Atominex 10 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir kapsül, 10 mg atomoksetine eşdeğer miktarda atomoksetin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddelerin tamamı için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül

Beyaz ila beyazımsı toz içeren, üzerinde siyah mürekkep ile '10' baskısı bulunan, beyaz, no:4 kapsüller

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ATOMINEX, 6 yaş ve üzerindeki çocuklarda Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu'nun (DEHB) tedavisinde, ergenlerde ve yetişkinlerde daha kapsamlı bir tedavi programının parçasıolarak endikedir. DEHB tedavisi pediyatrist, çocuk/ergen psikiyatristi ya da psikiyatrist gibi biruzman hekim tarafından başlatılmalıdır. Tanı güncel DSM kriterlerine ya da ICD'dekikılavuzlara göre yapılmalıdır.

Yetişkinlerde, çocukluk çağındaki DEHB semptomlarının varlığı doğrulanmalıdır. Hastanın sosyal çevresiyle işbirliği faydalı olabilir. Bu semptomların belirsiz olduğu durumlardaATOMINEX'e başlanmamalıdır. Sadece bir ya da daha fazla DEHB semptomunun varlığındatanı konulamaz. Tanı için klinik değerlendirmelere göre; orta ya da daha şiddetli fonksiyonelbozuklukla birlikte hastaların 2 veya daha fazla ortamda hayatlarını etkileyen (örneğin, sosyal,akademik ve/veya mesleki), en az orta şiddette DEHB'si olması gerekmektedir.

Atomoksetinin antidepresan bir etkisi olmayıp sadece DEHB tedavisinde endikedir.

Bu ürünün güvenli kullanımı için ek bilgi:

Bir kapsamlı tedavi programı, genellikle psikolojik, eğitim amaçlı ve sosyal ölçümleri içerir ve kısa dikkat süresi, dikkatin çabuk dağılması, emosyonel labilite, impulsivite, orta ile şiddetlidüzeyde hiperaktivite, minör nörolojik belirtiler ve anormal EEG gibi semptomlar ilekarakterize davranışsal bir sendromu olan hastaları stabilize etmeyi amaçlar. Öğrenme yetisibozulabilir ya da etkilenmeyebilir.

Bu sendromu olan hastaların hepsinde farmakolojik tedavi endike değildir. ilacın kullanımına yönelik karar, hastaların semptom şiddetine, hastanın yaşı ile ilişkili yetersizliğe vesemptomların sürekliliğine göre yapılan kapsamlı bir değerlendirme ile verilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

1 / 20

Vücut ağırlığı 70 kg'a kadar olan 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde doz

:

ATOMINEX'in başlangıç dozu yaklaşık olarak günlük toplam 0,5 mg/kg'dır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolerabiliteye göre daha yüksek doza titre etmeden önce en az 7 gün süreyleidame ettirilmelidir. Tavsiye edilen idame dozu yaklaşık olarak günde 1,2 mg/kg'dır (hastanınağırlığına ve atomoksetinin mevcut birim dozlarına bağlı olarak). Günde 1,2 mg/kg'dan dahayüksek dozlar fazladan bir yarar göstermemiştir. Günde 1,8 mg/kg'ın üstünde tek dozların ve1,8mg/kg'dan yüksek günlük toplam dozların güvenliliği sistematik olarakdeğerlendirilmemiştir. Bazı vakalarda tedaviye yetişkinlik döneminde de devam etmek uygunolabilir.

Vücut ağırlığı 70 kg'ın üzerinde olan 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde doz

:

ATOMINEX günlük toplam 40 mg dozda başlatılmalıdır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolerabiliteye göre daha yüksek doza titre etmeden önce en az 7 gün süreyle idame ettirilmelidir.Tavsiye edilen günlük idame dozu 80 mg'dır. 80 mg'dan yüksek dozlar ek bir yarargöstermemiştir. Günlük önerilen maksimum toplam doz 100 mg'dır. Günde 120 mg'ınüzerindeki tek dozlar ve 150 mg'dan yüksek günlük toplam dozların güvenliliği sistematikolarak değerlendirilmemiştir.

Yetişkinler

:

ATOMINEX günlük toplam 40 mg dozda başlatılmalıdır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolerabiliteye bağlı olarak yüksek doza titre etmeden önce en az 7 gün süreyle idameettirilmelidir. Tavsiye edilen idame dozu 80-100 mg'dır. Günlük önerilen maksimum toplamdoz 100 mg'dır. Günde 120 mg'ın üzerindeki tek dozlar ve 150 mg'dan yüksek günlük toplamdozların güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

ATOMINEX sabahları tek doz olarak aç ya da tok karnına alınabilir. Günde tek doz ATOMINEX alarak klinik yanıta (tolerabilite [örn. bulantı veya somnolans] ya da etkililik)ulaşamayan hastalar dozlarını günde iki kez eşit bölünmüş dozlar halinde sabah ve öğledensonraları geç saatte veya akşam üzeri alabilirler.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir. ATOMlNEX aç ya da tok karnına alınabilir.

İlacın güvenli kullanımı için ek bilgi:Tedavi öncesi izleme;

Reçete etmeden önce hastanın uygun tıbbi öyküsü alınmalı ve kan basıncı ve kalp atım hızı dahil, hastanın kardiyovasküler durumunun başlangıç değerlendirmesi yapılmalıdır (bkz.bölüm 4.3 ve 4.4).

Tedavi sırasında izleme;

Her doz ayarlamasından sonra ve en az 6 ayda bir kan basıncı ve nabız ölçülerek kardiyovasküler durum düzenli olarak izlenip kayıt altına alınmalıdır. Pediyatrik hastalar içinbüyüme persentil tablosu kullanımı önerilir. Yetişkinlerde hipertansiyon için geçerli referanskılavuzlar takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Tedavinin kesilmesi;

2 / 20

Çalışma programında herhangi belirgin bir ilacı kesme semptomu tanımlanmamıştır. Önemli bir advers etki olması durumunda, atomoksetin aniden kesilebilir; aksi takdirde uygun birzaman aralığında doz azaltılarak ilaç bırakılabilir.

ATOMINEX ile tedavinin süresiz olması gerekmez. Bir yıldan fazla devam eden tedavilerde özellikle stabil ve yeterli yanıt veren hastalarda ihtiyacın tekrar değerlendirilmesi gerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf B), başlangıç ve hedef dozlar mutad dozun %50'sine düşürülmelidir. Ciddi karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda(Child-Pugh Sınıf C), başlangıç ve hedef dozlar mutad dozun %25'ine düşürülmelidir (bkz.bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Son dönem böbrek hastalığı bulunanlarda sağlıklı kişilere kıyasla atomoksetine sistemik olarak maruziyet daha yüksek olmuştur (yaklaşık %65'lik bir artış), ancak maruziyet mg/kg doza göredüzeltildiğinde bir farklılık görülmemiştir. Bu nedenle ATOMINEX son dönem böbrekhastalığı veya daha hafif düzeyde böbrek yetmezliği bulunan DEHB hastalarında normal dozrejimi kullanılarak uygulanabilir. Atomoksetin, son dönem böbrek hastalığı bulunan kişilerdehipertansiyonun şiddetini artırabilir (bkz. bölüm 5.2).

Beyaz ırkın yaklaşık %7'si sitokrom P450 2D6 (CYP2D6) enziminin işlevsel olmamasına neden olan (CYP2D6 yavaş metabolize ediciler olarak adlandırılır) bir genotipe sahiptir. Bugenotipteki hastaların atomoksetine maruziyetleri, fonksiyonel enzime sahip olan hastalarlakıyaslandığında birkaç kat daha fazladır. Bu nedenle, yavaş metabolize edenler advers etkilerbakımından daha yüksek risk altındadırlar (bkz. bölüm 4.8 ve 5.2). Yavaş metabolize edengenotipi bilinen hastalar için, daha düşük başlangıç dozu ve doz artırımında titrasyonun dahayavaş yapılması dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

6 yaşın altındaki çocuklarda ATOMİNEX'in güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle ATOMİNEX 6 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri hastalarda atomoksetin kullanımı sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

İlacın içerdiği etkin madde ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Atomoksetin, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ) ile birlikte veya MAOİ ile tedavi kesildikten sonra en az 2 hafta süresince kullanılmamalıdır. Atomoksetin tedavisi kesildiktensonra 2 hafta süresince MAOİ tedavisi başlatılmamalıdır.

