Fesor 250 Mg Dağılabilir Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FESOR 250 mg dağılabilir tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin Madde

Deferasiroks 250 mg

Yardımcı Maddeler

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz) 87 mg Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Dağılabilir tablet

Kirli beyaz renkli, yuvarlak, düz, kenarları eğimli dağılabilir tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FESOR 2 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır.

FESOR ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (a -talasemi intermedia, P-talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler) olan 10 yaş ve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demir konsantrasyonunun >5mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin >800 pg/l olması) tedavisindeendikedir. Karaciğer demir konsantrasyonu <3mg/g kuru ağırlık veya serum ferritin <300 pg/lolduğunda tedavi sonlandırılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresiTransfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:

FESOR tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 mL/kg) eritrosit süspansiyonu transfüzyonundan sonra veya kronik demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izlembulguları ortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1000 mikrogram/L olduğunda) başlanmasıönerilir. Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tabletdozuna yuvarlanarak uygulanmalıdır.

Demir şelasyon tedavisinin amaçları, transfüzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünü gerektiği biçimde azaltmaktır. Aşırı demiryükünü uzaklaştırmaya ilişkin karar, şelasyon tedavisinden beklenen klinik fayda ve risklergöz önüne alınarak hastaya göre kişisel olarak verilmelidir.

Tüm hastalarda aşırı şelasyon riskini en aza indirmek için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

1/20

Başlangıç dozu

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesinin FESOR ile tedavisinde önerilen başlangıç dozu 20 mg/kg'dır.

Ayda >14 mL/kg (yaklaşık >4 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 30 mg/kgFESOR kullanılması düşünülebilir.

Ayda <7 mL/kg (yaklaşık <2 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozuolarak günde 10 mg/kg FESOR kullanılması düşünülebilir.

Halen deferoksaminle tedavinin başarıyla yürütüldüğü hastalarda FESOR başlangıç dozu, deferoksamin dozunun sayısal olarak yarısı kadar düşünülmelidir (örneğin haftanın 5 günü,günde 40 mg/kg deferoksamin [veya eşdeğeri] olan bir hasta FESOR tedavisine, başlangıçdozu olarak günde 20 mg/kg ile geçmelidir).

İdame dozu

Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre FESOR dozunun gerekirseher 3-6 ayda birayarlanması önerilir. Dozayarlamaları5-10

miligram/kilogramlık basamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap, hem de terapötik hedefler (idame veya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularakgerçekleştirilmelidir. 30 mg/kg'lık dozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serumferritin düzeyleri sürekli 2.500 mikrogram/l'nin üzerinde olan ve zaman içerisinde düşmeeğilimi göstermeyen) hastalarda, 40 mg/kg'a kadar dozlar dü şünülebilir. 30 mg/kg üzerindekidozlarda kullanılan FESOR ile uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri henüz kısıtlıdır (dozartırmasından sonra ortalama 1 yıl izlenen 264 hasta). 30 mg/kg'a varan dozlarda sadece çok azhemosideroz kontrolü elde edilirse, ilave artırma (maksimum 40 mg/kg'a) tatmin edici birkontrol sağlamayabilir ve alternatif tedavi seçenekleri dikkate alınabilir. 30 mg/kgüzerindekidozlarda tatminedicibir kontrol elde edilemezse,bu dozlardatedavi

sürdürülmemeli ve mümkün olduğunda alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir. 40 mg/kg'dan daha yüksek dozlar, bu düzeydeki dozlarda klinik tecrübeler sınırlı olduğundanönerilmemektedir.

30 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn. serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2,500 gg/l'nin altında ve zaman içerisinde azalmaeğilimi gösteriyor) dozda 5 ila 10 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir.Serum ferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1000 mikrogram/l arasında)olan hastalarda, serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması ve aşırı şelasyonriskinin en aza indirilmesi amacıyla dozun 5 ila 10 mg/kg adımlarla azaltılmasıdüşünülmelidir. Serum ferritin düzeyleri sürekli olarak 500 mikrogram/l'nin altında bulunursa,tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları:

Şelasyon tedavisi yalnızca demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir konsantrasyonu (LIC) >5 mg Fe/g ka veya serum ferritin değerinin >800 mikrogram/lolması) başlatılmalıdır. LIC, aşırı demir yüklenmesi tayini için tercih edilen yöntemdir ve butayin yönteminin uygulanabildiği yerlerde kullanılmalıdır. LIC değerlendirmesi yapılmayanhastalarda aşırı şelasyon riskinin en aza indirgenmesi için şelasyon tedavisi sırasında dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

2/20

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlarının tedavisinde FESOR için önerilen başlangıçtaki günlük doz 10 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Doz ayarlamaları:

Hastanın tedaviye yanıtını değerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin düzeyinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4). HastanınLIC değeri >7 mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2,000 mikrogram/l ise veazalma eğilimi göstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6ayında 5 ila 10 mg/kg'lik doz artışları düşünülmelidir. 20 mg/kg'den yüksek dozlarönerilmemektedir çünkü transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalardabu düzeyin üzerindeki dozlarla deneyim bulunmamaktadır.

