Hayvan çalışmalarında erken embriyonik ölümler ve teratojenisite gözlenmesi sebebiyle gebe ya da gebelik şüphesi olan kadınlarda favipiravir kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve4.6).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara favipiravir uygulamadan önce negatif gebelik testi onaylanmalıdır. Tedavi sırasında ve tedavi sonlanımından sonraki 7 gün süresince enetkili kontrasepsiyon metodunun kullanılması ve tüm riskler konusunda hastabilgilendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6). Tedavi sırasında gebelik şüphesi olur ise tedavi derhalkesilmeli ve doktora başvurulmalıdır.

Favipiravir sperm içerisinde dağılır. Bu tıbbi ürün erkek hastalara uygulanırken tedavi sırasında ve tedavi sonlanımından sonraki 7 gün süresince en etkili kontrasepsiyonmetodunun (erkekler kondom kullanmalıdır) kullanılması ve tüm riskler konusunda hastabilgilendirilmelidir. Ayrıca gebe kadınlar ile cinsel ilişkiye girilmemesi konusunda hastabilgilendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6).

Tedaviden önce hasta ve aile bireylerine etkililik ve riskler (fetüs maruziyeti riski de dahil) yazılı olarak açıklanmalı ve yazılı onam alınmalıdır.

Kullanımdan önce favipiravir kullanımının gerekliliği dikkatli bir şekilde incelenmelidir.

Favipiravir yalnızca yeni ya da yeniden ortaya çıkan bir influenza virüs salgınında diğer anti-influenza virüs ajanlarının yetersiz ya da etkisiz kaldığı durumlarda ve devletin influenza virüslerine karşı önlem olarak bu tıbbi ürünü kullanım kararı alması halinde kullanılır. Butıbbi ürün uygulanırken, influenza virüsleri gibi virüslere karşı önlem ile ilişkili devlettalimatını içeren güncel bilgi sağlanmalıdır ve yalnızca uygun hastalara reçete edilmelidir.

Belge Dt2

/ 17

Favipiravir yeni veya yeniden ortaya çıkan virüs enfeksiyonları için kullanılmamıştır. Advers olaylar ve klinik çalışma sonuçlarına ilişkin bilgiler onaylanan dozdan daha düşük dozlarlayürütülen Japon klinik çalışmalarına dayanmaktadır.

Gut hastaları ya da gut öyküsü olan hastalarda ve hiperürisemili hastalarda kan ürik asit seviyesi artabilir ve semptomlar ağırlaşabilir. Bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Favipiravirin onaylanmış dozaj ile etkililiğini ve güvenliliğini incelemek için herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır. Onaylanan dozaj, influenza virüsü enfeksiyonu olan hastalardaplasebo kontrollü bir faz I / II klinik çalışmasının sonuçlarına ve Japon ve denizaşırıçalışmalardan elde edilen farmakokinetik verilere dayanılarak tahmin edilmiştir. Japonyadışında yapılan farmakokinetik çalışmada karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalardafavipiravir plazma seviyesinin arttığı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2).

Nedensel ilişki bilinmemekle birlikte, favipiravir dahil anti-influenza virüs ajanlarının uygulanmasından sonra anormal davranış gibi psikonörotik semptomlar bildirilmiştir.Çocukların ve reşit olmayanların tedavisi için, düşme gibi anormal davranışlardan kaynaklananbir kaza durumunda önleyici bir yaklaşım olarak, hastalara / ailelerine, anti-influenza virüsajanları ile tedaviye başlandıktan sonra (i) anormal davranış gelişebildiği ve (ii) dolayısıylaebeveynlerin çocukların / reşit olmayanların evde tedavi edildiklerinde en az 2 gün boyuncayalnız bırakılmamaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. İnfluenza ensefalopatisi ileilişkili benzer semptomlar bildirildiğinden, yukarıdaki ile aynı talimat verilmelidir.

İnfluenza virüsü enfeksiyonu bakteriyel enfeksiyonlarla komplike olabilir veya influenza benzeri semptomlarla karıştırılabilir. Bakteriyel enfeksiyon durumunda veya bakteriyelenfeksiyon olduğundan şüpheleniliyorsa, anti-bakteriyel ajanların uygulanması gibi uygunönlemler alınmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Favipiravir, sitokrom P-450 (CYP) ile metabolize edilmez; çoğunlukla aldehid oksidaz (AO) tarafından ve kısmen de ksantin oksidaz (XO) tarafından metabolize edilir. Favipiravir AO veCYP2C8'i inhibe eder, ancak CYP'yi uyarmaz (Bkz. Bölüm 5.2).