Klinik çalışmalarda, atomoksetin kullanımı midriyazis görülme oranındaki artış ile ilişkili bulunduğundan, dar açılı glokomu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Atomoksetin semptomatik kardiyovasküler hastalığı olanlar, orta ya da ciddi hipertansiyonu olanlar ve kan basıncı ya da kalp atım hızının artması ile durumu klinik açıdan önemli derecede

3 / 20

bozulabilecek ciddi kardiyovasküler ya da serebrovasküler bozuklukları olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4). Ciddi kardiyovasküler bozukluklar; ciddi hipertansiyon, kalpyetmezliği, arteriyel okluzif hastalık, anjina, hemodinamik olarak önemli konjenital kalphastalıkları, kardiyomiyopatiler, miyokard enfarktüsü, hayatı potansiyel tehdit edici aritmilerve kanalopatileri (iyon kanallarının disfonksiyonu nedeniyle ortaya çıkan bozukluklar)içerebilir. Ciddi serebrovasküler bozukluklar serebral anevrizma ya da inmeyi içerebilir.

Bir MAOİ ile kombine olarak kullanıldığında, beyin monoamin konsantrasyonlarını etkileyen diğer ilaçlar ile ciddi, bazen fatal reaksiyonlar (hipertermi, rijidite, miyoklonus, yaşamsalbelirtilerdeki olası hızlı değişimlerden kaynaklanan otonomik instabilite, deliryum ve komayadoğru ilerleyen aşırı ajitasyon da dahil olmak üzere mental durum değişimleri) bildirilmiştir.Bazı vakalar nöroleptik malign sendrom benzeri belirtiler göstermiştir. Bu reaksiyonlar, builaçlar eşzamanlı veya yakın zamanlı verildiklerinde meydana gelir.

Atomoksetin feokromositoması olan ya da feokromositoma öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntiharla ilişkili davranış

Atomoksetinle tedavi edilen hastalarda intiharla ilişkili davranış (intihar girişimi ve intihar düşüncesi) bildirilmiştir. Çift kör klinik çalışmalarda, atomoksetin verilen hastalarda intiharlailişkili davranışlar yaygın olmamakla birlikte, plasebo ile karşılaştırıldığında atomoksetinletedavi edilen çocuk ve ergenlerde daha sık gözlenmiştir. Yetişkinlerde yapılan çift kör klinikçalışmalarda plasebo ile atomoksetin arasında intiharla ilişkili davranış sıklığı açısından birfarklılık bulunmamaktadır. DEHB için tedavi edilen hastalar intihar davranışının oluşması yada kötüleşmesi açısından dikkatle izlenmelidir.

Ani ölüm ve önceden var olan kardiyak anomaliler

Atomoksetini olağan dozda alan yapısal kardiyak bozukluğu olan hastalarda ani ölümler rapor edilmiştir. Bazı ciddi yapısal kardiyak anomaliler tek başına artan ani ölüm riski taşısa da,atomoksetin bilinen ciddi yapısal kardiyak anomalisi olan hastalarda bir kardiyoloji uzmanınınkonsültasyonu ile dikkatle kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

Atomoksetin kalp atım hızını ve kan basıncını etkileyebilir.

Atomoksetin kullanan çoğu hastanın kalp atım hızı (ortalama < 10 vuru/dakika) ve/veya kan basıncında (ortalama < 5 mmHg) hafif bir yükselme görülür (bkz. bölüm 4.8).

Ancak, DEHB klinik araştırmalarından elde edilen veriler atomoksetin kullanan hastanın (yaklaşık olarak çocuk ve ergenlerin %8-12'si ve yetişkinlerin %6 ila 10'u) kalp atımhızlarında (20 vuru/dk veya üzeri) veya kan basıncında (15 - 20 mmHg veya üzeri) daha sıkoranda değişiklik yaşadığını göstermektedir. Bu klinik çalışma verilerinin analizi sonucuatomoksetin tedavisi sırasında kan basıncı ve kalp atımında değişiklik yaşayan çocuk veergenlerin yaklaşık %15-26'sı ve yetişkinlerin yaklaşık %27-32'sinde bu değişikliğin devamettiği ya da ilerlediği gösterilmiştir. Kan basıncında uzun süre devam eden değişikliklerpotansiyel olarak miyokardiyal hipertrofi gibi klinik sonuçlara yol açabilir. Bu bulgularınsonucunda, atomoksetinle tedavisi planlanan hastaların kardiyak hastalık oluşumu açısındangeçmişi ve fiziksel muayene ile değerlendirilip eğer ilk bulgular bu gibi bir hastalık veyageçmişi akla getiriyorsa bir uzman tarafından kardiyak değerlendirme yapılmalıdır.

4 / 20

Klinik olarak önemli artışları tespit etmek için tedavi başlamadan önce ve tedavi sırasında, her doz ayarlamasından sonra ve en az her 6 ayda bir kalp atım hızı ve kan basıncı ölçülüpkaydedilmesi önerilmektedir. Pediyatrik hastalar için büyüme persentil tablosu kullanımıönerilmektedir. Yetişkinlerde hipertansiyon için güncel referans kılavuzlar takip edilmelidir.

Atomoksetin ciddi kardiyovasküler veya serebrovasküler bozuklukları olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3). Atomoksetin kan basıncı ve kalp atım hızında klinik açıdanönemli artış yaşamış (örn, kan basıncında 15-20 mmHg veya kalp atım hızında 20 vuru/dk) vedurumu kötüye gitmesi beklenen ciddi kardiyovasküler hastalığı bulunan hastalardakullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Atomoksetin kan basıncı veya kalp atım hızının artmasıyla kötüleşebilen hipertansiyon, taşikardi veya kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık gibi altta yatan bir tıbbirahatsızlığı bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Atomoksetin tedavisi sırasında palpitasyon, eforla göğüs ağrısı, açıklanamayan senkop, dispne ya da diğer semptomlar gibi anlamlı kardiyak hastalığı semptomları gelişen hastalar kardiyakdeğerlendirme için hemen uzmana başvurmalıdır.

Konjenital veya edinilmiş uzun QT veya Torsades de Pointes veya ailede QT uzaması öyküsü olan hastalarda atomoksetin kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve bölüm 4.8).

Atomoksetin tedavisine başlanılmadan ve tedavi boyunca önceden var olan veya altta yatan kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalık durumları araştırılmalı ve takip edilmelidir.

Tüm hastalarda olası ve klinik açıdan önemli artışları saptamak için atomoksetin tedavisine başlamadan önce, doz arttırıldıktan sonra ve tedavi sırasında özellikle tedavinin ilk aylarındaperiyodik olarak kalp atım hızı ve kan basıncının ölçülmesi önerilmektedir.

Hastalarda ortostatik hipotansiyon da bildirildiğinden, hastaları hipotansiyona yatkınlaştıracak durumlarda veya ani kalp atım hızı veya kan basıncı ile ilgili her türlü durumda atomoksetindikkatle kullanılmalıdır.

Serebrovasküler etkiler

Serebrovasküler durumlar açısından ilave risk faktörleri (kardiyovasküler hastalık hikayesi, birlikte kullanılan kan basıncını artıran ilaçlar gibi) taşıyan hastalar atomoksetin ile tedaviyebaşladıktan sonra her muayenede nörolojik bulgu ve semptomlar açısındandeğerlendirilmelidir.

