Anafranil-sr 75 Mg Bölünebilir Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1- BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ANAFRANİL SR 75 mg uzatılmış salımlı bölünebilir tablet

2- KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Klomipramin hidroklorür.....................................................75 mg

Yardımcı maddeler

Yardımcı maddeler için bkz. bölüm 6.1

3- FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı bölünebilir , pembe, kapsül şeklinde, bikonveks, bir yüzünde “C/G” diğer yüzünde “G/D” baskılı tablet

4- KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar

Erişkinler:

Etiyolojisi ve semptomları değişik depresif durumların tedavisi, obsesif-kompülsif sendromlar, fobiler ve panik ataklar, narkolepsiye eşlik eden katapleksi, kronik ağrılıdurumlar.

Çocuklar ve ergenler (10-17 yaş arası) :

Obsesif kompulsif sendromlar

Çocuklarda ve ergenlerde ANAFRANİL'in değişik etiyolojilere ve semptomatolojilere sahip depresif durumların, fobilerin ve panik ataklarının, narkolepsiye eşlik eden katapleksinin veağrılı, kronik durumların tedavisindeki etkililik ve güvenliliği konusunda yeterli kanıtlarmevcut değildir. Bu nedenle ANAFRANİL'in çocuklarda ve ergenlerde söz konusuendikasyonlarda kullanılması önerilmemektedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

İlacın dozu ve uygulama şekli bireysel olarak saptanmalı ve hastanın koşullarına adapte edilmelidir. Özellikle orta yaş grubundaki insanlardan daha duyarlı olan yaşlıların veyagençlerin ANAFRANİL ile tedavisinde, optimal etki sağlayabilecek olası en düşük dozkullanılmalı ve doz artırımı dikkatle yapılmalıdır.

ANAFRANİL ile tedaviye başlanmadan önce, hipokalemi tedavi edilmelidir .

QTc uzamasına ve serotonerjik toksisiteye karşı bir ihtiyat önlemi olarak, önerilen ANAFRANİL dozlarının önerildiği şekilde kullanılması ve ANAFRANİL ile birlikte QTaralığını uzatan veya diğer serotonerjik ilaçlar kullanılıyorsa, doz artışlarını ihtiyatlagerçekleştirilmesi önerilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlar uygulanır: Depresyon, obsesif-kompulsif sendrom ve fobiler :

Tedaviye günde iki ya da üç kez 25 mg'lık kaplı tablet ya da günde bir kez (tercihen akşamları) 75 mg'lık uzatılmış salımlı tablet ile başlanır. Tedavinin ilk haftasında günlük dozkademeli olarak örneğin birkaç günde bir 25 mg artırılarak (tedavinin nasıl tolere edildiğinebağlı olarak) 25 mg'lık 4-6 tablete ya da 75 mg uzatılmış salımlı iki tablete kadar çıkarılabilir.Ağır vakalarda bu doz günde maksimum 250 mg'a kadar artırılabilir. Belirli bir düzelmesağlandığında, günlük doz 2-4 adet 25 mg'lık tablet ya da günde bir kez 75 mg'lık uzatılmışsalımlı tablet olacak şekilde idame dozuna ayarlanır.

Panik ataklar, agorafobi :

Günde 10 mg'lık 1 kaplı tablet ile tedavi başlatılır. Tedavinin tolere edilmesine bağlı olarak, doz istenilen cevap elde edilinceye kadar artırılır. Gereken günlük doz hastadan hastayaoldukça fazla oranda değişir ve bu 25-100 mg arasındadır. Gerekirse doz 150 mg'a kadarçıkarılabilir. Tedavinin 6 aydan önce kesilmemesi ve bu esnada idame dozunun yavaşçaazaltılması önerilir.

Narkolepsiye eşlik eden katalepsi :

Günlük doz 10-75 mg olarak uygulanır.

Tedaviye günde 10 mg ANAFRANİL dozu ile başlanması ve tatminkar bir sonuç alınana kadar kademeli olarak artırılması önerilmektedir. İdeal doza ulaştıktan sonra 24 saat içindekatalepsinin kontrolü sağlanır. Gerekli görülürse tedavi günde en fazla 75 mg doz ilebirleştirilir.

Kronik ağrılı durumlar :

Doz, hastanın aynı zamanda analjezik kullanabileceği (ve analjezik kullanımını azaltma olasılığı) göz önüne alınarak hastanın durumuna göre ayarlanmalıdır (günlük 10-150 mg).

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

ANAFRANİL'in karaciğer veya böbrek hastalığı olan hastalarda kullanımları sırasında dikkatli olmak gerekir.

Ayrıca karaciğer rahatsızlığı olan hastalarda, karaciğer enzim düzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

10 yaşın altındaki çocuklarda bu ilacın kullanımına dair hiçbir deneyim yoktur.

Çocuklar ve ergenlik çağındakilerObsesif-kompülsif sendrom:

Günlük başlangıç dozu 25 mg'dır ve ilk iki hafta boyunca tolere edildiği taktirde kademeli olarak (bölünmüş dozlarda da verilebilir) hangisi daha düşük dozda ise günde maksimum3mg/kg'a ya da 100 mg'a kadar artırılmalıdır. Daha sonraki haftalarda doz kademeli olarakhangisi daha düşük dozda ise günde maksimum 3mg/kg'a ya da 200 mg'a kadar artırılabilir.

Geriyatrik popülasyon:

Tedaviye günde 1 adet 10 mg'lık kaplı tablet ile başlanır. Doz yaklaşık 10 gün içinde günde 30-50 mg'lık optimum düzeye erişinceye kadar kademeli olarak artırılır ve tedavinin sonunakadar bu düzeyde tutulur.

