Onesart Plus 300 Mg/12.5 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ONESART® PLUS 300 mg/12.5 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Her bir film tablet 300 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid içermektedir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Açık pembe renkli, oblong, bikonveks film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyonun tedavisi.

Bu kombinasyon, tek başına irbesartan veya hidroklorotiyazid uygulamasıyla kan basıncının yeterli oranda kontrol altına alınamaması durumunda kullanılır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Yetişkinlerde

ONESART PLUS, tek başına irbesartan veya hidroklorotiyazid ile kan basıncının yeterli oranda kontrol altına alınamadığı hastalarda günde bir kez, yemeklerle ve yemeklerdenbağımsız olarak kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Etkin bileşenlerle (irbesartan ve hidroklorotiyazid) doz titrasyonu yapılması önerilebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik olarak uygun olduğu durumlarda, monoterapiden kombinasyon tedavisine geçiş düşünülebilir:

1/24

• Tek başına hidroklorotiyazid veya 150 mg irbesartan ile kan basıncı kontrol altındatutulamayan hastalarda ONESART PLUS 150/12.5 mg Film Tablet tedavisine başlanabilir.

• 300 mg irbesartan tedavisi veya ONESART PLUS 150/12.5 mg ile kan basıncı yeterlioranda kontrol altında tutulamayan hastalarda, ONESART PLUS 300/12.5 mg Film Tabletkullanılabilir.

• ONESART PLUS 300 mg/12.5 mg ile kan basıncı yeterli oranda kontrol altındatutulamayan hastalara, ONESART PLUS 300 mg/25 mg uygulanabilir.

300 mg irbesartan/ 25 mg hidroklorotiyazidden daha yüksek günlük doz önerilmemektedir. Gerekirse tedaviye bir başka antihipertansif ajan ilave edilebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Uygulama şekli:

ONESART PLUS tabletler oral kullanım içindir. Günde bir kez yemekler ile veya yemeklerden bağımsız olarak kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hidroklorotiyazid içerdiğinden, ONESART PLUS'ın ciddi böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) kullanılmasıönerilmemektedir. Bu tür hastalarda loop diüretikleri, tiyazidlere tercih edilir. Renal kreatininklerensi > 30 ml/dak olan böbrek hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 4.3ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

ONESART PLUS ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmaz. Tiyazidler, karaciğer fonksiyonları bozuk olan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Hafif ya da orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda ONESARTPLUS dozunun ayarlanması gerekmez (Bkz. Bölüm 4.3).

İntravasküler volüm eksikliği:

ONESART PLUS tedavisine başlamadan önce sıvı ve/veya sodyum kaybı düzeltilmelidir.

Pediyatrik popülasyon ve ergenlerde:

ONESART PLUS'ın çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği ve etkinliği belirlenmediğinden kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:4.3 Kontrendikasyonlar

- Gebelik (Bkz. Bölüm 4.6)

- Laktasyon (Bkz. Bölüm 4.6)

- Etkin maddeye, bileşimindeki diğer maddelerden herhangi birine, diğer A-II reseptörantagonistlerine veya diğer sülfonamid türevi maddelere (hidroklorotiyazid bir sülfonamidtürevidir) karşı aşırı duyarlılık.

2/24

- ONESART PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği (GFR <60 ml/dak/1.73 m² ) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm4.5 ve 5.1).

Hidroklorotiyazid ile ilgili kontrendikasyonlar:

- Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.)

- Refrakter hipokalemi, hiperkalsemi

- Ciddi karaciğer yetmezliği, biliyer siroz ve kolestaz

- Anüri

- Diyabeti olan veya orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyonhızı (GFR) < 60 ml/dak/1.73 m²) aliskiren-içeren ilaçlar ile birlikte kullanımı (bakınız bölüm

4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipotansiyon-Volüm eksikliği olan hastalar: ONESART PLUS, hipertansiyonlu hastalarda hipotansiyon için diğer risk faktörleri olmadan, nadiren semptomatik hipotansiyona nedenolabilir. Semptomatik hipotansiyon, yoğun diüretik tedavisi, diyette tuz kısıtlaması, diyareveya kusma sonucu sıvı ve /veya sodyum kaybı olan hastalarda, beklenebilir. Bu gibidurumlar, ONESART PLUS tedavisine başlamadan önce düzeltilmelidir.

Renal arter stenozu - Renovasküler hipertansiyon: Bilateral böbrek arterlerinde daralma olan veya çalışan tek böbrek arterinde daralma bulunan hastalarda ACE inhibitörleri veyaanjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanılması, ciddi hipotansiyon ve böbrekyetersizliği riskini artırır. İrbesartan/hidroklorotiyazid kullanan hastalarda böyle bir etkiningörüldüğü bildirilmemekle birlikte, benzer bir etki beklenebilir.

Böbrek yetmezliği ve böbrek transplantasyonu: ONESART PLUS'ın böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda kullanılması durumunda, serum ürik asid, potasyum ve kreatinindüzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. ONESART PLUS'ın yakın dönemdeböbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır.ONESART PLUS, ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.)kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3). Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tiyaziddiüretiklerine bağlı olarak azotemi gelişebilir. Kreatinin klerensi > 30 ml/dak. olan böbrekhastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur.

Yine de hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi > 30 ml/dak. fakat < 60 ml/dak.) bu kombinasyon dikkatli kullanılmalıdır. SLE (Sistemik lupuseritematöz) aktivasyonuna neden olabilir.

3/24

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı: ADE-inhibitörleri,

anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akutböbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS"ın dual blokajına yol açtığındanADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılmasıönerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer fonksiyon bozukluğu ya da ilerleyici karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazidler dikkatli kullanılmalıdır, çünkü sıvı ve elektrolit dengesindeki küçükdeğişiklikler bile karaciğer komasına neden olabilir. Karaciğer yetmezliği olan hastalardairbesartan/hidroklorotiyazid ile ilgili klinik bir deneyim bulunmamaktadır.

Aort ve mitral kapak daralması, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati: Diğer vazodilatör ilaçlarda olduğu gibi, ONESART PLUS kullanılırken de aort veya mitral kapak daralması yada obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda özel bir dikkat gösterilmelidir.

