Favira 200 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FAVİRA® 200 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 200 mg favipiravir içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat............ 1,5 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Açık sarı, düz yuvarlak, film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1.Terapötik endikasyonları

Yeni veya yeniden ortaya çıkan influenza virüs enfeksiyonları (diğer anti-influenza virüs ajanlarının etkili olmadığı veya yetersiz olduğu olgularla sınırlıdır) tedavisinde endikedir.

4.2.Pozoloji ve uygulamaekli Pozoloji/Uygulama sıklıı ve süresi:

Erişkinlerde doz aşağıdaki şekilde verilir;

1. gün: sabah 1600 mg (8 tablet) ve akşam 1600 mg (8 tablet) olmak üzere günde iki kez 2-5. günler: sabah 600 mg (3 tablet) ve akşam 600 mg (3 tablet) olmak üzere günde iki kezverilir.

Kullanım süresi 5 gündür.

belge

1 / 22

Uygulamaekli:

FAVİRA® oral olarak alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezlii:

FAVİRA®'nın böbrek yetmezliği üzerine etkisi olup olmadığı bilinmemektedir.

Ancak gut hastaları veya gut öyküsü olan hastalar ve hiperürisemi hastaları dikkatli kullanmalıdır. (Bkz: Bölüm 4.4)

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda favipiravirin plazma düzeylerinde artışı bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 5.2)

Pediyatrik popülasyon:

FAVİRA®'nın etkililiği ve güvenliliği konusunda pediatrik hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

FAVİRA®, yaşlılarda fizyolojik işlevlerini azalttığından, hastanın genel koşulları izlenerek dikkatle uygulanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Favipiravire veya ilacın formülasyonunda bulunan herhangi bir içeriğe karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen kişilerde kullanılmamalıdır.

Gebe ya da gebelik şüphesi olan kadınlarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hayvan çalışmalarında erken embriyonik ölümler ve teratojenisite gözlenmesi sebebiyle gebe ya da gebelik şüphesi olan kadınlarda favipiravir kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3ve 4.6).

2 / 22

Gut hastaları ya da gut öyküsü olan hastalarda ve hiperürisemili hastalarda kan ürik asit seviyesi artabilir ve semptomlar ağırlaşabilir. Bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Favipiravirin onaylanmış dozaj ile etkinliğini ve güvenliliğini incelemek için herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır. Onaylanmış dozaj, influenza virüsü enfeksiyonu olanhastalarda plasebo kontrollü bir faz I/II klinik çalışmasının sonuçları ve Japonya ve diğerülkelerde yapılan çalışmalardan elde edilen farmakokinetik veriler temel alınarak tahminedilmiştir.

Japonya dışında yapılan farmakokinetik çalışmada karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda favipiravir plazma düzeylerinde artış bildirilmiştir. Nedensel ilişki bilinmemeklebirlikte, favipiravir dahil anti-influenza virüs ajanlarının uygulanmasından sonra anormaldavranış gibi psikonörotik semptomlar bildirilmiştir.

İnfluenza virüsü enfeksiyonu bakteriyel enfeksiyonlarla komplike olabilir veya influenza benzeri semptomlarla karıştırılabilir. Bakteriyel enfeksiyon durumunda veya bakteriyelenfeksiyon olduğundan şüpheleniliyorsa, anti-bakteriyel ajanların uygulanması gibi uygunönlemler alınmalıdır.

Çocukların ve reşit olmayanların tedavisi için, düşme gibi anormal davranışlardan kaynaklanan bir kaza durumunda önleyici bir yaklaşım olarak, hastalara / ailelerine, anti-influenza virüs ajanları ile tedaviye başladıktan sonra anormal davranış gelişebildiği vedolayısıyla ebeveynlerin çocukların / reşit olmayanların evde tedavi edildiklerinde en az 2gün boyunca yalnız bırakılmamaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. İnfluenzaensefalopatisi ile ilişkili benzer semptomlar bildirildiğinden, yukarıdaki ile aynı talimatverilmelidir.