LİC'nin değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin <2,000 mikrogram/l olduğu hastalarda doz uygulaması 10 mg/kg'yi geçmemelidir.

Dozun >10 mg/kg'ye arttırıldığı hastalarda LİC'nin <7 mg Fe/g ka veya serum ferritin düzeyinin <2,000 mikrogram/l olması durumunda dozun 10 mg/kg veya daha altına azaltılmasıönerilmektedir.

Vücut demir düzeyi yeterli düzeye indirildikten sonra (LIC <3 mg Fe/g ka veya serum ferritin <300 mikrogram/l) tedavi kesilmelidir ve yeniden tedavi önerilmeyebilir.

Uygulama şekli:

FESOR, günde 1 defa, aç karnına, yemekten en az 30 dakika önce, tercihen hergün aynı saatte alınmalıdır.

Tabletler, bir bardak (100 - 200ml) su veya portakal ya da elma suyu içerisinde, ince bir süspansiyon meydana gelinceye kadar karıştırılarak eritilir. Süspansiyon içildikten sonra,bardakta kalabilecek herhangi bir artık, az miktarda su veya meyve suyuyla yenidensüspansiyon haline getirilerek içilmelidir. Tabletler çiğnenmemeli veya tüm olarakyutulmamalıdır. Ürünün karbonatlı içecek veya süt içinde dispersiyonu, sırasıyla köpürme veyavaş dağılma nedeniyle tavsiye edilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Deferasiroks böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klerensi <60ml/dakika'nın altında olan hastalarda kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği

FESOR şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz bölüm 4.4 ve bölüm 5.2). Orta şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh B) hastalar içinbaşlangıç dozu yaklaşık %50 oranında azaltılmalıdır ve FESOR bu hastalarda dikkatlekullanılmalıdır. Karaciğer fonksiyonu, bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavininilk ayında 2 haftada bir ve bundan sonra ayda bir izlenmelidir (bkz bölüm 4.4). Hafifşiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh A) hastalar için dozayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon

23 aylıktan küçük çocuklarda deferasiroksun etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut veri yoktur.

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik

3/20

hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir (bkz. bölüm 4.2). Hastanın tedaviye yanıtını değerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin seviyesininher ay izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4). Doz hesaplanırken, pediyatrik hastaların vücutağırlığında zaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır.

2-5 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerde uygulanması gereken dozdan daha yüksek bir dozgerekebilir. Ancak başlangıç dozu yetişkinler ile aynı olmalıdır ve bireysel doz ayarlamasıyapılarak takip edilmelidir.

Transfüzyon bağımlı olmayan talasemi sendromları olan pediatrik hastalarda doz 10 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin değerlendirmelerine ek olarak, aşırışelasyonu önlemek için LIC ve serum ferritinin daha yakından izlenmesi çok önemlidir(bkz. bölüm 4.4). Serum ferritin <800 mikrogram/l olduğunda LIC üç ayda bir izlenmelidir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığına sahipolduğu görülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlaraçısından yakından izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Kreatinin klerensi <60ml/dakika olan hastalarda,

• Diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonların güvenliliği saptanmamış olduğundan, butip kombinasyonlarda,

• Yüksek riskli miyelodisplastik sendromların bulunduğu durumlarda,

• Düşük performans durumu,

• İlerlemiş malignitelerin bulunduğu durumlarda,

• Trombosit sayısının 50 x10⁹/l'den az olduğu durumlarda,

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanhastalarda, kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri_

• FESOR renal yetmezlik dahil olmak üzere renal bozukluğa; hepatik yetmezlik dahilolmak üzere hepatik bozukluğa ve gastrointestinal kanamaya neden olabilir.