Favipiravir, aşağıdaki ilaçlarla birlikte uygulandığında dikkatli kullanılmalıdır.

İlaç Bulgular, Semptomlar ve Mekanizma ve Risk Bu be gektronik imza ile imzalanmıştır. Faktörleri

3 / 17

Pirazinamid	Kan ürik asit seviyesi artar. Pirazinamid günde bir kez1,5 g ve favipiravir 1200 mg/ 400 mg günde iki kezuygulandığı durumda,pirazinamid tek başınauygulandığında kan ürik asitseviyesi 11,6 mg/dL vefavipiravir ile kombinasyonhalinde uygulandığıda 13,9mg/dL idi.	Renal tübülde ürik asitin yeniden emilimi, ilave olarakartar.
Repaglinid	Repaglinidin kan seviyesi artabilir ve repaglinide karşıadvers reaksiyonlar meydanagelebilir.	CYP2C8'in inhibisyonu kan repaglinid seviyesini arttırır.
Teofillin	Favipiravirin kan seviyesi artabilir ve favipiravire karşıadvers reaksiyonlar meydanagelebilir.	XO ile etkileşim favipiravirin kan seviyesini artırabilir.
Famsiklovir Sulindak	Bu ilaçların etkililiği azalabilir.	AO'nun favipiravir tarafından inhibisyonu, builaçların aktif formlarının kanseviyesini azaltabilir.

Favipiravir,

in vitro

olarak, doza ve zamana bağlı bir şekilde AO'yu geri dönüşümsüz olarak inhibe etmiş ve doza bağlı bir şekilde CYP2C8'i inhibe etmiştir. XO için inhibitör aktiviteyoktur ve CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 için zayıf inhibitör aktivite vardır.Hidroksillenmiş metabolit; CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4'e zayıf inhibitöraktivite göstermiştir, Favipiravirin CYP üzerinde indükleyici etkisi gözlenmemiştir.

İlaç-ilaç etkileşimleri klinik çalışmaları:

Birlikte uygulanan ilaçların favipiravir'in farmakokinetiği üzerine etkileri

Birlikte uygulanan ilaç ve dozu Favipiravir dozu n Dozlama zamanı Favipiravir için parametre oranı (%90 GA) (Birlikte uygulanan / tek başına uygulanan) C max AUC Teofilin 1-9. günler günde iki kez 200mg, 6. gün günde iki kez 600mg, 7-10. 10 6. gün 1,33 [1,19; 1,48] 1,27 [1,15; 1,40]

4 / 17

10. gün günde bir kez 200mg günler günde bir kez 600mg 7. gün 1,03 [0,92; 1,15] 1,17 [1,04; 1,31] Oseltamivir 1-5. günler gündeiki kez 75mg, 6. gün günde bir kez 75mg 5. gün günde iki kez 600mg, 6. güngünde bir kez600mg 10 6. gün 0,98 [0,87; 1,10] 1,01 [0,91; 1,11] Raloksifen 1 ila 3. günlergünde bir kez60mg1 1. gün günde iki kez 1200mg, 2.gün günde iki kez800mg, 3. gün günde bir kez 800mg 17 1. gün 1 [0,9; 1,10] 1,03 [0,95; 1,12] 3. gün 0,9 [0,81; 0,99] 0,85 [0,79; 0,93] Hidralazin 1 ve 5. günlergünde bir kez 5mg 1. gün 1200mg / 400mg, 2-4. günler günde iki kez 400mg,5.gün günde birkez 400mg 14 1. gün 0,99 [0,92; 1,06] 0,99 [0,92; 1,07] 5. gün 0,96 [0,89; 1,04] 1,04 [0,96; 1,12]