FAVİRA® laktoz içermesinden dolayı, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4 / 22

4.5.Dier tıbbi ürünlerle etkileimler ve dier etkileimekilleri

Favipiravir, sitokrom P-450 (CYP) ile metabolize edilmez; çoğunlukla aldehid oksidaz (AO) tarafından ve kısmen de ksantin oksidaz (XO) tarafından metabolize edilir. FavipiravirAO ve CYP2C8'i inhibe eder, ancak CYP'yi uyarmaz (Bkz Bölüm 5.2).

Favipiravir, aşağıdaki ilaçlarla birlikte uygulandığında dikkatli kullanılmalıdır.

İLAÇLAR BELİRTİLER, SEMPTOMPLAR VE TEDAVİ MEKANİZMA VE RİSK FAKTÖRLERİ Pirazinamid Pirazinamid kandaki ürik asit seviyesini arttırır. Pirazinamid günde bir kez 1,5 gve FAVİPİRAVİR 1200 mg / 400 mggünde iki kez uygulandığı durumda,pirazinamid tek başına uygulandığındakan ürik asit seviyesi 11,6 mg/dl veFAVİPİRAVİR ile kombinasyon halinde13,9 mg/dl idi. Renal tübülde ürik asitin yenidenemilimi, ilave olarakartar. Repaglinid Repaglinidin kan seviyesi artabilir ve repaglinide karşı advers reaksiyonlarmeydana gelebilir. CYP2C8in inhibisyonu kandakirepaglinid seviyesiniarttırır. Teofilin Favipiravirin kan seviyesindeki miktarını arttırabilir ve favipiravire karşı adversreaksiyonlar meydana gelebilir. XO ile etkileşim favipiravirin kandakiseviyesini arttırabilir. Famsiklovir Sulindak Bu ilaçların etkililiği azalabilir. 3u belge AO'nun favipiravir tarafındaninhibisyonu, builaçların aktifformlarının kanseviyesindekimiktarını azaltabilir.

5 / 22

In vitro

: Favipiravir doza ve zamana bağlı bir şekilde geri dönüşü olmayan aldehid oksidaz (AO)'ı ve doza bağlı bir şekilde CYP2C8'i inhibe ettiği görülmüştür. Ksantin oksidaz (XO)için inhibisyon aktivitesi yoktur ve CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 için zayıfinhibisyon aktivitesi vardır. Hidroksillenmiş metabolit CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1ve 3A4'e zayıf inhibitör aktivite göstermiştir. Favipiravirin sitokrom P-450 (CYP) üzerindekiindükleyici etkisi gözlenmemiştir.

İlaç-İlaç Etkileşimi Klinik Çalışmalar:

Birlikte uygulanan ilaçların favipiravirin farmakokinetiği üzerine etkileri

Birlikte kullanılan ilaçve dozaj Favipiravir dozu n Dozlama zamanı Favipiravir için parametre oranı (%90 CI) (Birlikte uygulanan / tek başına uygulanan) Cmaks AUC Teofilin, 1-9 6.gün güne iki 10 6.gün 1,33 1,27 günde, günde iki kez 600 mg, [1,19, 1,48] [1,15, 1,40] kez 200mg 7 ila 10. günde 7gün 1,03 1,17 10. günde günde bir kez 600 mg [0,92, 1,15] [1,04, 1,31] bir kez 200mg Oseltamivir 6.gün 1 - 5 günde 5.gün 600 mg 0,98 1,01 günde iki kez 75 günde iki kez, mg, 6.gün günde bir 10 [0,87, 1,10] [0,91, 1,11] 6. günde günde kez 600mg bir defa 75mg Raloksifen 1.gün'de günde 1gün 1,00 1,03 1 -3 günde günde iki kez 1200 [0,90, 1,10] [0,95, 1,12] bir kez 60 mg1 mg, 2.gün iki 17 3gün 0,90 0,85 kez 800mg, [0,81, 0,99] [0,79, 0,93] 3.gün bir kez ctronik imza ile imzalanmıştır. ama Kodu: lZW56M0FyZrm 800mg \^McdP^6Q3NRZmxXS HY3 Belge Takip Adresi: ıttps ://www.turkiye.go v7. tr/s aglik-titck- ebys

6 / 22

Hidralazin 1 -5 günde,günde bir kez 5mg	1.gün 1200mg / 400mg, 2-4 güniki kez 400mg5. günde gündebir kez 400 mg	14	1.gün	0,99 [0,92,1.06]	0,99 [0,92, 1,07]
			5gün	0,96 [0,89, 1,04]	1,04 [0,96, 1,12]
1 Japon olmayan popülasyonun sonuç		arıdır.

