Favicovir 200 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

^ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FAVİCOVİR 200 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film tablet 200 mg Favipiravir içermektedir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film Tablet

Sarı renkli, bikonveks film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Yeni veya yeniden ortaya çıkan influenza virüs enfeksiyonları (diğer anti-influenza virüs ajanlarının etkili olmadığı veya yetersiz olduğu olgularla sınırlıdır) tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde doz aşağıdaki şekilde verilir:

- 1. gün: sabah 1600 mg (8 tablet) ve akşam 1600 mg (8 tablet) olmak üzere günde iki kez

- 2-5. günler: sabah 600 mg (3 tablet) ve akşam 600 mg (3 tablet) olmak üzere günde iki kezverilir.

Kullanım süresi 5 gündür.

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanım içindir. Aç veya tok karnına alınır.

1 / 17

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinde kullanımı konusunda veri mevcut değildir. Ancak gut hastaları ya da gut öyküsü olan hastalarda ve hiperürisemili hastalarda (kan ürik asit seviyesi artabilir ve semptomlarağırlaşabilir) dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinde favipiravir plazma düzeylerinde artış gözlendiğinden dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Favipiravir çocuklarda denenmemiştir. Pediyatrik popülasyonda kullanımı mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlıların fizyolojik fonksiyonları yavaşladığından FAVİCOVİR, bu hastaların genel durumlarını izleyerek dikkatli verilmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Favipiravir veya ilacın içerdiği maddelerin (bölüm 6.1'de listelenmiştir) herhangi birinekarşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde,

• Gebe iseniz veya gebelik şüphesi durumunda (hayvan çalışmalarında erkenembriyonik ölümler ve teratojenisite gözlenmiştir) kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

2 / 17

Favipiravir yeni veya yeniden ortaya çıkan virüs enfeksiyonları için kullanılmamıştır. Advers olaylar ve klinik çalışma sonuçlarına ilişkin bilgiler onaylanan dozdan daha düşük dozlarlayürütülen Japon klinik çalışmalarına dayanmaktadır.

Favipiravirin onaylanmış dozaj ile etkililiğini ve güvenliliğini incelemek için herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır. Onaylanan dozaj, influenza virüsü enfeksiyonu olan hastalardaplasebo kontrollü bir faz I / II klinik çalışmasının sonuçlarına ve Japon ve denizaşırıçalışmalardan elde edilen farmakokinetik verilere dayanılarak tahmin edilmiştir. Japonyadışında yapılan farmakokinetik çalışmada karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalardafavipiravir plazma seviyesinin arttığı bildirilmiştir (Bknz. Bölüm 5.2).

Gut hastaları ya da gut öyküsü olan hastalarda ve hiperürisemili hastalarda kan ürik asit seviyesi artabilir ve semptomlar ağırlaşabilir. Bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Nedenselilişki bilinmemekle birlikte, favipiravir dahil anti-influenza virüs ajanlarınınuygulanmasından sonra anormal davranış gibi psikonörotik semptomlar bildirilmiştir.

Çocukların ve reşit olmayanların tedavisi için, düşme gibi anormal davranışlardan kaynaklanan bir kaza durumunda önleyici bir yaklaşım olarak, hastalara / ailelerine, anti-influenza virüs ajanları ile tedaviye başlandıktan sonra (i) anormal davranış gelişebildiği ve(ii) dolayısıyla ebeveynlerin çocukların / reşit olmayanların evde tedavi edildiklerinde en az 2gün boyunca yalnız bırakılmamaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. İnfluenzaensefalopatisi ile ilişkili benzer semptomlar bildirildiğinden, yukarıdaki ile aynı talimatverilmelidir.

İnfluenza virüs enfeksiyonları bakteriyel enfeksiyonlarla komplike olabilir veya influenza benzeri semptomlarla karışabilir. Bakteriyel enfeksiyon mevcudiyetinde veya şüphesidurumunda, anti-bakteriyel ajanların verilmesi gibi uygun önlemler alınmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Favipiravir, sitokrom P-450 ile metabolize olmayıp, aldehid oksidaz ile metabolize olmakta ve kısmen de ksantin oksidaz ile metabolize edilmektedir. Favipiravir, aldehid oksidazı veCYP2C8'i inhibe etmekte, fakat sitokrom P-450'yi uyarmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.2).

