İpravent 0.5mg /2.5ml + 2.5mg/2.5ml Nebülizasyon İçin İnhalasyon Çözeltisi Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İPRAVENT® 0.5 mg / 2.5mL + 2.5mg / 2.5mL nebülizasyon için inhalasyon çözeltisi

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Her bir 2,5 mL'lik tek dozluk flakon 0,5 mg ipratropium bromüre eşdeğer 0,52 mg ipratropium bromür monohidrat ve 2,5 mg salbutamole eşdeğer 3,01 mg salbutamol sülfatiçerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Nebülizasyon için inhalasyon çözeltisi içeren tek dozluk flakon

Alüminyum folyoya sarılmış tek kullanımlık yarı saydam düşük yoğunluklu polietilen vial içerisine doldurulmuş berrak ve hemen hemen renksiz inhalasyon çözeltisi

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İPRAVENT birden fazla bronkodilatöre gerek duyulan hastalarda, obstrüktif havayolu hastalıklarına eşlik eden geri dönüşümlü bronkospazmın tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz şu şekildedir:

Yetişkinler için (12 yaşın üstündeki çocuklar ve yaşlı hastalar dahil)

Günde üç ya da dört kez 1 adet tek dozluk flakon.

12 yaşın altındaki çocuklar

İPRAVENT'in 12 yaş altındaki çocuklarda kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır. Uygulama:

Nebülizör ile kullanımı için “hasta uygulama talimatı”na bakınız.

Tek dozluk birimler koruyucu içermediğinden, flakon açılır açılmaz içindeki ilaç derhal kullanılmalıdır. Mikrobiyal kontaminasyonu önlemek için her uygulamada yeni bir flakonunkullanılması önemlidir. Bir kısmı kullanılmış, açılmış ya da hasarlı tek dozluk birimleratılmalıdır.

İPRAVENT, nebülizörde diğer ilaçlarla kesinlikle karıştırılmamalıdır.

1Uygulama şekli:

İPRAVENT sadece inhalasyon için tasarlanmıştır ve uygun bir nebülizör veya intermitan pozitif basınçlı bir ventilatör ile uygulanabilir. Tek dozluk birimler, oral olarak alınmamalı yada parenteral olarak uygulanmamalıdır.

Uygulama talimatı için bölüm 6.6'dan sonraki bölüme bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

İPRAVENT karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Bu hasta popülasyonlarında dikkatle kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

On iki yaşın altındaki çocuklarda bilgilerin yetersiz olması nedeniyle, İPRAVENT pediyatrik hastalarda endike değildir.

Geriyatrik popülasyon:

İPRAVENT yaşlı kişilerde yukarıda verilen dozlarda kullanılabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

İPRAVENT hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopatisi ya da taşiaritmisi olan hastalarda kontrendikedir. İPRAVENT, aynı zamanda, ipratropium bromür, salbutamol sülfat ya daatropin veya türevlerine hipersensitivite öyküsü olan hastalarda da kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sadece inhalasyon içindir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları:

İpratropium/salbutamol kombinasyonu uygulamasından hemen sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşabilir. Bu reaksiyonlar, seyrek olarak ortaya çıkmış ve ürtiker, anjiyoödem,döküntüler, bronkospazm ve orofarenjiyal ödem vakaları şeklinde görülmüştür.

Gözle ilgili sorunlar:

Ölçülü doz şeklindeki aerosolde bulunan ipratropium yanlışlıkla göze sıkıldığında, seyrek olarak,

oküler komplikasyonlar (midriyazis, bulanık görme, dar-açılı glokom, göz ağrısı) geliştiği bildirilmiştir.