Favipiravirin, birlikte uygulanan ilaçların farmakokinetiği üzerine etkileri

Birlikte kullanılan ilaçve dozaj Favipiravir dozu n Dozlama zamanı Favipiravir için parametre oranı (%90CI) (Birlikte uygulanan / tek başına uygulanan) Cmaks AUC Teofilin, 1-9 günde, gündeiki kez 200mg10. gündegünde bir kez200mg 6.gün güne iki kez 600 mg, 7 ila 10. günde bir kez 600 mg 10 7gün 0,93 [0,85, 1,01] 0,92 [0,87, 0,97] 10.gün 0,99 [0,94, 1,04] 0,97 [0,91, 1,03] Oseltamivir 1-5 gündegünde iki kez75 mg, 6. günde günde bir defa 75mg 5.gün 600 mg günde iki kez, 6.gün günde birkez 600mg 10 6.gün 1,10 [1,06, 1,15] 1,14 [1,10, 1,18] Asetaminofen 1-5 günde,günde bir kez650mg1 rnıa Kodu: lZW56M0FyZ 1.gün iki kez 1200 mg, 2-4 güngünde iki kez 800mg, 5. gün, günde , . , Bu belge., güvenli elel bir kez 800mg 28 tronik imz IY3 1gün 1,03 [0,93, 1,14] 1,16 [1,08, 1,25] 5gün ıile imzalanmıştır.Belge Takip Adresi:h 1,08 [0,96, 1,22] tps ://www.turkiye.go'\ 1,14 [1,04, 1,26] .tr/saglik-titck-ebys

7 / 22

Noretindron / Etinilestradiolkombinasyonu1-5 günde,günde bir kez1mg/0.035mg1 1. gün günde iki kez 1200 mg2-4 gün günde ikikez 800mg, 5.gün, günde birkez 800mg 25 12.gün2 1,23 [1,16, 1,30] 1,47 [1,42, 1,52] 12.gün3 1,48 [1,42, 1,54] 1,43 [1,39, 1,47] Repaglinid 13 gün, günde0,5 mg 1.gün, günde iki kez 1200 mg, 2-4gün günde iki kez800 mg, 5. Güngünde bir kez 800mg 17 13.gün 1,28 [1,16, 1,41] 1,52 [1,37, 1,68] Hidralazin 1-5 günde,günde bir kez5mg 1.gün 1200mg / 400mg, 2-4 güngünde iki kez 800mg, günde iki kez5. gün, günde birkez 400 mg 14 1gün 0,73 [0,67, 0,81] 0,87 [0,78, 0,97] 5gün 0,79 [0,71, 0,88] 0,91 [0,82, 1,01]

1 Japon olmayan popülasyon sonuçlarıdır. 2 Noretindon 3 Etinilestradiol

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: X

8 / 22

Çocuk dourma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doum kontrolü (Kontrasepsiyon)

FAVİRA®'yı çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara uygularken, tedaviye başlamadan önce negatif gebelik testi sonucunu onaylanmalıdır. Tedavi sırasında hamileliktenşüpheleniliyorsa, tedaviyi derhal bırakılmalıdır.

Tedavi sırasında ve tedavi sonlanımından sonraki 7 gün boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

FAVİRA®, gebe veya gebelik şüphesi olan kadınlara uygulanmaz. Klinik maruziyete benzer veya daha düşük maruziyet düzeylerine sahip hayvan çalışmalarında erken embriyonikölümler (sıçanlar) ve teratojenisite (maymunlar, fareler, sıçanlar ve tavşanlar)gözlemlenmiştir.

Favipiravir'in gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

Favipiravir gebelik döneminde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Hidroksillenmiş bir form olan favipiravirin ana metabolitinin anne sütüne dağıldığı gösterilmiştir. Bu nedenle emziren kadınlarda FAVİRA® uygulanırken emzirmedurdurulmalıdır.