Hepatik etkiler

Çok seyrek olarak, karaciğer enzimlerinde artış ve sarılığın eşlik ettiği yüksek bilirubin seviyesi ile kendini gösteren karaciğer hasarı bildirilmiştir. Ayrıca çok seyrek olarak, akut karaciğeryetmezliğini içeren karaciğer hasarı bildirilmiştir. Sarılık tespit edilmiş ya da laboratuvarbulgularında karaciğer hasarı tespit edilmiş hastalarda atomoksetin kullanımı kesilmeli vetekrar başlanmamalıdır.

Psikotik veya manik semptomlar

5 / 20

Daha önce psikotik hastalığı veya mani geçmişi olmayan çocuk ve ergenlerde halüsinasyonlar, delüzyonal düşünce, mani veya ajitasyon gibi tedaviyle gelişen psikotik veya maniksemptomlar atomoksetinin mutad dozlarda kullanımıyla oluşabilir. Bu gibi semptomlaroluştuğunda buna atomoksetinin neden olduğu düşünülmeli ve tedavinin sonlandırılmasıdeğerlendirilmelidir. ATOMINEX'in daha önceden var olan psikotik veya manik semptomlarıalevlendirebileceği olasılığı ise dışlanamaz.

Agresif davranış, hostilite veya emosyonel labilite

:

Klinik çalışmalarda plasebo ile karşılaştırıldığında, atomoksetin ile tedavi gören çocuk, ergen ve yetişkinlerde hostilite (çoğunlukla agresyon, karşı gelme davranışı ve öfke) daha sıkgörülmektedir. Emosyonel labilite klinik çalışmalarda plasebo ile karşılaştırıldığındaatomoksetin ile tedavi gören çocuklarda daha sık oranda görülmüştür. Hastalar agresif davranış,hostilite veya emosyonel labilitenin oluşumu ya da kötüleşmesi açısından yakındanizlenmelidir.

Olası alerjik olaylar

Yaygın olmamakla birlikte, atomoksetin kullanan hastalarda anafilaktik reaksiyonlar, döküntü, anjiyonörotik ödem ve ürtiker gibi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Nöbetler

Nöbetler atomoksetin kullanımı ile birlikte potansiyel bir risktir. Nöbet öyküsü olan hastalarda atomoksetin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Başka bir neden teşhis edilmeden nöbet gelişenveya nöbet sıklığında artış gözlenen hastalarda atomoksetin kullanımının kesilmesidüşünülmelidir.

Büyüme ve gelişme

Atomoksetin ile tedavi süresince çocuk ve ergenlerde büyüme ve gelişmenin izlenmesi gerekir. Uzun süreli tedavi gerektiren hastalar izlenmeli ve büyümeyen ya da yeterli şekilde kiloalmayan çocuk ve ergenlerde doz azaltılması ya da tedaviye ara verilmesi olasılığı göz önündebulundurulmalıdır.

Klinik veriler atomoksetinin algılama ya da cinsel olgunlaşma üzerinde sağlığa zararlı bir etkisi olduğunu göstermez, ancak uzun süreli tedavi ile ilgili veri sınırlıdır. Bu nedenle uzun sürelitedavi gereken hastalar dikkatle izlenmelidirler.

Yeni gelişen veya kötüleşen komorbid depresyon, anksiyete ve tikler

DEHB'si ve komorbid kronik motor tikleri ya da Tourette bozukluğu olan pediyatrik hastalarda yapılan kontrollü bir çalışmada, plasebo ile tedavi edilen hastalarla kıyaslandığındaatomoksetin ile tedavi edilen hastalar tiklerde kötüleşme yaşamamışlardır. DEHB'si ve MajorDepresif Bozukluğu olan ergen hastalarda yapılan kontrollü bir çalışmada, plasebo ile tedaviedilen hastalarla kıyaslandığında atomoksetin ile tedavi edilen hastalar depresyonda kötüleşmeyaşamamışlardır. DEHB'si ve komorbid anksiyete bozukluğu olan hastalarda yapılan ikikontrollü çalışmada, (biri pediyatrik hastalarda ve biri yetişkin hastalarda) plasebo ile tedaviedilen hastalarla kıyaslandığında atomoksetin ile tedavi edilen hastalar anksiyetede kötüleşmeyaşamamışlardır.

Atomoksetin alan hastalarda pazarlama sonrası seyrek olarak anksiyete, depresyon veya depresif ruh hali ve çok seyrek olarak tik bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

6 / 20

Atomoksetinle DEHB tedavisi gören hastalar anksiyete belirtileri, deprese ruh hali ve depresyon ya da tiklerin oluşumu ya da kötüleşmesi açısından izlenmelidir.

6 yaşın altındaki çocuklar

Bu yaş grubunda etkililik ve güvenlilik henüz belirlenmediğinden ATOMINEX 6 yaşın altındaki hasta çocuklarda kullanılmamalıdır.

Diğer terapötik kullanım

Atomoksetin, DEHB olmayan yetişkinlerde yürütülen klinik çalışmaların sonucunda plasebo ile karşılaştırıldığında, herhangi bir etki göstermediğinden majör depresif epizodlar ve/veyaanksiyetenin tedavisinde endike değildir (bkz. bölüm 5.1).

Bu tıbbi ürün az miktarda, her dozda 100 mg'dan daha az etanol içerir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların atomoksetin üzerine olan etkileri:

MAOİ'len Atomoksetin MAOİ'leri ile birlikte veya MAOİ kullanımı kesildikten sonra 2 hafta süresince kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

CYP2D6 inhibitörleri (SSRI'lar (örn. fluoksetin, paroksetin), kinidin, terbinafin): Bu ilaçları alan hastalarda, atomoksetin maruziyeti 6-8 kat artmış olabilir ve Css,maks yaklaşık 3-4 kat dahafazladır, çünkü atomoksetin CYP2D6 yoluyla metabolize edilir. Halihazırda CYP2D6inhibitörü ilaçları kullanan hastalarda atomoksetinin daha yavaş titrasyonu ve daha düşük nihaidozu gerekli olabilir. Eğer uygun atomoksetin dozu titre edildikten sonra bir CYP2D6inhibitörü reçete edilmiş ya da tedaviye son verilmişse, o hasta için doz ayarlaması gerekipgerekmediğinin belirlenmesi için klinik yanıt ve tolerabilite tekrar değerlendirilmelidir.

İn vivo

atomoksetin maruziyetindeki klinik olarak anlamlı artışların bilinmiyor olması riskinden dolayı, atomoksetin ile CYP2D6 dışındaki diğer etkili sitokrom P450 enzim inhibitörleribirlikte kullanılırken, CYP2D6'yı yavaş metabolize eden hastalarda dikkatli olunması tavsiyeedilir.

Salbutamol (veya diğer beta2 adrenoseptör agonistleri):

Salbutamolün (veya diğer beta2 adrenoseptör agonistlerinin) kardiyovasküler sistem üzerine olan etkileri potansiyalize edebileceğinden, yüksek doz nebulize edilen ya da sistematik olarakuygulanan salbutamol (veya diğer beta2 adrenoseptör agonistleri) ile tedavi edilen hastalara,atomoksetin dikkatle uygulanmalıdır.