3 / 17

Favipiravir, aşağıdaki ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır:

İlaçlar Belirtiler, semptomlar ve tedavi Mekanizma ve risk faktörleri Pirazinamid Kanda ürik asit düzeylerinde yükselme gözlenir. Günde tek doz I, 5 g pirazinamid ve 1200mg/400mg favipiravir verildiğinde kan ürikasit düzeyi 13,9 mg/dL iken,pirazinamid tek başına verildiğinde II, 6 mg/dL idi. Ürik asitin renal tübüllerde reabsorpsiyonu aditif olarakartmaktadır. Repagliind Kanda repaglinid düzeyleri artabilir ve repaglinide bağlı advers etkilergözlenebilir. CYP2C8 inhibisyonu kanda repaglinid düzeylerini yükseltir Teofilin Favipiravir kan düzeylerinde artış olabilir ve favipiravir'e bağlı adversetkilerde artış olabilir. Ksantin oksidaz ile etkileşim sonucu kan favipiravirdüzeyleri yükselebilir. Famsiklovir, Sulindak Bu ilaçların etkililiği azalabilir Favipiravir ile ksantin oksidaz inhibisyonu, famsiklovir vesulindak'ın kan düzeylerindeazalmaya yol açabilir

Favipiravir,

in vitro

olarak, doza ve zamana bağlı bir şekilde AO'yu geri dönüşümsüz olarak inhibe etmiş ve doza bağlı bir şekilde CYP2C8'i inhibe etmiştir. XO için inhibitör aktiviteyoktur ve CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 için zayıf inhibitör aktivite vardır.Hidroksillenmiş metabolit; CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4'e zayıf inhibitöraktivite göstermiştir, Favipiravirin CYP üzerinde indükleyici etkisi gözlenmemiştir.

İlaç etkileşim klinik çalışmaları:

Birlikte kullanılan ilaçların favipiravir farmakokinetiği üzerine etkileri

Birlikte kullanılan ilaç ve dozu	Favipiravir dozu	n	Dozlama zamanı	Favipiravir parametreleri oranı (%90GA) (Birlikteuygulanan / tek başınauygulanan)
				Cmaks	EAA
1-9.günler günde 2 kez 200 mg ve 10. güngünde tek doz 200 mgteofilin	6.gün günde 2 kez 600 mg ve 7-10.günler günde 1 kez600 mg	10	6. gün	1,33 (1,19-1,48)	1,27 (1,15-1,40)
			7. gün	1,03 ( 0,92-1,15)	1,17 (1,04-1,31)

4 / 17

1-5. günler günde 2 kez 75 mg ve 6. güntek doz 75 mgoseltamivir 5.gün günde 2 kez 600 mg ve 6. güngünde 1 kez 600 mg 10 6. gün 0,98 (0,87-1,10) 1,01 (0,9-1,11) 1-3.günler günde tek doz 60 mg raloksifen* 1.gün günde 2 kez 1200 mg, 2. güngünde 2 kez 800 mgve 3. gün günde tekdoz 800 mg 17 1. gün 1,00 (0,90-1,10) 1,03 (0,95-1,12) 3. gün 0,90 (0,81-0,99) 0,85 (0,79-0,93) 1-5.günl er günde tek doz 5 mg hidralazin 1.gün 1200 mg/400 mg, 2-4. günlergünde 2 kez 400 mgve 5. günde gün tekdoz 400 mg 14 1. gün 0,99 (0,92-1,06) 0,99 (0,92-1,07) 5. gün 0,96 (0,89-1,04) 1,04 (0,94-1,12)

*Japon olmayan popülasyonun sonuçlarıdır.