1 Japon olmayan popülasyonun sonuçlarıdır.

Favipiravirin, birlikte uygulanan ilaçların farmakokinetiği üzerinde etkileri

Birlikte uygulanan ilaç ve dozu Favipiravir dozu n Dozlama zamanı Favipiravir için parametre oranı (%90 GA) (Birlikte uygulanan / tek başına uygulanan) C max AUC Teofilin 1-9. günler günde iki kez 200mg, 10. gün günde bir kez 200mg 6. gün günde iki kez 600mg, 7-10.günler günde birkez 600mg 10 7. gün 0,93 [0,85; 1,01] 0,92 [0,87; 0,97] 10. gün 0,99 [0,94; 1,04] 0,97 [0,91; 1,03] Oseltamivir 1-5. günler gündeiki kez 75mg, 6. gün günde bir kez 75mg 5. gün günde iki kez 600mg, 6. güngünde bir kez600mg Bu belse, süvenli ek 10 ktronik i 6. gün nza ile imzalanmışı 1,10 [1,06; 1,15] ir. 1,14 [1,10; 1,18]

5 / 17

Asetaminofen 1 ve 5. gün gündebir kez 650mg1 1. gün günde iki kez 1200mg, 2-4. gün günde iki kez 800mg, 5. gün günde bir kez 800mg 28 1. gün 1,03 [0,93; 1,14] 1,16 [1,08; 1,25] 5. gün 1,08 [0,96; 1,22] 1,14 [1,04; 1,26] Noretindron / EtinilestradiolKombinasyonu1-5. günler gündebir kez 1mg /0,035mg1 1. gün günde iki kez 1200mg, 2-4. günler günde iki kez 800mg, 5. gün günde bir kez 800mg 25 12. gün2 1,23 [1,16; 1,30] 1,47 [1,42; 1,52] 12. gün3 1,48 [1,42; 1,54] 1,43 [1,39; 1,47] Repaglinid 13. gün günde bir kez 0,5mg1 1. gün günde iki kez 1200mg, 2-4. günler günde iki kez 800mg, 5. gün günde bir kez 800mg 17 13. gün 1,28 [1,16; 1,41] 1,52 [1,37; 1,68] Hidralazin 1 ve 5. günlergünde bir kez 5mg 1. gün 1200mg / 400mg, 2-4. günler günde iki kez 400mg,5.gün günde birkez 400mg 14 1. gün 0,73 [0,67; 0,81] 0,87 [0,78; 0,97] 5. gün 0,79 [0,71; 0,88] 0,91 [0,82; 1,01]

1 Japon olmayan popülasyonun sonuçlarıdır. 2 Noretindron 3 Etinilestradiol

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Gebelik durumunda veya gebelik şüphesi olan kadınlarda uygulanmaz.

6 / 17Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara favipiravir uygulamadan önce negatif gebelik testi onaylanmalıdır. Tedavi sırasında ve tedavi sonlanımından sonraki 7 gün süresince en etkilikontrasepsiyon metodunun kullanılması ve tüm riskler ile ilgili hasta bilgilendirilmelidir.Tedavi sırasında gebelik şüphesi olur ise tedavi derhal kesilmeli ve doktora başvurulmalıdır.

Gebelik dönemi

FAVİMOL gebe veya gebelik şüphesi olan kadınlara uygulanmaz. Klinik maruziyete benzer veya daha düşük maruziyet düzeylerine sahip hayvan çalışmalarında erken embriyonik ölümler(sıçanlar) ve teratojenisite (maymunlar, fareler, sıçanlar ve tavşanlar) gözlemlenmiştir.

Favipiravirin gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

Favipiravir gebelik döneminde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

FAVİMOL'ü emziren kadınlara uygularken emzirme durdurulmalıdır. Hidroksillenmiş bir form olan favipiravirin ana metabolitinin anne sütüne dağıldığı gösterilmiştir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Favipiravir sperm içerisinde dağılır. Bu tıbbi ürün erkek hastalara uygulanırken tedavi sırasında ve tedavi sonlanımından sonraki 7 gün süresince en etkili kontrasepsiyon metodunun (erkeklerkondom kullanmalıdır) kullanılması gerekliliği ve tüm riskler ile ilgili hasta bilgilendirilmelidir.