Hastalar İPRAVENT'in doğru bir biçimde kullanılması için eğitilmeli ve çözeltinin ya da buharının göze kaçırılmamasına dikkat edilmesi konusunda uyarılmalıdır. Bu durum özellikleglokom eğilimi olan hastalar için önemlidir. Bu hastalar, gözlerini korumaları gerektiğikonusunda özellikle uyarılmalıdır. Göz ağrısı ya da gözde rahatsızlık hissi, bulanık görme,haleler ya da renkli görüntüler görme, konjonktival konjesyondan ve kornea ödeminden ötürüoluşan göz kızarıklığı ile birlikte seyrediyorsa, akut dar-açılı glokom belirtisi olabilir. Bu

2

semptomların herhangi bir kombinasyonu gelişirse, miyotik damlalar ile tedaviye başlanmalı ve derhal bir uzman hekimin görüşü alınmalıdır.

Sistemik etkiler:

İPRAVENT aşağıdaki durumlarda, yalnızca dikkatli bir risk/yarar değerlendirilmesi yapıldıktan sonra kullanılmalıdır:

- Yeterince kontrol altında olmayan diabetes mellitus,

- Yakınlarda geçirilmiş miyokard enfarktüsü ve/veya şiddetli organik kalp veya damarhastalıkları,

- Hipertiroidizm,

- Feokromositoma,

- Dar-açılı glokom riski,

- Prostat hipertrofisi,

- Mesane boynu obstrüksiyonu,

Kardiyovasküler etkiler:

İPRAVENT de dahil, sempatomimetik ilaçlarla kardiyovasküler etkiler görülebilir. Pazarlama sonrası verilerde ve yayınlanmış literatürde seyrek olgular şeklinde, salbutamol ile ilişkilimiyokard iskemisi verileri bulunmaktadır. Solunum hastalığı için salbutamol almakta olan vealtta yatan şiddetli kalp hastalığı (örn. iskemik kalp hastalığı, taşiaritmi ya da şiddetli kalpyetmezliği) bulunan hastalar, göğüs ağrısı ya da kalp hastalığında ağırlaşmaya ilişkin başkasemptomlar ortaya çıktığında doktora başvurmaları konusunda uyarılmalıdır. Dispne ve göğüsağrısı gibi sempomlar değerlendirilirken dikkatli olunmalıdır, çünkü bunlar solunum ya dakalp kaynaklı olabilir.

Hipokalemi:

Beta

2

-agonist tedavisi, potansiyel olarak ciddi bir hipokalemi ile sonuçlanabilir. Şiddetli havayolu obstrüksiyonunda özellikle dikkatli olunması önerilmektedir, çünkü bu etki ksantintürevleri, steroidler ve diüretikler ile eşzamanlı tedavi sonucunda potansiyalize olabilir.Ayrıca hipoksi, hipokaleminin kalp ritmi üzerindeki etkilerini şiddetlendirebilir (özellikledigoksin kullanan hastalarda). Bu türlü durumlarda serum potasyum düzeylerinin izlenmesiönerilmektedir.

Gastrointestinal Motilite Bozuklukları:

Kistik fibrozlu hastalar, gastrointestinal motilite bozukluklarına daha yatkın olabilirler.

Solunum sistemi ile ilgili sorunlar (Dispne):

Hastalar, akut, hızla kötüleşen dispne (solunum zorluğu) durumunda derhal bir doktora başvurmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Hastalar ayrıca, alınan yanıtta azalmabelirgin hale geldiğinde doktora başvurmaları gerektiği konusunda da uyarılmalıdır.

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, paradoksal bronkospazm ortaya çıkabilir ve dozdan hemen sonra hırıltılı solunum ve nefes darlığında artış ile seyredebilir. Paradoksalbronkospazm hızlı etkili bir inhale bronkodilatöre yanıt verir ve hızla tedavi edilmelidir. Bu

3

durumda, İPRAVENT kullanımına derhal son verilmeli, hasta değerlendirilmeli ve eğer gerekiyorsa, alternatif tedavi uygulanmalıdır.

Doping testi:

İpratropium/salbutamol kombinasyonunun kullanımı, klinik dışı madde suistimali için yapılan testlerde, (örn. atletik performansın yükseltilmesi (doping)) salbutamol nedeniyle pozitifsonuçlara yol açabilir.