Favipiravirin birlikte kullanılan ilacın farmakokinetiği üzerine etkileri

Birlikte kullanılan ilaç ve dozu Favipiravir dozu n Dozlama zamanı Favipiravir için parametre oranı (%90 GA) (Birlikteuygulanan /tek başınauygulanan) Cmaks EAA 1-9.günler günde 2 kez 200 mg ve 10.günde gün tek doz200 mg teofilin 6.gün günde 2 kez 600 mg ve 7-10. günlergünde 1 kez 600 mg 10 7. gün 0,93 ( 0,85-1,01) 0,92 (0,87-0,97) 10. gün 0,99 ( 0,94-1,04) 0,97 (0,91-1,03) 1-5.günler günde 2 kez 75 mg ve 6.günde gün tek doz75 mg oseltamivir 5.gün günde 2 kez 600 mg ve 6. günler günde 1kez 600 mg 10 6. gün 1,10 (1,06-1,15) 1,14 (1,10-1,18) 1-5. günler günde tek doz 650 mgasetaminofen* 1.gün günde 2 kez 1200 mg, 2-4. günler günde 2kez 800 mg ve 5. güngünde tek doz 800 mg 28 1. gün 1,03 ( 0,93-1,14) 1,16 (1,08-1,25) 5. gün 1,08 ( 0,96-1,22) 1,14 (1,04-1,26) 5.günler günde tek doz 1 mg/0.035 1.gün günde 2 kez 1200 mg, 2-4. günler günde 2 25 12. gün (noretindron) 1,23 (1,16-1,30) 1,47 (1,42-1,52)

5 / 17

mg noretindron/ etinilöstradiol* kez 800 mg ve 5. gün günde tek doz 800 mg 12. gün (etinil östradiol) 1,48 ( 1,42-1,54) 1,43 (1,39-1,47) 13.gün günde tek doz 0.5 mgrepaglinid* l.gün günde 2 kez 1200 mg, 2-4. günler günde 2kez 800 mg ve 5. güngünde tek doz 800 mg 17 13. gün 1,28 (1,16-1,41) 1,52 (1,37-1,68) 1-5. günler günde tek doz 5 mghidralazin l.gün 1200 mg/400 mg, 2-4. günler günde 2 kez400 mg ve 5. gün gündetek doz 400 mg 14 1. gün 0,73 (0,67-0,81) 0,87 (0,78-0,97) 5. gün 0,79 (0,71-0,88) 0,91 (0,82-1,01)

*Japon olmayan popülasyonun sonuçlarıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda tedaviye başlamadan önce gebelik testi yapılarak sonucun negatif olduğu tespit edilmelidir. Kişiye riskler çok iyi bir şekildeanlatılmalı ve tüm riskler ile ilgili hasta bilgilendirilmelidir. Tedavi sırasında ve tedavininbitiminden sonraki 7 gün boyunca en etkin kontraseptif yöntem kullanılmalıdır. Tedavisırasında gebelik şüphesi olur ise tedavi derhal kesilmeli ve doktora başvurulmalıdır.

Gebelik dönemi

Favipiravir gebelik veya gebelik şüphesi durumunda kullanılmamalıdır. Hayvan çalışmalarında klinik maruziyete benzer ve ondan daha düşük düzeylerde maruziyetdurumunda erken embriyonik ölüm (ratlar) ve teratojenisite (maymun, fare, rat ve tavşan)gözlenmiştir.

Favipiravir'in gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

Favipiravir gebelik döneminde kontrendikedir.

6 / 17

Laktasyon dönemi

Laktasyon döneminde FAVİCOVİR verildiğinde, emzirmeye ara verilmelidir. FAVİCOVİR'in majör metaboliti hidroksile formu anne sütünde bulunmuştur.

Üreme yeteneği/Fertilite

Favipiravir sperm içerisinde dağılır. Bu tıbbi ürün erkek hastalara uygulanırken tedavi sırasında ve tedavi sonlanımından sonraki 7 gün süresince en etkili kontrasepsiyonmetodunun (erkekler kondom kullanmalıdır) kullanması gerekliliği ve tüm riskler ile ilgilihasta bilgilendirilmelidir.