4.3 Kontrendikasyonlar

-Klomipramine ve preparat içindeki herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılık veya dibenzazepin grubu trisiklik antidepresanlara karşı çapraz duyarlılık var ise,-Yakın bir zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü-Kalp bloğu veya diğer kardiyak aritmiler

-Mani, şiddetli karaciğer hastalığı, dar açılı glokom, idrar tutukluğu -ANAFRANİL bir MAO inhibitörü ile kombinasyon şeklinde veya MAO inhibitörü iletedaviden önceki veya sonraki 3 hafta içinde verilmemelidir Ayrıca moklobemid gibi selektif,reversibl MAO-A inhibitörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri_

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenleözellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarında, ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya dakesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibibeklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanıngerek ailesi gerekse tedavi edicilerle yakınen izlenmesi gereklidir.

Çocuklarda ve adolesanlarda, ANAFRANİL'in değişik etiyolojilere ve semptomalojilere sahip depresif durumların, fobilerin ve panik ataklarının,narkolepsiye eşlik eden katapleksinin ve ağrılı, kronik durumların tedavisindekietkinlik ve güvenliliği ile ilgili yeterli kanıt yoktur. Bu nedenle çocuklarda veadolesanlarda (0-17 yaşlar arası) bu endikasyonlarda ANAFRANİL kullanımı

önerilmez._

İntihar riski:

Şiddetli depresyonun karakteristik bir özelliği olan intihar riski, önemli ölçüde remisyon elde edilinceye kadar devam edebilir. Depresif bozukluğu olan gerek erişkin gerekse pediatrikhastalarda, antidepresif ilaç kullansınlar ya da kullanmasınlar , depresyon ağırlaşabilir ve/veyaintihar düşünce ve davranışları ya da diğer psikiyatrik semptomlar gelişebilir.Antidepresanlar, depresif ve diğer psikiyatrik bozuklukları olan çocuklarda ve ergenlerdeyapılan kısa süreli çalışmalarda intihar düşünce ve davranışlarını artırmıştır.

Hangi endikasyonla olursa olsun ANAFRANİL tedavisi altında bulunan bütün hastalar özellikle tedavinin başlangıç dönemlerinde veya doz değişikliği yapıldığı sıralarda olmaküzere, klinik tablonun ağırlaşması, intihar düşünce ve davranışları ve diğer psikiyatriksemptomlar bakımından yakından gözlemlenmelidir.

Bu hastalarda özellikle de söz konusu değişikliklerin şiddetli olduğu, birdenbire başladığı veya hastayı doktora getiren semptomların bir bölümü olmadığı vakalarda tedavi rejimindedeğişiklik yapılması ve bu arada ilacın kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Psikiyatrik ya da daha başka (nonpsikiyatrik) endikasyonlar nedeniyle antidepresanlarla tedavi edilmekte olan gerek erişkin, gerekse pediatrik hastaların aileleri ve hastanın bakımınıüstlenen kişiler, diğer psikiyatrik semptomların, ayrıca intihar düşünce ve davranışlarınınortaya çıkması bakımından dikkatli olmaları ve bu gibi semptomları hemen doktorabildirmeleri konularında uyarılmalıdır.

ANAFRANİL reçeteleri, doz aşımı riskinin azaltılabilmesi için hastanın iyi bir şekilde tedavi edilmesini sağlayacak en düşük miktarda tablet ya da kapsül içerecek şekilde kalemealınmalıdır. Doz aşımında ANAFRANİL'e eşlik eden mortalitenin, diğer trisiklikantidepresanlara kıyasla daha az olduğu bildirilmiştir.

Çocuklar ve ergenlerde kullanımı (10-17 yaş):

ANAFRANİL, depresyon durumları, fobiler, çocuklar ve ergenlerdeki narkolepsiye eşlik eden katalepsi durumlarında 18 yaş altında kullanılmamalıdır.

Antidepresanlarla tedavi edilen çocuklar ve ergenlerde yapılan klinik çalışmalarda intihara eğilim davranışları (intihar girişimi ve intihar düşünceleri) ve düşmanlık (çoğunluklasaldırganlık, zıtlaşma ve sinirlilik) riskinde plasebo ile tedavi edilenler ile karşılaştırıldığındaartış görülmektedir. Eğer klinik bir gereksinim varsa, her şeye rağmen tedavi kararı alınmışsahasta intihar semptomlarının belirmesi hususunda dikkatli bir şekilde gözlemlenmelidir.Ayrıca çocuk ve ergenlerde büyüme, olgunlaşma ve idrak gelişimi ile ilgili uzun dönemgüvenlik verileri bulunmamaktadır.

Psikiyatrik ve psikiyatrik olmayan endikasyonlar için antidepresanlar ile tedavi edilen pediyatrik ve yetişkin hastaların aileleri ve yakınları intihar eğilimi olduğu kadar diğerpsikiyatrik semptomlara karşı da hastaları gözlemlemek için tetikte olmalı ve bu belirtileriderhal sağlık çalışanlarına rapor etmelidir.

ANAFRANİL doz aşımı riskini azaltmak için düşük miktarlarda verilmelidir.

Hastada değişiklikler ciddi ise, belirtiler çok sert ise tedavinin bırakılması da dahil olmak üzere tedavinin değiştirilmesi düşünülmelidir.

Diğer psikiyatrik etkiler:

Panik bozuklukları olan pek çok hastada ANAFRANİL ile tedavinin başlangıcında çok daha şiddetli anksiyete görülmüştür. Anksiyetedeki bu paradoksal artış en çok tedavinin ilk birkaçgünü içinde görülür ve genellikle 2 hafta içinde kaybolur.

Trisiklik antidepresan alan şizofrenik hastalarda bazen psikoz aktivasyonu gözlenmiştir. Trisiklik bir antidepresan ile tedavi edilen, tekrarlayan ruhsal bozuklukları olan hastalardadepresif faz esnasında hipomanik veya manik nöbetler de bildirilmiştir. Bu tip durumlardaANAFRANİL dozunun azaltılması veya ANAFRANİL'in kesilmesi ve antipsikotik bir ilacınverilmesi gerekebilir. Bu nöbetler atlatıldıktan sonra, gerekirse ANAFRANİL'in düşük dozuile tedavi yeniden başlatılabilir.

Eğilimli ve yaşlı hastalarda, trisiklik antidepresanlar özellikle geceleri farmakojenik (deliryum) psikozlara neden olabilirler. Bunlar tedavinin kesilmesinden sonraki birkaç güniçinde kaybolurlar.