Primer aldosteronizm: Primer aldosteronizmi olan hastalarda, renin-anjiyotensin sistemini baskılayarak etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak cevap alınmaz. Bu nedenle, butip hastalarda ONESART PLUS kullanımı önerilmemektedir.

Metabolik ve endokrin etkiler: Tiyazid kullanımı glukoz toleransını bozabilir. Şeker hastalarında insülin ya da oral hipoglisemik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir. Latentdiabetes mellitus, tiyazid kullanımı sırasında belirgin hale gelebilir.

Tiyazid diüretikleriyle tedavi sırasında kolesterol ve trigliserid düzeyleri yükselebilir; ancak ONESART PLUS'ın içeriğinde bulunan 12,5 mg hidroklorotiyazidle bu etki ya hiç görülmezya da minimum seviyede gözlenmiştir.

Tiyazid tedavisi sırasında bazı hastalarda hiperürisemi oluşabilir ya da sessiz bir biçimde seyreden gut hastalığı belirgin hale gelebilir.

Elektrolit dengesizliği: Serum elektrolit düzeyleri, diüretik tedavisi alan bütün hastalarda olduğu gibi, ONESART PLUS tedavisi sırasında da uygun aralıklarla periyodik olarak kontroledilmelidir.

4/24

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler, sıvı veya elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) sebep olabilir. Sıvı ve elektrolitdengesizliği belirtileri, ağız kuruluğu, susama, güçsüzlük, letarji, uyuşukluk, huzursuzluk, kasağrısı ve krampları, kas güçsüzlüğü, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı, kusma gibigastrointestinal rahatsızlıklardır.

Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sırasında hipokalemi gelişme ihtimali olmasına rağmen, irbesartanla kombine kullanımı diüretiklere bağlı hipokalemiyi azaltabilir. Hipokalemi riski,karaciğer sirozu olan hastalar, geçmişinde diürez riski olan hastalar, aktif olarak diürezuygulanan hastalar, elektrolitlerin oral alımının yetersiz olduğu hastalar ve kortikosteroidlerveya ACTH ile kombine tedavi alan hastalarda daha yüksektir. Bunun aksine, özellikleböbrek bozukluğu ve/veya kalp yetmezliği ve diabetes mellitus varlığında, ONESARTPLUS'ın bileşiminde bulunan irbesartana bağlı hiperkalemi görülebilir. Riskli hastalardaserum potasyumunun uygun şekilde izlenmesi önerilir.

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviye edici ajanlar ve potasyum içeren yapay tuz preparatlarının ONESART PLUS ile birlikte kullanılması sırasında dikkat edilmelidir (Bkz.Bölüm 4.5.).

İrbesartanın diüretiğe bağlı hiponatremiyi önlediği veya azalttığına dair herhangi bir kanıt yoktur. Klorür kaybı genellikle hafiftir ve tedavi gerektirmez.

Tiyazidler idrar yoluyla kalsiyum atılımını azaltarak, bilinen bir kalsiyum metabolizması bozukluğu olmadan da, bazen serum kalsiyum düzeyinde hafif yükselmelere yol açabilirler.Belirgin hiperkalsemi, sessiz bir hiperparatiroidizmin belirtisi olabilir. Tiyazid tedavisiparatiroid fonksiyon testlerinden önce kesilmelidir.

Tiyazidlerin magnezyumun idrarla atılımını artırdığı gösterilmiştir, bu da hipomagnezemi ile sonuçlanabilir.

Furosemid ve diğer loop diüretikleri ile birlikte kullanım hidroklorotiyazidin etkisini artırabilir.

Lityum: Lityum ve ONESART PLUS'ın kombine kullanımı tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Anti-doping testi: ONESART PLUS'ın bileşiminde bulunan hidroklorotiyazid, anti-doping testlerinde pozitif sonuçlara yol açabilir.

Genel: Damar tonusu ve böbrek fonksiyonları esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda (örn. ciddi konjestif kalp yetmezliği ya da böbreklerin birindeveya her ikisinde renal arter stenozu dahil altta yatan böbrek hastalığı olan hastalar), bu

5/24

sistemi etkileyen ACE inhibitörleri veya anjiyotensin-II reseptör antagonistlerinin kullanılması durumunda, akut hipotansiyon, oligüri, azotemi, veya nadiren akut böbrekyetmezliği ile karşılaşılabilir. Herhangi bir antihipertansif ajanda olduğu gibi, iskemikkardiyopati ya da iskemik kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda kan basıncının aşırıderecede düşmesi miyokard enfarktüsü ya da inme ile sonuçlanabilir.

Alerji ya da bronşiyal astım hikayesi olan veya olmayan hastalarda (ancak daha büyük olasılıkla böyle hikayesi olanlarda) hidroklorotiyazidlere karşı aşırı duyarlılık reaksiyonuoluşabilir.

Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sistemik lupus eritematosus hastalığını aktive edebilir ya da şiddetlendirebilir.

Tiyazid diüretikleri ile fotosensitivite reaksiyonları rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Tedavi süresince fotosensitivite reaksiyonları meydana gelirse, tedavinin sonlandırılması tavsiyeedilir. Eğer diüretiğin yeniden uygulanması gerekiyorsa, güneş ışığına veya suni UVA'yamaruz kalan alanların korunması önerilir.

Gebelik: Anjiyotensin II reseptör antagonistleri gebelikte kontrendikedir. AIIRA tedavisinin devamı gerekli ise, planlanan gebeliklerde önceden, gebelikte kullanım için güvenlik profilikanıtlanmış, uygun alternatif bir antihipertansif tedaviye geçilmelidir. Gebelik tanısı konulurise, AIIRA ile tedavi hemen durdurulmalı ve uygunsa, alternatif tedaviye başlanılmalıdır(Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Akut miyopi ve sekonder akut dar açılı glokom: Sülfonamid veya sülfonamid türevi ilaçlar, geçici miyopiye ve akut dar açılı glokoma yol açan bir idiyosenkratik reaksiyona sebepolabilirler. Hidroklorotiyazid bir sülfonamid olmakla beraber, hidroklorotiyazid ile birlikteşimdiye kadar sadece akut dar açılı glokomlu izole vakalar bildirilmiştir. Semptomlar, azalangörme keskinliğinin akut başlangıcını veya oküler ağrıyı içermektedir ve tipik olarak ilacabaşlanmasını takip eden saatler veya haftalar içerisinde meydana gelmektedir. Tedaviedilmeyen dar açılı glokom kalıcı görme kaybına yol açabilir. Primer tedavi mümkün olan enhızlı şekilde ilaç alımını kesmektir. İntraoküler basınç kontrol edilemez ise, acil tıbbi veyacerrahi tedaviler düşünülebilir. Dar açılı glokom gelişimine yönelik risk faktörleri, sülfonamidveya penisilin alerjisini bulunduran bir tıbbi geçmişi içerebilir.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom veskuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