Üreme yetenei/Fertilite

Favipiravir sperm içerisinde dağılır. Bu tıbbi ürün erkek hastalara uygulanırken tedavi sırasında ve tedavi sonlanımından sonraki 7 gün süresince en etkili kontrasepsiyonmetodunun (erkekler kondom kullanmalıdır) kullanılması gerekliliği ve tüm riskler ile ilgilihasta bilgilendirmelidir.

Hayvan çalışmalarında, sıçanlarda (12 haftalık) ve genç köpeklerde (7 ila 8 aylık) testiste histopatolojik değişiklikler ve farelerde (11 haftalık) anormal sperm bulguları bildirilmiştir.İlaç kesildikten sonra bu çalışmalarda iyileşme veya iyileşme eğilimi gözlenmiştir.

9 / 22

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Favipiravir dahil anti-influenza virüs ajanlarının uygulanmasından sonra anormal davranış gibi psikonörötik semptomlar bildirildiğinden ve bulanık görmeye de nedenolabileceğinden hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmaları konusundauyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Tüm ilaçlarda olduğu gibi, FAVİRA®'nın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

FAVİRA® hiçbir zaman onaylanmış dozaj ile verilmemiştir. Japon klinik çalışmalarında ve global faz III çalışmasında (onaylanan dozajdan daha düşük doz seviyeleri ile yapılançalışmalar), güvenlik açısından değerlendirilen 501 hastanın 100'ünde (%19,96) (anormallaboratuvar test değerleri dahil) advers reaksiyonlar gözlenmiştir.

Başlıca advers 24 hastada (%4,79) kan ürik asit seviyesinin artması, 24 hastada (%4,79) ishal, 9 hastada (%1,80) nötrofil sayısında azalma, 9 hastada (1,80) AST (GOT) artışınıiçermiştir. %), 8 hastada (%1,60) ALT (GPT) artışı olarak belirtilmiştir.

Diğer anti-influenza virüsü ajanları (benzer ilaçlar) ile aşağıdaki klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar dikkatle izlenmeli ve herhangi bir anormallik gözlenirsetedavi kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Beyaz kan hücresi sayısında azalma, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Şok anafilaksi ^e^^e' gü^yenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

10 / 22

Psikiyatrik hastalıklar:

Bilinmiyor: Nörolojik ve psikiyatrik belirtiler (bilinç bozukluğu, anormal davranış, delirium, halüsinasyon, sanrı, konvülsiyon vb.)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar:

Bilinmiyor: Zatürre

Gastrointestinal hastalıklar:

Bilinmiyor: Hemorajik kolit

Hepatobiliyer hastalıklar:

Bilinmiyor: Hepatit fulminan, karaciğer fonksiyon bozukluğu, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz (TEN), okülomukokutanoz sendrom (Stevens-Johnson Sendromu)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Bilinmiyor: Akut böbrek hasarı

Aşağıda yer alan advers reaksiyonlar, Japon klinik çalışmalarında ve küresel faz III klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyonlardır (onay dozundan daha düşük doz seviyeleriyleyapılan çalışmalar). Bu advers reaksiyonlar meydana gelirse, semptomlara göre uygunönlemler alınmalıdır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Nötrofil sayısında azalma, beyaz kan hücresi sayısında azalma

Yaygın olmayan: Beyaz kan hücresi sayısında artış, retikülosit sayısında azalma, monosit

artışı

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Bulanık görme, göz ağrısı

11 / 22

Kulak ve kulak içi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Supraventiküler ekstrasistoller

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Kanda ürik asit artışı, kan trigliserit artışı

Yaygın olmayan: İdrarda glikoz varlığı, kan potasyumunda azalma

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Astım, orofaringeal ağrı, rinit, nazofarenjit, tonsilde polip

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: İshal (%4,79)

Yaygın olmayan: Bulantı, kusma, karın ağrısı, karın rahatsızlığı, duodenum ülseri, hematokezya, gastrit, disguzi

Hepatobiliyer Hastalıklar:

Yaygın: AST (GOT) artışı, ALT (GPT) artışı, y-GTP artışı Yaygın olmayan: Kan ALP artışı, kan bilirubin artışı