Tedavinin ilk 2-4 haftasında depresyonda iyileşme görülmeyebilir, bu süre içinde hastalar yakın bir şekilde gözlemlenmelidir.

Yaşlı hastalar ajitasyon, konfüzyon ve postural hipotansiyon gibi yan etkilere özellikle hassasdır.

Kardiyak ve vasküler bozukluklar:

ANAFRANİL kardiyovasküler bozuklukları, özellikle kardiyovasküler yetmezliği, iletim bozuklukları (örn. Atriyoventriküler blok 1.-3 derece) veya aritmileri olan hastalara özel bir

dikkatle verilmelidir. Bu tip hastalarda ve ayrıca yaşlı hastalarda kalp fonksiyonunun izlenmesi ve EKG gereklidir.

Klomipraminin seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI, Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) veya seratonin noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI) ile birlikte tedavisidurumunda oluşan supra-terapötik plazma konsantrasyonlarında ya da supra-terapötikdozlarda QTc uzaması riski ve Torsades de Pointes olabilmektedir. Bu nedenle,klomipraminin vücutta birikmesine yol açabilecek ilaçlar, ANAFRANİL ile birliktekullanılmamalıdır. Bunun gibi QTc aralığının uzamasına yol açabilecek ilaçlar da,ANAFRANİL ile birlikte verilmemelidir. Hipokaleminin QTc uzaması ve Torsade de Pointesin bir risk faktörü olduğu belirlenmiştir. Bu nedenle ANAFRANİL ile tedaviye başlanmadanönce hipokalemi tedavi edilmelidir.

Uzun QT sendromu/Torsade de Pointes'e neden olabilen ilaçlar ile birlikte kullanıldığında uzun QT sendromu veya Torsade de Pointes oluşma riskini artırabilir. Bu nedenle bu türilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Postüral hipotansiyonu veya düzensiz kan dolaşımı olan hastalarda kan basıncında düşme görülebileceğinden ANAFRANİL ile tedaviye başlamadan önce hastanın kan basıncınınkontrol edilmesi önerilir.

Seratonin sendromu:

Serotonerjik toksisite riski nedeniyle, önerilen dozlara harfiyen uyulması önerilir. Hiperpireksi, miyoklonus, ajitasyon ,konvül siy onlar; deliryum ve koma gibi semptomlarlaseyreden serotonin sendromu; klomipraminin SSRI, SNRI, trisiklik antidepresanlar veyalityum gibi, serotonerjik ilaçlarla birlikte kullanılması sırasında gelişebilir. Fluoksetin iletedavinin öncesinde ve sonrasında ilaçtan arınma periyodunun 2 ile 3 hafta olması önerilir.

Konvülsiyonlar:

Trisiklik antidepresanların konvülsiyon eşiğini düşürdüğü bilinmektedir ve ANAFRANİL bu nedenle, epilepsili hastalarda ve örn. etiyolojisi değişik beyin hasarında, nöroleptiklerlebirlikte kullanımda, alkol veya antikonvülsif özellikteki ilaçların (örn. benzodiazepinler)yoksunluğu gibi hazırlayıcı faktörler olan hastalarda büyük bir dikkatle kullanılmalıdır.Nöbetlerin oluşumu doza bağlıdır. Bu nedenle, tavsiye edilen toplam günlük ANAFRANİLdozu aşılmamalıdır.

Benzer trisiklik antidepresanlarda olduğu gibi, elektrokonvülsif tedavi ile birlikte ANAFRANİL sadece dikkatli bir gözlem altında verilmelidir.

Antikolinerjik etkiler:

Antikolinerjik özelliklerinden dolayı ANAFRANİL artmış intraoküler basıncı, dar açılı glokomu veya idrar tutukluğu (örn. prostat hastalıkları) olan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır.

Trisiklik antidepresanlar antikolinerjik özellikleri nedeniyle, gözyaşında azalma ve mükoid salgılarda birikme yapacağından kontakt lens kullanan hastalarda korneal epitelinzedelenmesine sebep olabilir.

Özel hasta grupları:

Şiddetli karaciğer hastalığı ve adrenal medulla tümörleri (örn feokromositoma, nöroblastoma) olan hastalarda trisiklik antidepresanlar verildiğinde, hipertansif krizleri provokeedebileceğinden dikkat edilmelidir.

Hipertiroidizmli veya tiroid preparatları kullanan hastalarda, kardiyak toksisite olasılığından dolayı dikkatli olunmalıdır.

ANAFRANİL ile uzun süreli tedavide kardiyak ve karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi önerilir.Karaciğer ve böbrek rahatsızlığı olan hastalarda, karaciğer enzim düzeylerinin verenal fonksiyonların periyodik olarak izlenmesi tavsiye edilir.

Kronik kabızlığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Trisiklik antidepresanlar, özellikle yaşlılarda ve yatalak hastalarda paralitik ileusa sebep olabilirler.

Trisiklik antidepresanlarla uzun süreli tedavide diş çürümelerinde artış olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle uzun süreli tedavi esnasında düzenli olarak diş muayeneleri yaptırılması tavsiyeedilir.

Yaşlı hastalarda trisiklik antidepresanlar özellikle geceleri farmakojenik piskozları alevlendirirler. İlacı bıraktıktan sonra birkaç gün içinde bu belirtiler yok olur.

Yaşlı hastalarda kardiyak fonksiyonun gözlemlenmesi ve EKG tavsiye edilir.

Beyaz kan hücresi sayımı:

Akyuvar sayısında değişiklikler ANAFRANİL ile tedavide ancak nadiren görülmüş olmasına rağmen periyodik kan sayımları ve ateş, boğaz ağrısı gibi belirtilerin izlenmesi, özellikletedavinin ilk birkaç ayı esnasında ve uzun süreli tedavi sırasında gerekmektedir.

