Chalia 250/250/1/300 Mg Gastro-rezistan Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CHALİA 250/250/1/300 mg gastro-rezistan tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Alfa Lipoik Asit 300 mg Bı Vitamini 250 mgB6 Vitamini 250 mgB12 Vitamini 1 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Gastro-rezistan tablet

Pembe renkli oblong gastro-rezistan tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Klinik veya subklinik B1, B6, B12 vitaminlerinin birlikte eksikliğinin veya eksikliği için risk faktörü bulunduğu periferal (sensomotor) diyabetik polinöropatili hastaların tedavisindeendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde günde 1-2 tablettir. Tedavi süresi doktor tarafından belirlenmelidir.

Uygulama şekli:

CHALİA tabletler çiğnenmeden, yeterli miktarda sıvı ile mide boşken bütün olarak yutulmalıdır. Gıdalarla birlikte alınması alfa lipoik asit emilimini azaltabilir. Bu nedenle,özellikle gastrik boşalma süresi uzamış hastalarda CHALİA kahvaltıdan yarım saat öncealınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yüksek dozda B vitaminleri içerdiğinden renal veya hepatik yetmezliği bulunan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adölesanlarda kullanımına ait yeterli klinik deneyim olmadığından, CHALİA 18 yaşın altındaki çocuklarda ve adölesanlarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (>65 yaş) özel çalışma yürütülmemiştir.

1/15Diğer:

Yüksek dozda B vitaminleri içerdiğinden, hamilelikte ve laktasyon sırasında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Ürünün içeriğinde yer alan etkin maddeler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılığı olan bireylerde, hamilelikte ve laktasyonda,

• Yeterli klinik deneyim olmadığından, 18 yaşın altındaki çocuklarda ve adölesanlarda,

• Böbrek veya karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda, CHALİA kullanımı kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doktor tarafından önerilen dozaj ve tedavi süresi aşılmamalıdır.

Yüksek düzeyde B6 vitamini (piridoksin hidroklorür) içermesinden dolayı CHALİA, önerilen dozdan daha fazla veya önerilen kullanım süresinden daha uzun süreli kullanılmamalıdır.

B6 vitamini (piridoksin hidroklorür) önerildiği gibi alınmadığı takdirde ciddi nörotoksisite görülebilir (Bkz. Bölüm 4.9).

B6 vitamini, tedavi amacıyla verilen levodopanın yıkılımım hızlandırır ve onun etkisini azaltır. Bu nedenle levodopa ile tedavi edilen hastalarda CHALİA kullanılmamalıdır. Hastaya periferaldekarboksilaz inhibitörü veya levodopa ve periferik dekarboksilaz inhibitörü kombinasyonuuygulandığında bu etkileşim söz konusu değildir.

Leber hastalığı olanlarda optik atrofı riskini artırabileceğinden vitamin B^'nin kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Ciddi megaloblastik anemisi olan hastalarda vitamin B12 ile yoğun bir tedavi uygulandığında hipokalemi, trombositoz ve ani ölüm gelişebilir. Bu nedenle CHALİA kullanılmamalıdır.

Kanda vitamin B12 konsantrasyonunun azalması durumunda, 3 aydan daha uzun süre yetersiz CHALİA tedavisi alındığında geri dönüşümsüz nörolojik hasar meydana gelebilir.

Folat eksikliğinin terapötik cevabı gölgeleyebileceği ihtimali göz ardı edilmemelidir. İçeriğindeki alfa lipoik asit nedeniyle CHALİA uygulaması sonrasında klinik önemi olmayananormal idrar kokusu gözlenebilir.

İnsülin Otoimmün Sendromu

Alfa lipoik asit (Tioktik asit) ile tedavi sırasında insülin otoimmün sendromu vakaları bildirilmiştir. HLA-DRB1*04:06 ve HLA-DRB1*04:03 allelleri gibi insan lökosit antijengenotipli hastalar, alfa lipoik asitle tedavi edildiğinde insülin otoimmün sendrom geliştirmeyedaha yatkındır. HLA-DRB1*04:03 alleli (insülin otoimmün sendroma yatkınlık ihtimal oranı:1.6) özellikle beyaz ırkta bulunur ve kuzeyden çok güney Avrupa'da yaygınlık gösterir.HLADRB1*04:06 alleli (insülin otoimmün sendroma yatkınlık ihtimal oranı: 56.6) özellikleJapon ve Koreli hastalarda bulunur.

Alfa lipoik asit (Tioktik asit) kullanan hastalarda spontan hipogliseminin diferansiyel diyagnozu, insülinotoimmün sendromunu düşündürmelidir.

2/154.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bı vitamini (tiamin):

• Tiosemikarbazon ve 5-fluorourasil, tiamin etkinliğini inhibe eder.

• Antiasitler tiamin emilimini inhibe ederler.

Laboratuvar testi enterferansları

• Tiamin, Ehrlich reaktifı kullanılarak yapılan ürobilinojen tayininde yanlış pozitifsonuçların görülmesine neden olabilir.

• Yüksek tiamin dozları, serum teofilin konsantrasyonlarının spektrofotometrik tayininiengelleyebilir.

B6 vitamini (pridoksin):

Çeşitli ilaçlar piridoksinle etkileşime geçerler ve daha düşük piridoksin seviyelerinin görülmesine yol açabilirler. Bu ilaçlar arasında şunlar bulunur:

• Sikloserin

• Hidralazinler

• İsoniazid

• Desoksipiridoksin

• D-penisilamin

• Oral kontraseptifler

• Alkol

Yüksek dozda alınan B6 vitamini, parkinson hastalığının tedavisinde kullanılan levodopanın etkisini önlemektedir (Bkz. Bölüm 4.4.). Bu nedenle Parkinson hastalığı tedavisi görenhastalarda kullanılmamalıdır.