Bu etkileşimle ilgili çelişkili bulgular bulunmuştur. Salbutamolün (2 saati aşan 600 mikrogram i.v.) atomoksetin (5 gün boyunca günde iki kere 60 mg) ile kombinasyon halinde sistemikuygulaması kalp atım hızında ve kan basıncında artışa neden olmuştur. Bu etki en çoksalbutamol ve atomoksetinin ilk kez birlikte uygulanmasından sonra belirginleşmiş fakat 8saatin sonunda başlangıç noktasına doğru düzelmiştir. Atomoksetini hızlı metabolize edenAsyalı sağlıklı yetişkinlerde yapılan bir çalışmada, salbutamolün inhale edilen standart dozunun(200 mikrogram) ve atomoksetinin (5 gün boyunca günde 80 mg) birlikte kısa sürelikullanımıyla kan basıncı ve kalp atım hızı artmamıştır. Çoklu salbutamol (800 mikrogram)inhalasyonlarından sonra kalp atım hızı, atomoksetin varlığı veya yokluğunda aynıdır.Atomoksetin ve salbutamolün birlikte uygulanması durumunda kalp atımı ve kan basıncınınizlenmesine dikkat edilmeli ve bu ilaçların birlikte uygulanması esnasında kalp hızında veya

7 / 20

kan basıncında anlamlı yükselmeler olması durumunda atomoksetin ya da salbutamol (ya da diğer beta2 adrenoseptör agonistleri) için doz ayarlaması yapılabilir.

Atomoksetin, diğer QT uzamasına yol açan ilaçlar (nöroleptikler, sınıf IA ve III antiaritmikler, moksifloksasin, eritromisin, metadon, meflokin, trisiklik antidepresanlar, lityum veya sisapridgibi), elektrolit dengesizliğine sebep olan ilaçlar (tiazid diüretikleri gibi) ve CYP2D6'yı inhibeeden ilaçlarla birlikte kullanıldığında QT aralığı uzamasında potansiyel artış riski vardır.

Nöbetler atomoksetinle birlikte görülen potansiyel risktir. Nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen ilaçlarla (trisiklik antidepresanlar ya da SSRI'lar, nöroleptikler, fenotiazinler, butirofenon,meflokin, klorokin, buproprion veya tramadol gibi) birlikte kullanılırken dikkatli olunmasıtavsiye edilir (bkz. bölüm 4.4). Ek olarak, beraberinde benzodiazepinlerin kullanıldığıdurumlarda tedavinin durdurulacağı zaman oluşabilecek potansiyel yoksunluk nöbetlerinedeniyle dikkat edilmesi tavsiye edilir.

Antihipertansif ilaçlar:

Kan basıncı üzerine olan muhtemel etkileri nedeniyle atomoksetin antihipertansif ilaçlarla birlikte dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Kan basıncında olası artış nedeniyle atomoksetin,antihipertansif ilaçlar/hipertansiyonu tedavi etmek için kullanılan ilaçların etkililiğiniazaltabilir. Kan basıncındaki anlamlı değişikliklerin olduğu durumlarda kan basıncınınizlenmesi ve atomoksetinle veya antihipertansif ilaçlarla tedavinin değerlendirilmesinde dikkatedilmelidir.

Presör ajanlar ya da kan basıncını yükselten ilaçlar:

Kan basıncı üzerine olan muhtemel etkileri nedeniyle, atomoksetin presör ajanlarla veya kan basıncını artıran tedavilerle (salbutamol gibi) birlikte dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Kanbasıncındaki anlamlı değişikliklerin olduğu durumlarda kan basıncının izlenmesi veatomoksetinle veya presör ajanlarla tedavinin değerlendirilmesinde dikkat edilmelidir.

Noradrenalini etkileyen ilaçlar:

Potansiyel aditif veya sinerjik farmakolojik etkiler nedeniyle noradrenalini etkileyen ilaçlar atomoksetin ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. İmipramin, venlafaksin vemirtazapin gibi antidepresanlar ile psödoefedrin veya fenilefrin gibi dekonjestanlar örnekolarak gösterilebilir.

Gastrik pH'ı etkileyen ilaçlar:

Gastrik pH'ı yükselten ilaçlar (magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit, omeprazol) atomoksetin biyoyararlanımını etkilememiştir.

Plazma proteinine yüksek oranda bağlanan ilaçlar:

Atomoksetin ve diğer ileri derecede bağlanan ilaçlarla terapötik konsantrasyonlarda

in vitro4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

8 / 20

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik şüphesi veya gebelik olduğunda hekim bilgilendirilmelidir. Atomoksetin kullanan doğurganlık çağındaki kadınlarda uygun bir doğum kontrol yöntemi seçilmelidir.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmaları genelde gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim açısından doğrudan zararlı etkileri göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3). Atomoksetiniçin gebeliğe maruziyete ait klinik veri sınırlıdır. Bu veriler atomoksetin ve advers gebelikve/veya laktasyon sonuçları bakımından bir ilişki veya ilişkisizlik gösterme açısındanyetersizdir. Atomoksetinin potansiyel yararı fetusun maruz kalabileceği potansiyel risklerdenfazla değil ise gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Atomoksetinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, atomoksetinin ve/veya metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir. Verilerinyetersizliği nedeniyle, emzirme sırasında atomoksetin kullanımından kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlar üzerinde üreyebilirlik çalışmalarından elde edilmiş veri mevcut değildir. mg/m² bazında maksimum insan dozunun yaklaşık 6 katı olan günlük 57 mg/kg'a kadar olan dozlardaatomoksetin sıçanlara verilmiş ancak fertilite üzerinde zararlı bir etkisi olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili veri sınırlıdır. ATOMİNEX araç ve makine kullanma yeteneği üzerine minimum etkiye sahiptir. Pediyatrik ve yetişkinhastalarda atomoksetin ile plaseboya kıyasla daha fazla oranda yorgunluk, somnolans ve başdönmesi görülmüştür. Hastalar, performanslarının atomoksetinden etkilenmediğine kesinolarak emin oluncaya dek, araç sürerken veya tehlikeli makineleri kullanırken dikkatli olmalarıkonusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

6 yaş ve üzerindeki çocuklar ve ergenler:

Pediyatrik plasebo kontrollü çalışmalarda atomoksetin ile ilişkili en yaygın görülen yan etkiler, baş ağrısı, karın ağrısı¹ ve iştah azalması olup, hastaların sırasıyla %19, %18 ve %16'sındabildirilmiş, ancak nadiren ilacın kesilmesine yol açmıştır (tedaviyi yarıda bırakma oranları başağrısı için %0,1, karın ağrısı için %0,2 ve iştah azalması için %0'dır). Karın ağrısı ve iştahazalması genellikle geçicidir.

İştah azalması nedeniyle, bazı hastalar tedavinin erken dönemlerinde vücut ağırlığı ve boy uzaması açısından büyüme geriliği yaşamıştır. Atomoksetin ile uzun süreli tedavi edilenhastalar ortalama olarak, kilo ve boy artışında başlangıçtaki azalmayı takiben, tedavi süresince,grup bazal verilerince öngörülen ortalama kilo ve boya ulaşmışlardır.

Özellikle tedavinin ilk ayında olmak üzere, hastaların yaklaşık %10-11'inde bulantı, kusma ve somnolans² görülebilir. Ancak bu epizodlar genellikle hafif ile orta şiddette olup geçicidir vebelirgin ölçüde tedaviyi yarıda bırakmaya neden olmamıştır (tedaviyi bırakma oranları < %0,5).

Pediyatrik ve yetişkin plasebo kontrollü çalışmalarının her ikisinde de atomoksetin kullanan hastaların plasebo kullananlara kıyasla, kalp atım hızlarında, sistolik ve diyastolik kanbasıncında bir artış olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

9 / 20

Noradrenerjik tonüs etkisi nedeniyle, atomoksetin kullanan hastalarda ortostatik hipotansiyon (%0,2) ve senkop (%0,8) bildirilmiştir. Atomoksetin, hastalarda herhangi bir sebeplehipotansiyona yol açabilecek durumlarda dikkatle kullanılmalıdır.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, 6 yaş ve üzerindeki çocuklar ve ergen hastalarda klinik çalışmalardaki laboratuvar araştırmaları ile advers olay raporlarına ve pazarlama sonrasıspontan raporlara dayanmaktadır.

