliğinde valproata maruz kalmış tüm hastalar ve partnerleri, maruziyet görülen gebelik hakkında değerlendirme ve tavsiye için teratoloji alanında deneyimli bir uzmanabaşvurmalıdır.

- Nöral tüp defektlerinin veya diğer malformasyonların olası oluşumunu tespit etmekiçin özel prenatal izlem yapılmalıdır.

Teratojenisite ve nörogelişimsel etkiler

Valproatın hem monoterapisi hem de politerapisi anormal gebelik sonlanımları ile ilişkili olabilir. Mevcut veriler valproatı içeren antiepileptik politerapisinin konjenitalmalformasyon riskinin valproat monoterapisine göre daha fazla olduğunu ileri sürmektedir.Valproatın hem hayvan türlerinde hem de insanlarda plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir(Bkz. Bölüm 5.2).

Konjenital malformasyonlar

Bir meta analizden (kayıt çalışmaları ve kohort çalışmaları) elde edilen veriler gebelik sırasında valproat monoterapisi uygulanmış epileptik kadınlar tarafından dünyaya getirilençocukların %10.73'ünde konjenital malformasyonlar ortaya çıktığını (%95 GA: 8.16 -13.29)ve majör malformasyon riskinin bu popülasyonda arttığını (genel popülasyona oranlayaklaşık %2-3) göstermektedir. Risk doza bağlı olup altındaki dozlarda riskin olmadığı bireşik doz belirlenememektedir.

Mevcut veriler minör ve majör malformasyon insidansının arttığını göstermektedir. En yaygın malformasyon tipleri nöral tüp defektleri (yaklaşık %2 ila %3), fasiyel dismorfizm,yarık dudak ve damak, kraniostenoz, kardiyak, renal ve ürogenital defektler (özelliklehipospadias), ekstremite defektleri (bilateral radius aplazisi dahil) ve vücudun çeşitlisistemlerini tutan çoklu anomalileri içermektedir.

Uterus içi valproata maruz kalmak ayrıca kulak ve / veya burun malformasyonları (ikincil etki) nedeniyle işitme bozukluğu / kaybına ve / veya işitme fonksiyonu üzerinde doğrudantoksisiteye neden olabilir. Vakalar hem tek taraflı hem de iki taraflı sağırlığı veya işitmebozukluğunu tanımlar. Tüm vakalar için sonuçlar bildirilmemiştir. Sonuçlar raporedildiğinde, vakaların çoğu çözülmemiştir.

Nörogelişimsel bozukluklar

Veriler uterusta valproata maruziyetin çocukların mental ve fiziksel gelişimi üzerinde advers etkileri olabileceğini göstermiştir. Risk doza bağımlı görülmekle birlikte , mevcut verilerleriskin olmadığı eşik altındaki doz tespit edilememektedir. Bu etkiler için gebeliğin hangi

13/22

döneminin riskli olduğu tam olarak belli değildir ve tüm gebelik boyunca bir risk olasılığı dışl anamamaktadır.

Uterusta valproata maruz kalmış okul öncesi çocuklarda yapılan çalışmalar bu çocukların %30-40'a varan bir bölümünde daha geç konuşma ve geç yürüme, zihinsel becerilerin düşükdüzeyde kalması, dil becerisinde yetersizlik (konuşma ve anlama) ve bellek sorunları gibierken dönme gelişiminde gecikmeler ortaya çıktığını göstermektedir.

Uterusta valproata maruz kalmış okul çağındaki çocuklarda (6 yaş) ölçülen zeka katsayısının (IQ) diğer antiepileptiklere maruz kalmış çocuklarınkinden ortalama 7-10 puan düşükbulunmuştur. Karıştırıcı faktörlerin rolü dışlanamamakla birlikte, valproata maruz kalançocuklarda zihinsel bozukluk riskinin maternal IQ'dan bağımsız olabileceğine ilişkin kanıtmevcuttur.

Uzun dönemdeki sonuçlara ilişkin veriler sınırlıdır.

Mevcut veriler, genel çalışma popülasyonu ile karşılaştırıldığında uterusta valproata maruz kalmış çocuklarda otistik spektrum bozukluğu (yaklaşık 3 kat) ve çocukluk çağı otizmi(yaklaşık 5 kat) riskinde artış olduğunu göstermektedir.