B12 vitamini:

Aşırı miktarda iki haftadan uzun süre alkol alımı, aminosalisilatlar, kolşisin, özellikle aminoglikozidlerle kombinasyonu, histamin (H2) reseptörü antagonistleri, metformin ve ilgilibiguanidler, neomisin, kolestiramin, potasyum klorür, metildopa, simetidin, oral kontraseptiflerve proton pompası inhibitörleri gastrointestinal kanaldan B12 vitamini ab sorb siy onunuazaltabilir; bu tedavileri alan hastalarda B12 vitamini gereksinimi artar.

Kloramfenikol ile tedavi edilen hastalar B12 vitaminine zayıf yanıt verebilir. Oral kontraseptifler B12 vitamininin serum düzeylerini düşürebilirler. Bu etkileşimlerin klinik açıdan anlamlı olmaihtimali düşüktür. Antimetabolitler ve pek çok antibiyotik, mikrobiyolojik tekniklerle yapılanB12 miktar tayini testlerinin yanlış sonuç vermesine yol açarlar.

Antibiyotikler, serum ve eritrosit B12 vitamini konsantrasyonu mikrobiyolojik ölçüm metodunu etkileyebilir ve yalancı düşük sonuçlara neden olabilir.

Yüksek ve devamlı folik asit dozları kanda B12 vitamini konsantrasyonlarını düşürebilir.

Askorbik asit, vitamin B12V tüketebilir. Vitamin B^'nin oral olarak alımından 1 saat sonra büyük miktarda C vitamininden sakınmak gerekir.

Alfa Lipoik Asit:

CHALİA ile birlikte kullanıldığında sisplatinin etkisi azalabilir.

3/15

Alfa lipoik asit bir metal şelatörüdür ve dolayısıyla metal içeren ürünler (örn. demir preparatları, magnezyum preparatları ve kalsiyum içeriğinden dolayı süt ürünleri) ile beraberuygulanmamalıdır.

Eğer CHALİA'nın içeriğindeki alfa lipoik asitin toplam günlük dozu (600 mg) kahvaltıdan 30 dakika önce alınmışsa, demir ve/veya magnezyum preparatları öğle veya akşam alınmalıdır.

İnsülin ve/veya oral antidiyabetik ajanların kan şekerini düşürücü etkileri artabilir. Dolayısıyla, özellikle alfa lipoik asit ile tedavinin başlangıcında kan glukoz düzeyinin düzenli bir şekildeizlemesi gerekir. Bazı vakalarda, hipoglisemi semptomlarından kaçınmak için insülin ve/veyaoral antidiyabetiklerin dozlarının azaltılması gerekli olabilir.

Düzenli olarak alkol tüketimi, nöropatik klinik tablonun gelişmesi ve ilerlemesi için önemli bir risk faktörüdür ve dolayısıyla CHALİA ile tedavinin başarısını da olumsuz bir şekildeetkileyebilir. Bu nedenle, diyabetik nöropati şikâyeti olan hastaların olabildiğince alkolalmaktan kaçınmaları önerilir. Bu durum aynı zamanda tedaviye ara verilen dönemler için degeçerlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

CHALİA ile etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Vitamin Bı, B6, ve/veya Bi2'nin hormonal doğum kontrol yöntemlerine etkisi yoktur. Ancak diğer kontrol metotları hakkında çalışma bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

CHALİA, “Önerilen Günlük Besin Alım Miktarını” büyük ölçüde aşan yüksek doz B6 vitamini içermesinden dolayı gebelik döneminde kontrendikedir.

B6 vitamini ile yapılan hayvan çalışmaları, gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum ve postnatal gelişim üzerindeki etkileri bakımından yetersizdir.

Laktasyon dönemi

CHALİA, “Önerilen Günlük Besin Alım Miktarını” büyük ölçüde aşan yüksek doz B6 vitamini içermesinden dolayı, emzirme döneminde kullanım için kontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Alfa lipoik asit ile hayvanlarda yapılmış üreme toksikolojisi çalışmaları, üreme yeteneği/fertilite üzerine herhangi bir etki göstermemiştir.

Bı, B6 ve B12 ile yapılmış fertilite çalışması bulunmamaktadır.

4/154.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alfa lipoik asidin araç ve makine kullanımı üzerinde olumsuz etkisi olabilir. Eğer, baş dönmesi/vertigo veya diğer merkezi sinir sistemi bozuklukları meydana gelirse, trafiğe katılımgibi yüksek dikkat gerektiren aktiviteler ve makine veya tehlikeli alet kullanımındankaçınılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkilerin değerlendirilmesi aşağıdaki sıklıklara dayanarak yapılır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor)

Alfa lipoik asit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Ürtiker, kaşıntı ve deride döküntü gibi alerjik reaksiyonlar Bilinmiyor: İnsülin Otoimmün Sendromu (Bkz: bölüm 4.4)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi

Çok seyrek: Tat duyusunda değişiklik ve bozukluk, baş ağrısı*, hiperhidroz*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı

Çok seyrek: Gastrointestinal bozukluklar (kusma, mide ağrısı, bağırsak ağrısı ve diyare)

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Görme bozuklukları*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok seyrek: Artmış glukoz kullanımı nedeniyle kan glukoz seviyesinde düşme ve buna bağlı hipoglisemi belirtileri (baş dönmesi, terleme, baş ağrısı ve bulanık görme).