• Böbrek fonksiyonu:

Deferasiroks sadece başlangıç serum kreatinin değeri, yaşa uygun olarak normal aralık dahilinde olan hastalarda incelenmiştir.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık %36'sında serum kreatinin düzeyinde arka arkaya 2 ve daha fazla kez >%33'ün üzerinde, bazı durumlarda normal aralığın üstsınırının üzerine çıkan artışlar meydana gelmiştir. Bunların doza bağımlı olduğu görülmüştür.Serum kreatinin artışı olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde değerler, doz ayarlaması ilebirlikte <%33 düzeyine dönmüştür. Kalan üçte birlik grupta serum kreatinin artışı her zamandozun azaltılması ya da kesilmesine yanıt vermemiştir. Deferasiroksun pazarlama sonrasıkullanımı sırasında akut böbrek yetmezliği olguları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Böbrekfonksiyonunda bozulma, pazarlama sonrası olgularının bazılarında, geçici ya da kalıcı diyalizgerektiren böbrek yetmezliğine neden olmuştur.

Serum kreatinin düzeylerindeki artışın nedenleri açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu nedenle,4/20

eşzamanlı olarak böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan ya da yüksek dozda deferasiroks ve/veya düşük oranlarda transfüzyon almakta olan hastalar (erişkin bir hastaiçin <7 ml/kg/ay eritrosit süspansiyonu ya da <2 ünite/ay) için özel dikkat gösterilmelidir.Deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile yapılan klinik çalışmalarda, 30mg/kg'ın üzerine doz yükseltme sonrasında renal advers olaylarda artış gözlenmemiş olmaklabirlikte, 30 mg/kg'ın üzerindeki deferasiroks dozları ile birlikte renal advers olaylar riskindeartış olasılık dışı bırakılamamaktadır.

Tedaviye başlanmadan önce serum kreatinin için iki defa değerlendirme yapılması önerilmektedir. Serum kreatinin, kreatinin klerensi (erişkinlerde Cockcroft-Gault veyaMDRD formülü ve pediyatriklerde Schwartz formülü ile hesaplanan) ve/veya plazmasistatin C düzeyleri, FESOR ile tedaviye başlamadan önce, tedavi başlatıldıktan veyamodifiye edildikten sonraki ilk bir ayda haftada bir, ardından ayda bir izlenmelidir. Öncedenmevcut böbrek hastalıkları olan hastalar ve böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünleralmakta olan hastalar, komplikasyonlar açısından daha yüksek risk altında olabilirler. Diyareya da kusma gelişen hastalarda yeterli hidrasyonun sürdürülmesine dikkat edilmelidir.

Deferasiroks ile tedavi sırasında meydana gelen metabolik asidoza ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk, renal tübülopati(Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi bozukluğunun bilinen birkomplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Asit-baz dengesi bu popülasyonlarda klinikaçıdan endike olduğu şekilde izlenmelidir. Mtabolik asidoz gelişen hastalarda FESORtedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Erişkin hastalarda, arka arkaya iki vizitte serum kreatinin düzeyinde, tedavi öncesi ölçümlerin ortalamasından >%33 oranında bir artış meydana gelirse ve tahmini kreatininklerensi, normal aralığın alt sınırının altına düşerse (<90 ml/dk) ve bunlar başka nedenlerebağlanamaz ise, kullandığı günlük doz 10 mg/kg düşürülebilir. Pediyatrik hastalarda, arkaarkaya iki vizitte tahmini kreatinin klerensi, normal aralığın alt sınırının altına düşerse (<90ml/dk) ve/veya serum kreatinin düzeyleri, yaşa uygun üst sınırının üzerine yükselirse, doz10 mg/kg düşürülebilir.

Doz düşürüldükten sonra erişkin ve pediyatrik hastalarda serum kreatinin düzeyinde, tedavi öncesi ölçümlerin ortalamasından >%33 oranında bir artış gözlenmeye devam ediyorsave/veya hesaplanan kreatinin klerensi, normal aralığın altına düşerse, tedaviye araverilmelidir. Birey bazında klinik şartlara bağlı olarak tedaviye yeniden başlanabilir.

Proteinüri testleri ayda bir yapılmalıdır. Gereklilik bazında renal tübüler fonksiyonun ek göstergeleri (örn., diyabeti olmayan hastalarda glikozüri ve düşük serum potasyum, fosfat,magnezyum ve ürat düzeyleri, fosfatüri, aminoasidüri) de izlenebilir. Tübüler göstergelerindüzeylerinde anormallikler olduğu takdirde ve/veya klinik durumun gerektirmesi halindedozun azaltılması ya da tedaviye ara verilmesi düşünülebilir. Renal tubulopati temelde,deferasiroks ile tedavi edilen beta -talasemili çocuklarda ve ergenlerde görülmüştür.