6/24

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri dedahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir.(ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer antihipertansif ajanlar: ONESART PLUS'ın antihipertansif etkisi, diğer antihipertansif ilaçlarla kombine kullanılması halinde artabilir. İrbesartan ve hidroklorotiyazid (300 mgirbesartan/25 mg hidroklorotiyazid dozuna kadar), beta-adrenerjik blokörler veya kalsiyumkanal blokörlerini içeren diğer antihipertansif ilaçlarla birlikte güvenle kullanılmaktadır. Dahaönce yüksek dozda diüretik tedavi sonucu oluşan sıvı kaybı düzeltilmeden tiyaziddiüretikleriyle birlikte veya tek başına irbesartan tedavisine başlamak, sıvı kaybı vehipotansiyona sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Aliskiren-içeren ilaçlar veya ADE-inhibitörleri: ONESART PLUS'ın diabetes mellitusu veya orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyon hızı < 60 ml/dak/1.73m²) aliskiren-içeren ilaçlar ile birlikte kullanımı kontrendikedir ve diğer hastalarda daönerilmemektedir.

Klinik çalışma verileri, renin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anyijotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrekfonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunugöstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1)

Lityum: Lityumla birlikte anjiyotensin-dönüştürücü enzim inhibitörlerinin kullanılması durumunda, serum lityum konsantrasyonunun geri dönüşümlü bir biçimde arttığı ve toksisitegeliştiği bildirilmiştir. Bu gibi etkiler irbesartan kullanımına bağlı olarak bu zamana kadarnadiren bildirilmiştir. Ayrıca, tiyazidler lityumun böbrek yolundan atılımını da azalttığından,ONESART PLUS lityum toksisitesi riskini yükseltebilir. Bu yüzden, lityum ve ONESARTPLUS'ın birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer kombinasyongerekliyse, serum lityum düzeylerinin dikkatli takibi önerilmektedir.

Potasyumu etkileyen ilaçlar: Hidroklorotiyazidin potasyum kaybettirici etkisi, genel olarak irbesartanın potasyum tutucu etkisiyle azaltılabilir. Bununla birlikte hidroklorotiyazidin serum

7/24

potasyumu üzerine olan bu etkisinin, potasyum kaybı ve hipokalemiye sebep olan diğer ilaçlar tarafından (kaliüretik diüretikler, laksatifler, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum,salisilik asit türevleri) artırabileceği beklenmektedir. Bunun tersine renin-anjiyotensinsistemini etkileyen diğer ilaçlarla yapılan çalışmalardan elde edilen veriler, potasyum tutucudiüretikler, potasyum takviye edici ajanlar, potasyum içeren yapay tuz preparatları ya daserum potasyum düzeyini yükselten diğer ilaçların (örn. Heparin sodyum) birliktekullanılması durumunda, serum potasyumunu artırabileceğini göstermektedir. Risk altındakihastalarda, serum potasyum düzeyinin gerektiği şekilde izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Serum potasyum bozukluklarından etkilenen ilaçlar: Serum potasyum düzeyinin

dalgalanmalarından etkilenen ilaçlarla (örn. dijital glikozidleri, antiaritmik ilaçlar) birlikte ONESART PLUS kullanıldığında, serum potasyum düzeyinin periyodik olarak izlenmesiönerilmektedir.

Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar: Anjiyotensin II antagonistleri, nonsteroid

antiinflamatuvar ilaçlarla (selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (>3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİİ gibi) aynı anda kullanıldıklarında, antihipertansif etkileri azalabilir.Anjiyotensin II antagonistleri ile NSAİ ilaçların birlikte kullanılması, ACE inhibitörleriyle deolduğu gibi, olası bir akut böbrek yetmezliği ve özellikle daha önce renal fonksiyonu bozukolan hastalarda, serum potasyumunun yükselmesi de dahil olmak üzere, böbrekfonksiyonlarında kötüleşme riskinin artmasına neden olabilir. Kombinasyon, özellikle yaşlıhastalarda dikkatli uygulanmalıdır. Hastalar yeterli miktarda su içmeli ve kombine kullanımabaşlanmasını takiben ve daha sonra da periyodik olarak, böbrek fonksiyonlarının izlenmesinedikkat edilmelidir.

İrbesartanın etkileşimlerine dair ek bilgi: Klinik çalışmalarda, irbesartanın farmakokinetiği hidroklorotiyazidden etkilenmemiştir. İrbesartan, esas olarak CYP2C9 tarafından ve daha azolarak da glukuronidasyonla metabolize olur. İrbesartan CYP2C9 tarafından metabolizeedilen bir ilaç olan varfarin ile birlikte kullanıldığında, anlamlı bir farmakokinetik ya dafarmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Rifampisin gibi CYP2C9 indükleyicilerinirbesartanın farmakokinetiği üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir. İrbesartanın digoksinile birlikte kullanımı, digoksinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Hidroklorotiyazid etkileşimlerine dair ek bilgi: Aşağıdaki ilaçlar, birlikte kullanıldıklarında tiyazid diüretikleriyle etkileşime girebilirler:

Alkol: Ortostatik hipotansiyonu şiddetlendirebilir.

Antidiyabetik ilaçlar (oral antidiyabetikler ve insülinler): Antidiyabetik ilaç dozunun ayarlanması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

8/24

Kolestiramin ve Kolestipol reçineleri: Anyon değiştirici reçinelerin bulunduğu ortamlarda hidroklorotiyazidin emilimi bozulur.

Kortikosteroidler, ACTH: Elektrolit kaybı, özellikle de hipokalemi şiddetlenebilir.