*Artmış glukoz kullanımı nedeniyle, çok seyrek durumlarda kan glukoz seviyesinde düşme olabilir. Buna bağlı olarak, hipoglisemi belirtileri baş dönmesi, terleme, baş ağrısı ve bulanıkgörme ile birlikte görülür.

Bı vitamini/B6 vitamini/Bi2 vitamini

Listelenen istenmeyen etkiler spontan raporlara dayanmaktadır. Bu sebeple, her biri için sıklık bilgisi verilmesi mümkün değildir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Alerjik ve anaflaktik reaksiyonlar, ürtiker, yüz ödemi, hırıltılı solunum, eritem, döküntüler ve kabarcıklar dâhil olabilir.

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Baş dönmesi, baş ağrısı, periferal nöropati, somnolans, parestezi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar*

Bilinmiyor: Hırıltılı solunum *Yalnızca alerjik reaksiyon bağlamında

5/15Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: İshal, dispepsi, bulantı, karın ağrısı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Döküntüler, eritem

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Anormal idrar kokusu

Araştırmalar

Bilinmiyor: Aspartat aminotransferazda artış, kan folat düzeylerinde azalma

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Alfa lipoik asit ile doz aşımı durumunda, bulantı, kusma ve baş ağrısı olabilir.

Alkol ile birlikte 10 ila 40 g arasındaki alfa lipoik asit oral dozlarının kazara veya intihar amaçlı alımından sonra bazen ölümle sonuçlanabilen ciddi intoksikasyon görülmüştür. Böyle birintoksikasyonun klinik görünümü, başlangıçta psikomotor huzursuzluk veya bilinç bulanıklığı,daha sonra genellikle jeneralize nöbet ve laktik asidoz gelişimidir. Ayrıca, alfa lipoik asityüksek dozları ile intoksikasyon sonucu, hipoglisemi, şok, rabdomiyoliz, hemoliz, yaygınintravasküler koagülasyon (DIC), kemik iliği depresyonu ve çoklu organ yetersizliğibildirilmiştir.

Bı vitamini/B6 vitamini/Bi2 vitamini

Bir doz aşımı vakası kapsamında ortaya çıkan semptomlar, duyusal nöropati ve nöropati sendromları, bulantı, baş ağrısı, parestezi, somnolans, serum AST düzeyinde (SGOT) artış veserum folik asit konsantrasyonlarında azalmadır. Tedavi durdurulduğu takdirde etkiler düzelir.

Tedavi:

Alfa lipoik asit ile (örn. yetişkinlerde 6000 mg'dan fazla ve çocuklarda vücut ağırlığına göre kilogram başına 50 mg'dan daha fazla) önemli bir intoksikasyon şüphesi bile, acil hastaneyeyatış ve intoksikasyonu tedavi edecek standart girişimlerin (örn. gastrik lavaj, aktif kömür, vs)başlatılmasını gerektirir. Jeneralize nöbet, laktik asidoz ve yaşamı tehdit eden intoksikasyonundiğer sonuçlarının tedavisi, modern yoğun bakım prensiplerine dayalı olarak, semptomatikolmalıdır. Günümüzde, alfa lipoik asidin zorlu eliminasyonunda hemodiyaliz, hemoperfüzyonveya filtrasyon yöntemlerinin yararları henüz gösterilmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Vitaminler/Vitamin B Kompleks, diğer kombinasyonlar ATC Kodu: A11JC

6/15

CHALİA etkin madde olarak alfa lipoik asit, Bı, B6 ve B12 vitamini içerir ve oral yoldan kullanılır. CHALİA'nın içinde bulunan etkin maddeler hücresel enerji üretimi, protein venükleik asit metabolizmasında hayati öneme sahiptir.

Alfa lipoik asit:

Alfa lipoik asit, vitamin benzeri, ancak alfa-keto asitlerin oksidatif dekarboksilasyonunda koenzim fonksiyonuna sahip endojen bir maddedir.

Diabetes mellitusa bağlı hiperglisemi, kan damarlarının matriks proteinlerinde glukoz birikimine yol açar ve “İleri Glikozilasyon Son Ürünleri” denen oluşuma neden olur. Bu işlem,endonöral kan akımı azalmasına ve periferal sinirlere hasar veren serbest oksijen radikallerininüretiminin artması ile bağlantılı endonöral hipoksi/iskemiye neden olmaktadır. Ayrıca, periferiksinirde antioksidan ajanların (glutatyon gibi) tükenmesi de gösterilmiştir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, streptozotosin ile oluşturulmuş diyabet, sonrasında yukarıda tanımlanan biyokimyasal olaylara neden olmuştur. Alfa lipoik asit, bu işlemlerle etkileşerek,İleri Glikozilasyon Son Ürünleri'nin oluşumunda azalmaya, endonöronal kan akımındaiyileşmeye, antioksidan özellikteki glutatyonun fizyolojik düzeylere yükselmesine neden olmuşve diyabetik sinirde serbest oksijen radikalleri için antioksidan olarak etki göstermiştir.Deneylerde görülen bu etkiler, periferik sinir fonksiyonlarının alfa lipoik asit iledüzeltilebileceği teorisini desteklemektedir. Bu durum, diyabetik polinöropatide, yanma hissi,ağrı, uyuşma ve karıncalanma gibi parestezi, his bozuklukları ile gözlenen duyusal bozukluklariçin uygundur. Alfa lipoik asit ile diyabetik polinöropatinin semptomatik tedavisi açısından bugüne kadar elde edilen klinik bulgulara ek olarak, yanma hissi, parestezi, uyuşma ve ağrı gibisemptomlar üzerine alfa lipoik asidin olumlu etkisi, 1995 yılında yürütülen çok merkezli,plasebo-kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir.