Laktik asidoz:

İntravenöz ve nebulize kısa etkili beta agonistlerin özellikle şiddetli astım veya kronik obstrüktif akciğer hastalığındaki bronkospazmın akut alevlenmesinin tedavisinde yüksekterapötik dozda kullanımına bağlı olarak laktik asidoz bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8 ve 4.9).Laktat seviyelerinde artış dispne ve kompensatuvar hiperventilasyona neden olabilir. Bu daastım tedavisinde bir başarısızlık şeklinde yanlış yorumlanabilir ve gerekli olmayan kısa etkilibeta-agonist tedavisi uygulamasına neden olabilir. Bu nedenle hastalar serum laktatseviyelerinde artış ve buna bağlı metabolik asidoz gelişimi açısından takip edilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İpratropium/salbutamol kombinasyonunun diğer antikolinerjik ilaçlarla birlikte, kronik kullanımı çalışılmamıştır. Bu nedenle, İPRAVENT'in diğer antikolinerjik ilaçlarla birliktekullanılması önerilmez.

Ek olarak verilen beta-agonistlerin, ksantin türevlerinin ve kortikosteroidlerin kullanımı İPRAVENT'in etkisini arttırabilir. Diğer beta-mimetiklerin, sistemik olarak absorbe olanantikolinerjikler ve ksantin türevlerinin birlikte kullanımı, yan etkilerin şiddetini arttırabilir.Beta-blokörlerle birlikte kullanımı sırasında, etkide potansiyel olarak ciddi bir azalmagörülebilir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri veya trisiklik antidepresanlar ile tedavi edilmekte olan hastalarda beta

22

-adrenerjikagonistlerin aktiviteleri artabilir.

Halotan, trikloroetilen ve enfluran gibi halojenli hidrokarbon anestetiklerinin inhalasyonu, beta-agonistlerin kardiyovasküler etkilerine karşı duyarlılığı artırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

4Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

İpratropium bromür ve salbutamolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayanlarda yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.Kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

İPRAVENT, beklenen yararları, yenidoğan üzerindeki risklere üstün gelmediği sürece emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

İpratropium / Salbutamol kombinasyonu ile insan fertilitesi üzerindeki etkisi konusunda çalışma yürütülmemiştir. İpratropium bromür ve salbutamol ile yapılan klinik öncesiçalışmalarda fertilite üzerinde advers etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araba ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkileri konusunda çalışma yapılmamıştır. Ancak hastalar, İPRAVENT tedavisi sırasında baş dönmesi, akomodasyon bozukluğu,midriyazis ve bulanık görme gibi istenmeyen etkiler geçirebilecekleri konusundauyarılmalıdır. Eğer hastalarda yukarıda sözü edilen yan etkiler ortaya çıkarsa, araba kullanmaya da makine işletme gibi tehlike potansiyeli taşıyan işlerden uzak durmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Listelenen istenmeyen etkilerin birçoğu ipratropium/salbutamol kombinasyonunun antikolinerjik ve beta

2

-sempatomimetik özelliklerine bağlanabilir. İnhalasyon yoluylauygulanan bütün ilaçlar gibi, İPRAVENT lokal irritasyon semptomlarına yol açabilir. Adversilaç reaksiyonları, klinik araştırmalarda ve ilacın onayı sonrası kullanım dönemindekifarmakovijilans çalışmalarında elde edilen verilerden tanımlanmıştır.

Klinik araştırmalarda en sık bildirilen yan etkiler baş ağrısı, boğazda irritasyon, öksürük, ağız kuruluğu, gastrointestinal motilite bozuklukları (konstipasyon, diyare ve kusma dahil), bulantıve baş dönmesi olmuştur.