Dijital glikozitleri: Tiyazidlerle oluşan hipokalemi veya hipomagnezemi dijitaller tarafından oluşturulan kardiyak aritmilerin başlamasına yardımcı olur (Bkz. Bölüm 4.4).

Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar: Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar, bazı hastalarda tiyazid diüretiklerinin, diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Presör aminler (örn. noradrenalin): Presör aminlerin etkisi azalabilir; ancak bu azalma kullanımını engelleyecek düzeylerde olmaz.

Depolarize edici olmayan iskelet kası gevşeticileri (örn. tübokürarin): Depolarize edici olmayan iskelet kası gevşeticilerinin etkisi hidroklorotiyazidle güçlenebilir.

Antigut ilaçlar: Hidroklorotiyazid serum ürik asid düzeyini artırabileceğinden, antigut ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir. Probenesid ya da sülfinpirazon dozunun artırılmasıgerekebilir. Tiyazid diüretikleriyle birlikte kullanılması, allopurinole karşı hipersensitivitereaksiyon insidansını artırabilir.

Kalsiyum tuzları: Tiyazid diüretikleri, atılımın azalmasına bağlı olarak serum kalsiyum düzeyini yükseltebilir. Kalsiyum takviye edici ajanların veya kalsiyum tutucu ilaçların (örn. Dvitamini tedavisi) kullanılması gerekirse, serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli, kalsiyum dozubuna göre ayarlanmalıdır.

Karbamazepin: Karbamazepin ve hidroklorotiyazidin birlikte kullanılması semptomatik hiponatremi riski ile ilişkili bulunmuştur. Birlikte kullanım süresince elektrolit seviyeleriizlenmelidir. Mümkün ise, farklı sınıf bir diüretik kullanılmalıdır.

Diğer etkileşmeler: Beta blokörlerin ve diazoksidin hiperglisemik etkisi tiyazidler tarafından yükseltilebilir. Antikolinerjik ajanlar (atropin, biperiden), gastrointestinal motilite ve mideboşalma hızını düşürerek tiyazid tipi diüretiklerin biyoyararlanımını artırabilir. Tiyazidler,amantadinin neden olduğu yan etki riskini artırabilir. Tiyazidler sitotoksik ilaçların(siklofosfamid, metotreksat) renal atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkilerini artırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

9/24

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik planlanan hastalarda önceden uygun alternatif tedaviye geçilmelidir. Uzun dönemli ONESART PLUS tedavisi sırasında gebelik tanısı konulur ise, tedavi en kısa süredekesilmeli, eğer tedavi (yanlışlıkla) uzun süre devam ettirilirse kafatası ve böbrek fonksiyonlarıekografi ile kontrol edilmelidir.

Gebelik dönemi

Tiyazidler plasenta bariyerini aşarak kordon kanına geçerler. Plasenta perfüzyonunda azalmaya, fetusta elektrolit dengesizliğine ve erişkinlerde görülen diğer reaksiyonlara yolaçabilirler. Maternal tiyazid tedavisinde neonatal trombositopeni ya da fetal veya neonatalsarılık olguları bildirilmiştir. Planlanan gebeliklerde önceden uygun alternatif bir tedaviyegeçilmelidir.

ONESART PLUS gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Gebeliğin 2. ve 3. trimesterlerinde renin-anjiyotensin sistemine direkt etki eden maddeler fetal ve neonatalböbrek yetmezliğine, fetal kafatası hipoplazisine ve hatta fetal ölümlere sebep olabilir.

Uzun dönemli ONESART PLUS tedavisi sırasında gebelik tanısı konulur ise, tedavi en kısa sürede kesilmeli, eğer tedavi (yanlışlıkla) uzun süre devam ettirilirse kafatası ve böbrekfonksiyonları ekografi ile kontrol edilmelidir.

AIIRA tedavisi almış olan annelerin bebekleri hipotansiyon riski açısından yakından gözlenmelidir.

Laktasyon dönemi

ONESART PLUS, laktasyon döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). İrbesartanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren sıçanlarda süte geçer. Tiyazidler annesütüne geçerek laktasyonu baskılayabilir. Yoğun diüreze sebep olan yüksek dozlardatiyazidler süt üretimini inhibe edebilirler.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Parenteral toksisitenin ilk görüldüğü dozlara kadar irbesartan tedavisi alan sıçanlarda ve yavrularında fertiliteleri üzerinde etkisi olmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3).

10/24

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler:

Farmakodinamik özellikleri göz önüne alındığında ONESART PLUS'ın bu yeteneği etkilemesi olası değildir. Araç ya da makine kullanımı söz konusu olduğunda, hipertansiyontedavisi sırasında bazen görülebilen baş dönmesi ya da yorgunluk göz önündebulundurulmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Aşağıda listesi bulunan advers etkilerin sıklığı, şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan şiddet sırası ile sunulmuştur.

İrbesartan / hidroklorotiyazid kombinasyonu:

Hipertansiyonlu hastalarda yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, toplam advers olay insidansı açısından, irbesartan/hidroklorotiyazid ve plasebo grupları arasında farkgözlenmemiştir. Tedavinin bırakılmasını gerektiren klinik ya da laboratuvarda ortaya çıkanyan etkilerin sıklığı, irbesartan/hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hasta grubunda plasebo iletedavi edilen hasta grubuna göre daha azdır. Advers olay insidansı, önerilen doz sınırlarıiçinde, doza, ırka, yaşa ve cinsiyete göre değişiklik göstermemiştir.