B1 vitamini:

B1 vitamininin koenzimatik formu olan tiamin pirofosfat (TPP), iki temel metabolik reaksiyon tipinde rol oynar: a-ketoasitlerin (örneğin piruvat, a-ketoglutarat ve dallı-zincir keto asitleri)dekarboksilasyonu ve transketolasyon (örneğin heksoz ve pentoz fosfatları arasında).Dolayısıyla, B1 vitamininin başlıca fizyolojik rolü, enerji sağlamak için glikozun yıkımındakibirkaç basamak için TPP'nin gerektiği karbohidrat metabolizmasındaki bir ko-enzim görevigörmesidir.

Bir ko-enzim olarak oynadığı metabolik rolün yanı sıra, B1 vitamini, nörotransmiter fonksiyonunda ve sinir iletiminde de bir rol oynar.

B1 vitamini, yüksek dozlarda ve özellikle B6 ve B12 vitaminleriyle kombinasyon halinde, nöral stimuli iletimini baskılar ve böylece bir analjezik etki gösterebilir.

B1 vitamini eksikliğinin erken safhalarına, gözden kaçabilecek veya kolayca yanlış yorumlanabilecek, spesifik olmayan semptomlar eşlik edebilir. Klinik yetmezlik belirtilerine,anoreksi; kilo kaybı; apati, kısa-süreli hafıza kaybı, konfüzyon ve irritabilite gibi mentaldeğişimler; kas zayıflığı; kalp genişlemesi gibi kardiyovasküler etkiler dahildir.

Marjinal B1 vitamini yetmezliğine sık sık eşlik eden ve takviye gerektiren durumlar, düzenli alkol tüketimi, yüksek karbohidrat alımları ve ağır fiziksel efordur.

Şiddetli B1 vitamini yetmezliğinin fonksiyonel sonuçları kardiyak yetmezlik, kas zayıflığı ve periferal ve merkezi nöropatidir. Klinik beriberi (şiddetli B1 vitamini yetmezliği) belirtileri

7/15

yaşla beraber değişir. Yetişkinler, kuru (paralitik veya sinir), ıslak (kardiyak) veya serebral (Wemicke-Korsakoff sendromu) beriberi formları gösterebilirler. Bu rahatsızlıklar derhal Bıvitaminiyle tedavi edilmelidirler. Endüstrileşmiş ülkelerde görülen şiddetli Bı vitaminiyetmezliği vakalarının sınırlı gıda tüketimiyle beraber yüksek alkol tüketimiyle ilişkili olmasıolasıdır. Bu gibi durumlarda, renal ve kardiyovasküler komplikasyonlar yaşamsal tehlike teşkilederler.

B6 vitamini:

B6 vitamini, aminotransferazlar, dekarboksilazlar, rasemazlar ve dehidratazların da dahil olduğu, amino asit ve protein metabolizmasında yer alan 100'den fazla enzim için birkoenzimdir. Hem biyosentezindeki İlk basamağı katalize eden S-aminolevulinate sentaz için vehomosisteinden sisteine kadar transsülfurasyon yolağında rol oynayan sistationin P-sentaz vesistationinaz enzimleri için bir koenzimdir. Vücuttaki toplam B6 vitamininin birçoğu, fosforilazkas bağında bulunur.

Amino asit yapım ve yıkım hızının yüksek olması, merkezi sinir sisteminin etkin ve verimli fonksiyon göstermesi için önemli bir parametredir; dolayısıyla yeterli ve uygun miktarda bir B6vitamini tedariki gerekir. Beyindeki biyojenik aminlerin ve nörotransmitterlerin sentezindeönemli bir rol oynar. Glutamik asidin GABA'ya (merkezi sinir sistemindeki inhibe edici birnörotransmitter) dönüşümü için koenzim olarak B6 vitamini gerekir. B6 vitamini, ayrıca,tirozinin dopamin ve noradrenaline, triptofanın 5-hidroksitriptamine ve histidinin histaminedönüşümü için de gereklidir.

B6 vitamini yetmezliğinin klasik klinik semptomları şunlardır:

• Cilt ve mukozal lezyonlar, örneğin seboreik dermatit, glossit ve bukkal erozyonlar.Duyusal rahatsızlıklara, polinöropatilere neden olan sinir dejenerasyonuyla beraberperiferal nörit.

• Elektroensefalografık anormalliklerle beraber serebral konvülsiyonlar.

• Mikrositozla beraber hipokromik anemi.

• Lenfosit çoğalması ve matürasyonununda, antikor üretimi ve T-hücresi faaliyetlerinde

• bozulma.

• Depresyon ve konfüzyon.

• Trombosit fonksiyonu ve pıhtılaşma mekanizmalarında bozulma.

Birçok ilaç piridoksin antagonistleri olarak işlev gösterdiği için B6 vitamini eksikliği de gözlemlenir. Bunlar arasında:

• Sikloserin (bir antibiyotik)

• Hidralazinler

• İsoniazid (bir tüberkülostatik)

• Desoksipiridoksin (bir antimetabolit)

• D-penisilamin (bir bakır-bağlayıcı ajan)

• Oral kontraseptifler

• Alkol

B6 vitamininde azalmaya neden olan diğer faktörler, astım, diyabet, renal bozukluklar, kalp hastalığı ve meme kanseri gibi hastalıklar ve patolojik rahatsızlıklardır. Bir dizi rahatsızlık, dahayüksek B6 vitamini dozlarıyla tedavi edilir (premenstrual sendrom, karpal tünel sendromu,depresyonlar ve diyabetik nöropati).