Dozun azaltılmasına ya da tedaviye ara verilmesine rağmen serum kreatinin düzeylerinde önemli artış devam ediyorsa ve ayrıca böbrek fonksiyonunun başka bir göstergesinde (örn.,proteinüri, Fanconi Sendromu) inatçı anormallik varsa hasta bir böbrek hastalıklarıuzmanına sevk edilmelidir ve ek uzmanlık alanlarınca incelemeler (böbrek biyopsisi) dedüşünülebilir.

Başlıca çocuklar olmak üzere deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası

şiddetli formlarda hiperamonemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili

5/20

• Karaciğer fonksiyonu:

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda karaciğer fonksiyonu testi sonuçlarında yükselmeler gözlenmiştir. Pazarlama sonrası bazıları ölümcül olan karaciğer yetmezliği vakalarıraporlanmıştır. Başlıca çocuklar olmak üzere deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda şiddetliformlarda hiperamonemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili vakalarmeydana gelebilir. FESOR tedavisi sırasında zihinsel durumda açıklanamayan değişikliklergelişen hastalarda hiperamonemik ensefalopatidüşünülmesi ve amonyak düzeylerininölçülmesi önerilir. Özellikle akut hastalığı olan çocuklarda olmak üzere, hacim kaybına yolaçan olaylar (ishal veya kusma gibi) yaşayan hastalarda yeterli hidrasyonun korunmasınadikkat edilmelidir. Karaciğer yetmezliği olgularının çoğu, önceden mevcut karaciğer sirozudahil önemli morbiditesi olan hastalarda görülmüştür. Bununla birlikte, deferasiroksunkaraciğer yetmezliği gelişmesinde ya da yetmezliğin kötüleşmesinde rolünün olabileceğidışlanamaz (bkz. bölüm 4.8).

Serum transaminazlar, bilirubin ve alkalin fosfatazın tedavi başlatılmadan önce, ilk ay süresince 2 haftada bir ve ardından ayda bir kontrol edilmesi önerilmektedir. Serumtransaminaz düzeylerinde başka sebepler ile ilişkilendirilemeyen kalıcı ve progresifyükselme olduğu takdirde, FESOR tedavisine ara verilmelidir. Karaciğer testindekianormalliklerin sebebi açıklığa kavuşturulduktan ya da değerler normal düzeylere döndüktensonra, tedaviye daha düşük bir dozda dikkatle tekrar başlanması, ardından dozun aşamalıolarak yükseltilmesi düşünülebilir.

FESOR, şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir (Child-

Pugh Sınıf C) (bkz. bölüm 5.2)

_

Aşırı demir yükünü uzaklaştırma kararı beklenen klinik fayda ve şelasyon tedavisinin risklerine

göre bireysel bazda alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Güvenlilik Takibi İçin Öneriler

Test Takip Sıklığı Serum kreatinin Tedaviden önce iki kez. Tedavinin ilk ayında, Doz veya formülasyon değişikliği yapıldıktan sonraki ilk ay boyuncaher hafta, sonrasında ayda bir. Kreatinin klerensi, ve/veya plazma sistatin C Tedaviden önce, Tedavinin ilk ayında, Doz veya formülasyon değişikliği yapıldıktan sonraki ilk ay boyuncaher hafta, sonrasında ayda bir. Proteinüri Tedaviden önce, Daha sonra her ay Renal tübüler fonksiyon ile ilgili diğer testler (diyabetik olmayanlardaglikozüri ve serum potasyum, fosfat,magnezyum veya ürat seviyesinindüşmesi, fosfatüri aminoasidüri Gerekli olduğunda.

6/20

Serum transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz.	Tedaviden önce, Tedavinin ilk ayında her 2 haftada bir, Sonrasında ayda bir defa.
İşitme ve görme ile ilgili testler.	Tedaviden önce, Sonrasında yılda bir defa.
Kilo, boy ve cinsel gelişim.	Tedaviden önce, Pediyatrik hastalarda yılda bir defa.

Advers reaksiyonların (özellikle diyare) yüksek sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Transfüzyon bağımlısı olmayan talasemili çocuklarda veriler kısıtlıdır. Sonuç olarak, FESOR tedavisi pediatrik popülasyonda yan etkileri tespit etmek ve demir yükünü takip etmek üzereyakından izlenmelidir. Ayrıca, transfüzyona bağımlı olmayan talasemili yoğun aşırı demiryükü olan çocukları FESOR ile tedavi etmeden önce, hekim, bu tip hastalarda uzun vadelimaruziyetin sonuçlarının halihazırda bilinmediğinin bilincinde olmalıdır.