Tahmini sıklıklar: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Yaygın:	İştah azalması Anoreksi (iştah kaybı)
Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: Yaygın olmayan:	İrritabilite, duygudurum dalgalanmaları, uykusuzluk3 ajitasyon*, anksiyete, depresyon vedepresif ruh hali*, tikler* İntiharla ilişkili olaylar, agresyon, hostilite, emosyonel labilite*, psikoz (halüsinasyonlardahil)*
Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Yaygın: Yaygın olmayan:	Baş ağrısı, somnolans2 Sersemlik Senkop, tremor, migren, parestezi*, hipoestezi*, nöbet**
Göz hastalıkları Yaygın: Yaygın olmayan:	Midriyazis Bulanık görme
Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan:	Palpitasyonlar, sinüs taşikardisi, QT aralığı uzaması**
Vasküler hastalıklar Seyrek:	Raynaud fenomeni

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın olmayan: Dispne*

Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Yaygın: Karın ağrısı1, kusma, bulantı Kabızlık, dispepsi Hepato-bilier hastalıklar Yaygın olmayan: Artmış kan bilirubini*

10 / 20

Anormal/artmış karaciğer fonksiyon testleri, sarılık, hepatit, karaciğer hasarı, akut karaciğeryetmezliği*

Dermatit, prurit, döküntü Hiperhidroz, alerjik reaksiyonlar

Böbrek ve idrar hastalıkları

Seyrek: Üriner tutukluk, üriner retansiyon

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Priapizm, erkeklerde genital ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, letarji, göğüs ağrısı*

Yaygın olmayan: Asteni

Kan basıncında artış⁴, kalp atım hızında artış⁴ Kilo kaybı

¹ Üst karın ağrısı, mide, karın ve epigastrik rahatsızlıklar da dahil.

² Sedasyon da dahil.

³ Başlangıç, orta ve terminal (sabah erken uyanma) dönem uykusuzluk dahil.
⁴ Ölçülen vital bulgulara dayalı kalp atım hızı ve kan basıncı verileri* Bkz. bölüm 4.4

** Bkz. bölüm 4.4 ve 4.5

CYP2D6'yı yavaş metabolize edenler:

Aşağıdaki advers etkiler, CYP2D6'yı yavaş metabolize eden hastaların en az %2'sinde ve hızlı metabolize edenlerle kıyaslandığında yavaş metabolize edenlerde istatistiksel olarakanlamlı şekilde daha sık görülmüştür (advers etkilerin görülme sıklıkları yavaş metabolize vehızlı metabolize edenlerde sırası ile belirtilmiştir): iştah azalması (%24,1, %17,0); kombineuykusuzluk (uykusuzluk, başlangıç ve orta dönem uykusuzluk dahil %14,9, %9,7); kombinedepresyon (depresyon, majör depresyon, depresif semptom, deprese ruh hali ve disfori dahil%6,5, %4,1); kilo azalması (%7,3, %4,4); kabızlık (%6,8, %4,3); tremor (%4,5, %0,9);sedasyon (%3,9, %2,1); ekskoryasyon (%3,9, %1,7); enürez (%3,0, %1,2); konjonktivit (%2,5,%1,2); senkop (%2,5, %0,7); sabahları erken uyanma (%2,3, %0,8); midriyazis (%2,0, %0,6).Aşağıda belirtilen advers etkiler yukarıda belirtilen kriterlere uymamıştır ancak kayda değerdir;genel anksiyete bozukluğu (yavaş metabolize edenlerde %0,8 ve hızlı metabolize edenlerde%0,1). Ayrıca, 10 haftaya kadar süren çalışmalarda kilo kaybı yavaş metabolize edenlerde dahafazla görülmüştür (ortalama olarak hızlı metabolize edenlerde 0,6 kg ve yavaş metabolizeedenlerde 1,1 kg).

Yetişkinler

:

Yetişkinlerde yapılan DEHB klinik çalışmalarında, atomoksetin tedavisi ile birlikte aşağıdaki sistem organ sınıflarında en sık bildirilen yan etkiler görülmüştür: gastrointestinal, sinir sistemive psikiyatrik bozukluklar. Bildirilen en sık görülen advers olaylar (>%5) iştah azalması(%14,9), uykusuzluk (%11,3), baş ağrısı (%16,3), ağız kuruluğu (%18,4) ve bulantı (%26,7)dır. Bu olayların büyük çoğunluğu hafif ve orta derece şiddette olup en sık ciddi rapor edilen

11 / 20

olaylar bulantı, uykusuzluk, yorgunluk ve baş ağrısıdır. Yetişkinlerdeki üriner retansiyon veya üriner tutukluk şikayetleri, potansiyel olarak atomoksetin ile ilişkili görülmelidir.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler yetişkinlerde klinik çalışmalardaki laboratuvar araştırmaları ile advers olay raporlarına ve pazarlama sonrası spontan raporlara dayanmaktadır.

Tahmini sıklık: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000); bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın:	İştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar Çok yaygın: Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek:	Uykusuzluk2 Ajitasyon*, libido azalması, uyku bozukluğu , depresyon ve depresif ruh hali*, anksiyeteİntiharla ilişkili olaylar*, agresyon, hostilite,emosyonel labilite*, huzursuzluk, tikler*Psikoz (halüsinasyonlar dahil)*
Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek:	Baş ağrısı Sersemlik, dizguzi, parastezi, somnolans (sedasyon dahil), tremorSenkop, migren hipoestezi* Nöbet**
Göz hastalıkları Yaygın olmayan:	Bulanık görme
Kardiyak hastalıklar Yaygın: Yaygın olmayan:	Palpitasyonlar, taşikardi QT aralığı uzaması**
Vasküler hastalıklar Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek:	Kızarma, sıcak basması Periferik soğuklukRaynaud fenomeni

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne*

Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Yaygın:	Ağız kuruluğu, bulantı Karın ağrısı1, konstipasyon, dispepsi, flatulans, kusma
Hepato-bilier hastalıklar Seyrek:	Anormal/artmış karaciğer fonksiyon testleri,

12 / 20sarılık, hepatit, karaciğer hasarı, akut karaciğeryetmezliği, artmış kan bilirubini*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Dermatit, hiperhidroz, döküntü

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyonlar⁴, prurit, ürtiker

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas spazmları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Disüri, pollaküri,üriner tutukluk, üriner

retansiyon

Yaygın olmayan: Miksiyon aciliyeti

Dismenore, ejakülasyon bozukluğu,

erektil disfonksiyon, prostatit, erkeklerde genital

ağrı

Ejakülasyon kaybı, menstrüasyon düzensizliği,

anormal orgazm

Priapizm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni, yorgunluk, letarji, titreme, gergin

hissetme, irritabilite, susuzluk

Yaygın olmayan: Üşüme, göğüs ağrısı*

Kan basıncında artış³, kalp atım hızında artış³ Kilo kaybı

Üst karın ağrısı, mide, karın ve epigastrik rahatsızlıklar da dahil.

Başlangıç, orta ve terminal (sabah erken uyanma) dönem uykusuzluk dahil. Ölçülen vital bulgulara dayalı kalp atım hızı ve kan basıncı verileriAnafilaktik reaksiyonlar ve anjiyonörotik ödem dahilBkz. bölüm 4.4Bkz. bölüm 4.4 ve 4.5

CYP2D6 yavaş metabolize edenler:

Aşağıdaki advers etkiler CYP2D6 yavaş metabolize eden hastaların en az %2'sinde meydana gelmiştir ve hızlı metabolize edenlere göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha sıktır.(advers etkilerin görülme sıklıkları yavaş metabolize ve hızlı metabolize edenlerde sırası ilebelirtilmiştir): bulanık görme (%3,9, %1,3), ağız kuruluğu (%34,5, %17,4), kabızlık (%11,3,%6,7), gergin hissetme (%4,9, %1,9), iştah azalması (%23,2, %14,7), tremor (%5,4, %1,2),uykusuzluk (%19,2, %11,3), uyku bozukluğu (%6,9, %3,4), orta derecede uykusuzluk (%5,4,%2,7), terminal uykusuzluk (%3, %.0,9), idrar retansiyonu (%5,9, %1,2), erektil disfonksiyon(%20,9, %8,9), ejakülasyon bozukluğu (%6,1, %2,2), hiperhidroz (%14,8, %6,8), periferalsoğukluk (%3, %0,5).