Anestezi:

Genel veya lokal anesteziden önce anesteziste hastanın ANAFRANİL aldığı söylenmelidir. (Bkz “İlaç Etkileşimleri ve diğer Etkileşimler”)

Tedaviye son verilmesi:

Olası advers reaksiyonlar nedeniyle, ANAFRANİL tedavisine birdenbire son verilmemelidir. Tedaviye son verilmesi kararlaştırılmışsa klomipramin dozu mümkün olduğunca uygun birşekilde kademeli olarak azaltılmalı; ancak ani bırakmanın bazı semptomlara yol açabileceğidikkate alınmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriKontrendikasyon ile sonuçlanan etkileşimler

MAO inhibitörleri:

MAO inhibitörleriyle tedavinin kesilmesinden sonra en az 3 hafta ANAFRANİL verilmez (hipertansif kriz, hiperpireksi, kas kasılması, ajitasyon, nöbetler, deliryum ve koma gibişiddetli belirtilerin riski vardır). ANAFRANİL ile tedaviden sonra MAO inhibitörüuygulanacağı zaman da aynı önlem alınmalıdır. Her iki durumda da ANAFRANİL veyaMAO inhibitörü başlangıçta az miktarda, kademeli olarak artan dozlarda verilmeli ve etkileritakip edilmelidir

Moklobemid gibi bir reversibl MAO-A inhibitörü verilmesinden sonraki 24 saatte ANAFRANİL çok düşük dozda verilebilir, fakat ANAFRANİL'den sonra bir MAO-Ainhibitörü verilecekse 3 haftalık ilaçtan temizleme dönemi uygulanmalıdır.

Birlikte kullanımın tavsiye edilmediği etkileşimler

Diüretikler:

Diüretikler, hipokalemiye yol açarak QTc uzaması ve Torsade de Pointes riskini artırabilir. Bu nedenle hipokalemi, ANAFRANİL tedavisine başlanmadan önce tedavi edilmelidir.

Kinidin:

Kinidin tipi antiaritmik ajanlar trisiklik antidepresanlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Seçici serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI) :

Fluoksetin, paroksetin veya sertralin gibi CYP2D6 inhibitörü olan selektif serotonin geri-alım inhibitörleri ve fluvoksamin gibi CYP1A2 ve CYP2C19 inhibitörü olan selektif serotoningeri-alım inhibitörleri de klomipraminin plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı adversetkileri artırabilir. ANAFRANİL'in fluvoksaminle birlikte kullanılması, klomipramininkararlı plazma düzeylerini yaklaşık 4 kat, N-desmetilklomipraminin kararlı plazmadüzeylerini ise yaklaşık 2 kat artırmaktadır.Ayrıca SSRI'lar ile birlikte tedavi serotonerjiksistem üzerinde aditif etki yaratabilir.

Serotonerjik ajanlar:

Klomipraminin, selektif serotonin geri-alım inhibitörleri (SSRI), serotonin ve noradrenerjik geri-alım inhibitörleri (SNRI), trisiklik antidepresanlar veya lityum gibi serotonerjik ilaçlarlabirlikte kullanılması Serotonin Sendromu ile sonuçlanabilir.

Fluoksetin tedavisinden önce veya sonra ANAFRANİL kullanılacağı zaman, arada 2-3 haftalık bir ilaçtan arınma döneminin bırakılması önerilir.

ANAFRANİL'in artan etkisiyle sonuçlanan etkileşimler

Oral antifungal, terbinafin:

Güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan terbinafinin ANAFRANİL ile birlikte kullanımı klomipramin ve N-dimetile metabolitlerinin yükselmesine ve birikimine neden olabilir. Busebepten ANAFRANİL'in terbinafin ile birlikte kullanılması gereken durumlarda dozayarlanmalıdır.

Simetidin:

Histamin 2 reseptör antagonisti simetidin (CYP2D6 ve CYP3A4 dahil birçok P450 izoformunun inhibitörü) ile birlikte verilmeleri, trisiklik antidepresanların plazmakonsantrasyonlarının yükselmesine neden olabildiğinden, söz konusu antidepresanlarındozajının azaltılmasını gerektirir.

Oral kontraseptifler:

Kronik olarak kullanılan doğum kontrol haplarıyla (günde 15 veya 30 mikrogram etinil estradiol) ANAFRANİL (günde 25 mg) arasında etkileşim belgelenmemiştir. Estrojenler,klomipramin biyotransformasyonunda başlıca rolü oynayan CYP2D6'nın bilineninhibitörlerinden olmadıklarından, arada etkileşim olmaması beklenir. Yüksek doz (günde 50mikrogram) estrojenlerle trisiklik bir antidepresan olan imipraminin birlikte kullanılması, azsayıda vakada yan etkileri ve terapötik cevabı artırmıştır ama bu etkileşimin, klomipramininve düşük doz estrojenlerin birlikte kullanılmasıyla olan ilişkisi açık değildir. Yüksek doz(günde 50 mikrogram) estrojenlerle birlikte kullanılan trisiklik antidepresanlara alınanterapötik cevabın izlenmesi ve gereğinde dozun ayarlanması önerilir.

Antipsikotikler:

Trisiklik antidepresanların fenotiyazinler gibi antipsikotiklerle birlikte kullanılması trisiklik antidepresanların plazma düzeylerini yükseltebilir, konvülsiyon eşiğini düşürebilir vekonvülsiyonlara yol açabilir. Tiyoridazinle kombinasyon, şiddetli kalp aritmileriylesonuçlanabilir.

Metilfenidat:

Metilfenidat (Ritalin), metabolizmalarının inhibisyonu üzerinden trisiklik antidepresan konsantrasyonlarını yükseltebilir ve trisiklik antidepresan dozunun azaltılmasına ihtiyaçdoğurabilir.

Valproat:

Valproat ile klomipraminin birlikte verilmesi, klomipramin ve N-desmetilklomipramin serum seviyesinin yükselmesi ile sonuçlanan CYP2C ve/veya UGT enzimlerinin inhibisyonunasebep olur.

Greyfurt, greyfurt suyu veya yaban mersini suyu:

ANAFRANİL'in greyfurt, greyfurt suyu veya yaban mersini suyu ile birlikte kullanılması klomipraminin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir.