Hayvan çalışmalarında, sıçanlarda (12 haftalık) ve genç köpeklerde (7 ila 8 aylık) testiste histopatolojik değişiklikler ve farelerde (11 haftalık) anormal sperm bulguları bildirilmiştir. İlaçkesildikten sonra bu çalışmalarda iyileşme veya iyileşme eğilimi gözlenmiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Favipiravir dahil anti-influenza virüs ajanlarının uygulanmasından sonra anormal davranış gibi psikonörotik semptomlar bildirildiğinden ve bulanık görme yapabileceğinden hastalar araç vemakine kullanma konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Tüm ilaçlarda olduğu gibi, FAVİMOL'ün içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

FAVİMOL hiçbir zaman onaylanmış dozaj ile verilmemiştir. Japon klinik çalışmalarında ve global faz III çalışmasında (onaylanan dozajdan daha düşük doz seviyeleri ile yapılançalışmalar), güvenlik açısından değerlendirilen 501 hastanın 100'ünde (%19,96) (anormallaboratuvar test değerleri dahil) advers reaksiyonlar gözlenmiştir. Başlıca advers reaksiyonlar

24 hastada (%4,79) kan ürik asit seviyesinin artması, 24 hastada (%4,79) ishal, 9 hastada

^{v y}Bu belge^vy

Belge Do7 / 17

(%1,80) nötrofil sayısında azalma, 9 hastada (%1,80) AST (GOT) artışı, 8 hastada (%1,60) ALT (GPT) artışını içermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Belirtilen istenmeyen etkiler, aşağıdaki kurala göre sınıflandırılmıştır:

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (> 1.000 ile < 1/100); seyrek(> 1.10.000 ile < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Diğer anti-influenza virüsü ajanları (benzer ilaçlar) ile aşağıdaki klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar dikkatle izlenmeli ve herhangi bir anormallik gözlenirse,tedavi kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

• Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Beyaz kan hücresi sayısında azalma, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında azalma

• Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Şok, anafilaksi

• Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Nörolojik ve psikiyatrik belirtiler (bilinç bozukluğu, anormal davranış, delirium, halüsinasyon, sanrı, konvülsiyon vb.)

• Solunum, göğüs ve mediyastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Zatürre

• Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Hemorajik kolit

• Hepatobiliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit fulminan, karaciğer fonksiyon bozukluğu, sarılık

• Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz (TEN), okülomukokutanöz sendrom (Stevens-Johnson Sendromu)

• Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Akut böbrek hasarı

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, Japon klinik çalışmalarında ve küresel faz III klinik çalışmada gözlenen advers reaksiyonlardır (onay dozundan daha düşük doz seviyeleriyle yapılan

8 / 17

çalışmalar). Bu advers reaksiyolar meydana gelirse, semptomlara göre uygun önlemler alınmalıdır.

• Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Nötrofil sayısında azalma, beyaz kan hücresi sayısında azalma

Yaygın olmayan: Beyaz kan hücresi sayısında artış, retikülosit sayısında azalma, monosit artışı

• Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme, göz ağrısı

• Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

• Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Supraventriküler ekstrasistoller

• Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kanda ürik asit artışı, kan trigliserit artışı

Yaygın olmayan: İdrarda glikoz varlığı, kan potasyumunda azalma

• Solunum, göğüs ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Astım, orofaringeal ağrı, rinit, nazofarenjit, tonsilde polip

• Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal (%4,79)

Yaygın olmayan: Bulantı, kusma, karın ağrısı, karın rahatsızlığı, duodenum ülseri, hematokezya, gastrit, disguzi

• Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: AST (GOT) artışı, ALT (GPT) artışı, y-GTP artışı Yaygın olmayan: Kan ALP artışı, kan bilirubin artışı

• Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Pigmentasyon, morarma, döküntü, egzama, kaşıntı

• Araştırmalar

Yaygın olmayan: İdrarda kan, kan CPK düzeylerinde artış

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

9 / 17

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Veri mevcut değildir. Aşırı dozda alınması durumunda toksik yan etkilere yol açabilir. Özel bir antidotu olmadığından semptomatik tedavi yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller, direkt etkili antiviraller ATC kodu: J05AX27

In vitro

antiviral aktivite

Favipiravir, EC

50

değeri 0,014-0,55 pg/mL olan A tipi ve B tipi influenza virüsü laboratuvar suşlarına karşı antiviral aktivite göstermiştir.

Adamantan (amantadin ve rimantadin), oseltamivir veya zanamivire dirençli suşları içeren mevsimsel A tipi ve B tipi influenza virüslerine karşı EC

50

, sırasıyla 0,03-0,94 ve 0,09-0,83pg/mL'dir.