13 / 20

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar

:

Pazarlama sonrasında, atomoksetinin ölümcül olmayan akut ve kronik doz aşımı bildirimleri olmuştur. Akut ve kronik doz aşımlarına eşlik eden en yaygın bildirilen semptomlargastrointestinal semptomlar, somnolans, sersemlik hissi, tremor ve anormal davranıştır. Ayrıcahiperaktivite ve ajitasyon da rapor edilmiştir. Hafif-orta derecede sempatik sistem aktivasyonuile uyumlu belirti ve semptomlar da (ör. taşikardi, kan basıncında artış, midriyazis, ağızkuruluğu) gözlenmiştir ve prurit ve döküntü bildirimleri alınmıştır. Bu olayların çoğu hafif-ortaşiddette olmuştur. Atomoksetin ile ilgili bazı doz aşımı vakalarında, nöbetler ve çok seyrekolarak QT uzaması bildirilmiştir. Ayrıca, atomoksetinle birlikte en az bir diğer ilacınkarıştırılarak alındığı ölümcül, akut doz aşımı raporları da bulunmaktadır.

Atomoksetinin doz aşımı ile ilgili klinik çalışma deneyimi sınırlıdır.

Tedavi

:

Solunum yolu açık tutulmalıdır. Eğer hastaya ilacı aldıktan sonraki 1 saat içinde ulaşılabilirse emilimin sınırlandırılması amacıyla aktif kömür uygulaması faydalı olabilir. Uygunsemptomatik ve destekleyici önlemlerin yanı sıra kardiyak ve yaşamsal belirtilerin izlenmesiönerilir. Hasta en az 6 saat boyunca gözlenmelidir. Atomoksetin proteinlere yüksek orandabağlandığından doz aşımı tedavisinde diyalizin yararlı olması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Psikoanaleptik, Selektif Noradrenalin Reuptake İnhibitörleri ATC kodu: N06BA09

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Atomoksetin yüksek derecede seçici ve güçlü bir pre-sinaptik noradrenalin taşıyıcısı inhibitörü olup bu etki mekanizmasının serotonin veya dopamin taşıyıcılarını doğrudan etkilemediğikabul edilmektedir. Atomoksetin, diğer noradrenerjik reseptörler veya diğer nörotransmitertaşıyıcıları veya reseptörlerine karşı minimal bir afiniteye sahiptir. Atomoksetinin iki majöroksidatif metaboliti vardır:4-hidroksiatomoksetin ve N-desmetilatomoksetin. 4-

hidroksiatomoksetin, bir noradrenalin taşıyıcısı inhibitörü olan atomoksetine eşdeğer potense sahiptir ancak atomoksetinden farklı olarak bu metabolit serotonin taşıyıcısı üzerinde inhibitöraktivite de göstermektedir. Bununla beraber, 4- hidroksiatomoksetinin büyük çoğunluğuplazmada çok daha düşük konsantrasyonlarda bulunacak kadar (hızlı metabolize edenlerdeatomoksetin konsantrasyonunun %1,0'i ve yavaş metabolize edenlerde atomoksetinkonsantrasyonunun %0,1'i) metabolize olduğundan, bu taşıyıcı üzerindeki herhangi bir etkininminimum olması beklenir. N-desmetilatomoksetin, atomoksetin ile kıyaslandığında oldukça azfarmakolojik aktiviteye sahiptir. Hızlı metabolize edenlerde plazmada daha düşükkonsantrasyonlarda ve kararlı durumdaki yavaş metabolize edenlerde ana ilaçla benzerkonsantrasyonlarda bulunur.

14 / 20

Atomoksetin, bir psikostimülan ve amfetamin türevi değildir. Erişkinlerde, atomoksetin ve plasebonun etkilerinin karşılaştırıldığı randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, kötüye kullanımpotansiyeli çalışmasında atomoksetin, stimülan veya öfori oluşturucu özellikler içerdiğinidüşündürecek bir yanıt şekli ile ilişkili bulunmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenler:

Atomoksetin, DEHB olan 5000'i aşkın çocuk ve ergen üzerinde yapılan klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Atomoksetinin DEHB tedavisindeki akut etkililiği başlangıçta 6 ila 9 hafta süreli,altı randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma ile gösterilmiştir. DEHB'nin belirti vesemptomları, Atomoksetin ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için başlangıçtan son noktayakadar olan ortalama değişikliklerin karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Altı çalışmanın herbirinde atomoksetin DEHB belirti ve semptomlarının azaltılmasında plaseboya göre istatistikselolarak anlamlı derecede üstün bulunmuştur.

Buna ilaveten, atomoksetinin semptom yanıtının korunmasındaki etkililiği 400'ün üzerindeki çocuk ve ergenlerde öncelikli olarak Avrupa'da yürütülen 1 yıllık, plasebo kontrollü bir çalışmaile ortaya konulmuştur (yaklaşık 3 aylık açık etiketli akut tedaviyi takiben, 9 aylık çift-kör,plasebo kontrollü idame tedavisi). 1 yılın sonunda nüks eden hastaların oranı atomoksetin veplaseboda sırasıyla %18,7 ve %31,4'tür. 1 yıllık atomoksetin tedavisinin ardından 6 ay dahaatomoksetin kullanan hastalarda nüks daha az görülmüş ya da aktif tedaviden plasebokullanımına geçenlerde kısmi semptomların tekrar görülmesi %2'ye kıyasla %12 olmuştur.Çocuklar ve ergenlerde uzun süreli tedavi boyunca, devam eden tedavinin periyodikdeğerlendirmesi yapılmalıdır.

Atomoksetin günde tek doz olarak veya sabah ve öğleden sonraları geç saatte/akşam erken saatte bölünmüş dozlar şeklinde uygulandığında etkili olmuştur. Günde bir kez uygulananatomoksetinin, plasebo ile karşılaştırıldığında DEHB semptomlarında istatistiksel olarakanlamlı derecede daha fazla bir azalma sağladığı öğretmenler ve aileler tarafındandeğerlendirilmiştir.

Aktif Komparatör Çalışmalar

Atomoksetinin standart uzatılmış-salımlı metilfenidattan daha az etkin olmadığını test etmek için yapılan 6 haftalık, randomize, çift kör, paralel grup pediyatrik çalışmasında, atomoksetinekıyasla uzatılmış-salımlı metilfenidatın daha üstün cevap oranlarıyla ilişkili olduğugösterilmiştir. Cevap veren olarak sınıflandırılan hastaların yüzdesi %23,5 (plasebo), %44,6(atomoksetin) ve %56,4 (metilfenidat)'tır. Atomoksetin ve metilfenidatın her ikisi deistatistiksel olarak plaseboya göre daha üstün olup, metilfenidat istatistiksel olarakatomoksetine göre daha üstündür (p=0,016). Ancak, bu çalışma uyarıcılara cevap vermeyenhastaları içermemektedir.