Plasebo-kontrollü çalışmalarda irbesartan/hidroklorotiyazid ile değişik dozlarda (37,5mg/6,25mg - 300mg/25mg irbesartan/hidroklorotiyazid) tedavi edilen 898 hipertansifhastada aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, kızartı, ürtiker gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıklarıSinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi

Yaygın olmayan: Ortostatik baş dönmesi

Bilinmiyor: Baş ağrısı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Senkop, hipotansiyon, taşikardi, ödem

11/24

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Yüzde kızarma

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı/kusma, epigastrik ağrı Yaygın olmayan: İshalBilinmiyor: Dispepsi, disguzi

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Sarılık

Bilinmiyor: Hepatit, anormal karaciğer fonksiyonu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Bacaklarda şişme Bilinmiyor: Artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Anormal işeme

Bilinmiyor: İzole vakaları da içeren böbrek fonksiyon bozuklukları

Risk altındaki hastalarda görülen böbrek yetmezliğinin izole vakalarını da içeren böbrek fonksiyon bozuklukları (Bkz. Bölüm 4.4)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Cinsel fonksiyon bozukluğu, libido değişiklikleri

Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Laboratuvar bulguları

İrbesartan/hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hastalarda, nadiren klinik olarak anlam taşıyan, laboratuvar test parametreleri değişiklikleri gözlenmiştir:

Yaygın: BUN, kreatinin ve kreatin kinaz seviyelerinde artış Yaygın olmayan: Serum potasyum ve sodyum seviyelerinde düşme

Etkin bileşenlere ait ek bilgi:

12/24

Yukarıdaki listede kombine ürün için sayılan yan etkilere ek olarak, etkin bileşenlerden herhangi birisiyle daha önce bildirilmiş olan diğer yan etkiler, ONESART PLUS'a aitpotansiyel yan etkiler olabilir.

İrbesartan:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik şok dahil anafilaktik reaksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı

Hidroklorotiyazid:

Tek başına hidroklorotiyazid kullanımı sırasında ortaya çıkan yan etkiler (ilaçla ilişkisi göz önüne alınmaksızın) şunlardır:

İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil):

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aplastik anemi, kemik iliği depresyonu, nötropeni/agranülositoz, hemolitik anemi, lökopeni, trombositopeni.

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Depresyon, uyku bozuklukları

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Vertigo, parestezi, sersemlik, huzursuzluk

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Geçici görme bulanıklığı, ksantopsi, akut miyopi, sekonder akut dar açılı-glokom

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Kardiyak aritmi

Vasküler hastalıklar

13/24

Bilinmiyor: Postural hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Solunum zorluğu (pnömoni ve akciğer ödemi dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit, anoreksi, ishal, kabızlık, midede yanma, tükrük bezi iltihabı, iştah kaybı

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anaflaktik reaksiyonlar, toksik epidermal nekroliz, nekrotizan damar

reaksiyonları (vaskülit, kütanöz vaskülit), kütanöz lupus eritematosus benzeri reaksiyonlar, kütanöz lupus eritematosusun reaktivasyonu, fotosensitivite reaksiyonları, kızarıklık, ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Güçsüzlük, kas spazmı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: İnterstisyel nefrit, böbrek fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Ateş

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

Laboratuvar bulguları

Bilinmiyor: Elektrolit dengesizliği (hiponatremi ve hipokalemi dahil; Bkz. Bölüm 4.4), hiperürisemi, glukozüri, hiperglisemi, kolesterol ve trigliseritte yükselme

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

14/24

[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ONESART PLUS'ın aşırı dozda alınmasının tedavisine ilişkin bir bilgi bulunmamaktadır. Hasta yakından izlenerek, semptomatik ve destekleyici tedavi yapılmalıdır. Tedavi ilacınalındığı zamana ve semptomların şiddetine bağlıdır. Hastanın kusturulması ve/veya midelavajı önerilir. Doz aşımının tedavisinde aktif kömür de yararlı olabilir. Serum elektrolitleri vekreatinin seviyeleri sıklıkla takip edilmelidir. Eğer hipotansiyon görülürse, hasta supinpozisyona getirilmeli ve derhal tuz ve sıvı replasmanı yapılmalıdır.

İrbesartan doz aşımının en olası belirtilerinin hipotansiyon ve taşikardi olduğu düşünülmektedir; bradikardi de oluşabilir. Hidroklorotiyazid doz aşımı kendisini elektrolitkaybı (hipokalemi, hipokloremi, hiponatremi) ve aşırı diüreze bağlı dehidratasyon ile gösterir.Doz aşımının en çok görülen belirtileri ve semptomları bulantı ve uyku halidir. Hipokalemi,belirli antiaritmik ilaçların veya dijital glikozidlerin kombine kullanımı ile ortaya çıkanbelirgin kardiyak aritmiyi belirginleştirebilir ve/veya kas spazmıyla sonuçlanabilir.

İrbesartan hemodiyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Hidroklorotiyazidin hemodiyalizle ne oranda atıldığı tam olarak bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin-II antagonistleri, kombinasyonlar ATC kodu: C09DA04

Etki mekanizması

ONESART PLUS, bir anjiyotensin-II reseptör antagonisti olan irbesartan ile bir tiyazid diüretiği olan hidroklorotiyazidin kombinasyonudur. Bu kombinasyonun, kan basıncını tekbaşına irbesartan veya tek başına tiyazidin düşürdüğünden daha fazla düşürerek aditifantihipertansif etki göstermektedir.

İrbesartan, güçlü, oral olarak aktif bir selektif anjiyotensin-II reseptör (AT1 alt tipi) antagonistidir.

İrbesartanın, kaynağı ya da sentez yolundan bağımsız olarak AT1 reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin-II etkilerinin hepsini bloke etmesi beklenmektedir.

Anjiyotensin-II (AT1) reseptörlerinin selektif olarak antagonize edilmesi, plazma renin ve anjiyotensin-II düzeylerinin yükselmesine ve plazma aldosteron konsantrasyonunun

15/24

azalmasına neden olur. Önerilen dozlarda tek başına irbesartan, elektrolit dengesizliği riski olmayan hastalarda serum potasyum düzeyi üzerinde önemli bir etki göstermez (Bkz. Bölüm

4.4 ve 4.5). İrbesartan, anjiyotensin-II'yi oluşturan ve bradikinini inaktif metabolitlerineparçalayan bir enzim olan ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) (kininaz II) enziminibaskılamaz. İrbesartan aktivitesi için metabolik yoldan aktivasyona gerek yoktur.

Hidroklorotiyazid, bir tiyazid diüretiğidir. Tiyazid diüretiklerinin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, elektrolitlerin renal tübüllerdeki geriemilim mekanizmasını etkileyerek, sodyum ve klorür atılımını yaklaşık eşdeğer miktarlardadoğrudan artırırlar. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma reninetkinliğini artırır, aldosteron sekresyonunu artırır; sonuçta üriner potasyum ve bikarbonatkaybını artırır, serum potasyumunu azaltırlar. Tahmini olarak, irbesartanın hidroklorotiyazidile birlikte uygulanması, bu diüretiklere bağlı olarak gelişen potasyum kaybını renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini bloke etme yoluyla geri çevirmeyi amaçlar.Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi 2 saat içinde başlar, doruk etkisi yaklaşık 4 saat içinde eldeedilir ve bu etki yaklaşık 6-12 saat sürer.