Domuz kökenli A tipi ve yüksek patojenik suşları (H5N1 ve H7N9 dahil) içeren kuş kökenli A tipi gibi A tipi influenza virüslerine (adamantan, oseltamivir veya zanamivire dirençli suşlardahil) karşı EC

50

, 0,06-3,53 pg/mL'dir.

Adamantan, oseltamivir ve zanamivire dirençli A tipi ve B tipi influenza virüslerine karşı EC

50

0,09-0,47 pg/mL'dir ve çapraz direnç gözlenmemiştir.

Direnç

Favipiravir varlığında 30 pasajdan sonra A tipi influenza virüslerinin favipiravire duyarlılığında herhangi bir değişiklik gözlenmemiş ve dirençli virüs seçilmemiştir.

Favipiravirin hücrelerde bir ribosil trifosfat formuna (favipiravir RTP) metabolize olduğu ve favipiravir RTP'nin influenza viral replikasyonunda yer alan RNA polimerazı seçici olarakinhibe ettiği düşünülmektedir. İnsan DNA polimerazları a, P ve y'ya karşı aktivite ile ilgiliolarak, favipiravir RTP (1000 pmol/L) a üzerinde inhibitör etki göstermez, a üzerinde %9.1 -13.5 inhibitör etki ve y üzerinde % 11.7-41.2 inhibitör etki gösterir. İnsan RNA polimeraz IIüzerindeki favipiravir RTP'nin inhibitör konsantrasyonu (IC

50

) 905 pmol/L'dir.

Klinik çalışmalar

Global faz III çalışmasını içeren klinik çalışmalarda, favipiravire dirençli influenza virüslerinin ortaya çıkışı hakkında bilgi elde edilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1 Direnç).

Japon olmayan popülasyon

Tip A ya da tip B influenza hastalarında plasebo kontrollü bir faz I/II çalışma yürütülmüştür (1800 mg / 800 mg BID, 1. günde 1800 mg günde iki kez, ardından 4 gün boyunca 800 mggünde iki kez oral; 2400 mg / 600 mg TID, 1. günde 2400 mg + 600 mg + 600 mg, ardından 4

^w t3u belge, güvdılı elekrromKTmza ile imzalanmıştır.^ww

Belge Dcgünnböyünca\gündeüç(kez>â0ı0 mgjoral.J'avipiravirein ottayda®mşdozu"1g€nb©yuneat<gümde

10 / 17

iki kez 1600 mg oral, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg oral”dır). Çalışmanın birincil sonlanım noktası 6 primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı,burun tıkanıklığı, vücut ağrıları ve yorgunluk) ve vücut sıcaklığını hafifletmek için gerekensüredir. Buna göre favipiravir 1800 mg / 800 mg BID (101 hasta) doz rejimi, plaseboya kıyasla(88 hasta), influenza semptomlarında zamanla anlamlı hafifleme sağlamıştır (p=0,01, Gehan-Wilcoxon test). Ancak favipiravir 2400 mg / 600 mg TID (82 hasta) anlamlı fark göstermemiştir(p=0,414, Gehan-Wilcoxon test).

Şekil 1. İnfluenza semptomlarının zamanla hafiflemesi

A tipi veya B tipi influenza hastalarında primer sonlanım noktasının primer influenza semptomlarının hafiflediği süre olan plasebo kontrollü iki faz III çalışma yürütülmüştür. (1 günboyunca günde iki kez 1800 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 800 mg favipiravir oraluygulama [1800 mg / 800 mg BID]; Çalışma 1 ve Çalışma 2) Favipiravir'in onaylanmış dozu“1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg oral, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mgoral”dır. Çalışmanın birincil sonlanım noktası 6 primer influenza semptomunu (öksürük, boğazağrısı, baş ağrısı, burun tıkanıklığı, vücut ağrıları ve yorgunluk) ve vücut sıcaklığını hafifletmekiçin gereken süredir. Hafifleme ise 6 grip semptomunun tamamının ya hiç bulunmadığı ya dahafif olduğu ve ateşin düzeldiği, her ikisinin de en az 21,5 saat devam ettiği koşul olaraktanımlanmıştır. Çalışma sonuçları aşağıda sunulmuştur.