3488 hastayı kapsayan klinik araştırmalarda aşağıda belirtilen istenmeyen etkiler bildirilmiştir:

Sıklıklar

Çok yaygınYaygın

Yaygın olmayan

5

Seyrek >1/10.000 ila <1/1.000

Çok seyrek <1/10.000

Bilinmiyor Eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktik reaksiyon, aşırı duyarlılık, dil, dudaklar ve yüzde

anjiyoödem

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Hipokalemi

Bilinmiyor: Laktik asidoz (bkz. Bölüm 4.4)

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Sinirlilik

Seyrek: Mental bozukluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, baş ağrısı, tremor

Göz hastalıkları

Seyrek: Akomodasyon bozukluğu, kornea ödemi, glokom¹, göz ağrısı¹, göz içi

basıncında artış¹, midriyazis¹, bulanık görme, konjonktivada hiperemi, haleler görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, taşikardi

Seyrek: Aritmi, atriyalfibrilasyon,miyokardiskemisi,supraventriküler

taşikardi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük, disfoni, boğazda irritasyon

Seyrek: Bronkospazm,paradoksalbronkospazm²,boğazkuruluğu,

laringospazm, farenjiyal ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, bulantı

Seyrek: Gastrointestinal motilite bozukluğu (örn. diyare, konstipasyon, kusma),

ağızda ödem, stomatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Deri reaksiyonları

Seyrek: Hiperhidroz, döküntü, ürtiker, pirürit

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Kas spazmları, kaslarda zayıflık, miyalji

6Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: İdrar retansiyonu³

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Seyrek: Asteni

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Sistolik kan basıncındayükselme

Seyrek: Diyastolik kan basıncındadüşme

¹ Oküler komplikasyonlar, aerosol şeklindeki ipratropium bromür tek başına veya biradrenerjik beta

2

-agonist ile birlikte göze kaçtığında bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

² İnhalasyon yoluyla kullanılan diğer ilaçlarda olduğu gibi, doz uygulamasından hemen sonrahırıltılı solumada ani artış ve soluk darlığıyla kendisini gösteren paradoksal bronkospazmoluşabilir. Paradoksal bronkospazm hızlı etkili bir inhale bronkodilatöre yanıt verir ve derhaltedavi edilmelidir. İPRAVENT'ye hemen son verilmeli, hasta değerlendirilmeli vegerekiyorsa alternatif bir tedavi uygulanmalıdır.

³ İdrar retansiyonu riski, üriner çıkış obstrüksiyonu mevcut bulunan hastalarda artabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Ipratropium bromürün doz aşımının akut etkileri, hafif ve geçicidir (ağız kuruluğu, görsel akomodasyon bozuklukları gibi), çünkü inhalasyonla veya oral uygulama sonrası sistemikabsorpsiyonu düşüktür. Bu nedenle, doz aşımından kaynaklanan etkiler muhtemelensalbutamol ile bağıntılı olmalıdır.

Salbutamol ile meydana gelen doz aşımının belirtileri arasında şunlar bulunur: taşikardi, palpitasyon, tremor, hipertansiyon, hipokalemi, hipotansiyon, nabız basıncının genişlemesi,aritmiler, anjinal ağrı ve yüz kızarması (flushing). Salbutamol doz aşımı ile metabolik asidozda bildirilmiştir.

Salbutamol doz aşımında tercih edilen antidot, bir kardiyoselektif beta-blokör ajandır. Ancak, bronkospazm öyküsü olan hastalarda bu tür ilaçlar kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

7

Kısa etkili beta-agonist tedavisinin yüksek tedavi dozuyla ve doz aşımı ile ilişkili olarak bildirilen laktik asidozun dahil o1duğu metabolik asidoz da salbutamolün doz aşımıylagözlenmiştir. Bu nedenle, doz aşımı halinde (özellikle de hırıltılı solunum gibi diğerbronkospazm bulgularının düzelmesine rağmen devam eden ya da kötüleşen taşipne varsa)yükselmiş serum laktat düzeylerinin ve buna bağlı olarak gelişebilecek metabolik asidozuntakibi gerekebilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Adrenerjikler ve diğer obstrüktif havayolu hastalıkları ilaçları ATC kodu:R03AK04

İpratropium bromür, antikolinerjik (parasempatolitik) özellikler taşır. Klinik öncesi çalışmalarda, vagus sinirinden salıverilen nörotransmitter olan asetilkolinin etkileriniantagonize ederek, bu sinir aracılığıyla gerçekleşen refleksleri inhibe etmiştir.