ANAFRANİL'in azalan etkisiyle sonuçlanan etkileşimler

Rifampisin:

Rifampisin ( CYP3A, CYP2C indükleyicisi), klomipramin konsantrasyonlarını azaltırken CYP3A4, CYP2C19 gibi sitokrom P450 enzimlerinin indükleyicisi olduğu bilinen ilaçlarınbirlikte verilmesi, ANAFRANİL'in metabolizmasını hızlandırabilir ve etkililiğini azaltabilir.

Antikonvülsanlar:

Barbitüratlar, karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin gibi antikonvülsanlar (CYP3A, CYP2C indükleyicisi) klomipramin konsantrasyonlarını azaltırken CYP3A4, CYP2C19 gibi sitokromP450 enzimlerinin indükleyicisi olduğu bilinen ilaçların birlikte verilmesi, ANAFRANİL'inmetabolizmasını hızlandırabilir ve etkililiğini azaltabilir.

Sigara:

Bilinen CYP1A2 indükleyiciler örneğin nikotin/sigara dumanındaki komponentler trisiklik ilaçların plazma konsantrasyonlarını azaltır. Klomipraminin sigara içen hastalardaki kararlıplazma düzeyleri sigara içmeyenlere kıyasla yaklaşık 2 kat azalmıştır. (N-desmetilklomipramin konsantrasyonunda değişiklik yoktur.)

Kolestipol ve kolestiramin:

Kolestramin veya kolestipol gibi iyon değişimi resinleri ile birlikte kullanılması klomipraminin plazma seviyelerini düşürür. Klomipraminin resin kullanımından 2 saat önceveya 4-6 saat sonra verilmesi önerilir.

St. John's wort:

Tedavi sırasında ANAFRANİL ile birlikte St. John's wort kullanılması klomipraminin plazma konsantrasyonunu düşürür.

Diğer ilaçlara tesir eden etkileşimler

Antikolinerjik ajanlar:

Trisiklik antidepresanlar; fenotiyazin, antiparkinson ajanlar, antihistaminikler, atropin, biperiden gibi ilaçların göz, merkezi sinir sistemi,

barsak

bağırsak ve mesane üzerine olanetkilerini artırabilirler.

Antiadrenerjik ajanlar:

ANAFRANİL, guanetidin, betanidin, rezerpin, klonidin ve alfa-metildopanın antihipertansif etkilerini azaltır veya ortadan kaldırır. Bu nedenle hipertansiyonlu hastalarda, ANAFRANİLile kombine ilaç kullanımında, farklı tipte antihipertansifler (örn: diüretikler, vazodilatörlerveya beta blokerler) verilmelidir.

Merkezi sinir sistemi depresanları:

Trisiklik antidepresanlar alkol ve diğer santral depresan maddelerin (barbitüratlar, benzodiyazepinler veya genel aneztezikler) etkilerini güçlendirir.

Sempatomimetik ilaçlar:

ANAFRANİL, adrenalin, noradrenalin, isoprenalin, efedrin, fenilpropanolamin ve fenilefrinin (lokal anestetikler ve genel anestezikler ve nazal dekonjestanlarda bulunan) kardiyovasküleretkilerini artırabilir.

Antikoagülanlar:

Trisiklik antidepresanlar karaciğer vasıtasıyla metabolizmalarını inhibe ederek kumarin ilaçların antikoagülan etkilerinin arttırabilir. Bu antikoagülan ilaç sınıfının üyeleri trisiklikantidepresanlarla birlikte kullanıldığı zaman, plazma protrombin düzeylerinin dikkatleizlenmesi önerilir.

Klomipramin plazma seviyelerini veya kendilerinin QTc aralığını uzatan ilaçlar:

ANAFRANİL Uzun QTc sendromuna neden olabilen ilaçlar ile birlikte kullanıldığında uzun QT sendromu veya Torsade de Pointes oluşma riskini artırabilir. Bu nedenle bu tür ilaçlarlabirlikte kullanılmamalıdır. Örneğin bazı antiaritmikler sınıf 1A (kinidin,disopiramid veprokainamid), sınıf III (amiodaron ve sotalol), trisiklik antidepresanlar (amitriptilin), bazıtetrasiklik antidepresanlar (maprotilin), bazı antipsikotik tedaviler (fenotiyazinler ve pimozid),bazı antihistaminikler (terfenadin), lityum, kinin ve pentamidin.

Eğer ANAFRANİL artan klomipiramin plazma seviyelerine neden olan ilaçlarla birlikte kullanılırsa QTc uzaması ve Torsade de Pointes riski artar.ANAFRANİL sitokrom P450 2D6ile metabolize olur ve bu nedenle ANAFRANİL'in plazma konsantrasyonuP450

isoform

izoform inhibitörü ve/veya substratları ile artar. Bu nedenle bu ilaçlar ilebirlikte kullanımı önerilmez.

P450 2D6 sitokrom inhibitörü ve/veya substratları olan ilaçlar şöyledir : Antiaritmikler, SSRI lar da dahil olmak üzere bazı antidepresanlar, trisiklik antidepresanlar ve moklobemid ; bazıantipsikotikler ; beta blokörler ; proteaz inhibitörleri, opiatlar, ekstasi, simetidin ve terbinafin.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi : C

ANAFRANİL'in gebelerde kullanımıyla ilgili deneyim sınırlıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

ANAFRANİL'in hamilelikte ve kontraseptif kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımı önerilmemektedir.

Kronik oral kontraseptif (15 veya 30 mikrogram/gün etinil östradiol) kullanımı ve ANAFRANİL (25 mg/gün) arasında herhangi bir etkileşim belgelenmemiştir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yeterli değildir.İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik döneminde ANAFRANİL kulanımı ile ilgili fetusa zarar verebilecek veya konjenital malformasyona sebep olabilecek belirtiler ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır.