Gastrointestinal rahatsızlıklar:

Deferasiroks tedavisi sırasında çocuklar ve adolesanlar dahil olmak üzere hastalarda gastrointestinal (GI) kanama ve üst GI sistem ülserleri bildirilmiştir. Sindirim sistemiperforasyonu ile sonuçlanan ülserler hakkında raporlar bulunmaktadır. Özellikle, ilerlemişhematolojik maligniteleri ve/veya düşük trombosit sayımları olan yaşlı hastalarda olmak üzere,ölümcül GI hemorajileri de bildirilmiştir. Bazı hastalarda çoklu ülser görülmüştür (bkz.bölüm 4.8). Hekimler ve hastalar FESOR tedavisi sırasında GI ülserasyon ve hemoraji belirtive semptomları açısından dikkatli olmalı ve ciddi bir GI advers olaydan şüphelenildiğitakdirde derhal ilave tetkik ve tedaviye başlamalıdır.

NSAIİ'ler, kortikosteroidle r ya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarla kombinasyon halinde FESOR kullanan hastalarda vetrombosit sayımı <50x10 ⁹/L olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Deri rahatsızlıkları:

FESOR tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Döküntüler çoğu durumda kendiliğinden kaybolur. Tedavinin durdurulmasını gerektiren daha şiddetli deri döküntülerigelişen hastalarda tedaviye deri döküntüleri kaybolduktan sonra daha düşük dozda olmaküzere tekrar başlanabilir ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılabilir. Şiddetli vakalardatedaviye yeniden başlanırken, kısa bir süre oral steroid tedavisi de kullanılabilir.

Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil, hayati risk taşıyabilecek ya da ölümcülolabilecek şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir. Bir SCAR'dan şüpheedilmesi durumunda FESOR derhal bırakılmalı ve tekrar başlatılmamalıdır. Reçete edilirkenhastalara şiddetli deri reaksiyonlarının belirtileri ve semptomları hakkında bilgi verilmeli vehastalar yakından izlenmelidir.

Deferasiroks tedavisi sırasında nadir eritema multiforme vakaları rapor edilmiştir.

FESOR tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Hafif-orta şiddetteki deri döküntüleri gelişen hastalarda FESOR tedavisine, bu döküntülerin çoğu zaman kendiliğinden yok olmasınedeniyle, doz ayarlaması yapılmaksızın devam edilebilir. Tedavinin durdurulmasını gerektirendaha şiddetli deri döküntüleri gelişen hastalarda ise tedaviye deri döküntüleri kaybolduktan sonra

7/20

daha düşük dozda olmak üzere tekrar başlanabilir ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılabilir. Şiddetli vakalarda tedaviye yeniden başlanırken, kısa bir süre oral steroid tedavisi dekullanılabilir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Deferasiroks kullanan hastalarda vakaların çoğunda tedavinin ilk ayında meydana gelen ciddi aşırı duyarlılık (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).Eğer bu tür reaksiyonlar meydana gelirse FESOR tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbimüdahaleler gerçekleştirilmelidir. Anafilaktik şok riski nedeniyle, aşırı duyarlılık reaksiyonuyaşamış olan hastalarda deferasiroksa tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Görme ve işitme:

Deferasiroks tedavisi sırasında işitme (işitme duyusunun azalması) ve göz (lens opasiteleri, katarakt, göziçi basıncında artış, retina bozuklukları) bozukluklarının gelişebildiğibildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). FESOR tedavisine başlanmadan önce bu nedenle, işitmetestleri ve fundoskopi dahil görme testlerinin yapılması ve daha sonra da düzenli aralıklarla(her 12 ayda bir) tekrarlanması önerilir. Bu test sonuçlarında bozukluk görülürse, dozunazaltılması veya tedavinin durdurulması düşünülebilir.

Kan bozuklukları:

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası agranülositoz, lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin ağırlaşmışı) ve ağırlaşmış anemi raporedilmiştir. Bu hastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkilihematolojik bozuklukların olduğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bununla birlikte, katkıdabulunan ya da alevlendirici rolü göz ardı edilemez. Sitopeni gelişen hastalarda sitopeninin tamnedeni anlaşılana kadar FESOR tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir. Tüm hastalarda kansayımları izlenmelidir. FESOR, trombosit sayıları 50 x 10⁹/l'nin altında olan hastalardakontrendikedir.

Dikkate alınacak diğer unsurlar:

Hastanın tedaviye verdiği cevabın değerlendirilmesi ve aşırı şelasyondan kaçınılması amacıyla serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2). Yüksekdozda tedavinin uygulandığı dönemlerde ve serum ferritin düzeyleri hedef aralığa yakınolduğunda doz azaltımı veya böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının ve serum ferritindüzeylerinin yakından izlenmesi önerilmektedir. Bu düzeyler sürekli olarak <500mikrogram/L (kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinde) ya da <300mikrogram/L (transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomlarında) bulunursa, tedaviye aravermek düşünülmelidir.