İpratropium bromür inhalasyonunu izleyen bronkodilatasyon, esas olarak lokal ve akciğere özgüdür ve sistemik bir etki değildir.

Salbutamol, hava yollarındaki düz kaslara etki ederek, gevşemelerine yol açan bir beta2-adrenerjik ajandır. Salbutamol, trakeadan terminal bronşiyollere kadar olan bütün düz kasları gevşetir ve bronkokonstriksiyona yol açan tüm etkilere karşı korunma sağlar.

İPRAVENT, ipratropium bromür ile salbutamol sülfatın eşzamanlı olarak salıverilmesi sonucu akciğerdeki muskarinik ve beta2-adrenerjik reseptörlerin her ikisi üzerinden etkioluşturur ve sonuç olarak her bir ajan ile elde edilenden daha üstün bir bronkodilatasyon eldeedilmesini sağlar.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikleripratropium

Emilim:

Yaklaşık %3-4 olan kümülatif ekskresyon değerine göre (CRE 0-24 saat) ipratropium bromürün inhale edilen dozlarının total sistemik biyoyararlanımı %7-9 olarak tahmin edilmektedir.

Dağılım

İpratropium bromürün dispozisyonunu tanımlayan kinetik parametreler, IV uygulamadan sonraki plazma konsantrasyonlarından hesaplanmıştır. Plazmada hızlı bir bifazik azalmagözlenmiştir.

Kararlı durumda görünür dağılım hacmi (Vdss) yaklaşık 176 L (~2,4 L/kg)'dır. İlaç, plazma proteinlerine minimal olarak bağlanır (%20'den daha az). Diğer kuaterner amonyumbileşiklerinde olduğu gibi, ipratropium bromür de kan-beyin bariyerini geçemez.

8

Biyotransformasyon:

İpratropiumun total klerensi 2,3 L/dk ve renal klerensi de 0,9 L/dk'dır. İnhalasyonla uygulandıktan sonra dozun yaklaşık %87-89'u, muhtemelen asıl olarak karaciğerdeoksidasyon yoluyla metabolize olur.

Eliminasyon:

İnhalasyonla uygulandıktan sonra ilaçla ilgili radyoaktivitenin %3,2'si (yani ana bileşen ve metabolitleri) idrarla elimine edilir. Bu uygulama yolu için toplam radyoaktivitenin atılımıfeçesle olmuştur. İnhalasyonu takiben ilaçla ilgili radyoaktivitenin eliminasyon yarı ömrü 3,2saattir. Başlıca üriner metabolitleri muskarinik reseptörlere zayıf olarak bağlanır ve etkisizolarak değerlendirilmiştir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Özel veri bulunmamaktadır.

Salbutamol

Emilim:

Salbutamol, gerek inhalasyon gerekse gastrik yolla olan oral uygulamayı takiben hızla ve tamamen absorbe olur ve yaklaşık %50'lik oral biyoyararlanıma sahiptir. 492 pg/ml olanortalama doruk salbutamol konsantrasyonuna, ipratropium/salbutamol kombinasyonu'nuninhalasyonundan sonra 3 saat içinde ulaşılır.

Dağılım

Kinetik parametreler IV uygulamadan sonra plazma konsantrasyonlarından hesaplanmıştır. Görünür dağılım hacmi (Vz) yaklaşık 156 L (~2,5 L/kg)'dir. İlacın sadece %8'i plazmaproteinlerine bağlanır. Salbutamol kan-beyin bariyerini geçerek, plazma konsantrasyonlarınınyaklaşık %5'i kadar bir konsantrasyona ulaşır.

Biyotranformasyon ve eliminasyon:

Tek doz inhalasyon uygulamasını takiben, ağızlıkla alınan tahmini dozun yaklaşık %27'si, 24 saat içinde değişmeden idrarla atılır. Ortalama terminal yarı ömrü yaklaşık 4 saat ve ortalamatotal klerensi 480 ml/dk'dır. Ortalama renal klerensi ise, 291 ml/dk'dır.