Birincil analizin sonuçları (Tedaviye alınan (ITT) popülasyon)

Çalışma 1 Çalışma 2 Favipiravir (N=301) Plasebo (N=322) Favipiravir (N=526) Plasebo (N=169) Vaka sayısı 288 306 505 163 Medyan [%95 GA] (saat) 84,2 [77,1; 95,7] 98,6 [94,6; 107,1] 77,8 [72,3; 82,5] 83,9 [76,0; 95,5] p-değeri (Peto-Peto-Prentice test) 0,004 _Bıı belge, güvenli elektronik imza ile imzal; 0,303 nınıştır_

11 / 17

|

ı

o

gj

Şekil 2. Birincil sonlanım noktasına göre Kaplan-Meier tablosu (ITT popülasyon, Çalışma 1)

Şekil 3. Birincil sonlanım noktasına göre Kaplan-Meier tablosu (ITT popülasyon, Çalışma 2)

Küresel faz III klinik çalışma (yetişkinler)

A tipi veya B tipi influenza hastalarında (640 hasta [Japonya'dan 467 hasta, Kore'den 55 hasta ve Tayvan'dan 118 hasta])), oseltamivir fosfata (5 gün boyunca günde iki kez 75 mg) karşıfavipiravir (dozaj, yetişkinler için onaylanmış dozajdan farklı olarak; 1. gün 1200 mg + 400mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 400 mg. Favipiravir'in onaylanmış dozu “1 günboyunca günde iki kez 1600 mg oral, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg oral”dır)ile yapılan global bir faz III klinik çalışma gerçekleştirildi. Primer influenza semptomlarınıhafifletmek için medyan süre (% 95 GA. Çalışma ilacına başladıktan sonra 7 primer influenzasemptomunu [öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, burun tıkanıklığı, ateşli hissetme, vücut ağrısı,yorgunluk] hafifletmek için gereken süre. Hafifleme, hasta günlüklerindeki tüm skorların 1 yada altına düştüğü ve 21,5 saat süreyle değişmediği kayıtlara göre araştırmacı tarafınca

70,4) ve oseltamivir fosfat grubu (380 hasta) için 51,2 saat (45,9; 57,6) olmuştur. Primer influenza semptomlarının zamanla hafifletilmesi için favipiravir'in oseltamivir fosfata olan riskoranı (% 95 GA) 0,818 (0,707; 0,948) idi ve favipiravir'in etkililiği gösterilmemiştir (p = 0,007,log-rank testi).

Japon olmayan popülasyonda faz II klinik çalışma

A tipi veya B tipi influenza hastalarında plasebo kontrollü, faz II bir çalışma yürütülmüştür (1000 mg / 400 mg günde iki kez: 1 gün boyunca günde iki kez 1000 mg, ardından 4 günboyunca günde iki kez 400 mg favipiravir oral uygulaması; 1200 mg / 800 mg günde iki kez: 1gün boyunca günde iki kez 1200 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 800 mg favipiraviroral uygulaması; plasebo, günde iki kez). Çalışmanın birincil sonlanım noktası, 6 primerinfluenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, burun tıkanıklığı, vücut ağrıları veyorgunluk) ve vücut sıcaklığını hafifletmek için gereken süredir. Hafifleme, tüm skorların 1veya altına düştükten sonra 21,5 saat veya daha uzun süreyle değişmeden kaldığı ve vücutsıcaklığının 20 ila <65 yaş için 38 °C'nin altına ve >65 yaş için 37.8 °C'nin altına düştüğü durumolarak tanımlanmıştır. Primer influenza semptomlarını hafifletmek için medyan süre (% 95GA); 1000 mg / 400 mg günde iki kez grubu (88 hasta) için 100,4 saat (82,4; 119,8), 1200 mg/ 800 mg günde iki kez grubu (121 hasta) için 86,5 saat (79,2; 102,1) ve plasebo grubu (124hasta) için 91,9 saat (70,3; 105,4) olmuştur. Favipiravir grubu ile plasebo grubu arasındaistatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktur (p>0,05, Gehan-Wilcoxon testi; çoklukarşılaştırmalar için genel tip I hata oranını düzenlemek için kullanılır).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Aşağıdaki tablo, 8 sağlıklı yetişkinde 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, daha sonra 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg, ardından 1 gün boyunca günde bir kez 600 mg (1600 mg / 600mg BID) oral uygulamadan sonra favipiravir'in farmakokinetik parametrelerini göstermektedir.