Serum kreatinin, serum ferritin ve serum transaminazlar ile ilgili yapılan test sonuçları kaydedilmeli ve düzenli olarak değerlendirilmelidir.

Klinik çalışmalarda 5 yaşa kadar takip edilen çocuklarda, deferasiroks kullanımı büyüme gecikmesi ile ilişkili bulunmamıştır. Ancak pediyatrik hastaların boyu ve vücut ağırlığı ilecinsiyet gelişimi, genel bir ihtiyati önlem olarak düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir)izlenmelidir.

Kardiyak disfonksiyonu, aşırı demir yüklenmesinde bilinen bir komplikasyondur. Aşırı demir yüklenmesi olan hastaların FESOR ile uzun dönem tedavisi süresince kardiyak fonksiyonizlenmelidir.

8/20

Laktoz içeriği:

Tabletler, laktoz (her miligram deferasiroks için 0.35 mg) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Deferasiroksun diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonlarının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle diğer demir şelatör tedavileri ile kombine edilmemelidir.

Gıda ile etkileşim:

Besinlerle birlikte alınması, deferasiroks biyoyararlanım oranını değişebilen derecelerde artırmıştır. Bu nedenle FESOR, aç karnına ve yemekten en az 30 dakika önce, tercihen hergün aynı saatte alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

FESOR'un sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar:

Enterohepatik geri döngünün derecesini saptama amaçlı mekanistik bir çalışmada kolestiramin, deferasiroks maruziyetini önemli ölçüde azaltmıştır.

Deferasiroks metabolizasyonu UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada deferasiroks (30 mg/kg tek doz suda dağılabilen tablet formülasyonu) vegüçlü UDP-glukuronoziltransferaz (UGT) indükleyicisi rifampisinin (600 mg/gün tekrarlı doz)eşzamanlı uygulanması, deferasiroks maruziyetinde %44 oranında bir azalmaya (%90 GA:%37 - %51) yol açmıştır. Bu nedenle, FESOR'un güçlü UGT indükleyicilerle birlikteuygulanması (örn. Rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir), FESORetkililiğinde bir azalmaya yol açabilir. Hastanın serum ferritin düzeyi beraber kullanımsırasında ve sonrasında izlenmelidir ve gerektiği takdirde FESOR dozunda ayarlamayapılmalıdır.

CYP3A4 tarafından metabolize edilen midazolam ve diğer ajanlar ile etkileşimi:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile midazolamın (bir CYP3A4 substratı) eş zamanlı uygulaması midazolam maruziyetini %17(%90 GA: %8 - %26) azaltmıştır. Klinikte bu etki daha belirgin olabilir. Bu nedenle,etkililikteki olası bir düşüşe neden olabileceğinden, deferasiroks CYP3A4 aracılığıylametabolize edilen maddeler ile (örneğin; siklosporin, simvastatin, hormonal doğum kontrolhapları, bepridil, ergotamin, alfentanil, aprepitant, budesonid, buspiron, konivaptan,darifenasin, darunavir, dasatinib, dihidroergotamin, dronedaron, eletriptan, eplerenon,everolimus, felodipin, fentanil, indinavir, flutikazon, lopinavir, lovastatin, lurasidon,maravirok, midazolam, nisoldipin, pimozid, ketiyapin, kinidin, sakinavir, sildenafil,sirolimus, takrolimus, tolvaptan, tipranavir, triazolam, tikagrelor ve vardenafil)kombinasyon halinde kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

CYP2C8 tarafından metabolize edilen repaglinid ve diğer ajanlar ile etkileşim:

Bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, orta güçte bir CYP2C8 inhibitörü olarak deferasiroksun (günlük 30 mg/kg, süspanse olabilen tablet formülasyonu) bir CYP2C8 substratı olan, 0,5mg'lık tek doz olarak verilen repaglinid ile birlikte uygulanması repaglinidin AUC ve Cmaksdeğerlerini sırasıyla yaklaşık 2,3 kat (%90 GA [2,03 2,63]) ve 1,6 kat (%90 GA 1,42 1,84])artırmıştır. Repaglinid için 0,5 mg'dan yüksek dozları ile etkileşim belirlenmediğindendeferasiroksun repaglinid ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Kombinasyon gerekliolursa, dikkatli klinik takip ve kan glukozu takibi yürütülmelidir (bkz., bölüm 4.4).Deferasiroks ve paklitaksel gibi diğer CYP2C8 substratları arasında bir etkileşim göz ardıedilemez.