Bugüne kadar elde edilen sınırlı veriler uterusta valproata maruz kalmış çocuklarda dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB) semptomları gelişme olasılığının daha yüksekolduğunu düşündürmektedir.

Östrojen içeren ilaçlar

Östrojen içeren hormonal kontraseptifler dahil östrojen içeren tıbbi ürünler valproatın klerensini arttırabilirler, dolayısıyla valproat serum konsantrasyonlarında bir düşüşe nedenoldukları ve potansiyel olarak valproat etkililiğini azalttıkları düşünülmektedir (Bkz. Bölüm4.4 ve 4.5).

Bir kadın gebelik planladığında:

Bir kadın gebe kalmayı planladığında, epilepsi yönetiminde deneyimli bir uzman valproat tedavisini tekrar değerlendirmeli ve alternatif tedavi seçeneklerini düşünmelidir. Gebekalmadan ve doğum kontrolü bırakılmadan önce alternatif tedavi seçeneklerine geçilebilmesiiçin her türlü çaba sarf edilmelidir (bkz. bölüm 4.4). Böyle bir geçiş mümkün değilse, gebekalmayı planlayan kadına aile planlaması hakkında bilgilendirilmiş kararını vermede destekolmak için valproatın doğmamış çocuk için risklerine ilişkin ek tavsiyelerde bulunulmalıdır.

Gebelik öncesi ve gebelik sırasında folik asit takviyesi, tüm gebeliklerde meydana gelebilecek nöral tüp defekti riskini azaltabilir.

Doğum öncesi:

Doğumdan önce anneye özellikle trombosit sayımı, fibrinojen seviyeleri ve koagülasyon zamanı (aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı: aPTT) dahil olmak üzere koagülasyontestleri yapılmalıdır.

Yeni doğandaki riskler:

• Gebelik sırasında valproat kullanmış annelerden doğan yenidoğanlarda çok seyrek olarak hemorajik sendrom bildirilmiştir. Bu hemorajik sendrom trombositopeni, hipofibrinojenemive/veya diğer koagülasyon faktörlerinin azalması ile ilişkilidir. Afibrinojenemi de

14/22

bildirilmiştir ve ölümcül olabilir. Bununla birlikte, bu sendrom fenobarbital ve enzim indüksiyonu yapan diğer ajanlarla tetiklenen vitamin K faktörlerinin azalmasından ayırtedilmelidir. Annedeki normal hemostaz test sonuçları, yenidoğan bebekte hemostazanormalliklerinin göz ardı edilmesini olası kılmaz. Bu nedenle yenidoğanda trombositsayımı, fibrinojen plazma düzeyi, koagülasyon testleri ve koagülasyon faktörleriaraştırılmalıdır.

• Anneleri gebeliğin üçüncü trimestrinde valproat kullanmış olan yenidoğanlardahipoglisemi olguları bildirilmiştir.

• Anneleri gebelik sırasında valproat kullanmış olan yenidoğanlarda hipotiroidizm olgularıbildirilmiştir.

• Anneleri gebeliğin son trimestrinde valproat kullanmış olan yenidoğanlarda geri çekilmesendromu (özellikle ajitasyon, irritabilite, hipereksitabilite, gerginlik, hiperkinezi, tonusbozuklukları, tremor, konvulziyonlar ve beslenme sorunları gibi) ortaya çıkabilir.

Post-natal izleme/çocukların izlenmesi:

Gebelik sırasında valproata maruz kalan çocuklarda nörogelişimsel davranış yakından izlenmeli ve gerektiğinde mümkün olduğunca erken şekilde uygun tedaviye başlanmalıdır.