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan: Pigmentasyon, morarma, döküntü, egzama, kaşıntı

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: İdrarda kan, kan CPK düzeylerinde artış

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

12 / 22

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9.Doz aımı ve tedavisi

Aşırı dozda alınması durumunda toksik yan etkilere yol açabilir. Özel bir antidotu olmadığından semptomatik tedavi yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller, direkt etkili antiviraller,

ATC kodu: J05AX27

Etki mekanizması

Favipiravirin hücrelerde bir ribosil trifosfat formuna (favipiravir RTP) metabolize olduğu ve favipiravir RTP'nin influenza viral replikasyonunda yer alan RNA polimerazı seçici olarakinhibe ettiği düşünülmektedir. İnsan DNA polimerazları a, P, y'ya karşı aktivite ile ilgiliolarak, favipiravir RTP (1000 pmol/l) a üzerinde inhibitör etki göstermez, a üzerinde %9,1-13,5 inhibitör etki ve y üzerinde % 11,7-41,2 inhibitör etki gösterir. İnsan RNA polimeraz IIüzerindeki favipiravir RTP'nin inhibitör konsantrasyonu (IC 50) 905 pmol/l'dir.

İn vitroantiviral aktivite:

Favipiravir tip A ve tip B influenza virüs laboratuvar suşlarına 0,014-0,55 pg/ml EC 50 değerlerinde antiviral aktivite göstermiştir.

Adamantanlara (amantadin, rimantadin), oseltamire veya zanamivire direçli suşlar da dahil olmak üzere mevsimsel tip A ve tip B influenza virüslerine karşı EC 50 değerleri sırasıyla0,03-0,94 ve 0,09-0,83 pg/ml idi.

Yüksek patojenik suşları da (H5N1 ve H7N9) kapsayacak şekilde domuz orijinli ve kuş orijinli tip A influenza virüslerine (adamantan, oseltamivir veya zanamivire dirençli suşlardahil olmak üzere) karşı EC 50 değerleri 0,06-3,53 pg/ml idi.

13 / 22

Adamantanlara, oseltamivire ve zanamivire dirençli tip A ve tip B influenza virüslerine karşı EC 50 değerleri 0,09-0,47 p,g/ml idi ve herhangi bir çapraz direnç gözlenmemiştir.

Direnç:

Favipiravir varlığında 30 pasajdan sonra A tipi influenza virüslerinin favipiravire duyarlılığında herhangi bir değişiklik gözlenmemiş ve dirençli virüs seçilmemiştir. Globalfaz III çalışması da dahil olmak üzere klinik çalışmalarda favipiravir dirençli influenzavirüsleri oluşması ile ilgili bilgi elde edilmemiştir.

Klinik Çalışmalar

Japon olmayan popülasyona ait sonuçlar

A tipi veya B tipi influenza hastalarında plasebo kontrollü bir faz I/II çalışması yapılmıştır. (1800 mg/800 mg günde iki kez (BID), 1 gün boyunca günde iki kez favipiravir 1800 mgoral uygulama, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 800 mg; 2400 mg/600 mg günde üçkez (TID), 1 gün boyunca 2400 mg + 600 mg + 600 mg favipiravir oral uygulaması, ardından4 gün boyunca günde üç kez 600 mg)

Birincil influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, burun tıkanıklığı, vücut ağrıları ve ağrılar, yorgunluk) ve vücut sıcaklığını hafifletmek için gereken süre ilgili olarak,favipiravir 1800 mg/800 mg BID (101 hasta), influenza semptomlarını hafifletmedeplaseboya kıyasla önemli bir farklılık göstermiştir (88 hasta) (p = 0,01, Gehan-Wilcoxontesti), ancak favipiravir 2400 mg / 600 mg (TID) (82 hasta) önemli farkı gösteremedi (p =0,414, Gehan Wilcoxon testi).