Yetişkin Popülasyon

Atomoksetin DEHB için DSM-IV diyagnostik kriterine uygun olan 4800'den fazla yetişkinde yapılan çalışmalarda araştırılmıştır. Atomoksetinin yetişkinlerin tedavisindeki akut etkililiğisüreleri 10-16 hafta arasında değişen 6 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmadasaptanmıştır. DEHB'nin belirti ve semptomları atomoksetin ve plasebo ile tedavi edilen hastalariçin başlangıçtan sonlanım noktasına kadar olan ortalama değişikliklerin karşılaştırılması iledeğerlendirilmiştir. 6 çalışmanın her birinde atomoksetinin DEHB belirti ve semptomlarınınazalması açısından plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün olduğusaptanmıştır (Tablo A). Atomoksetin ile tedavi edilen hastalar, 6 akut araştırmanın tümünde,

15 / 20

sonlanım noktasında plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla klinik global izlem - şiddeti (CGI-S) açısından istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha büyük düzelme ve DEHB ile ilişkiliişlevselliğin değerlendirildiği 3 akut araştırmanın tümünde, bu ölçekte istatistiksel olarakanlamlı ölçüde daha büyük düzelme göstermiştir (Tablo A). Uzun dönemdeki etkililik altı aysüreli, plasebo kontrollü 2 araştırmada doğrulanmış, ancak üçüncü araştırmada bu durumgösterilmemiştir (Tablo A).

Tablo A Plasebo Kontrollü Araştırmalar İçin Etkililik Ölçümlerindeki OrtalamaDeğişiklikler_

Başlangıç Sonrası En Az Bir Değeri (LOCF) olan Hastalarda Başlangıca Göre Kaydedilen Değişiklikler N CAARS-Inv:SV veya AISRSa CGI-S AAQoL Çalışma Tedavi Ortalama Değişiklik p-değeri Ortalama Değişiklik p-değeri Ortalama Değişiklik p- değeri Akut Çalışmalar LYAA ATX 133 -9,5 0,006 -0,8 0,011 - - PBO 134 -6.,0 -0,4 LYAO ATX 124 -10,5 0,002 -0,9 0,002 - - PBO 124 -6,7 -0,5 LYBY ATX PBO 72 -13,6 0,007 -1,0 0,048 - - 75 -8,3 -0,7 LYDQ ATX 171 -8,7 <0,001 -0,8 0,022 14,9 0,030 PBO 158 -5,6 -0,6 11,1 LYDZ ATX PBO 192 -10,7 <0,001 -1,1 <0,001 15,8 0,005 198 -7,2 -0,7 11,0 LYEE ATX 191 -14,3 <0,001 -1,3 <0,001 12,83 <0,001 PBO 195 -8,8 -0,8 8,20 Uzun dönem Çalışmalar LYBV ATX 185 -11,6 0,412 -1,0 0,173 13,90 0,045 PBO 109 -11,5 -0,9 11,18 LYCU ATX 214 -13,2 0,005 -1,2 0,001 13,14 0,004 PBO 216 -10,2 -0,9 8,62 LYCW ATX 113 -14,3 <0,001 -1,2 <0,001 - - PBO 120 -8,3 -0,7

Kısaltmalar: AAQoL = Yetişkin DEHB Yaşam Kalitesi Toplam Skoru; AISRS = Yetişkin DEHB Araştırmacı Semptom Değerlendirme Ölçeği Toplam Skoru; ATX = atomoksetin; CAARS-Inv:SV =Conners Yetişkin DEHB Değerlendirme Ölçeği, Araştırmacı Tarafından Değerlendirilen, taramaversiyonu Toplam DEHB Semptom Skoru; CGI-S = Klinik Global İzlem- Şiddeti; LOCF = ileriyetaşınan son gözlem; PBO = plasebo.

^a DEHB semptom ölçekleri; LYBY Araştırması için gösterilen sonuçlar, AISRS ile elde edilmiştir; diğer tüm araştırmalara ait sonuçlar CAARS-Inv:SV ile elde edilmiştir.

Başlangıç sonrası ölçümü olmayan hastalar (yani tedavi edilen tüm hastalar) için ileriye taşınan başlangıç gözlemi yönteminin kullanıldığı duyarlılık analizlerinde, sonuçların Tablo A'dagösterilen sonuçlarla tutarlı olduğu belirlenmiştir.

Altı akut araştırmanın tümünde ve başarılı uzun dönemli araştırmaların her ikisinde elde edilen klinik olarak anlamlı yanıt analizlerinde, çeşitli öncül ve post

hoc

tanımlar kullanılarak,atomoksetin ile tedavi edilen hastalardaki yanıt oranlarının, tutarlı bir biçimde plasebo ile tedavi

16 / 20

edilen hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek olduğu saptanmıştır (Tablo B).

Tablo B Toplu Olarak Değerlendirilen Plasebo Kontrollü Çalışmalarda YanıtKriterlerini Karşılayan Hasta Sayısı (n) ve Oranı__

Grup Tedavi CGI-S'de en az 1 puan Düzelme İle Tanımlanan Yanıt Sonlanım Noktasında CAARS-Inv:SV'de %40 Düzelme İle Tanımlanan Yanıt N n (%) p değeri N n (%) p değeri Toplu Halde Değerlendirilen AkutÇalışmalar1 ATX PBO 640 652 401 (%62,7) 283 (%43,4) <0,001 841 851 347 (%41,3) 215 (%25,3) <0,001 Toplu Halde Değerlendirilen UzunDönemli Çalışmalar* ATX PBO 758 611 482 (%63,6) 301 (%49,3) <0,001 663 557 292 (%44,0) 175 (%31,4) <0,001 aAşağıda belirtilenler dışında, Tablo B 3'deki tüm çalışmaları içermektedir: Akut CGI-S yanıt analizinde,

komorbid bozuklukları olan hastalarda yapılan 2 çalışma (LYBY, LYDQ) kapsam dışı bırakılmaktadır; Akut CAARS yanıt analizinde, CAARS'ın uygulanmadığı 1 çalışma (LYBY) kapsam dışıbırakılmaktadır.

Akut çalışmalardan ikisinde DEHB ve komorbid alkolizmi ya da sosyal anksiyete bozukluğu olan hastalar araştırılmış ve her iki çalışmada da DEHB semptomları düzelmiştir. Komorbidalkol kötüye kullanımı olan hastaların dahil edildiği çalışmada, atomoksetin ile plaseboarasında alkol kullanma davranışı açısından farklılık ortaya çıkmamıştır. Komorbid anksiyetesiolan hastaların dahil edildiği çalışmada, atomoksetin tedavisi ile komorbid anksiyete bozukluğukötüleşmemiştir.

Atomoksetinin semptom yanıtının sürdürülmesindeki etkililiği, 24 haftalık ilk aktif tedavi döneminden sonra, klinik olarak anlamlı yanıt kriterlerine (hem CAARS-Inv:SV, hem de CGI-S skorlarında düzelme ile tanımlanmıştır) uygun olan hastaların 6 aylık ilave bir çift kör tedavidöneminde, atomoksetin ya da plasebo uygulanmak üzere randomize edildiği bir çalışmadagösterilmiştir. Atomoksetin ile tedavi edilen hastalarda, altı ayın sonunda devam eden klinikolarak anlamlı yanıt kriterlerine uygun olan hasta oranının plasebo ile tedavi edilen hastalarakıyasla daha yüksek olduğu saptanmıştır (%64,3'e karşı %50,0; p=0,001). Atomoksetin iletedavi edilen hastalardaki işlevselliğin, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla, üç ay arayla(p=0,003) ve 6 ay arayla (p=0,002) uygulanan Yetişkin DEHB Yaşam Kalitesi Ölçeği(AAQoL) toplam skorundaki ortalama değişikliğin daha düşük olmasıyla gösterildiği üzere,istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha iyi devam ettiği gösterilmiştir.

QT/QTc çalışması

Günde 2 kez 60 mg'a kadar atomoksetin verilen CYP2D6 yavaş metabolize eden sağlıklı yetişkinlerde gerçekleştirilen QT/QTc çalışmasında maksimum beklenen konsantrasyonlardaatomoksetinin QTc üzerindeki etkisinin plasebodan anlamlı derecede farklı olmadığıgösterilmiştir. Atomoksetin konsantrasyonunun artmasıyla QTc aralığında hafif bir yükselmesaptanmıştır.