Doğuma kadar trisiklik antidepresan kullanan kadınların bebeklerinde, doğumdan sonra ilk saatlerde veya günlerde dispne, letarji, kolik, irritabilite, hipotansiyon veya hipertansiyon,tremor veya spazm gibi ilacın kesilmesine bağlı belirtiler görülmüştür.

Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir.

Laktasyon dönemi

Klomipramin anne sütüne geçtiğinden, ANAFRANİL yavaş yavaş bırakılmalı veya hasta emziriyorsa bebek sütten kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Klomipramin hidroklorürün fertilite ve genel üreme yeteneği üzerinde belirgin bir etkisinin olduğu görünmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ANAFRANİL kullanan hastalar bulanık görme, sersemlik ve diğer merkezi sinir sistemi ile uyku hali, dikkatte bozukluk, konfüzyon, oryantasyon bozukluğu, depresyon artması,deliryum gibi psikiyatrik belirtilerinin oluşma olasılığına karşı uyarılmalıdırlar. Bu durumdahastalar araba sürmemeli, alet kullanmamalı veya atik davranmalarını gerektiren şeyleryapmamalıdırlar.

Ayrıca alkol veya diğer ilaçlar bu etkileri artırabileceğinden hastalar uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir, ilaca devam edildiğinde veya dozun azaltılması ile geçer. Bu yan etkiler her zaman plazma ilaç düzeyleri veya doz ile ilişkilideğildir. Yan etkileri, yorgunluk, uyku bozuklukları, ajitasyon, anksiyete, kabızlık, ağızkuruluğu gibi depresyon belirtilerinden ayırt etmek sıklıkla zor olmaktadır.

Eğer şiddetli nörolojik veya psikiyatrik reaksiyonlar görülürse ANAFRANİL kesilmelidir.

Yaşlı hastalar özellikle antikolinerjik, nörolojik, psikiyatrik veya kardiyovasküler etkilere karşı duyarlıdırlar. Bu hastalarda ilaçların metabolizasyonu ve eliminasyonu azalmış olabilir,terapötik dozlarda verildiğinde, yükselmiş plazma konsantrasyonu riski görülebilir.

Klinik çalışmalardan elde edilen istenmeyen etki görülme oranları şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın: ( > 1/10); yaygın: (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan: (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek: (> 1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek: ( < 1/10.000),bilinmiyor(eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor)

Plasebo insidansları dikkate alınmamıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

10
Çok seyrek: Lökopeni, agranülositoz, trombositopeni, eozinofili

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anaflaktik ve hipotansiyon da dahil olmak üzere anaflaktoid reaksiyonlar

Endokrin hastalıklar

Çok seyrek: AAHS (anormal antidiüretik hormon salgılanma sendromu).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah artışı Yaygın: İştah azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Huzursuzluk

Yaygın: Konfüzyon, oryantasyon bozukluğu, halüsinasyonlar (özellikle yaşlı hastalar ve Parkinson hastaları), anksiyete, ajitasyon, uyku bozukluğu, mani, hipomani, agresyon, kişilikkaybı, ağırlaşan depresyon, uykusuzluk, kabuslar, deliryumYaygın olmayan: Psikotik semptomların aktivasyonuBilinmiyor: İntihar düşüncesi ve eğilimi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Sersemlik, tremor, baş ağrısı, miyoklonus, uyuklama hali
Yaygın: Konuşma bozukluğu, paresteziler, kas hipertonisi, tat duyusunda bozukluk, hafıza
bozukluğu, dikkat bozukluğu
Yaygın olmayan: Konvülsiyonlar, ataksi
Çok seyrek: Nöroleptik malignan sendromu
Bilinmiyor: Serotonin sendromu, ekstrapiramidal semptomlar ( akatizi ve tardif diskinezi dahil)

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Akomodasyon bozukluğu, bulanık görme Yaygın: MidriyazisÇok seyrek: Glokom

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Sinüs taşikardisi, çarpıntı, ortostatik hipotansiyon, kalp rahatsızlığı olmayan hastalarda klinik olarak önemi olmayan EKG değişiklikleri (T ve STdeğişiklikleri gibi)
Yaygın olmayan: Aritmiler, kan basıncında artma

Çok seyrek: İletim bozuklukları (QRS kompleksinde genişleme, uzamış QT aralığı, PQ değişiklikleri, dal bloğu, özellikle hipokalemi hastalarında Torsade de Pointes.)

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Sıcak basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Esneme

Çok seyrek: Alerjik alveolit (eozinofiliyle birlikte olan ya da olmayan)

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, ağız kuruluğu, kabızlık Yaygın: Kusma, abdominal bozukluklar, diyare

Hepatobilier hastalıkları

Çok seyrek: Sarılık ile veya sarılık görülmeksizin hepatit.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Hiperhidroz

Yaygın: Alerjik dermatit (döküntü, ürtiker), fotosensitivite reaksiyonu, kaşıntı Çok seyrek: Purpura

Kas, iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas zayıflığı

Bilinmiyor: Rabdomiyolizis ( Nöroleptik malignan sendromu komplikasyonu olarak)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın:İdrar yapma bozukluğu Yaygın: Üriner retansiyon

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok yaygın: Libido bozukluğu, sertleşme bozukluğu Yaygın: Galaktore, meme büyümesi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk

Çok seyrek: Ödem (lokal veya genel), kellik, hiperpireksi

Araştırmalar

Çok yaygın : Kilo artışı Yaygın:Transaminazların artışıÇok seyrek:Anormal elektroensefalogramBilinmiyor: Kan prolaktin artışı

İlacı bırakma semptomları

Bu gruptaki belirtiler tedavinin ani olarak kesilmesi veya dozun azaltılmasını takiben yaygın olarak ortaya çıkarlar: Bulantı kusma, karın ağrısı, diyare, uykusuzluk, baş ağrısı, sinirlilik veanksiyete. ( “Uyarılar /Önlemler” bölümüne bakınız)

İlacın sınıfının etkileri

50 yaş ve üzeri hastalarda yapılan epidemiyolojik çalışmalarda, SSRI veya trisiklik antidepresan kullanan hastalarda kemik kırığı riskine artış gözlenmiştir. Bu riske yol açanmekanizma bilinmemektedir.