Laktasyon dönemi

Valproat anne sütünde maternal serum düzeyinin

%%

10'u arasında salgılanmaktadır. Tedavi edilen annelerin emzirdiği yenidoğan ve bebeklerde hematolojik bozukluklargösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Emzirmenin bebek için yararı ve tedavinin anne için yararı dikkate alınarak emzirmenin kesilmesi ya da valproat tedavisinin kesilmesi/bırakılmasına kararı verilmelidir.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da DEPAKİN tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası veDEPAKİN tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Valproat kullanan kadınlarda amenore, polikistik over ve testosteron düzeyinde artış bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Valproat uygulaması erkeklerde fertiliteyi bozabilir (özellikle spermmotilitesinde azalma) (Bkz. Bölüm 4.8). Olgu bildirimleri fertilite disfonksiyonunun tedavikesildikten sonra geri dönüşlü olduğunu göstermektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanan hastalar, özellikle antikonvülsan politerapisi alıyorsa veya sersemlik halini arttırabilecek diğer ilaçlar ile birlikte bu ilacı kullanıyorsa, sersemlik haliyapabileceği riskine karşı uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda sıralanan istenmeyen etkilerin sıklığına ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

15/22

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar :

Seyrek: Miyelodisplastik sendrom

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Anemi, trombositopeni

Genelde sistematik olarak fark edilen ve klinik belirti vermeyen, doza bağlı trombositopeni vakaları bildirilmiştir. Trombositopeninin asemptomatik olması durumunda, eğer trombositmiktarı uygun ve epileptik hastalığın kontrolü mümkünse, yalnızca sodyum valproatpozolojisinin azaltılmasıyla, genellikle bu trombositopeninin düzelmesi sağlanabilir.

Yaygın olmayan:Pansitopeni, lökopeni.

Seyrek: Kemik iliği aplazisi veya saf kırmızı kan hücresi aplazisi, agranülositoz, makrositik anemi, makrositoz.

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu (IADHS), hiperandrojenizm (hirsutizm, virilizm, akne, erkek tipi alopesi ve/veya androjen hormonseviyesinde artış)

Seyrek: Hipotiroidizm (Bkz. Bölüm 4.6).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Hiponatremi

Seyrek: Hiperamoniyemi* (Bkz. Bölüm 4.4), obezite

*Sıklıkla karaciğer fonksiyon testlerinde değişikliğe neden olmayan izole ve orta derecede hiperamoniyemi ortaya çıkabilmektedir. Bu durum tedavinin kesilmesini gerektirmez.Nörolojik semptomların eşlik ettiği hiperamoniyemi de bildirilmiştir. Bu vakalarda daha ileritetkiklere başvurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Konfüzyonel durum, agresyon*, ajitasyon*, dikkat bozukluğu*
Seyrek: Anormal davranış*, psikomotor hiperaktivite*, öğrenme bozukluğu*

* Bu yan etkiler daha çok pediyatrik popülasyonda gözlenir.

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Tremor

Yaygın: Ekstrapiramidal bozukluk**, stupor*, sedasyon, nöbetler*, bellek bozukluğu, baş ağrısı, nistagmus, bulantı veya baş dönmesi

Yaygın olmayan: Koma*, ensefalopati*, letarji*, geri dönüşümlü parkinsonizm**, ataksi, parestezi,.

Seyrek: Diplopi, tedavinin kesilmesini takiben birkaç hafta ya da birkaç ay içinde geriye dönebilen sinsi veya yavaş başlangıçlı kognitif bozukluklar** (demansın tüm kliniközelliklerini gösterebilen) bildirilmiştir.

*Tedavi sırasında bazen geçici komaya/ensefalopatiye kadar gidebilen stupor ve letarji, tek başına veya konvülsiyonlarda paradoksal artışla birlikte görülmüştür ve tedavi

16/22

durdurulduğunda veya doz azaltıldığında, azalmıştır. Bu etkiler genellikle birden fazla ilaçla tedavi sırasında (özellikle fenobarbital veya topiramat) ve valproat dozu birden artırıldığındaortaya çıkar.

**Bu semptomlar serebral atrofınin görüntüleme bulguları ile ilişkili olabilir

Kulak ve kulak içi hastalıkları

Yaygın: Sağırlık

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Hemoraji (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8)

Yaygın olmayan: Kutanöz vaskülit, özellikle lökositoklastik vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Plevral efüzyon

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Bulantı*

Yaygın: Bazı hastalarda tedavinin ilk günlerinde sıklıkla sindirim sistemine ait yan etkiler (kusma, esas olarak ginjival hiperplazi olmak üzere ginjival bozukluklar, stomatit, üst karınağrısı, diyare) görülebilir, bunlar çoğunlukla tedaviyi durdurmaya gerek kalmadan bir kaçgün içinde kendiliğinden ortadan kalkar

.