8/15

30-100 mg/gün arasındaki konsantrasyonlarda bulunan B6 vitamini, genellikle hamilelikte bulantı ve kusmanın birinci-sıra tedavisi olarak reçete edilir.

Uygun dozlarda uygulanan B6 vitamini, hastaları, radyasyon tedavisinin yan etkilerine karşı da korur.

B12 vitamini (siyanokobalamin):

B12 vitamini, iki enzim için bir kofaktördür: Metionin sentaz (tetrahidrofolik asit rejenarasyonu için önem teşkil eden bir reaksiyon) ve L-metilmalonil-CoA mutaz. Metionin sentaz,nihayetinde metionin ve tetrahdirofolat oluşan, metiltetrahidrofolattan homosisteine metiltransferi için bir kofaktör olarak metilkobalamin gerektirir. L-metilmalonil-CoA mutaz, birizomerizasyon reaksiyonunda nihayetinde L-metilmalonil-CoA'nın süksinil CoA'yadönüşmesi için adenozilkobalamin gerektirir. B12 yetmezliğinde, BUye bağlı metiltransferazınyavaşlamasının bir sonucu olarak serumda folat akümüle olabilir. Normal kan oluşumu venörolojik fonksiyon için uygun ve yeterli miktarda B12 tedarik edilmesi önemlidir. B12 vitamini,sinaptik boşluktaki katekolaminlerin, yani noradrenalin ve dopaminin yıkımında önemli bir roloynayan katekol-Ometil transferaz için bir kofaktördür.

Yüksek B 12 vitamini dozlarının (B1 ve B6 vitaminleriyle kombinasyon halinde), bir analjezik etkisi vardır.

Klinik olarak gözlemlenebilir B12 yetmezliğinin majör nedeni pernisyöz anemidir. BUnin hematolojik etkileri, enerji ve egzersiz toleransında azalma, fatig, nefes darlığı ve palpitasyonlargibi yaygın görülen anemi semptomlarının kademeli bir başlangıcıyla bağlantılı ciltsoğukluğudur. Aneminin altta yatan mekanizması, normal deoksiribonükleik asit (DNA)senteziyle bir enterferanstır. Hematolojik komplikasyonlar, B12 takviyesi ile yapılan tedaviyletamamen düzelirler.

Klinik olarak gözlemlenebilir B12 yetmezliği bulunan kişilerin %75-90'ında nörolojik komplikasyonlar vardır ve vakaların sadece yaklaşık %25'i B12 yetmezliğinin klinik belirtisiolabilir. Ekstremitelerde (alt ekstremitelerde daha fazla) görülen duyusal rahatsızlıklar(karıncalanma ve uyuşma) nörolojik belirtilere dahildir. Titreşim ve pozisyon duyuları özellikleetkilenir. Yürüme anormalliklerinin de dahil olduğu motor bozukluklar ortaya çıkar. Duygudurumu değişimlerinin de dahil olduğu veya olmadığı, konsantrasyon kaybından hafızakaybına, dezoryantasyona ve açık demansa kadar değişen kognitif değişimler gerçekleşebilir.Ayrıca, görme bozuklukları, insomnia, impotans, bağırsak ve mesane kontrolünde bozulmagörülebilir. Nörolojik belirtilerin progresyonu değişkenlik göstermekle birlikte genelliklekademeli olarak ortaya çıkar. Nörolojik komplikasyonların tedaviden sonra düzelipdüzelmemeleri bu komplikasyonların mevcut bulunma sürelerine bağlıdır.

B12 vitamini eksikliği görülme riski taşıyan hastalara özel dikkat gösterilmelidir:

• Yaşlı insanlar

• Veganlar ve vej eteryanlar

• HIV pozitif hastalar

• Gastrointestinal hastalıkları bulunan hastalar

• Otoimmünite gösteren veya ailesinde bir pernisyöz anemi vakası görülmüş olan hastalar

B1, B6 ve B12 vitaminlerinin farmakolojik dozlardaki bileşimi antaljik, antinevritik, detoksifiye edici ve antianemik özellikler gösterir. Doğada da bir arada bulunan bu vitaminler, başta sinirsistemi hücreleri olmak üzere hücrelerin metabolizması üzerindeki fonksiyonları bakımından

9/15

birbirini tamamlarlar. Sonuç olarak söz konusu vitaminlerin tek tek kullanılması ile sağlanacak etkinin çok üstünde bir etki gösterir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Alfa lipoik asit:

Emilim:

Oral uygulama sonrası alfa lipoik asit insanlarda hızla emilir. İlk geçiş etkisinden dolayı oral uygulanan alfa lipoik asidin mutlak biyoyararlanımı (IV uygulama ile karşılaştırıldığında)yaklaşık olarak %20'dir. Oral alınan çözeltilerle karşılaştırıldığında, alfa lipoik asidin katıfarmasötik formlarının oral uygulamasının rölatif biyoyararlanımı %60'dan daha yüksektir.