Hayvan çalışmalarında ratlarda (12 haftalık) ve küçük köpeklerde (7-8 aylık) testislerde histopatolojik değişiklikler ve farelerde (11 haftalık) spermlerinde anormal bulgularbildirilmiştir. Tedavi sonlandırılmasını takiben iyileşme veya iyileşme eğilimi gözlenmiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FAVİCOVİR görme bulanıklığına yol açabileceğinden ilaç alımı esnasında araç ve makine kullanımı konusunda uyarılmalıdır. Favipiravir dahil anti-influenza virüs ajanlarınınuygulanmasından sonra anormal davranış gibi psikonörotik semptomlar bildirildiğinden hastalararaç ve makine kullanma konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Tüm ilaçlarda olduğu gibi, FAVİCOVİR'in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

FAVİCOVİR klinik çalışmalarda onaylanmış doz ile verilmemiştir. Japonya'da klinik çalışmalarda ve global faz III çalışmada (onaylanmış dozdan daha düşük doz düzeylerindeyürütülen çalışmalar) güvenlilik değerlendirmesinde 501 hastadan 100'ünde (%19,96) adversreaksiyonlar gözlendi. Major advers reaksiyonlar, 24 hastada (%4,79) gözlenen kan ürik asitdüzeylerinde artış, 24 hastada (%4,79) diare, 9 hastada (%1,80) gözlenen nötrofildüzeylerinde azalma, 9 hastada (%1,80) gözlenen AST (GOT) düzeylerinde artış, 8 hastada(%1,60) gözlenen ALT (GPT) düzeylerinde artıştır.

Diğer anti-influenza virüsü ajanları (benzer ilaçlar) ile aşağıdaki klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar dikkatle izlenmeli ve herhangi bir anormallik gözlenirse,tedavi kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır:

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerle tahminedilemiyor).

Advers etkiler klinik çalışmalardan havuzlanmış analizlere göre tablolarda uygun kategorilere eklenmiştir. Her bir sıklık grubunda advers etkiler azalan ciddiyet sırasıyla listelenmiştir.

7 / 17

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Beyaz kan hücresi sayısında azalma, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Şok, anafilaksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Bilinmiyor: Nörolojik ve psikiyatrik belirtiler (bilinç bozukluğu, anormal davranış, delirium, halüsinasyon, sanrı, konvülsiyon vb.)

Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Bilinmiyor: Zatürre

Gastrointestinal hastalıklar:

Bilinmiyor: Hemorajik kolit

Hepato-biliyer hastalıklar:

Bilinmiyor: Hepatit fulminan, karaciğer fonksiyon bozukluğu, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz (TEN), okülomukokutanöz sendrom (Stevens-Johnson sendromu)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Bilinmiyor: Akut böbrek hasarı

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, Japon klinik çalışmalarında ve küresel faz III klinik çalışmada gözlenen advers reaksiyonlardır (onay dozundan daha düşük doz seviyeleriyle yapılançalışmalar). Bu advers reaksiyonlar meydana gelirse, semptomlara göre uygun önlemleralınmalıdır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Nötrofil sayısında azalma, beyaz kan hücresi sayısında azalma

Yaygın olmayan: Beyaz kan hücresi sayısında artış, retikülosit sayısında azalma, monosit

artışı

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Bulanık görme, göz ağrısı

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Vertigo

8 / 17

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Supraventriküler ekstrasistoller

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Kanda ürik asit artışı, kan trigliserit artışı

Yaygın olmayan: İdrarda glikoz varlığı, kan potasyumunda azalma

Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Astım, orofarenjeal ağrı, rinit, nazofarenjit, tonsilde polip

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: İshal (%4,79)

Yaygın olmayan: Bulantı, kusma karın ağrısı, karın rahatsızlığı, duodenum ülseri, hematokezya, gastrit, disguzi

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın: AST (GOT) artışı, ALT (GPT) artışı, y-GTP artışı Yaygın olmayan: Kan ALP artışı, kan bilirubin artışı

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan: Pigmentasyon, morarma, döküntü, egzama, kaşıntı

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: İdrarda kan, kan CPK düzeylerinde artış

Bu advers reaksiyonların hepsi Japon klinik çalışmalarında ve küresel faz III klinik çalışmada gözlenen advers reaksiyonlar olup onay dozundan daha düşük doz seviyeleriyle yapılançalışmalardır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

FAVİCOVİR aşırı dozda alınması durumunda toksik yan etkilere yol açabilir. Özel bir antidotu olmadığından semptomatik tedavi yapılmalıdır.