* IV enjeksiyonu takiben birkaç dakika içinde de ortaya çıkabilir ve birkaç dakika içinde kendiliğinden geçer

Yaygın olmayan: Bazen fatal olabilen, tedavinin erken kesilmesine ihtiyaç duyulabilecek pankreatit (Bkz. Bölüm 4.4).

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın: Karaciğer hastalığı (Bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları:

Yaygın: Geçici ve/ veya doza bağlı alopesi, tırnak ve tırnak yatağı bozuklukları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem, deri reaksiyonları, saç bozuklukları (saç yapısı

anormallikleri, saç rengi değişiklikleri, saç uzama anormallikleri gibi)

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu ve eritema multiforme, DRESS Sendromu (eozinofili ve sistemik semptomların görüldüğü ilaç reaksiyonu) veya ilaçaşırı duyarlılık reaksiyonu.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: DEPAKİN'le uzun süre tedavi gören hastalarda kemik mineral yoğunluğunda azalma, osteopeni, osteoporoz ve kırıklar. DEPAKİN'in kemikmetabolizmasını etkileme mekanizması henüz belirlenememiştir.

Seyrek: Akut sistemik lupus eritematosus, rabdomiyoliz (Bkz. Bölüm 4.4).

17/22

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Üriner inkontinans Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği

Seyrek: Enürezis, üriner inkontinans, tubulointerstisyel nefrit, geri dönüşümlü Fanconi sendromu

Üreme sistemi hastalıkları ve meme hastalıkları:

Yaygın: Menstrüel düzensizlikler Yaygın olmayan: Amenore

Seyrek: Spermatogenez üzerine etki (özellikle sperm motilitesinde azalma) (Bkz. Bölüm 4.6), polikistik over

Konjenital ve kalıtımsal /genetik hastalıklar:

Konjenital malformasyonlar ve nörogelişimsel bozukluklar (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan:Hipotermi, şiddetli olmayan periferik ödem

Bilinmiyor: Tekrarlayan enjeksiyonlar yapılması durumunda bölgesel doku nekrozu riski.

Araştırmalar:

Yaygın: Kilo artışı*

Seyrek: Koagülasyon faktörlerinde azalma (en az birinde), koagülasyon testlerinde anormallik (protrombin zamanında uzama, aktive parsiyel tromboplastin zamanında uzama,trombin zamanında uzama, INR'de uzama gibi) (Bkz. Bölüm. 4.4 ve 4.6), vitamin B8(biotin) eksikliği/biotinidaz eksikliği.

*Kilo artışı polikistik over sendromu için bir faktör olduğundan dikkatlice izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir

([email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut, ağır doz aşımının belirtileri; bir dereceye kadar derin olabilen hafif koma hali dahil,müsküler hipotoni, hiporefleksi, miyozis, metabolik asidoz, solunum fonksiyonlarınınbozulması, hipotansiyon ve dolaşım kollapsı/kardiyovasküler şoktur.

Az sayıda serebral ödeme bağlı intrakraniyal hipertansiyon vakası bildirilmiştir.

Doz aşımının hastanedeki tedavisi: Alımından 10-12 saat sonrasına kadar yararlı olabilecek gastrik lavaj; etkili diürezin idamesi; kalp ve solunum fonksiyonlarının takibi.

Çok ciddi vakalarda eğer gerekirse renal diyaliz yapılabilir.

Bu tip zehirlenmede prognoz genelde olumludur. Ancak, birkaç ölüm raporlanmıştır.

18/22

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptik ATC kodu: N03AG01

Etki mekanizması:

Valproat etkisini esas olarak merkezi sinir sistemi üzerinde oluşturur.

İnsanda birçok değişik nöbet tiplerinde ve hayvanlarda birçok farklı konvülsiyon tiplerinde antikonvülsan etki göstermektedir.

Valproatın en olası etki mekanizması beyinde gama amino bütirik asit (GABA) sentezi veya metabolizması üzerine etkiyerek GABA'nın inhibitör etkisinin güçlendirilmesidir.