Hidroklorotiyazid ve irbesartan kombinasyonu, terapötik doz aralıklarından kan basıncını doza-bağlı aditif etki ile düşürür. Kan basıncı tek başına 300 mg irbesartanla yeteri kadarkontrol altına alınamayan hastalarda, tedaviye günde tek doz 12,5 mg hidroklorotiyazidilavesi ile, (plasebo-düzeltimli çalışmalarda) vadi diyastolik kan basıncını 6,1 mmHg'adüşürdüğü (dozlamdan 24 saat sonra) görülmüştür. Genel bir plasebo-çıkarımlı çalışmada,300 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonu sistolik/diastolik kanbasınçlarında 13,6/11,5 mmHg'a kadar düşüş sağlamıştır.

Farmakodinamik etkiler Klinik etkinlik

Sınırlı sayıdaki klinik veri (22 hastanın 7'si) 300 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonu ile kontrol altına alınamayan hastaların 300/25 mg titrasyonuna cevapverebildiğini göstermiştir. Bu hastalarda hem sistolik hem de diastolik kan basıncını düşürücüetki gözlenmiştir (sırasıyla 13,3 ve 8,3 mmHg).

Plasebo-ayarlı çalışmalarda, hafif ve orta hipertansiyonlu hastalarda günde bir kez 150 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid, vadi sistolik ve diastolik kan basınçlarında ortalamaolarak 12,9/6,9 mmHg'a kadar düşüş (dozlamdan 24 saat sonra) sağlamıştır. Doruk etkiler 3-6saatte elde edilmiştir. Ambulatuvar kan basıncı izlemlerine göre değerlendirildiğinde, gündetek doz 150 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonu, plasebo-çıkarımlı birçalışmada, kan basıncında 24 saatin üzerinde sürekli bir azalma sağlamış ve 24 saatte sistolikve diastolik kan basınçlarında 15,8/10,0 mm Hg'a kadar düşüş gözlenmiştir. Ambulatuvar kanbasıncı izlemleri değerlendirildiğinde irbesartan/hidroklorotiyazid 150mg/12,5 mg'ın tepe-

16/24

vadi etkisi %100 olarak elde edilmiştir. Klinik olarak yapılan tepe-vadi etkisi değerlendirmesi, irbesartan/hidroklorotiyazid 150/12,5 mg ve irbesartan/hidroklorotiyazid 300/12,5 mg içinsırasıyla %68 ve %76 idi.

Bu 24 saatlik etkiler gözlendiğinde, tepe noktasında kan basıncının aşırı derecede düşmediği ve tek dozluk aralıklarda güvenli ve etkin kan basıncı düşürücü etkisinin sürdüğü görüldü.

Plasebo-çıkarımlı bir çalışmada, kan basıncı tek başına 25 mg hidroklorotiyazidle uygun bir biçimde kontrol altına alınamayan hastalarda, tedaviye eklenen irbesartan ile 11,1/7,2mmHg'lık sistolik/diyastolik kan basıncı ortalaması sağlandı.

Hidroklorotiyazidle kombine edilen irbesartanın kan basıncını düşürücü etkisi ilk dozdan sonra görünür hale gelir ve 1-2 hafta içinde belirgin etki gösterir; maksimum etkisine 6-8haftada ulaşır. Uzun-süreli izlem çalışmalarında irbesartan/hidroklorotiyazid etkisinin biryıldan fazla sürdüğü görülmüştür. İrbesartan/hidroklorotiyazid ile özel olarak bir çalışmayapılmamış olmakla beraber, irbesartan ya da hidroklorotiyazid tedavisinde “rebound”hipertansiyon gözlenmemiştir.

İrbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun morbidite ve mortalite üzerine etkisi incelenmemiştir. Epidemiyolojik çalışmalar hidroklorotiyazid ile uzun süreli tedavininkardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azalttığını göstermiştir.

Yaş, ya da cinsiyet irbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonuna verilen cevabı etkilemez. Diğer renin-anjiyotensin sistemini etkileyen ilaçlarda olduğu gibi, siyah ırkta hipertansifhastalar irbesartan monoterapisine daha az cevap verirler. İrbesartan düşük dozhidroklorotiyazid (12,5 mg günlük) ile birlikte kullanıldığında, siyah ırktan hastalardakiantihipertansif etkisi siyah olmayan hastalara yakındır.

İrbesartan/hidroklorotiyazidin ciddi hipertansiyonun (Oturur konumdaki Diyastolik Kan Basıncı > 110 mmHg) başlangıç tedavisindeki etkililik ve güvenliliği çok-merkezli,randomize, çift-kör, aktif-kontrollü, paralel-kollu 8 hafta süreli bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Toplam 697 hasta, irbesartan/hidroklorotiyazid 150 mg/12,5 mg alacakveya 150 mg irbesartan alacak şekilde 2:1 oranında randomize edilmiştir. Bir hafta sonrasistematik biçimde zorunlu titrasyon yapılarak (düşük doza verilen yanıt değerlendirilmedenönce) hastaların irbesartan/hidroklorotiyazid 300 mg/25 mg veya 300 mg irbesartan almasısağlanmıştır.

Çalışmaya alınan hastaların % 58'i erkektir. Hastaların ortalama yaşı 52,5'tur. % 13'ü 65 yaş ve üstünde, sadece % 2'si 75 yaş ve üstündedir. Hastaların % 12'si diyabetli, % 34'ühiperlipidemilidir. En sık görülen kardiyovasküler bozukluk stabil anjina pektoris olup,

17/24

hastaların

%

3,5'inde bulunmaktadır.