Yaşlı hastalar

Yaşlı hastalar özellikle antikolinerjik, nörolojik, psikiyatrik veya kardiyovasküler etkilere hassastır. Bu hastaların ilaçları metabolize ve elimine etme kabiliyetleri düşük olduğu içintedavi dozlarında plazma konsantrasyonlarında artış riski olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr4.9 Doz aşımı ve tedavisi

ANAFRANİL' in doz aşımına bağlı belirtiler ve semptomlar diğer trisiklik antidepresanlar için bildirilenlere benzerdir. Kardiyak anormallikler ve nörolojik bozukluklar anakomplikasyonlardır. Çocuklarda herhangi bir miktarın kazaen alımı, ciddi ve muhtemelenölümcül olabilir.

Düşük salımlı ANAFRANİL doz aşımı ile seyrek de olsa farmakobezoar vakaları rapor edilmiştir. Farmakobezoar oluşumu ilacın sindirilmesinden ve mide yıkama ila aktive kömürile tedaviden saatler sonra dahi ölüm dahil olmak üzere klomipraminin yavaş fakat devamlısalınımı ve absorbsiyonu ile oluşan doz aşımı vakalarına neden olmuştur. Mide yıkamayetersiz kaldığında endoskopi veya bazı hastalarda ameliyat ile farmakobezoarın yok edilmesigöz önüne alınmalıdır. Bu vakalar çok nadir olduğu için ideal tedavi için klinik verileryetersizdir. Bu tip vakalarda farmakobezoarın büyüklüğü, yeri, hastanın semptomları vedurumu ilaç seviyeleri göz önünde tutulmalıdır.

Belirtiler ve semptomlar:

Semptomlar genellikle ilaç alındıktan sonra 4 saat içinde ortaya çıkar ve 24 saat sonra maksimum seviyeye ulaşır. Absorpsiyonun uzaması (antikolinerjik etki), uzun yarılanmaömrü ve ilacın enterohepatik siklusa girmesine bağlı olarak, hasta 4-6 güne kadar risk altındaolabilir.

Aşağıdaki belirtiler ve semptomlar görülebilir :

Merkezi sinir sistemi : Uyuşukluk, bilinç kaybı, koma, ataksi, huzursuzluk, ajitasyon, abartılı refleksler, kas sertliği ve koreoatetoid hareketler, konvülsiyonlar, serotonin sendromu

Kardiyovasküler sistem : Hipotansiyon, taşikardi, aritmiler, QTc uzaması ve Torsade de Pointes dahil aritmiler, iletim bozuklukları, şok, kalp yetmezliği, çok nadir durumlarda kalpdurması.

Solunum depresyonu, siyanoz, kusma, ateş, midriyazis, terleme ve oligüri veya anüri de meydana gelebilir.

Tedavi:

ANAFRANİL'in spesifik antidotu yoktur ve esas itibariyle semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanır. Aşırı dozda ANAFRANİL aldığından şüpheli durumlarda, özellikleçocuklar hastaneye yatırılmalı ve en az 72 saat sıkı kontrol altında tutulmalıdır.

Eğer hastanın bilinci yerindeyse, mümkün olduğu kadar çabuk gastrik lavaj yapılmalı veya hasta kusturulmalıdır. Hasta kendinde değilse lavaja başlamadan önce balonlu endotrakeal tüpile hava yolu emniyete alınır ve hasta kusturulmaz. Bu önlemlerin 12 saate kadar alınmasıtavsiye edilir veya ilacın antikolinerjik etkisi gastrik boşalma zamanını geciktirebileceğindenbu süre daha da uzayabilir. Aktif kömür verilmesi ilacın absorpsiyonunu azaltabilir.

Torsade de Pointes tedavisi

ANAFRANİL ile tedavi sırasında Torsade de Pointes oluşursa, tedavi kesilmeli ve hipoksi, elektrolit bozuklukları ve asit baz bozuklukları düzeltilmelidir.Israrlı Torsade de Pointesvakalarında iki defa 2g ( 20 ml, %10'luk) magnezyum sülfat ile 30-120 saniye, 5-15 dakikaaralıklarla intravenöz olarak uygulanmalıdır.Eğer başarılı olunmazsa alternatif olarak kalpatım hızı yükseltilerek aritmi yok edilebilir. Bu da atriyel ve ventriküler hız denetimi veyaisoprenalin (isoproterenol) infüzyonu ile kalp atım hızının dakikada 90-110'a ulaşılması ilesağlanabilir.Antiaritmik ilaçlar veya QTc aralığını uzatan ilaçlar (amiodaron, kinidin) iletedavi Torsade de Pointes tedavisine yarar sağlamadığı gibi daha da kötüleşmesine sebep olur.

Semptomların tedavisi, kalp fonksiyonunun, kan gazları ve elektrolitlerinin devamlı izlenmesi ve eğer gerekli ise antikonvülsif tedavi, suni solunum ve hayata döndürme gibi acil önlemlerile modern yoğun bakım metodlarına dayanmaktadır. Fizostigminin şiddetli bradikardi,asistol ve nöbetlere sebep olabileceği bildirildiğinden, ANAFRANİL'in aşırı dozajındakullanımı tavsiye edilmez. Hemodiyaliz veya peritonal diyaliz, klomipramin düşük plazmakonsantrasyonları gösterdiğinden etkili değildir.

5- FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nonselektif monoamin geri alım inhibitörleri ATC-Kodu: N06AA04

ANAFRANİL trisiklik bir antidepresan olup noradrenalin ve seçici serotonin geri alım inhibitörüdür. ANAFRANİL'in terapötik etkinliğinin sinaptik aralıkta serbestlenennoradrenalin (NA) ve serotoninin (5-HT) sinir hücreleri tarafından geri alınmasını inhibeetmesine dayandığına inanılmaktadır. Bunlar arasında 5-HT'nin geri alınmasını inhibe etmesidaha önemlidir.