Dağılım:

Dokulara hızlı dağılımından dolayı, alfa lipoik asidin insanlarda plazma yarılanma zamanı yaklaşık 25 dakikadır. Yaklaşık 4 p,g/ml olan doruk plazma değerleri 600 mg alfa lipoik asitinoral uygulanmasından 0,5 saat sonra ölçülebilmektedir.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyonu esas olarak oksidatif yan-zincir değişimi (beta-oksidasyon) ve/veya ilgili tiollerin S-metilasyonu ile gerçekleşir.

Eliminasyon:

Hayvan deneylerinde (sıçan, köpek), radyoaktif işaretleme ile %80-90 oranında metabolitleri şeklinde başlıca böbrekler yoluyla atıldığı gösterilmiştir. Aynı şekilde insanlarda da, idrardasadece küçük miktarda değişmemiş madde bulunmaktadır.

Bı vitamini (tiamin):

Emilim:

Bı vitamini, büyük kısmı proksimal ince bağırsakta olmak üzere insanlarda hızlı absorbe olur. Bir tanesi düşük fizyolojik konsantrasyonlarda (<2 mikromolar) bir taşıyıcı (carrier) temellitaşıma yoluyla, diğeri ise daha yüksek konsantrasyonlardan pasif difüzyon yoluyla gerçekleşeniki mekanizma vardır. Absorpsiyon genellikle yüksektir, ancak insanlardaki intestinalabsorpsiyon hız açısından sınırlıdır.

Bı vitamini ihtiyacı, karbonhidratların alımıyla doğrudan bağlantılıdır: 1000 kalori başına 0,5 mg. Yüksek kalorili ve özellikle yüksek karbonhidratlı besin alımı, bağlantılı olarak tiamingereksinimini arttırır.

Dağılım:

Bı vitamini vücut dokularına yaygın şekilde dağılır ve anne sütünde görülür. Hücre içerisinde en çok difosfat şeklinde mevcuttur.

Yetişkin insanlardaki toplam ortalama Bı vitamini miktarı yaklaşık 30 mg'dır. En yüksek içeriğe sahip organ genellikle kalptir (100 g başına 0,28-0,79 mg); bunu böbrek (0,24-0,58),karaciğer (0,20-0,76) ve beyin (0,14-0,44) izler. Omurilik ve beyindeki Bı vitamini seviyesiperiferal sinirlerdekinin yaklaşık iki katıdır. Tam kan Bı vitamini, 5-12p,g/100 mL aralığındadeğişir; %90'ı kırmızı kan hücreleri ve lökositlerde bulunur. Lökositlerde bulunankonsantrasyon, kırmızı kan hücrelerinde bulunan konsantrasyondan 10 kat daha fazladır. Bıvitaminin vücuttaki yapım ve yıkım hızı nispeten daha yüksektir ve hiçbir zaman dokularda

10/15

yüksek miktarda depolanmaz. Dolayısıyla sürekli tedarik edilmesi gerekir. Yetersiz alım, biyokimyasal ve ardından klinik yetmezlik belirtilerine neden olabilir. Bı vitamini alımı 100 gvücut ağrılığı başına yaklaşık 60 p,g olduğunda (veya 70 kg başına 42 mg) ve toplam vücut Bıvitamini 2p,g/g'ye geldiğinde (veya 70 kg başına 140 mg), dokuların birçoğunda bir platodüzeyine ulaşır. Kan-beyin bariyeri dahilinde gerçekleşen Bı vitamini aktarımında, iki farklımekanizma daha rol oynar. Ancak kan-beyin bariyerindeki doyurulabilir mekanizma,bağırsakta görülen enerjiye bağlı mekanizmadan ve membrana-bağlı fosfatazlara dayalı olan veserebral korteks hücrelerinde görülen aktif taşıma sisteminden farklıdır.

Biyotransformasyon:

Oral (veya parenteral) tiamin, dokularda, hızla difosfata ve daha az miktarda trifosfat esterlerine dönüşür. Doku ihtiyaçlarını, bağlanma ve saklama kapasitesini aşan Bı vitaminin tümü ürindehızla atılır. Sıçanlarda, 10p,g/100 mg vücut ağırlığı (veya 70 kg başına 7 mg) tiamin parenteralalımının çoğalma için yeterli olduğu, ancak normal doku seviyelerinden daha az olduğukanıtlanmıştır. Sinirlerin stimülasyonu, tri ve difosfatazlardaki eş zamanlı bir düşüşle birliktetiamin veya monofosfat salımına neden olur.

Eliminasyon:

Bı vitamini vücut içerisinde önemli miktarda depolanmaz. Vücut gereksiniminin üzerindeki miktarlar, değişmemiş tiamin veya metabolitleri şeklinde idrarla atılır.

Bı vitamini idrarla atılır. İnsanlarda, 2,5 mg'dan daha yüksek oral dozlar uygulandığında, üriner Bı vitamini atılımında küçük bir artış olur. Vücuttaki Bı vitamini yarı-ömrü 10-20 gündür.Serbest Bı vitamini ve az miktardaki tiamin difosfat, tiokrom ve tiamin disülfite ek olarak, sıçanve insanların idrarında yaklaşık 20 veya daha fazla Bı vitamini metaboliti rapor edilmiştir,ancak bunlardan sadece altı tanesi gerçekten belirlenip tanımlanabilmiştir.

Metabolitlerin atılan Bı vitaminine kıyasla oranı, Bı vitamini alımının düşmesiyle birlikte artar.

B6 vitamini (piridoksin):

Emilim:

B6 vitamininin çeşitli diyet formları, başta jejenum ve ileumda (bağırsak) olmak üzere, pasif difüzyona bağlı fosforilasyon aracılığıyla intestinal mukozal hücrelerce absorbe edilirler;dolayısıyla kapasitesi büyüktür.