14 / 22

A tipi veya B tipi influenza hastalarında iki plasebo kontrollü faz III çalışması (1 gün boyunca günde iki kez favipiravir 1800 mg oral uygulama, ardından 4 gün boyunca gündeiki kez 800 mg [1800 mg / 800 mg (BID)]) primer influenza semptomlarını hafifletmek içingereken süre

(Çalışma 1.(Çalışma 2.

tüm influenza semptomlarının hiç olmaması veya hafif olması ve ateşin her ikiside en az 21,5 saat korunarak düzelmesi olarak tanımlanmıştır.) tanımlanması için yapılmıştır.

Primer Analizlerin Sonuçları (tedavi edilen popülasyon)
	Çalışma 1		Çalışma 2
	Favipiravir (N=301)	Plasebo (N=322)	Favipiravir (N=526)	Plasebo (N=169)
Vaka sayısı	288	306	505	163
Medyan [%95 CI] (saat)	84,2 [77,1, 95,7]	98,6 [94,6, 107,1]	77,8 [72,3, 82,5]	83,9 [76,0, 95,5]
p-değeri mıa Kodu: lZW56M0FyZı	ıxXS3kOZW56Q3NRZmxXSHY3-Belge Takit		0,303 Adred:https://www. turkive.gov.tr/saglik-titek-ebvs—

15 / 22

Şekil 2.

Çalışma 1'de 6 primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, burun tıkanıklığı vücut ağrıları ve ağrılar, yorgunluk ve ateşin düzelmesi için gereken süre

Şekil 3.

Çalışma 2'de hafifletme, tüm influenza semptomlarının hiç olmaması veya hafif olması ve ateşin her ikisi de en az 21,5 saat korunarak düzelmesi olarak tanımlandı.

Global faz III klinik çalışma (yetişkinler)

A veya B tipi influenza hastalarında (640 hasta (Japonya'da 467 hasta, Kore'de 55 hasta ve

rp ıı i ıo t x \ Buıbelg^gürenlijSİektranikimza^le i«mz*alanmıştır.i.. in_TTTi/r -

Bdge Doğruca™ da^iMSOS^M^S^^

¹ ^v^avm _s^küf_P^esse^lw^faz4^I . ^a^lııması₁t⁽⁵eigüⁿ

boyunca günde iki kez 75 mg) yapılmıştır.

16 / 22

Primer influenza semptomlarını (Primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, yorgunluk, baş ağrısı, burun tıkanıklığı, vücut ağrıları ve ağrı) ve vücut sıcaklığını"hafifletmek" için gereken süre, hafiflemenin ve sıcaklığın değişmediği durum olaraktanımlanmış, sayı 1 veya altına düştükten sonra 20 ila < 65 yaş için sıcaklık 38,0 °C'ın altınave >65 yaş hastalar için 37,8 °C'in altına düşmüştür.) hafifletmek için ortalama süre (% 95Cl), favipiravir grubu (377 hasta) için 63,1 saat (55,5, 70,4) ve oseltamivir fosfat grubu (380hasta) 51,2 saat (45,9, 57,6) idi.

Primer influenza semptomlarını hafifletmek için favipiravir'in oseltamivir fosfata tehlike oranı (%95 Cl) 0,818 (0,707, 0,948) idi ve favipiravir'in etkinliği kanıtlanmadı (p = 0,007,log-rank testi)

Japon olmayan yetişkinlerde faz II klinik çalışma

A tipi veya B tipi influenza (1000 mg / 400 mg BID, 1 gün boyunca günde iki kez 1000 mg favipiravir oral uygulaması, 4 gün boyunca günde iki kez 400 mg; 1200 mg / 800 mg BIDoral 1 gün boyunca günde iki kez favipiravir 1200 mg ardından 4 gün boyunca günde iki kez800 mg; günde iki kez plasebo) Primer influenza semptomları hafifletme için 1000 mg / 400mg BID grubu (88 hasta)için ortalama süre (% 95 CI) 100.4 saat (82,4, 119,8), 1200 mg /800 mg BID grubu (121 hasta) için 86.5 saat (79,2, 102,1) ve plasebo grubu (124 hasta) için91,9 saat (70,3, 105,4) dir. Favipiravir grubu ve plasebo grubu arasında istatistiksel olarakanlamlı fark yoktur (p> 0,05, Gehan-Wilcoxon testi; A genel tip I hatasını düzenlemek içinçoklu karşılaştırmalar için adım azaltma yaklaşımı kullanılmıştır).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler:

Emilim:

Aşağıdaki tablo, 8 sağlıklı yetişkinde 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, daha sonra 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg, ardından 1 gün boyunca günde bir kez 600 mg(1600 mg / 600 mg BID) oral uygulamadan sonra favipiravir'in farmakokinetikparametrelerini göstermektedir.