Favipiravirin farmakokinetik parametreleri

Doz C 1 C max EAA 1,2 T max3 T 1/24 (pg/mL) (pg.sa/mL) (sa) (sa) 1600 mg/ 600 mgBID 1. gün 64,56 (17,2) 446,09 (28,1) 1,5 (0,75; 4) 4,8±1,1 6. gün 64,69 (24,1) 553,98 (31,2) 1,5 (0,75; 2) 5,6±2,3

1 Geometrik ortalama (%CV) 2 1. gün: EAA 0 -» , 6. gün: EAAX 3 Medyan (minimum, maksimum) 4 Ortalama±SS

Belge Do ¹

Şekil 4. Favipiravir'in plazma konsantrasyonu - zaman çizelgesi

Aldehit oksidaz (AO) aktivitesinin az olduğu görülen sağlıklı bir yetişkine 7 gün boyunca birden fazla oral uygulamadan** sonra, değişmemiş ilacın tahmini EAA değeri 1. günde1452,73 pg.saat/mL ve 7. günde 1324,09 pg.saat/mL olmuştur.

** 1. günde 1200 mg + 400 mg, daha sonra 2. ve 6. günlerde günde iki kez 400 mg ve ardından 7. günde günde bir kez 400 mg. Favipiravir'in onaylanmış dozu “1 gün boyunca günde iki kez1600 mg oral, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg oraldır”.

Dağılım:

Maymunlara oral tek doz ²C-favipiravir uygulandığında, dokularda geniş bir şekilde dağılım görülmüştür. Her dokunun radyoaktivitesi, uygulamadan sonra 0,5 saat içinde zirve yapmış veplazmadaki radyoaktiviteye paralel olarak değişmiştir. Akciğer dokularındaki radyoaktiviteninplazmadakine oranı, uygulamadan sonra 0,5 saat içinde 0,51 olmuş ve enfeksiyon bölgesiolarak kabul edilen solunum dokularına ilaç hızla dağılmıştır. Böbrekte radyoaktivite 2,66 oranıile plazmadan daha yüksek olmuştur. Kemikler hariç her dokuda radyoaktivite, uygulamadansonraki 24 saat içinde zirve noktanın <% 2,8'ine düşmüştür.

Japon olmayan popülasyona ait sonuçlar

Favipiravir, 20 sağlıklı yetişkin erkek hastaya 1 gün boyunca günde iki kez 1200 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 800 mg (1200 mg / 800 mg BID)*** uygulandığında, spermadakiilacın geometrik ortalama konsantrasyonu 3. günde 18,341 pg/mL ve tedaviden sonraki ikincigünde 0,053 pg/mL olmuştur. Sperma seviyeleri tedavinin bitiminden sonraki 7 gün içinde tümhastalarda kantifikasyon sınırının (0,02 pg/mL) altına düşmüştür. Spermada ilaçkonsantrasyonunun plazmadakine oranı 3. günde ortalama 0,53 ve tedaviden sonraki ikincigünde ortalama 0,45 olmuştur.

*** Favipiravir'in onaylanmış dozu “1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg oral, ardından 4

Belge D_{(oR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys}

Serum protein bağlanma oranı 0,3 ila 30 pg/mL'de %53,4 ila 54,4'tür

(in vitro,

santrifüj ultrafiltrasyon).

Biyotransformasyon:

Favipiravir sitokrom P-450 (CYP) ile metabolize edilmez, çoğunlukla aldehid oksidaz (AO) ile metabolize edilir ve kısmen ksantin oksidaz (XO) ile hidroksillenmiş bir formda metabolizeolur. İnsan karaciğer mikrozomlarını kullanan çalışmalarda, hidroksilat oluşumu AOaktivitesinde bireyler arası maksimum 12 kat değişim ile 3,98 ila 47,6 pmol/mg protein/dakikaarasında değişmektedir. Hidroksilatlı formdan farklı bir metabolit olarak insan plazması veidrarında bir glukuronat konjugatı gözlenmiştir.

Eliminasyon:

Favipiravir esas olarak hidroksillenmiş bir form olarak idrar ile atılır ve az miktarda değişmemiş ilaç gözlenir. 6 sağlıklı yetişkinle yapılan bir 7 günlük oral çoklu doz çalışmasında****, sonuygulamadan sonraki 48 saat boyunca değişmemiş ilacın ve hidroksillenmiş formun kümülatifidrar atılım oranı sırasıyla %0,8 ve %53,1 olmuştur.