9 / 17

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviraller-Direk etkili antiviraller ATC kodu: J05AX27

Etki mekanizması

Favipiravirin hücrelerde bir ribosil trifosfat formuna (favipiravir RTP) metabolize olduğu ve favipiravir RTP'nin influenza virüs replikasyonunda yer alan RNA polimerazı seçici olarakinhibe ettiği düşünülmektedir. İnsan DNA polimerazları a, P ve y'ya karşı aktivite ile ilgiliolarak, favipiravir RTP (1000 |imol/L) a üzerinde inhibitör etki göstermez, P üzerinde %9.1-13.5 inhibitör etki ve y üzerinde %11.7-41.2 inhibitör etki gösterir. İnsan RNA polimeraz IIüzerindeki favipiravir RTP'nin inhibitör konsantrasyonu (IC

50|i

mol/L'dir.

İn vitroantiviral aktivite

Favipiravir tip A ve tip B influenza virüs laboratuvar suşlarına 0,014-0,55 |ig/mL EC

50

değerlerinde antiviral aktivite göstermiştir.

Adamantanlara (amantadin, rimantadin), oseltamivire veya zanamivire dirençli suşlar da dahil olmak üzere mevsimsel tip A ve tip B influenza virüslerine karşı EC

50

değerleri sırasıyla 0,030,94 ve 0,09-0,83 |ig/mL idi.

Yüksek patojenik suşları da (H5N1 ve H7N9) kapsayacak şekilde domuz orijinli ve kuş orijinli tip A influenza virüslerine (adamantan, oseltamivir veya zanamivire dirençli suşlardahil olmak üzere) karşı EC

50

değerleri 0,06-3,53 ^g/mL idi.

Adamantanlara, oseltamivire ve zanamivire dirençli tip A ve tip B influenza virüslerine karşı EC

50

değerleri 0,09-0,47 ^g/mL idi ve herhangi bir çapraz direnç gözlenmemiştir.

Direnç

Favipiravir varlığında 30 pasajdan sonra A tipi influenza virüslerinin favipiravire duyarlılığında herhangi bir değişiklik gözlenmemiş ve dirençli virüs seçilmemiştir. Global fazIII çalışması da dahil olmak üzere klinik çalışmalarda favipiravir dirençli influenza virüslerioluşması ile ilgili bilgi elde edilmemiştir.

Klinik çalışmalar

Japon olmayan kişilerde yapılan çalışmalar

Tip A veya tip B influenza hastalarında plasebo kontrollü faz I/II çalışma gerçekleştirildi (1800 mg/800 mg günde 2 kez, oral yolla 1. gün günde 2 kez 1800 mg, sonraki 4 gün günde 2kez 800 mg; 2400 mg/600 mg günde 3 kez, 1. gün günde 3 kez olmak üzere 2400 mg+ 600mg+ 600 mg ve sonraki 4 gün günde 3 kez 600 mg). * Primer değerlendirme kriterine**bakıldığında; Favipiravir 1800 mg/800 mg günde 2 kez (101 hasta) influenza semptomlarınınazalmasına kadar geçen sürede plaseboya göre (88 hasta) belirgin azalma gösterdi (p=0,01).Favipiravir 2400 mg/600 mg günde 3 kez (82 hasta) ile bu azalma gözlenmedi (p=0,414).

10 / 17

Şekil 1: İnfluenza semptomlarının hafiflemesine kadar geçen süre

*Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg'dır.

**6 primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, nazal konjesyon, kas ağrısı, yorgunluk) ve vücut ısısını azaltmak için geçen süre

A tipi veya B tipi influenza hastalarında primer sonlanım noktasının primer influenza semptomlarının hafiflediği süre olan plasebo kontrollü iki faz III çalışma yürütülmüştür. (1gün boyunca günde iki kez 1800 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 800 mgfavipiravir oral uygulama [1800 mg /800 mg BID]; Çalışma 1 ve Çalışma 2) Favipiravir'inonaylanmış dozu “1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg oral, ardından 4 gün boyunca gündeiki kez 600 mg oral”dır. Çalışmanın birincil sonlanım noktası 6 primer influenza semptomunu(öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, burun tıkanıklığı, vücut ağrıları ve yorgunluk) ve vücutsıcaklığını hafifletmek için gereken süredir. Hafifleme ise 6 grip semptomunun tamamının yahiç bulunmadığı ya da hafif olduğu ve ateşin düzeldiği, her ikisinin de en az 21,5 saat devamettiği koşul olarak tanımlanmıştır. Çalışma sonuçları aşağıda sunulmuştur.