Salbutamol konjugasyonla salbutamol 4'-O-sülfata metabolize olur. Salbutamolün R(-)-enantiyomeri (levosalbutamol) tercihli olarak metabolize olur ve bu nedenle S(+)-enantiyomerinden daha hızlı biçimde vücuttan temizlenir. İntravenöz uygulamayı takiben üriner atılımı yaklaşık 24 saat sonra tamamlanır. Atılan dozun büyük kısmı ana bileşiktir(64,2) ve %12'ı sülfat konjugatı olarak atılır. Oral uygulamadan sonra değişime uğramamışilaç ve sülfat konjugatın idrarla atılan miktarları sırasıyla dozun %31,8'i ve %48,2'sidir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Özel veri bulunmamaktadır.

9

İpratropium bromür ve salbutamol sülfat kombinasyonunun absorpsiyon özellikleri:5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İpratropium/salbutamol kombinasyonu'nun tek inhalasyon şeklinde uygulama sonrasındaki akut toksisitesi, sıçanlarda ve köpeklerde incelenmiştir. Teknik olarak incelenmesi mümkünen yüksek dozlara kadar (sıçan: 887/5397 mikrogram/kg vücut ağırlığı [ipratropium bromür/salbutamol], köpek: 165/862 mikrogram/kg vücut ağırlığı [ipratropium bromür/salbutamol])sistemik toksik etki belirtisi bulunmamaktaydı ve bileşik lokal olarak iyi tolere edildi. Tekilmaddeler için intravenöz uygulama sonrasında yaklaşık LD50 değerlerinin, ipratropiumbromürün test edildiği türlere bağlı olarak (fare, sıçan, köpek), ipratropium bromür için 12 ile20 mg/kg ve salbutamol için 60 ile 70 mg/kg vücut ağırlığı arasında olduğu hesaplanmıştır.

İpratropium bromür ve salbutamol kombinasyonu ile sırasıyla sıçanlar ve köpeklerde, 13 haftalık iki inhalasyon toksisitesi çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, kalbin hedeforgan olduğu ortaya çıkmıştır. 31,3/183,4 ile 375,5/2188,4 mikrogram/kg vücut ağırlığı/günipratropium bromür/salbutamol dozlarında, sıçanların kalp ağırlıklarında doza bağlı olmayanbir artış gözlendi, ancak bu saptanabilir herhangi bir histopatolojik değişiklik ile birliktedeğildi. Köpeklerde 32,3/197,6 ile 129,2/790,4 mikrogram/kg vücut ağırlığı/gün ipratropiumbromür/salbutamol dozları, kalp hızlarını hafifçe artırdı ve daha yüksek dozlarda, sol ventrikülpapiller kaslarında, bazen mineralizasyonun eşlik ettiği, histopatolojik olarak saptanabilirsikatrisler ve/veya fibrozis gözlendi.

Yukarıda sözü edilen çalışmalarda elde edilen bulgular, salbutamol gibi beta-adrenerjiklerin iyi bilinen etkileri olarak görülmelidir.

Aynı zamanda ikinci bileşenin (ipratropium bromür) toksikolojik profili de yıllardır iyi bilinmektedir ve kafada bulunan mukozal membranlarda kuruluk, midriyazis, yalnızcaköpeklerde keratokonjonktivitis sikka (kuru göz), tonüs azalması ve gastrointestinal kanaldamotilitenin inhibisyonu (sıçan) gibi tipik antikolinerjik etkilerdir.

İpratropium/Salbutamol kombinasyonunun iki tekil bileşeni için de üreme toksisitesi çalışmaları mevcuttur.

Salbutamol farelerde yüksek dozlarda yarık damaklara neden olmuştu. Bu olay iyi bilinmektedir ve diğer beta-adrenerjik bileşiklerin uygulanmasından sonra da ortayaçıkmaktadır. Günümüzde bu etkinin annedeki kortikosteron düzeyindeki bir artış sebebiyleortaya çıktığı varsayılmaktadır ve başka türler için önem taşımayan bir genel stresin sonucuolduğu kabul edilebilir. Ek olarak, salbutamolün teratojenik özelliklere sahip olabileceğiyönündeki kuşkuların oluşmasına yol açan preklinik bulgular, kadınlardaki kullanımınıilgilendiren kısıtlamalarda dikkate alınmış bulunmaktadır.