17 / 22

Favipiravirin Farmakokinetik Parametreleri

Doz		Cmaks	AUC	Tmaks	T1/2
		(mcg/ml)	(mcg- saat/ml)	(saat)	(saat)
		64,56	446,09	1,5
1600 mg/					4,8 ± 1,1
600 mg	1gün	(17,2)	(28,1)	(0,75, 4)
BID
	6.gün	64,69	553,98	1,5	5,6 ± 2,3
		(24,1)	(31,2)	(0,75, 2)

Aldehit oksidaz (AO) aktivitesinin az olduğu görülen sağlıklı bir yetişkine 7 gün boyunca birden fazla oral uygulamadan sonra, değişmemiş ilacın tahmini EAA değeri 1. günde1452,73 |ig.saat/mL ve 7. günde 1324,09 |ig*saat/ml olmuştur.

Dağılım:

- -Bu belge

Belge Do;P[^oSlıP^lmayanI^pâS^üİ^asyona5 fâflöSİftÇBBelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

18 / 22

Favipiravir, 20 sağlıklı yetişkin erkek deneğe 1 gün boyunca günde iki kez 1200 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 800 mg (1200 mg / 800 mg BID) uygulandığında,semendeki ilacın geometrik ortalama konsantrasyonu 18,341 idi. 3. günde mcg/ml vetedaviden sonraki ikinci günde 0,053 mcg/ml olarak bulundu. Sperm seviyeleri tedavininbitiminden sonraki 7 gün içinde tüm deneklerde nicelik sınırının (0,02 mcg/ml) altına düştü.Spermada ilaç konsantrasyonunun plazmadakine ortalama oranı 3. günde 0,53 ve tedavidensonraki ikinci günde 0,45 idi.

Serum protein bağlanma oranı 0,3 ila 30 mcg/ml'de %53,4 ila 54,4 (in vitro, santrifüj ultrafiltrasyon) idi.

Hayvan verileri:

Tek bir ¹⁴C-favipiravir dozu maymunlara oral olarak uygulandığında, dokularda geniş bir şekilde dağıtıldı. Her dokunun radyoaktivitesi uygulamadan 0,5 saat sonra zirve yaptı veplazmada radyoaktiviteye paralel olarak değişti. Akciğer dokularındaki radyoaktivitenin,plazmadakine oranı uygulamadan 0,5 saat sonra 0,51 idi ve ilaç hızla enfeksiyon bölgesiolarak kabul edilen solunum dokularına dağıtıldı. Böbrek radyoaktivitesi 2,66 oranıylaplazmadan daha yüksekti. Kemikler hariç her dokudaki radyoaktivite, uygulamadan sonraki24 saat içinde zirvenin %2,8'ine düştü.

Biyotransformasyon:

Favipiravir sitokrom P-450 (CYP) ile metabolize edilmez, çoğunlukla aldehid oksidaz (AO) ile metabolize edilir ve kısmen ksantin oksidaz (XO) ile hidroksillenmiş bir formdametabolize olur. İnsan karaciğer mikrozomlarını kullanan çalışmalarda, hidroksilat oluşumuAO aktivitesinde bireyler arası maksimum 12 kat değişim ile 3,98 ila 47,6 pmol/mgprotein/dakika arasında değişmektedir. Hidroksilatlı formdan farklı bir metabolit olarakinsan plazması ve idrarında bir glukuronat konjugatı gözlenmiştir.

Eliminasyon:

Favipiravir esas olarak hidroksillenmiş bir form olarak idrar ile atılır ve az miktarda değişmemiş ilaç gözlenir. 6 sağlıklı yetişkinle yapılan bir 7 günlük oral çoklu dozçalışmasında*, son uygulamadan sonraki 48 saat boyunca değişmemiş ilacın ve

Belge Do

hidroksillenmiş formun kümülatif idrar atılım oranı sırasıyla %0,8 ve %53,1 olmuştur.