Birincil analizin sonuçları (Tedaviye alınan (ITT) popülasyon)

Çalışma I Çalışma II Favipiravir (n=301) Plasebo (n=322) Favipiravir (n=526) Plasebo (n=169) Vaka sayısı 288 306 505 163 Medyan (%95 GA) (Saat) 84,2 (77,1-95,7) 98,6 (94,6-107,1) 77.8 (72,3-82,5) 83.9 (76,0-95,5) p değeri (Peto-Peto-Prentice test) 0,004 0,303

11 / 17

Şekil 2: Primer değerlendirme kriterinin Kaplan-Meier eğrisi ile gösterilmesi (ITT

popülasyon, Çalışma 1)

İzlem süresi (saat)

Şekil 3: Primer değerlendirme kriterinin Kaplan-Meier eğrisi ile gösterilmesi (ITT

popülasyon, Çalışma 2)

*Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg'dır.

**6 primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı,nazal konjesyon, kas ağrısı, yorgunluk) ve vücut ısısını azaltmak için geçen süre. Hafifleme, 21,5 saat boyunca 6influenza semptomunun hepsinin kaybolması veya hafif gözlenmesi ve ateşin geçmesi olaraktanımlanmıştır.

Global faz III klinik çalışması

Tip A veya tip B influenza hastalarında yürütülen global faz III klinik çalışmasında (640 hasta: Japonyada 467 hasta, Korede 55 hasta, Tayvanda 118 hasta) favipiravir (erişkinlerdeonaylanan dozdan farklı dozaj*) ile oseltamivir fosfat (5 gün boyunca günde 2 kez 75 mg)

12 / 17

karşılaştırıldı. Primer influenza semptomlarının azalmasına kadar geçen ortalama süre** (%95 GA), favipiravir kolunda (377 hasta) 63,1 saat (55,5-70,4) ve oseltamivir fosfatkolunda (380 hasta) 51,2 saatti (45,9-57,6). Primer influenza semptomlarının azalmasınakadar geçen sürede favipiravirin oseltamivir fosfata hazard oranı (%95 GA) 0.818 idi (0,7070,948) ve favipiravirin etkililiği gösterilemedi (p=0,007, log-rank testi).

*1. Gün 1200+400 mg ve takiben diğer 4 gün günde 2 kez 400 mg aldılar. Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600mg'dır.

**Çalışma ilacını almayı takiben 7 primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, nazal konjesyon, kendini ateşli hissetme, kas ağrısı, yorgunluk) hafifletmek için geçensüre (tüm semptomların 1 veya daha aşağısında olduğu zaman). Hafifleme, hekim tarafındanişaretlenen hastanın günlüğündeki tüm skorların 1 veya altında olmasını takiben 21,5 saatboyunca değişmeden kalması olarak tanımlanmıştır.

Japon olmayanlarda yürütülen faz II klinik çalışması

Tip A veya tip B influenza hastalarında yürütülen plasebo kontrollü faz II çalışma gerçekleştirildi (1000 mg/400 mg günde 2 kez, oral olarak 1. gün favipiravir günde 2 kez1000 mg ve sonraki 4 gün günde 2 kez 400 mg;1200 mg/800 mg günde 2 kez, oral olarak 1.Gün favipiravir günde 2 kez 1200 mg ve sonraki 4 gün günde 2 kez 800 mg)*. Primerinfluenza semptomlarının azalmasına kadar geçen süre** (%95 GA), 1000 mg/400 mg günde2 kez grubunda (88 hasta) 100,4 saat (82,4-119,8), 1200 mg/800 mg günde 2 kez kolunda(121 hasta) 86,5 saat (79,2-102,3) ve plasebo kolunda (124 hasta) 91,9 saatti (70,3-105,3).Favipiravir ile plasebo grupları arasında belirgin bir farklılık gözlenmedi (p>0,05).

*Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg'dır.

**6 primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, nazal konjesyon, kas ağrısı, yorgunluk) ve vücut ısısını azaltmak için geçen süre. Hafifleme, tüm skorların 1 veyaaltında ve vücut ısısı 20-65 yaş kişilerde <38⁰C ve 65 yaş ve üzeri kişilerde <37,8⁰C olmasınıtakiben 21,5 saat boyunca değişmeden kalması olarak tanımlanmıştır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Aşağıdaki tablo 8 sağlıklı yetişkinde 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, daha sonra 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg, ardından 1 gün boyunca günde bir kez 600 mg (1600 mg /600 mgBID) oral uygulamadan sonra favipiravir'in farmakokinetik parametrelerini göstermektedir.

13 / 17

Dozaj Cmaks (gg/mL)1 EAA (gg.sa/mL)1,2 Tmaks (sa)3 T1/2 (sa)4 1600 mg/600 mg günde 2kez 1gün 64,56 (17,2) 446,09 (28,1) 1,5 (0,75-4) 4,8±1,1 6.gün 64,69 (24,1) 553,98 (31,2) 1,5 (0,75-2) 5,6±2,3 1 Geometrik orta ama (%CV)

2 o-t 3Medyan (min, maks) 4 Ortalama±SS

Şekil 4: Favipiravir'in plazma konsantrasyonzaman çizelgesi (ort±SS)

Aldehid oksidaz aktivitesi az olan sağlıklı bir erişkine çoklu favipiravir oral uygulamasını takiben değişmeyen ilacın EAA değeri l.gün 1452,73 gg.saat/mL ve 7.günde 1324,09gg.saat/mL idi*.

*1. Gün 1200 mg+400 mg,2-6. Günler günde 2 kez 400 mg ve 7. Gün günde tek doz 400 mg. Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyuncagünde iki kez 600 mg'dır.

Dağılım:

Japon olmayanlarda sonuçlar

Favipiravir 20 sağlıklı erişkine 1. gün günde 2 kez 1200 mg ve sonraki 4 gün günde 2 kez 800 mg (1200/800 mg günde 2 kez)* oral olarak verildiğinde semende ilacın geometrik ortalamakonsantrasyonu 3. günde 18,341 gg/mL, ve tedavinin bitmesini takiben ikinci günde 0,053gg/mL idi. Tedaviden 7 gün sonra tüm kişilerde semen düzeyleri sınır değerlerin altına indi(0,02 gg/mL).

Semendeki ilaç konsantrasyonunun plazmadaki konsantrasyona oranı 3.gün 0,53 ve tedaviden sonraki 2. gün 0,45 idi.

14 / 17

* Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg'dır.

0,3-30 gg/mL dozunda serum protein bağlanma oranı %53,4 -54,4 idi (in-vitro veriler).

Hayvan verileri

Maymunlara tek doz C-favipiravir oral olarak verildiğinde, geniş bir şekilde dokulara dağıldı. Her dokunun radyoaktivitesi uygulamadan sonra 0,5 saatte zirve yaptı ve plazmadakiradyoaktiviteye paralel değişim gösterdi. Akciğerlerdeki radyoaktivitenin plazmadakiradyoaktiviteye oranı ilacın alımını takiben 0,5 saatte 0,51 idi ve ilaç enfeksiyon yeri olarakdüşünülen respiratuvar dokulara hızlı bir şekilde dağıldı. Böbreklerdeki radyoaktiviteplazmadaki radyoaktiviteden yaklaşık 2,66 kat daha yüksekti. Her dokudaki radyoaktivite(kemik hariç) ilacın alınmasından 24 saat sonra zirve değerin %2,8 ve daha altına kadarinmiştir.

Biyotransformasyon:

Favipiravir sitokrom P-450 ile metabolize edilmez, çoğunlukla aldehid oksidaz (AO) ile metabolize edilir ve kısmen ksantin oksidaz (XO) ile hidroksillenmiş bir formada metabolizeolur. İnsan karaciğer mikrozomlarını kullanan çalışmalarda hidroksilat oluşumu AOaktivitesinde bireyler arası maksimum 12 kat değişim ile 3,98 ila 47,6 pmol/mgprotein/dakika arasında değişmektedir. Hidroksilatlı formdan farklı bir metabolit olarak insanplazması ve idrarında bir glukuronat konjugatı gözlenmiştir.