Bu çalışmanın birincil amacı tedavinin 5. haftasında oturur durumdaki Diyastolik Kan Basıncı kontrol altına alınan (Oturur konumdaki Diyastolik Kan Basıncı < 90 mmHg) hasta oranınıkıyaslamaktır. Kombinasyon tedavisi alan hastaların yüzde kırk yedisinde (% 47,2) otururdurumdaki Diyastolik Kan Basıncı < 90 mm Hg seviyesinde kontrol altına alınmışken,irbesartan alan hastalarda bu oran % 33,2 olmuştur (p = 0,0005). Tedavi gruplarındabaşlangıçtaki ortalama kan basıncı yaklaşık 172/113 mmHg seviyesinde iken, tedavininbeşinci haftasında irbesartan/hidroklorotiyazid alan gruptaki oturur konumdaki sistolik KB/Diyastolik KB düşüşleri 30,8/24,0 mmHg iken, irbesartan grubundaki düşüş 21,1/19,3 mmHgseviyesinde bulunmuştur (p < 0,0001).

Kombinasyonla tedavi edilen hastalarda bildirilen advers etkilerin tipleri ve sıklıkları, monoterapi alan hastalarla benzerlik göstermiştir. 8 haftalık tedavi dönemi boyunca hiçbirtedavi grubunda senkop (baygınlık) olgusu bildirilmemiştir. Kombinasyonla tedavi edilen vemonoterapi alan gruplarda rapor edilen advers etkiler sırasıyla % 0,6 ve % 0 oranındahipotansiyon, % 2,8 ve % 3,1 oranında baş dönmesidir.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokerleriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II

18/24

reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı birilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyonkontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücrelikarsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeydehidroklorotiyazid kullanımı (>50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31)düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir.Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatifdoz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazidmaruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-kümeörnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6)düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmışolup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) veen yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir (bkz. Bölüm4.4).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Hidroklorotiyazid ve irbesartan birlikte kullanıldığında birbirlerinin farmakokinetiğini etkilemezler.

Emilim:

İrbesartan/hidroklorotiyazidin oral uygulamayı takiben mutlak oral biyoyararlanımı, irbesartan için %60-80, hidroklorotiyazid için ise %50-80'dir. İrbesartan ve hidroklorotiyazidkombinasyonunun biyoyararlanımı yemeklerden etkilenmez. Oral yoldan uygulamayı takibenpik plazma konsantrasyonuna irbesartanda 1,5-2 saat içinde, hidroklorotiyazidde ise 1-2,5saatte ulaşılır.

Dağılım:

İrbesartan plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır; kanın selüler bileşenlerine

19/24

bağlanma oranı ihmal edilebilir düzeylerdedir. Dağılım hacmi 53-93 litredir. Hidroklorotiyazid, plazma proteinlerine %68 oranında bağlanır ve görünen dağılım hacmi0,83-1,14 lt/kg'dır.

Biyotransformasyon:

İrbesartan ve hidroklorotiyazid oral olarak etki gösteren ilaçlar olup, etkinlikleri için biyotransformasyon gerektirmezler. İrbesartan, karaciğerde glukuronid konjugasyonu veoksidasyon yoluyla metabolize edilir. Dolaşımdaki başlıca metaboliti irbesartan glukuronittir(yaklaşık %6). Sitokrom P450 izoenzimleri ile yapılan in vitro oksidasyon çalışmalarında,irbesartanın esas olarak CYP2C9 tarafından okside edildiği; CYP3A4 ile metabolizasyonununönemsiz olduğu kaydedilmiştir. ¹⁴C işaretli irbesartanın oral ya da intravenöz uygulanmasınıtakiben plazmada dolaşan radyoaktif maddenin %80-85'i değişmemiş irbesartandır.

Eliminasyon:

Toplam vücut klerensi 157-176 ml/dak, böbrek klerensi ise 3,0-3,5 ml/dak.'dır. İrbesartanın terminal eliminasyon yarı-ömrü 11-15 saattir. Günde tek doz rejimine başlandıktan sonraki 3gün içerisinde kararlı durum konsantrasyonuna ulaşılır. İrbesartan günde tek doz alındığındaplazmada sınırlı bir biçimde birikir (<%20). Bir çalışmada, hipertansif kadın hastalarda birşekilde daha yüksek irbesartan plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Bununla beraber,irbesartanın yarı-ömrü ve birikme miktarında fark saptanmamıştır. Kadın hastalarda dozayarlamasına gerek yoktur. Yaşlı kişilerde (>65 yaş) irbesartanın EAA ve Cmax değerlerigençlerinkinden (18-40 yaş) bir şekilde daha yüksektir. Ancak, terminal eliminasyon yarıömrü önemli oranda değişmemiştir. Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Bildirilençalışma raporlarına göre, hidroklorotiyazidin istatistiksel ortalama plazma yarı-ömrü 5-15 saatarasında değişir.

İrbesartan ve metabolitleri hem safra hem de böbrek yoluyla atılır. ¹⁴C işaretli irbesartanın oral veya IV uygulanmasını takiben, radyoaktif maddenin yaklaşık %20'si idrarla, geri kalanıda feçesle atılır. Dozun %2'sinden azı değişmemiş irbesartan olarak idrarla atılır.Hidroklorotiyazid metabolize olmadan hızla böbrek yolundan atılır. Oral dozun en az %61'ideğişime uğramadan 24 saat içinde atılır. Hidroklorotiyazid plasentaya geçer, kan-beyinbariyerinden geçmez, anne sütünde bulunur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İrbesartan, 10-600 mg doz sınırlarında kalan çizgisel ve doza oranlı bir farmakokinetiğe sahiptir. 600 mg'ın üzerine çıkıldığında, oral yoldan emilimin orantısal emilimden daha azolduğu gözlenmiştir; bunun mekanizması bilinmemektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

20/24

İrbesartanın farmakokinetiği, böbrek bozukluğu olan ya da hemodiyalize giren hastalarda anlamlı derecede değişmemiştir. İrbesartan hemodiyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz.Kreatinin klerensi 20 ml/dak'nın altında olan hastalarda, hidroklorotiyazidin eliminasyonyarı-ömrünün 21 saate çıktığı bildirilmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

İrbesartanın farmakokinetiği hafif ya da orta derecede karaciğer sirozu olan hastalarda, anlamlı derecede değişmez. Ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Cinsiyet:

Kadın hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Yaşlılarda:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

İrbesartan/hi droklorotiyazid:

Oral uygulamadan sonra irbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun potansiyel toksisitesi sıçanlarda ve makaklarda 6 aydan fazla süren çalışmalarda değerlendirilmiştir. İnsanlardakiterapötik kullanım açısından anlamlı herhangi bir toksikolojik veriye rastlanmamıştır. Günde10/10 ve 90/90 mg/kg dozlarda irbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu alan sıçan vemakaklarda gözlenmiş olan ve aşağıda belirtilen değişiklikler iki ilaçtan birisiyle tek başına dagözlenmiştir ve/veya bunlar kan basıncındaki düşmeye ikincil olarak ortaya çıkmıştır (anlamlıtoksik etkileşim gözlenmemiştir):

• Serum üre ve kreatininde hafif yükselme ve irbesartanın renin-anjiyotensin sistemiyledirekt etkileşiminin sonucu olan jukstaglomeruler aparatusta hipertrofi/hiperplazi ilekarakterli böbrek değişiklikleri

• Eritrosit parametrelerinde hafif azalma (eritrosit, hemoglobin, hematokrit)

• Günde 10/10 mg/kg irbesartan/hidroklorotiyazid, 90 mg/kg hidroklorotiyazid ve 90 mg/kgirbesartan kullanılan 6 aylık toksisite çalışmasında bazı sıçanlarda gastrik mukozada fokalnekrozlar, ülserler ve mide renginde bozulma gözlenmiştir. Bu lezyonlar makaklardagözlenmemiştir.

• Hidroklorotiyazide bağlı olarak, serum potasyum düzeyinde azalma olmuştur ve bu durum,hidroklorotiyazid irbesartanla kombine olarak verildiğinde kısmen önlenmiştir.

Yukarıda açıklanan etkilerin birçoğu irbesartanın farmakolojik etkisinden dolayı görülmektedir (anjiyotensin-II tarafından uyarılan renin salınımı inhibisyonunun, renin üretenhücrelerin uyarılması ile blokajı) ve aynı zamanda anjiyotensin dönüştürücü enzim

21/24

inhibitörleri ile de ortaya çıkmaktadır. Bu bulguların insanlarda irbesartan/hidroklorotiyazidin terapötik dozlarının kullanımıyla ilgili olduğu gösterilmemiştir.

Maternal toksisiteye yol açan dozlarda sıçanlara uygulanan irbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun teratojenik etkisi yoktur. Tek başlarına verildiklerinde ne irbesartan ne dehidroklorotiyazid ile insan ya da hayvanların doğurganlığı üzerine bir yan etki olduğuna dairherhangi bir kanıt olmadığı için irbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun fertiliteüzerine etkileri hayvan çalışmalarıyla değerlendirilmemiştir.

Diğer taraftan, hayvan çalışmalarında, diğer bir anjiyotensin II antagonisti tek başına verildiğinde doğurganlık parametrelerini etkilemiştir. Bu bulgular, diğer anjiyotensin IIantagonistinin düşük dozları, hidroklorotiyazid ile kombine olarak verildiğinde degözlenmiştir.

İrbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajenik ya da klastojenik etkilere yol açtığına dair veri bulunmamaktadır. İrbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonununkarsinojenik potansiyeli hayvan çalışmalarıyla değerlendirilmemiştir.

İrbesartan:

Klinik olarak uygun dozlarda verilen irbesartanın anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesine yol açtığına dair veri yoktur. Klinik dışı güvenlilik çalışmalarında, yüksek dozirbesartanın (sıçanlarda > 250 mg/kg/gün ve makaklarda >100 mg/kg/gün) kırmızı kanhücresi parametrelerini (eritrosit, hemoglobin, hematokrit) düşürdüğü gözlenmiştir.İrbesartan, sıçanlarda ve makaklarda çok yüksek dozlarda (>500 mg/kg/gün) böbreklerdedejeneratif değişikliklere (interstisyel nefrit, tübüler distansiyon, bazofilik tübüller, plazmaüre ve kreatinin konsantrasyonlarında artış gibi) sebep olur; bu etkilerin renal perfüzyonununazalmasına yol açan hipotansif etkilere bağlı olduğu düşünülmektedir. İrbesartan, ayrıca,jukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofi başlatmıştır (sıçanlarda > 90 mg/kg/gün,resus maymunlarında makaklarda >10 mg/kg/gün). Bütün bu değişikliklerin irbesartanınfarmakolojik etkinliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir.

Renal jukstaglomerüler hücrelerin hiperplazi/hipertrofisi, insanlara uygulanan terapötik dozlardaki irbesartanla ilişkili gibi görünmemektedir.

Mutajenik, klastojenik ya da karsinojenik etki gösteren herhangi bir veri bulunmamaktadır.

İrbesartanla yapılan hayvan çalışmalarında, sıçan fetüslerinde doğumdan sonra kaybolan geçici toksik etkiler (böbreğin pelvis kavitasyonunda artış, hidroüreter ya da cilt altı ödemi)gözlenmiştir.

22/24

Tavşanlarda, ölüm dahil, önemli maternal toksik etkilere sebep olan dozlarda düşük ya da erken resorpsiyon bildirilmiştir. Sıçan veya tavşanlarda teratojenik etki gözlenmemiştir.

Hidroklorotiyazid:

Bazı deneysel modellerde genotoksik ya da karsinojenik etki kanıtları bulunmakla birlikte, hidroklorotiyazidle edinilen yoğun insan deneyimleri neoplazmaların artışına dair herhangi birkanıt göstermemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Povidon

Kroskarmelloz sodyum Mikrokristalin selüloz (E460)

Maltoz

Susuz kolloidal silika Magnezyum stearat (E572)

Polidekstroz (E1200)

Hipromelloz (E464)

Titanyum dioksit (E171)

Kırmızı demir oksit (E172)

Polietilen glikol (E1521)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 90 film tablet içeren Alüminyum folyo - şeffaf PVC/PVDC blister ve karton kutu ambalaj.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

23/24

7. RUHSAT SAHİBİ

Ad : Biofarma İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Adres : Akpınar Mah. Osmangazi Cad. No:156 Sancaktepe / İSTANBULTelefon : (0216) 398 10 63Faks : (0216) 398 10 20

8. RUHSAT NUMARASI

2015/726

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.09.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