Dağılım:

B6 formları, karaciğer, eritrositler ve diğer dokularda piridoksal fosfat (PLP) ve piridoksamin fosfata (PMP) dönüşürler. Bu bileşikler, hayvan dokularında dağılırlar, ancak hiçbiri depoedilmez. Glikojeni glikoz-ı-fosfata dönüştüren enzim olan fosforilazda, vücut B6 vitaminininbüyük bir kısmı bulunur. Vücutta bulunan B6 vitamininin yaklaşık yarısı, iskelet kasınınfosforilazlarını yansıtabilir. PLP, plazmada bir PLP-albümin kompleksi olarak ve eritrositlerdehemoglobinle bağlantılı olarak bulunabilir. Eritrositteki PL konsantrasyonu, plazmada bulunankonsantrasyonun dört ila beş katı kadar büyüktür.

Biyotransformasyon:

PLP ve PMP, özellikle, transaminasyon reaksiyonlarında koenzimler olarak işlev gösterirler; özellikle PLP, aminoasitlerin sentezi veya katabolizmasında rol oynayan birçok enzim için birkofaktör olarak hareket eder. PLP, ayrıca, A-amino asitlerin dekarboksilasyonu verasemizasyonunda, amino asitlerin diğer metabolik transformasyonlarında ve lipid ve nükleikasitlerin metabolizmasında da rol oynar. Ayrıca, glikojen fosforilaz için temel koenzimdir (IOM

11/15

Vitamin B6, 1998). Hemin bir öncülü olan S-aminolevulinik asidin sentezi için de piridoksal fosfat gerekir.

Eliminasyon:

Normalde, majör atılım ürünü 4-piridoksik asittir; bu da idrardaki B6 bileşiklerinin yaklaşık yarısına tekabül eder. B6 vitamininin daha yüksek dozlarıyla, diğer B6 vitamini formlarınınoranı da artar. Çok yüksek piridoksin dozlarında, dozun büyük bir kısmı, değişmemiş olarakidrar ile atılır. B6, muhtemelen, feçeste de sınırlı miktarda atılır, ancak bağırsaktaki mikrobikB6 sentezinden dolayı miktarın tayin edilmesi zordur.

B12 vitamini (siyanokobalamin):

Emilim:

Yukarıda da değinilmiş olduğu gibi, B12 vitamini ve kobalamin terimleri, yüksek miktarda kobalt içeren bileşiklerden (korrinoidler) oluşan bir grubun üyelerinin tümüne atıf yapar.

Korrinoidler, insan metabolizmasındaki aktif olan iki kobalamin koenzimine dönüşebilirler. Siyanokobalamin, piyasada mevcut bulunan B12 vitamini formudur.

Kobalaminler, iki farklı mekanizmayla emilirler: bir aktif mekanizma (protein temelli) ve bir difüzyon-tipi mekanizma. Sağlıklı bir mide, intrinsik faktör (gıdayla stimüle edildikten sonramidenin parietal hücrelerinin salgıladığı bir glikoprotein), pankreatik yeterlilik ve fonksiyonlarınormal çalışan terminal ileum gerektiren aktif proses yoluyla, az miktarda B12 vitamini emilir.Midede, gıdaya bağlı B12, asit ve pepsin karşısında proteinlerden ayrılarak dağılır. Daha sonra,serbest kalan B12, tükürük bezleri ve gastrik mukoza aracılığıyla salgılanan R proteinlerine(haptokorrinler) bağlanır. İnce bağırsakta, pankreatik proteazlar R proteinlerini kısmenbozundururlar ve serbest kalan B12 intrinsik faktöre bağlanır. Ortaya çıkan intrinsik faktör veB12 kompleksi, ileal mukozada spesifik reseptörlere bağlanır; kompleksin internalizasyonundansonra, B12 enterosite girer. Yaklaşık 3 ilâ 4 saat sonra, B12 dolaşıma dahil olur. 10 pg'ye kadarolan doz seviyelerinde, bu mekanizmanın etkinliği yaklaşık %50'dir. 0 pg'den yüksek dozseviyelerinde, emiliminin verim ve etkinliği düşer. İkinci absorpsiyon mekanizması çok düşükbir hızda difüzyon yoluyla gerçekleşir ve yaklaşık %1'e tekabül eden bir verim ve etkinlikgösterir ve sadece 100 pg seviyesini aşan oral dozlarda kantitiatif olarak istatistiksel açıdananlamlı bir sonuç alınmasını sağlar.

İntrinsik faktörde bir yetmezlik varsa (pernisiyöz anemideki durum), B12 malabsorpsiyonu ortaya çıkar; bu rahatsızlık tedavi edilmezse, potansiyel olarak düzeltilemez nörolojik hasar veyaşamsal tehlike teşkil eden anemi ortaya çıkar.

Dağılım:

Plazma ve dokudaki predominant formları metilkobalamin, adenozilkobalamin ve hidroksokobalamindir. Metilkobalamin, toplam plazma kobalaminin %60-%80'ini oluşturur.Normal insanlarda kobalaminler, esas olarak, ortalama miktarın 1,5 mg olduğu karaciğerdebulunurlar. Böbrekler, kalp, dalak ve beynin her biri yaklaşık 20-30 pg içerir. Yetişkin insanlariçin hesaplanan toplam vücut içeriğine ilişkin ortalama değerler 2-5 mg'dır. Hipofiz bezi,organlar/dokular arasında en yüksek gram başına konsantrasyon miktarına sahip dokudur.Adenzilkobalamin, hücresel dokuların tümü arasında majör kobalamindir, karaciğerde yaklaşık%60-70 ve diğer organlarda yaklaşık %50 oranına tekabül eder.