Eliminasyon:

Favipiravir esas olarak hidroksillenmiş bir form olarak idrar ile atılır ve az miktarda değişmemiş ilaç gözlenir. 6 sağlıklı yetişkinle yapılan bir 7 günlük oral çoklu doz çalışmasında****, sonuygulamadan sonraki 48 saat boyunca değişmemiş ilacın ve hidroksillenmiş formun kümülatifidrar atılım oranı sırasıyla %0,8 ve %53,1 olmuştur.

****1.günde 1200 mg+400 mg, daha sonra 2.ve 6.günlerde günde iki kez 400 mg, ardından 7.günde günde bir kez 400 mg. Onaylanmış favipiravir dozu, “1 gün boyunca günde iki kez1600 mg oral, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg oraldir”.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

İlk gün günde 2 kez 1200 mg ve sonraki 4 gün günde 2 kez 800 mg alan hafif ve orta karaciğer yetmezliği olan hastalar (Child Pugh sınıflandırması A ve B; her grupta 6 hasta)

15 / 17

sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında; hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda 5. günde C

maks

ve EAA sırasıyla 1,6 ve 1,7 kat, orta karaciğer yetmezliği olanlarda ise 1,4 ve 1,8 katartmıştır.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh sınıflandırması C; 4 hasta) favipiravir 1. gün günde 2 kez 800 mg ve sonraki 2 gün günde 2 kez 400 mg verilerek sağlıklıgönüllülerle karşılaştırılmıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 3. günde C

maks5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnfluenza virüs A (H7N9), A (H1N1) pdm09 veya A (H3N2) ile aşılı fare enfeksiyon modellerinde favipiravir <60 mg/kg/gün dozunda oral olarak 5 gün verilmesini takibenakciğer dokularındaki virüs titrelerinde azalma gözlenmiştir.

İnfluenza virüs A (H3N2) veya A (H5N1) ile aşılı fare enfeksiyon modellerinde favipiravir 30 mg/kg/gün dozunda oral olarak 5 gün verilmesini takiben terapötik etki gözlenmiştir.

İnfluenza virüs A (H3N2) aşılı fare enfeksiyon modellerinde favipiravir 30 mg/kg/gün dozunda 14 gün verilmesini takiben terapötik etki gözlenmiştir.

Hayvan çalışmalarında klinik maruziyete benzer ve ondan daha düşük düzeylerde maruziyet durumunda erken embriyonik ölüm (ratlar) ve teratojenisite (maymun, fare, rat ve tavşan)gözlenmiştir.

Jüvenil köpeklerde (8 haftalık) yapılan 1 aylık çalışmada letal dozdan daha düşük dozda (60 mg/kg/gün) verilmesinden 20 gün sonra ölüm vakaları gözlenmiştir. Jüvenil hayvanlarda ( 6günlük ratlar ve 8 haftalık köpeklerde) anormal yürüyüş, iskelet sistemi kas liflerinde atrofive papiller kaslarda dejenerasyon/nekroz/mineralizasyon bildirilmiştir.

Hayvan çalışmalarında ratlarda (12 haftalık) ve küçük köpeklerde (7-8 aylık) testislerde histopatolojik değişiklikler ve farelerde (11 haftalık) spermlerinde anormal bulgularbildirilmiştir. Uygulama sonlandırıldıktan sonra iyileşme veya iyileşmeye eğilimgözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Povidon K30 Mikrokristalin selülozKrospovidonKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

Sarı kaplama maddesi (Hidroksipropilmetil selüloz, titanyum dioksit, polietilen glikol, kinolin sarısı, alüminyum lake, sarı demir oksit)

16 / 17

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

40 film tablet Alu/PVC blister ambalajda kullanıma sunulmuştur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ATABAY KİMYA SAN. TİC. A. Ş.

Acıbadem, Köftüncü Sok. No:1 34718 Kadıköy/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI:

2020/146

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Ruhsat tarihi: 10.07.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

../../2021

17 / 17