17 / 20

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Atomoksetinin çocuk ve ergenlerdeki farmakokinetiği yetişkinlerdekine benzerdir. Atomoksetinin farmakokinetiği 6 yaşın altındaki çocuklarda değerlendirilmemiştir.

Farmakokinetik çalışmalar atomoksetin kapsüllerinin ve oral çözeltinin biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir.

Emilim:

Atomoksetin, oral uygulama sonrasında hızla ve neredeyse tamamen emilerek dozdan yaklaşık 1-2 saat sonra ortalama maksimum gözlenen plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşır. Oraluygulamayı takiben atomoksetinin mutlak biyoyararlanımı, ilk geçiş metabolizmasındakiküçük bireysel farklılıklara bağlı olarak %63 ile %94 arasında değişmiştir. Atomoksetin aç yada tok karnına uygulanabilir.

Dağılım:

Atomoksetinin dağılımı yaygındır ve başlıca albumin olmak üzere büyük ölçüde (%98) plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Atomoksetin, başlıca CYP2D6 enzimatik yolağı üzerinden biyotransformasyona uğrar. Beyaz ırkın yaklaşık %7'sinin oluşturduğu, bu yolağın aktivitesi azalmış kişilerde (yavaş metabolizeedenler) normal aktiviteye sahip kişilere (hızlı metabolize edenler) kıyasla daha yüksekatomoksetin plazma konsantrasyonları görülür. Yavaş metabolize edenler için, hızlı metabolizeedenlere kıyasla atomoksetine maruziyet (EAA) değeri yaklaşık 10 kat ve Css,maks değeriyaklaşık 5 kat daha yüksektir. 4-hidroksiatomoksetin olarak oluşan majör oksidatif metabolithızlıca glukuronidasyona uğrar. 4-hidroksiatomoksetin atomoksetine eşdeğer potense sahiptirancak plazmada daha düşük konsantrasyonlarda bulunur. Her ne kadar 4- hidroksiatomoksetinesasen CYP2D6 tarafından oluşsa da, CYP2D6 aktivitesinden yoksun kişilerde 4-hidroksiatomoksetin diğer çeşitli sitokrom P450 enzimleri tarafından daha düşük bir hızdaoluşturulur. Atomoksetin, terapötik dozlarda CYP2D6'yı inhibe etmemiştir veyaindüklememiştir.

Sitokrom P450 Enzimleri: Atomoksetin CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 ve CYP2C9'u içeren sitokrom P450 enzimlerinin klinik olarak anlamlı inhibisyonuna ya da indüksiyonuna nedenolmaz.

Eliminasyon:

Atomoksetinin oral uygulamadan sonra ortalama eliminasyon yarılanma ömrü hızlı metabolize edenlerde 3,6 saat ve yavaş metabolize edenlerde 21 saattir. Atomoksetin, çoğunlukla idrarlaesasen 4- hidroksiatomoksetin-O-glukuronat şeklinde atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

:

Atomoksetinin farmakokinetiği çalışılan birçok dozda hızlı ve yavaş metabolize edenlerde lineerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği atomoksetin klerensinde azalmaya neden olur. CYP2D6'sı hızlı metabolize edici olan aynı genotipteki sağlıklı kişilere kıyasla ana ilaç maruziyeti orta derecede

18 / 20

karaciğer yetmezliği olanlarda 2 kat ve ağır karaciğer yetmezliği olanlarda 4 kat daha fazla ve yarılanma ömrü daha uzundur. Orta derecede veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh SınıfB ve C) olan hastalarda başlangıç ve hedef dozlar ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Son dönem böbrek hastalığı bulunan kişilerde atomoksetinin ortalama plazma konsantrasyonları sağlıklı kişilere kıyasla, Cmaks (%7 fark) ve EAA0-® (yaklaşık %65 fark)artışları ile de gösterildiği üzere genellikle daha yüksek olmuştur. Vücut ağırlığına göre birdüzeltme yapıldıktan sonra, iki grup arasındaki farklar minimize edilmiştir. Atomoksetin vemetabolitlerinin farmakokinetiği, son dönem böbrek hastalığı olan kişilerde doz ayarlamasınagerek olmadığını göstermektedir (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenisite veya üreme ve gelişme çalışmalarına dayalı olan preklinik veriler, insanlara yönelik özel bir tehlike ortayakoymamıştır.

Klinik olmayan çalışmalarda kullanılan hayvanların maksimum tolere ettiği dozlar, CYP2D6 yavaş metabolize eden hastalarda maksimum tavsiye edilen günlük dozlardakine benzer veyabiraz daha yüksek atomoksetin maruziyetine (türler arasındaki metabolik değişikliklerlekombine edildiğinde ve ilacın klinik (ya da aşırı farmakolojik) cevabı ile zorunlu kıldığı dozsınırlamalarına bağlı olarak) yol açar.

Atomoksetinin büyüme, davranış ve cinsel gelişim üzerine etkilerini değerlendirmek için genç sıçanlar üzerinde bir çalışma yapılmıştır. Vajinal gelişme (tüm dozlarda) ve prepusiyalayrılmanın başlamasında (günde > 10 mg/kg) hafif gecikmeler ve epididimal ağırlık ve spermsayısında (günde > 10 mg/kg) hafif azalmalar görülmüştür; ancak fertilite veya üremeperformansı üzerine bir etki gözlenmemiştir. Bu bulguların insanlar için önemibilinmemektedir.

Gebe tavşanlar, organojenez dönemi boyunca gavaj yolu ile günde 100 mg/kg atomoksetin ile tedavi edilmiştir. Bu dozda, 3 çalışmadan birinde, canlı fetüslerde azalma, erken rezorpsiyondaartış, atipik orijinli karotis arter ve subklavyen arter eksikliği görülme sıklığında hafif artışlargözlenmiştir. Bu bulgular hafif maternal toksisiteye neden olan dozlarda gözlenmiştir. Bubulguların görülme sıklığı eski kontrol değerleri dahilindedir. Bu bulgular için etkiningözlenmediği doz günlük 30 mg/kg olmuştur. Tavşanlarda günlük 100 mg/kg dozda serbestEAA, insanlarda günlük maksimum 1,4 mg/kg dozun yaklaşık 3,3 katı (CYP2D6'yı hızlımetabolize edenler) ve 0,4 katı (CYP2D6'yı yavaş metabolize edenler) olmuştur. Üç tavşançalışmasından birindeki bulgular şüpheli olup, insanlar için anlamlılığı bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6. 1. Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize mısır nişastası Magnezyum stearat

Kapsül kılıfı gövdesi renklendiricisi

:

Titanyum dioksit E171 Jelatin (sığır kaynaklı)

19 / 20

Kapsül kılıfı kapağı renklendiricisi

: Titanyum dioksit E171Jelatin (sığır kaynaklı)

Siyah baskı mürekkebi (10A1 Siyah):

Etanolde şelak glaze-%45 (%20 esterlenmiş)

Siyah demir oksit E172 Propilen glikol E1520Amonyum hidroksit %28 E527

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 kapsül içeren PVC/Aclar/PVC-Alu folyo blister ambalajda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ATOMINEX kapsüller açılmamalıdır. Atomoksetin gözde tahriş edicidir. Eğer kapsül içeriği gözle temas ederse, etkilenen göz derhal su ile yıkanmalı ve tıbbi yardım alınmalıdır. Eller vepotansiyel olarak kontamine olmuş yüzeyler hemen yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

193 Apt. No: 193/14 Şişli-İstanbulTel:(212) 339 39 00

Faks: (212) 339 11 99

8. RUHSAT NUMARASI

2016 / 219

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.04.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20 / 20