ANAFRANİL ayrıca, alfa-1-adrenolitik, antikolineıjik, antihistaminik ve antiserotonerjik (5-HT-reseptör bloke edici) özellikleriyle geniş bir farmakolojik etki spektrumuna sahiptir.

ANAFRANİL özellikle psikomotor yetersizlik, depresif mizaç ve anksiyete gibi tipik özellikler dahil, tamamen depresif sendrom üzerine etki eder. Klinik cevap genellikletedavinin 2-3. haftasından sonra başlar. ANAFRANİL aynı zamanda, antidepresanetkilerinden başka obsesif-kompülsif bozukluk üzerine spesifik etki gösterir. Somatiknedenlere bağlı veya nedeni somatik olmayan kronik ağrıda, ANAFRANİL serotonin venoradrenalin nörotransmisyonunu kolaylaştırarak etki eder.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim

Klomipramin gastrointestinal kanaldan tamamen emilir. Değişmemiş klomipraminin sistemik biyoyararlanımı, desmetilklomipramine metabolize olduğu hepatik ilk geçiş metabolizması ile~% 50 oranında azaltılır. Yemekle birlikte alındığında, klomipraminin biyoyararlanımıbelirgin derecede etkilenmez. Sadece emilimin başlaması biraz gecikebilir ve bundan dolayıdoruk konsantrasyona ulaşma süresi uzar. Emilen miktar yönünden kaplı tabletler, uzatılmışsalımlı tabletlere biyoeşdeğerdir.

Sabit günlük dozlarda ANAFRANİL oral yolla alındığında klomipramin ve metabolitinin kararlı durum plazma konsantrasyonları hastalar arasında büyük farklılıklar gösterir.

Günde 3 kez alınan 25 mg'lık doz yada günde 1 kez alınan uzatılmış salımlı 75 mg'lık doz ile 20 ile 175 ng/mL arasında değişen kararlı durum plazma konsantrasyonları elde edilir.

Aktif metabolit desmetilklomipraminin kararlı durum plazma konsantrasyonları klomipramine benzer şekildedirler. Bununla birlikte, günde 75 mg dozda ANAFRANİLkullanıldığında metabolitin konsantrasyonu klomipramininkinden % 40-85 daha fazladır.

Dağılım

Klomipramin

%

97.6 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Sanal dağılım hacmi kg olarak vücut ağırlığı başına ~12-17 L'dir. Serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonu plazmadakikonsantrasyonunun ~% 2'sidir. Klomipramin plazmadakine benzer konsantrasyonlarda sütegeçer.

Biyotransformasyon

Klomipraminin aktif metaboliti olan desmetilklomipramini meydana getirmek üzere geçirdiği başlıca biyotransformasyon yolu demetilasyondur. Klomipramin ve desmetilklomipraminhidroksilasyon sonucu 8-hidroksi-klomipramine ve 8-hidroksi-desmetilklomipraminedönüşür. Bunların

in vivo

aktivitesi az bilinmektedir. Klomipramin ve desmetilklomipraminhidroksilasyonu debrisokine benzer genetik kontrol altındadır. Debrisokin zayıf metabolizeedicilerde desmetilklomipramin yüksek konsantrasyonlarına sebep olabilir ve klomipraminkonsantrasyonları daha az etkilenir.

Eliminasyon

Klomipramin ortalama 21 saat (12-36 saat), desmetilklomipramin ise ortalama 36 saat olan yarılanma ömrü ile kandan elimine edilir. Tek doz klomipraminin ~2/3'ü suda çözünenkonjugatları şeklinde idrarla, yaklaşık 1/3'ü feçesle atılır. Değişmemiş klomipramin vedesmetilklomipraminin idrarla atılan miktarı sırasıyla verilen dozun ~% 2'si ve % 0,5'idir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik:

Yaşlı hastalarda azalmış metabolik klirense bağlı olarak, herhangi bir dozda plazma klomipramin konsantrasyonları daha genç hastalardakinden daha yüksektir.

Karaciğer/böbrek yetmezliği

Karaciğer ve böbrek yetmezliğinin klomipraminin farmakokinetiği üzerine olan etkileri belirlenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriTekrarlanan doz toksisitesi

Klomipramin hidroklorürün önerilen maksimum insan dozlarının 4 katı fazla dozlarda trisiklik bileşiklerle bağlantılı fosfolipidozise sekonder olarak fosfolipidozis ve testikülerdeğişiklikler gözlemlenmiştir. Bu bulguların klinik bağlantısı bilinmemektedir.

Üreme toksisitesi

Klomipramin hidroklorür fare ve sıçanlarda mg/kg olarak tahmini önerilen oral maksimum insan dozları olan 5 mg/kg'ın 5 ile 10 katı olan dozlarda artan embriyo ölümü ve büyümegecikmesi ile sonuçlanan embriyotoksisite belirtileri göstermiş fakat tavşan çalışmalarındaembriyotoksisite gözlemlenmemiştir.

Artan embriyo ölümüne karşı güvenlik limiti tahmini önerilen oral maksimum insan dozlarının 2,5 katına kadardır.

Sırasıyla 100,50 ve 60 mg/kg dozlarda fareler, sıçanlar ve tavşanlarda teratojenik etkiler gözlemlenmemiştir.

Mutajenisite

Çeşitli

in vivoin vitro

mutajenisite testleri hazırlanmış ve klomipramin hidroklorür mutajenik aktivite göstermemiştir.

Karsinojenisite

Klomipramin hidroklorürün mg/kg olarak tahmini önerilen oral maksimum insan dozları olan 5 mg/kg'ın 16-20 katı dozlarda 104 hafta fare ve sıçanlara verilmesi sonucu karsinojenisitebelirtileri gözlemlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

a) Çekirdek

Aerosil 200 Eudragit E 30 D

Kalsiyum hidrojen fosfat , dihidrat Kalsiyum stearat

b) Film Kaplama

Kremofor RH 40

Hidroksipropilmetilselüloz

Talk

Titanyum dioksit Demir oksit, kırmızı

Kullanım talimatları “4.2 Dozaj ve Uygulama Şekli” bölümünde detaylı olarak açıklanmıştır.