Valproatın etki mekanizmasının, GABA metabolizmasına presinaptik etkiyle ve/veya nöron zarındaki iyon kanallarına doğrudan postsinaptik etkiyle, GABA'nın aracılık ettiğiinhibisyonun güçlendirilmesine bağlı olduğu kabul edilmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Valproat üzerinde yapılan deneysel ve klinik çalışmalar iki tip antikonvülsan etkinin olduğunu öne sürmektedir.

Klinik etkililik:

Birincisi, valproatın plazma ve beyindeki konsantrasyonlarına bağlı direkt farmakolojik etkidir.

İkincisi ise, muhtemelen beyinde bulunan valproatın metabolitlerine, nörotransmiterlerin değişimlerine veya doğrudan membran etkilerine bağlı olduğu gözüken dolaylı etkidir. Buhipotez genellikle valproat kullanımından sonra artan konsantrasyonlardaki gama -aminobütirik asit (GABA) nedeniyle ortaya atılmıştır.

Yavaş dalga uykusunun artması sonucunda uyku ara fazının sürekliliği valproat ile azalır. Sodyum valproatın bazı

in vitro5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

- Sodyum valproatın oral ve IV uygulama sonrasındaki biyoyararlanımı %100'e yakındır.

- Oral uygulama sonrasında hızla absorbe olur ve sabit plazma yoğunluğuna 3-4 gündeulaşılır. Enjektabl form ile sabit konsantrasyonlara birkaç dakikada ulaşılır ve bukonsantrasyon intravenöz infüzyon ile korunur.

Dağılım:

- Dağılım hacmi esas olarak kanla ve hareketli hücre dışı sıvılarla sınırlıdır.

Valproat BOS ve beyine geçer.

19/22

- Valproat plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır; Bu bağlanma doza bağlı vedoyurulabilir özelliktedir.

- Terapötik etki için gerekli olan minimum serum konsantrasyonu 40-50 mg/l olup aralık 40mg/l - 100 mg/l arasındadır. Eğer daha yüksek plazma seviyelerinin gerekli olduğu tespitedilirse, beklenen faydalara karşı, özellikle doza bağımlı etkiler olmak üzere yan etki oluşmariski değerlendirilmedir. Bununla beraber, 150 mg/l'nin üstündeki düzeyleri sürdürmek içindoz azaltılması gereklidir.

Plasenta transferi (Bkz. Bölüm 4.6):

Valproat, hayvan türlerinde ve insanlarda plasenta bariyerini geçer:

o hayvan türlerinde valproat plasentayı insanlarda olduğu gibi aşıyor, o insanlarda, çeşitli yayınlar doğumda yenidoğanların göbek kordonundaki valproatkonsantrasyonunu değerlendirmiştir. Göbek kordonundaki valproat serumkonsantrasyonu, fetüslerde annelerinkine benzer veya biraz daha yüksek olduğunugöstermiştir.

Biyotransformasyon:

- Valproatın sitokrom P450 metabolik sisteminde enzim indükleme etkisibulunmamaktadır. Diğer antiepileptiklerin aksine, kendinin ve diğer ilaçların (örneğinöstroprogestojen ve oral antikoagülan) metabolizmasını artırmaz.

- Sodyum valproat, glukuronidasyon ve beta-oksidasyon yoluyla metabolize olduktan sonraesas olarak idrarla (% 3'ü değişmeden) atılır.

- Diğer tıbbi ürünlerle (örn. primidon, fenitoin, fenobarbital ve karbamazepin gibi) birliktekullanımda, enzim indüksiyonuna bağlı olarak yarılanma ömrü 4-9 saate düşebilir.

Eliminasyon:

- Yarılanma ömrü yaklaşık 15-17 saattir.

- Valproat molekülü diyaliz edilebilir fakat hemodiyaliz sadece valproatın kandaki serbestformunu etkiler (yaklaşık % 10).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediatrik popülasyon:

Yeni doğanlarda ve 18 aydan küçük bebeklerde plazma yarılanma ömrü 10-67 saat arasında değişir. En uzun yarılanma ömrü değerleri doğumdan hemen sonra kaydedilmiştir. 2 aylıktanbüyük bebeklerde sonuçlar giderek erişkinlere yaklaşır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda sodyum valproatın farmakokinetiği değişiyorsa da klinik önemi sınırlıdır ve dozaj nöbetlerin kontrolüne göre düzenlenmelidir.