**** 1. günde 1200 mg + 400 mg, daha sonra 2. ve 6. günlerde günde iki kez 400 mg, ardından 7. günde günde bir kez 400 mg. Onaylanmış favipiravir dozu, “1 gün boyunca günde iki kez1600 mg oral, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg oraldır”.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar:

Favipiravir, hafif ve orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara (Child-Pugh sınıfı A ve B olan, her bir grupta 6 hasta) 1 gün boyunca günde iki kez 1200 mg, ardından 4gün boyunca günde iki kez 800 mg (1200 mg / 800 mg)***** doz rejiminde oral olarakuygulandığında, 5. günde Cmax ve EAA, sağlıklı yetişkinlerle karşılaştırıldığında hafif karaciğerfonksiyon bozukluğu olanlarda sırasıyla 1,6 kat ve 1,7 kat; orta derecede karaciğer fonksi yonbozukluğu olanlarda sırasıyla 1,4 kat ve 1,8 kat olmuştur.

Favipiravir şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara (Child-Pugh sınıfı C, 4 hasta) 1 gün boyunca günde iki kez 800 mg ardından 2 gün boyunca günde iki kez 400 mg (800 mg /400 mg BID)***** doz rejiminde oral olarak uygulandığında, 3. günde Cmax ve EAA, sağlıklıyetişkinlerle karşılaştırıldığında sırasıyla yaklaşık 2,1 kat ve 6,3 kat olmuştur.

***** Onaylanmış favipiravir dozu, “1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg oral, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg oraldır”.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan modellerinde terapötik etki

^J Bu belge Bu belge

15 / 17

Influenza virüsleri A (H7N9), A (H1N1) pdm09 veya A (H3N2) ile aşılanan fare enfeksiyonu modellerinde, 5 günlük oral <60 mg/kg/gün dozda favipiravir uygulamasıyla akciğerdokularında virüs titrelerinde azalma gözlenmiştir. Influenza virüsleri A (H3N2) veya A(H5N1) ile aşılanan fare enfeksiyonu modellerinde, 5 günlük oral 30 mg/kg/gün dozdafavipiravir uygulamasıyla terapötik etki gözlenmiştir. Influenza virüsü A (H3N2) ile aşılananSCID fare enfeksiyon modelinde, terapötik etki, 14 günlük oral 30 mg/kg/gün dozda favipiraviruygulamasıyla gözlenmiştir.

Hayvan çalışmalarında klinik maruziyete benzer ve ondan daha düşük düzeylerde maruziyet durumunda erken embriyonik ölüm (ratlar) ve teratojenisite (maymun, fare, rat ve tavşan)gözlenmiştir.

Jüvenil köpeklerde (8 haftalık) yapılan 1 aylık çalışmada letal dozdan daha düşük dozda (60 mg/kg/gün) verilmesinden 20 gün sonra ölüm vakaları gözlenmiştir. Jüvenil hayvanlarda (6günlük ratlar ve 8 haftalık köpeklerde) anormal yürüyüş, iskelet sistemi kas liflerinde atrofi vepapiller kaslarda dejenerasyon/nekroz/mineralizasyon bildirilmiştir.

Hayvan çalışmalarında ratlarda (12 haftalık) ve küçük köpeklerde (7-8 aylık) testislerde histopatolojik değişiklikler ve farelerde (11 haftalık) spermlerinde anormal bulgularbildirilmiştir. Uygulama sonlandırıldıktan sonra iyileşme veya iyileşmeye eğilim gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Povidon

Kolloidal silikon dioksit

Krospovidon

Sodyum stearil fümarat

Opadry sarı [hipromelloz, titanyum dioksit (E171), polietilen glikol / makrogol, sarı demir oksit (E172)].

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

40 tabletlik şeffaf PVC/PVDC /Aluminyum Folyo ambalajlarda kullanıma sunulmuştur.

16 / 176.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş.

Esenler/İSTANBUL Tel: 0 850 201 23 23Faks: 0 212 482 24 78E-mail: [email protected]

7. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2020/148

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.07.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17 / 17

¹

/ 17
²

/ 17