10

Bu bulguların dışında, salbutamol ve ipratropium bromür ile yapılan çalışmalar, embriyo, fetüs ve yavrularda varsa bile, yalnızca marjinal etkiler ortaya çıkarmıştır ve bu etkileryalnızca maternal toksisite aralığı içinde oluşmuştur.

Her iki tekil madde de çok sayıda in-vivo ve in-vitro testlerde incelenmiştir. Ne salbutamol ne de ipratropium bromür, herhangi bir mutajenik özellik belirtisi göstermemiştir.

Salbutamol ve ipratropium bromür ayrı ayrı, çeşitli in vivo karsinojenisite çalışmalarında neoplastik özellikleri yönleriyle incelenmişlerdir.

Farelerde, ama sıçanlarda ve köpeklerde değil, oral salbutamol uygulamasından sonra, insanlarda kullanılan inhalasyon dozlarının 100 katından daha yüksek dozlarda, mezovaryumleiomyoması insidansında artış gözlenmiştir. Leiomyoma gelişiminin eş-zamanlı beta-bloköruygulamasıyla engellenebilir özellikte olduğu bulunmuştur. Bu bulguların türe özgü olduğuve klinik önem taşımadıkları ve sonuç olarak salbutamolün klinik kullanımında herhangi birkısıtlamaya yol açmayacakları şeklinde değerlendirme yapılmıştır.

İpratropium bromür farelerde ve sıçanlarda oral yoldan verildiğinde, karsinojenik potansiyel ortaya çıkmamıştır.

İpratropium/salbutamol kombinasyonu ya da tekil aktif bileşenlerinin sebep olduğu herhangi bir immünotoksikolojik etkiye ilişkin herhangi bir veri bulunmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Saf su

Sodyum klorür Hidroklorik asit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Direkt güneş ışığından korunmalıdır.

Çözeltinin renginde değişiklik varsa kullanılmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

İPRAVENT, kutuda, Al folyoya sarılmış, tek kullanımlık yarı saydam düşük yoğunluklu polietilen 2,5 mL'lik flakonda 20 adet olarak kullanıma sunulmaktadır.

116.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İnhaler İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Arifiye / Sakarya Tel: 0850 201 23 23Faks: 0212 481 61 11e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2015/301

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.04.2015 Ruhsat yenileme tarihi: 11.05.2020

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

06.07.2020

12Kullanım Talimatı

Tek dozluk flakonlar yalnızca, uygun nebülizatör cihazları ile inhalasyon şeklinde kullanılmak içindir ve oral yoldan alınmamalı ya da parenteral yoldan uygulanmamalıdır.

1. Nebülizatörü, imalatçısının ya da hekimin talimatları doğrultusunda kullanıma hazırlayınız.

2. Tek dozluk bir flakonu şeritten koparınız.

Şekil 1

3. Tek dozluk flakonu, uç kısmını sertçe bükerek açınız.

4. Tek dozluk flakonun içeriğini, nebülizatörün rezervuarına (depo kısmına) sıkarakboşaltınız.

13

5. Nebülizatörün parçalarını birleştirip, önerildiği şekilde inhale ediniz

6. Kullandıktan sonra, rezervuarda kalmış olabilecek solüsyonu atınız ve nebülizatörü,imalatçısının talimatları doğrultusunda temizleyiniz.

Tek dozluk flakonlar koruyucu madde içermediğinden, mikroplarla bulaşmayı önlemek amacıyla, flakonun açıldıktan hemen sonra kullanılması ve her uygulamada ye ni bir flakonunaçılması önem taşımaktadır. Kısmen kullanılmış, açılmış veya hasar görmüş tek dozlukflakonlar atılmalıdır.

İPRAVENT'in aynı nebülizatör içinde diğer ilaçlarla karıştırmamaya özellikle özen göstermelisiniz.

14