Gebelik:

Gebeliğin üçüncü trimestrinde dağılım hacminin artmasıyla, hepatik ve renal klerens artar ve sabit doz uygulanmasına rağmen serum konsantrasyonlarında düşüş görülebilir.

Gebelik döneminde plazma proteinlerine bağlanmada değişiklik olabileceği ve serbest (terapötik olarak aktif) valproat düzeylerinin artabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır.

2 0/22

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda yarılanma ömrü uzar. Doz aşımı halinde, 30 saatin üzerine çıkan yarılanma ömrü değerleri gözlenmiştir.

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda yarılanma ömrü uzar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Valproatla farklı hayvan türlerinde gerçekleştirilen akut toksisite testlerinde saptanan LD50 değerleri, oral uygulama sonrasında 1.200-1.600 mg/kg, intravenöz uygulama sonrasında750-950 mg/kg olarak bulunmuştur.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Oral uygulamada toksik olmayan doz, sıçanlarda 150-200 mg/kg/gün (diyetle) ve köpeklerde 90 mg/kg/gün'dür. Bu yüksek dozlarda sıçanlarda ve köpeklerde, testis dejenerasyonu,lenfoid foliküllerde atrofi ve nörolojik bozukluklar (sedasyon, ataksi, tremor) gözlenmiştir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

In vitroin vivo

mutajenisite testlerinin bazıları negatif bulunmuştur.

Sıçanlarda ve farelerde yapılan karsinojenisite çalışmaları, tolere edilen maksimum doza yakın dozlarda uygulanan valproatın karsinojenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir.

Sprague Dawley sıçanlarına ve ICR (HA/ICR) farelerine 2 yıl boyunca oral yoldan 80-170 mg/kg/gün dozunda valproik asit uygulanmıştır. Her iki türde de farklı neoplazmlar gözlenmiştir.Başlıca bulgular, yüksek dozda valproik asit alan erkek sıçanlarda, subkütan fibrosarkomalarıninsidansında istatistiksel açıdan anlamlı bir artış ve valproik asit alan erkek farelerde, selimakciğer adenomları için istatistiksel açıdan anlamlı bir doza-bağlı eğilimdi. Bu bulguların insanlariçin önemi bilinmemektedir.

Hayvan çalışmaları, uterus içine valproat maruziyetinin, sıçan ve farelerin işitsel sistemlerinde fiziksel ve fonksiyonel anormalliklerle sonuçlandığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

DEPAKİN diğer intravenöz maddelerle aynı IV yoldan uygulanmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Liyofilize toz içeren flakon: 60 ay Çözücü içeren ampul: 60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Oda sıcaklığında (25°C'nin altında) saklanır.

2 1/22

Rekonstitüsyon ve/veya ilk açılıştan sonraki raf ömrü:

Rekonstitüe edilen çözelti 25°C'de 24 saat saklanabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Flakon: renksiz, tip I cam flakon Ampul: renksiz, tip I cam ampul

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Rekonstitüe etmek için, ambalaj içinde bulunan çözücüyü (4 ml) flakona enjekte ediniz, çözünmesini sağlayınız ve gereken dozu enjektöre çekiniz. Çözücünün sodyum valproatlayer değiştirmesine bağlı olarak, rekonstitüe sodyum valproat çözeltisinin konsantrasyonu95 mg/ml'dir.

İntravenöz çözelti PVC, polietilen veya cam kaplarla kullanım için uygundur.

Her DEPAKİN flakonu tek bir dozun enjeksiyonu içindir. Kullanımdan hemen önce rekonstitüe edilmeli ve rekonstitüe DEPAKİN çözeltisini içeren infüzyon çözeltileri 24 saatiçinde (2-8^oC'de saklanarak) kullanılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

193 Apt No:193/11 Şişli -İstanbulTel: 0212 339 10 00Faks: 0212 339 11 99

8. RUHSAT NUMARASI

123/16

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsatlandırma tarihi: 16.10.2007 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

22/22