12/15

Biyotransformasyon:

B12 vitamini, intestinal mukozadan geçerken, vitamini hücrelere ulaştıran plazma taşıyıcı proteini transkobalamin Il'ye aktarılır. Kobamid koenzimlerinin rol oynadıkları spesifikbiyokimyasal reaksiyonlar iki tiptir: (1) kobalt atomuna kovalent bağlı olan 5-deoksiadenoziniçerenler (adenozilkobalamin) ve (2) merkezi kobalt atomuna bağlı bir metil grubu bulunanlar(metilkobalamin). Koenzim metilkobalamin, bir folik asit kofaktöründen homosisteine birtransmetilasyon katalize eder ve metionin oluşturur. Bu reaksiyon, nükleik asit sentezi içinönemli olan diğer tek karbon transferi reaksiyonları için metilenmiş folat kofaktörünün serbestkalmasını sağlar. Diğer kobalamin koenzimi deoksiadenozilkobalamin, belirli aminoasitler vetek-zincirliyağ asitlerinin bozunmasına ilişkin yolaktaki bir reaksiyon olan,

metilmalonilkoenzim A'nın süksinil-koenzimi A'ya dönüşümünü katalize eder.

B12 vitamini yetmezliği, makrositik, megaloblastik anemiye, omurilik, beyin, optik ve periferal sinirlerin demyelinasyonu kaynaklı nörolojik semptomlara ve diğer daha az spesifiksemptomlara (örneğin dil ağrısı, güçsüzlük) neden olur. Aneminin bulunmadığı durumlarda veözellikle yaşlılarda, B12 vitamini yetmezliğinin nöropsikiyatrik belirtileri görülür.

Eliminasyon:

Üriner, bilyer ve fekal yollar, temel atılım yolaklarıdır. Üriner atılım için sadece bağlanmamış plazma kobalamini mevcuttur ve dolayısıyla serbest kobalaminin glomerüler filtrasyonuaracılığıyla gerçekleşen üriner atılım minimum düzeyde seyreder: Gün başına 0,25 pg'ye kadarolan seviyelerde değişen oranlarda. Günde yaklaşık 0,5-5p,g kobalamin, temelde safra olmaküzere sindirim sistemine salgılanır; en az %65-75'i, intrinsik faktör mekanizması yoluylaileumda tekrar absorbe olur. Safra ve diğer intestinal sekresyon kanallarında gerçekleşen buefektif B 12 enterohepatik dolaşımın geri dönüşümü, intrinsik faktör aktivitesindekiyetersizlikten dolayı pernisiyöz anemi bulunması halinde işlev göstermez. Vücuttaki toplamkayıp, gün başına 2-5 p,g arasında değişir. Dolayısıyla, günlük B12 vitamini kaybı, toplamboyuttan bağımsız olarak, vücut havuzunun yaklaşık %0,1'ine tekabül eder (%0,05-0,2aralığında).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

B vitaminleri:

İçeriğindeki B vitaminleri ile yapılmış spesifik bir çalışma yoktur, içeriğindeki B vitaminlerinin preklinik emniyeti, geniş ölçüde belgelenmiştir.

Alfa lipoik asit:

a) Akut ve kronik toksisite

Toksisite profili, merkezi sinir sisteminde olduğu gibi otonom sinir sistemi ile ilişkili semptomlarla karakterizedir.

Çoklu uygulamalardan sonra, toksik dozların diğer hedef organları esas olarak karaciğer ve böbrektir.

b) Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

Mutajenik potansiyel ile ilgili çalışmalarda, genetik veya kromozomal mutasyon ile ilgili herhangi bir bulgu saptanmamıştır. Bir karsinojenite çalışmasında, sıçanlarda oral uygulamayıtakiben, alfa lipoik asidin karsinojenik potansiyeline dair bir bulgu gösterilmemiştir. N-Nitrozodimetil amin (NDEA) ile ilişkili olan alfa lipoik asidin tümör geliştirici etkisi ile ilgilibir çalışmada, negatif sonuç alınmıştır.

13/15

c) Üreme toksisitesi

Sıçanlarda oral yoldan 68,1 mg/kg maksimum doza kadar uygulama yapıldığında, alfalipoik asidin fertilite ve erken embriyonik gelişim üzerine etkisi olmadığı görülmüştür.

Tavşanda intravenöz enjeksiyon sonrasında, maternal-toksik doz sınırına kadar herhangi bir teratojenik özellik göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil selüloz Sodyum nişasta glikolatMikrokristalin selülozMagnezyum stearatKolloidal silikon dioksitHidroksipropilmetil selülozTriasetin/gliserol triasetatMetakrilik asit/Etil akrilat 1:1 kopolimerTalk

Titanyum dioksit (E171)

Trietil sitrat

FD&C Red #40/Allura Red Aluminium Lake (35-42% dye) (E129)

FD&C Blue#2/Indigotine Aluminum Lake (E132)

6.2. Geçimsizlikler

in-vitro6.3. Raf ömrü6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 50 tablet PVDC/Alüminyum blister ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

SANOVEL İLAÇ SAN. VE TIC. AŞ.

İstinye Mahallesi, Balabandere Caddesi, No:14 34460 Sarıyer/İstanbul 0 212 362 18 000 212 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2020/141

14/15

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.06.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15/15