19 / 22

* l.günde 1200 mg + 400 mg, daha sonra 2. ve 6. günlerde günde iki kez 400 mg, ardından 7. Günde bir kez 400 mg. Onaylanmış favipiravir dozu, ''1 gün boyunca günde iki kez 1600mg oral, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg oraldir''.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Favipiravir, hafif ve orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan (Child-Pugh sınıflaması A ve B, her biri 6 hasta) 1 gün boyunca günde iki kez 1200 mg, ardından 4 günboyunca günde iki kez 800 mg (1200 mg/800 mg) olan hastalara oral olarak uygulandığında)sağlıklı yetişkin deneklerle karşılaştırıldığında, 5. günde C_mak_s ve EAA hafif karaciğer

fonksiyon bozukluğu olanlarda sırasıyla yaklaşık 1,6 kat ve 1,7 kat ve orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sırasıyla 1,4 kat ve 1,8 kat olmuştur.

Favipiravir şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan (Child-Pugh sınıflaması C, 4 denek) 1 gün boyunca günde iki kez 800 mg ardından 2 gün boyunca günde iki kez 400 mg (800mg/400 mg BID) oral yoldan verildiğinde, sağlıklı yetişkin deneklerle karşılaştırıldığında, 3.günde C_mak_s ve AUC sırasıyla yaklaşık 2,1 kat ve 6,3 kat olmuştur.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda favipiravirin plazma düzeylerinde artışı bildirilmiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnfluenza virüsleri A, (H7N9), A (H1N1) pdm09 veya A (H3N2 ile aşılanmış fare enfeksiyon modellerinde <60 mg / kg / gün dozunda favipiravirin 5 günlük oral uygulama ile, akciğerdokularında virüs titrelerinin azalması gözlenmiştir. İnfluenza virüsleri A ile (H3N2) veyaA (H5N1), aşılanmış fare enfeksiyon modellerinde terapötik etki bir Favipiravirin 5 günlükoral yolla 30 mg / kg / gün doz uygulanmıştır. İnfluenza ile virüs A (H3N2) aşılanmış birSCID fare enfeksiyon modelinde, favipiravirin 30 mg / kg / gün dozunda oral uygulaması

terapötik etki 14 gün gözlenmiştir.

20 / 22

Hayvan çalışmalarında klinik maruziyete benzer ve ondan daha düşük düzeylerde maruziyet durumunda erken embriyonik ölüm (ratlar) ve teratojenisite (maymun, fare, rat ve tavşan)gözlenmiştir.

Jüvenil köpeklerde (8 haftalık) yapılan 1 aylık çalışmada letal dozdan daha düşük dozda (60 mg/kg/gün) verilmesinden 20 gün sonra ölüm vakaları gözlenmiştir. Jüvenil hayvanlarda (6günlük ratlar ve 8 haftalık köpeklerde) anormal yürüyüş, iskelet sistemi ve kas sistemiliflerinde atrofi ve papiler kaslarda dejenerasyon/nekroz/mineralizasyon bildirilmiştir.Hayvan çalışmalarında ratlarda (12 haftalık) ve küçük köpeklerde (7-8 aylık) testislerdehistopatolojik değişiklikler ve farelerde (11 haftalık) spermlerinde anormal bulgularbildirilmiştir. Uygulama sonlandırıldıktan sonra iyileşme veya iyileşmeye eğilimgözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Povidon

Kolloidal silikon dioksit Hidroksipropil selülozKrospovidonSodyum stearil fumaratDeiyonize su

Opadry II YELLOW (içeriği: hipromelloz, titanyum dioksit, laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı), polietilen glikol, sarı demir oksit)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler'

25^oC altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

21 / 22

6.5. Ambalajın nitelii ve içerii

10 film tablet içeren Alüminyum-PVC blister ambalajda ve her kutuda 4 blister olarak kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve dier özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ''Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'' ve ''Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

TOBİO NOVELFARMA İlaç San ve Tic. Ltd. Şti.

Ümraniye/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2020/147

9İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.07.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22 / 22