9/20

CYP1A2 tarafından metabolize edilen teofilin ve diğer ajanlarla etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, eşzamanlı deferasiroks (30 mg/kg/gün tekrarlı doz) ve CYP1A2 substratı teofilin (120 mg tekli doz) uygulaması, teofilin EAAdeğerinde %84'lük bir artışa yol açmıştır (%90 GA: %73 ila %95 arasında). Tek doz C_maksdeğeri etkilenmemiştir; fakat kronik doz uygulaması ile birlikte teofilin Cmaks değerinde birartış beklenmektedir. Bu nedenle, FESOR ve teofilinin birlikte kullanımı önerilmemektedir.FESOR ve teofilin eşzamanlı olarak kullanıldığında teofilin konsantrasyonu takibi ve olasıteofilin doz azaltımı düşünülmelidir. FESOR ve diğer CYP1A2 substratları (alosetron,kafein, duloksetin, melatonin, ramelteon, takrin, teofilin, tizanidin) arasında bir etkileşimolasılığı bulunmaktadır. Ağırlıklı olarak CYP1A2 tarafından metabolize olan ve dar terapötikindekse sahip maddeler için (örn. klozapin, tizanidin), teofilin ile aynı öneriler geçerlidir.

Diğer bilgiler:

Deferasiroks ve alüminyum içeren antasitlerin birlikte kullanılması ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Deferasiroksun alüminyum affinitesi demir affinitesinden daha düşük olmasınarağmen FESOR alüminyum içeren antasit preparatlarla birlikte kullanılmamalıdır. NSAIİ'lar(yüksek dozda asetilsalisilik asidi de içeren), kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibiülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarla kombinasyon halindeFESOR kullanan hastalarda gastrointestinal toksisite riskini arttırabilir (bkz. bölüm 4.5).

FESOR'un antikoagülanlar ile eşzamanlı uygulanması da gastrointestinal kanama riskini yükseltebilir. Deferasiroks, bu maddeler ile kombine edildiğinde yakın klinik izlemgerekmektedir.

Eşzamanlı deferasiroks ve busulfan uygulaması busulfan maruziyetinde artışla sonuçlanmaktadır; ancak etkileşimin mekanizması henüz belirsizdir. Mümkünse,dozayarlanması uygulaması için busulfan test dozunun farmakokinetiğinin (EAA, klirens)değerlendirilmesi yapılmalıdır.

Deferasiroks konsantrasyonunda olası bir düşüş nedeniyle safra asidi sekestranlarının (örn. kolestiramin, colesevelam, colestipol) FESOR ile eşzamanlı uygulanmasından kaçınılmalıdır.Eğer bu ajanların bir arada uygulanması şart ise, FESOR'un başlangıç dozunun artırılması gözönünde bulundurulmalıdır. Ayrıca serum ferritin düzeyleri ile klinik yanıtların, ilerideyapılabilecek doz değişiklikleri için izlenmesi gereklidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

FESOR, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5). Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınların, FESOR kullandıkları sırada ek veya alternatif hormonalolmayan bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak FESOR gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır.

10/20

Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Önlem olarak, açıkça gerekli olmadığı sürece gebelik sırasında FESOR'in kullanılmaması önerilir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Deferasiroksun gebelik ve laktasyon sırasında hayvanlara uygulanması sonucunda, önerilen insan maruziyetinin altındaki maruziyetlerde doğan yavru canlılığında azalma ve erkekyavrularda renal anormalliklerde artış meydana gelmiştir. FESOR gebelik sırasında ancakpotansiyel fayda, fetüse potansiyel riske gerekçe sağladığı takdirde kullanılmalıdır.

Embriyofetal gelişim çalışmalarında gebe sıçanlar ve tavşanlara organogenez dönemi sırasında mg/m² bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) 0,8 katına kadar olan dozlarda(sıçanlarda 100 mg/kg/gün ve tavşanlarda 50 mg/kg/gün) oral deferasiroks verilmiştir. Bu dozlarmaternal toksisite ile sonuçlanmıştır fakat fetal hasar gözlenmemiştir.

Bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında gene sıçanlara organogenezden laktasyonun 20. gününe kadar mg/m² bazında MRHD'nin 0,08, 0,2 ve 0,7 katına kadarki dozlarda (10, 30 ve 90mg/kg/gün) günlük oral deferasiroks verilmiştir. mg/m² bazında MRHD'nin 0,7 katında maternaltoksisite, yavru kaybı ve doğan yavru canlılığında azalma görülmüş ve mg/m² bazındaMRHD'nin 0,2 katında erkek yavrularda renal anormalliklerde artış meydana gelmiştir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun ve metabolitlerinin hızlı ve yoğun biçimde sütle atıldığını göstermektedir. Doğan yavrular üzerinde herhangi bir etkigörülmemiştir. Deferasiroksun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. FESOR kullananannelerin, bebeklerini emzirerek beslemeleri önerilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır. İnsanlar için veri mevcut değildir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Deferasiroksun araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ender görülen bir advers etki olarak baş dönmesi bildiren hastalararaç veya makine kullanırken ihtiyatlı olmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, hastaların %26 kadarında gelişen ve daha çok bulantı, kusma, ishal veya karın ağrısışeklinde olan gastrointestinal hastalıklarla, hastaların yaklaşık %7'sinde görülen deridöküntüsü, uzun süreli deferasiroks tedavisi sırasında erişkin ve pediyatrik hastalarda en fazlabildirilen advers reaksiyonlardandır. Diyare 2 ila 5 yaşındaki pediatrik hastalarda veyaşlılarda daha yaygındır. Doza bağlı olan bu reaksiyonlar, hemen her zaman için hafif-ortaşiddettedir ve bunların neredeyse tümü, tedaviye devam edilse bile ortadan kaybolmaktadır.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık %36'sında serum kreatininde doza bağımlı değişiklikler meydana gelmiş olmakla birlikte değerlerin çoğu normal aralıkta kalmıştır.Tedavinin ilk yılında beta talasemi ve aşırı demir yüklenmesi olan hem pediatrik hem de erişkinhastalarda ortalama kreatinin klirensinde azalmalar görülmüştür; fakat tedavinin sonraki

11/20

yıllarında bu değerde ek değişiklikler olmadığı yönünde kanıt mevcuttur. Karaciğer transaminazlarında yükselmeler bildirilmiştir. Renal ve hepatik parametreler için güvenlilikizlemi programları önerilir. İşitsel (duyma yetisinde azalma) ve göz ile ilgili (lens opasiteleri)bozukluklar yaygın olmayan sıklıkta görülür ve yine yıllık muayeneler önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Deferasiroks kullanımı ile Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil şiddetli kutanözadvers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda, deferasiroks tedavisinden sonra aşağıdaki Tablo 1'de listelenen advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Pansitopeni¹, trombositopeni¹, anemi kötüleşmesi¹, nötropeni¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik reaksiyon ve anjiyoödem dahil)¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Metabolik asidoz¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Katarakt, makülopati Seyrek: Optik nörit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Sağırlık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Laringeal Larinkste ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında gerginlik, dispepsi Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenalülser, gastritSeyrek: Özofajit

Bilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon¹, akut pankreatit¹

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazis

12/20

Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği^{1 2}

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı
Yaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluğu
Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS)

Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu¹, hipersensitif vaskülit¹, ürtiker¹, alopesi¹, eritema multiforme¹, toksik epidermal nekroliz (TEN)¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi Yaygın: Proteinüri
Yaygın olmayan: Renal tübülar bozukluk² (Edinsel Fanconi sendromu), glikozüri Bilinmiyor: Akut renal bozukluk^{1 2}, tübülointerstisyel nefrit¹, nefrolitiyazis¹, renal tübüler

nekroz¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik

¹ Pazarlama sonrası raporlanan yan etkilerdir. Bunlar, güvenilir bir görülme sıklığı belirlemeninveya tıbbi ürüne maruziyet ile nedensel ilişki kurmanın, her zaman mümkün olmadığı spontanraporlardan elde edilmiştir.

² Hiperamonemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili şiddetli formlarbildirilmiştir.

Safrataşı ve safrayla ilgili hastalıklar hastaların yaklaşık %2'sinde rapor edilmiştir. Karaciğer transaminazlarının yükselmesi hastaların %2' sinde bir advers etki olarak raporedilmiştir. Hepatit düşündüren, üst normal sınırdan 10 kat daha yüksek transaminazyükselmeleri, (%0,3) nadirdir. Pazarlama sonrası deneyimlerde özellikle önceden var olankaraciğer sirozlu hastalarda deferasiroks ile bazen ölümcül seviyede olan karaciğer yetmezliğibildirilmiştir. Pazarlama sonrası metabolik asidoz raporları alınmıştır. Bu hastaların büyükçoğunluğunda renal bozukluk, renal tübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit bazdengesi bozukluğunun bilinen bir komplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Safra ileilgili altta yatan durumların belgelenmediği ciddi akut pankreatit vakaları gözlenmiştir. Diğerdemir şelasyon tedavilerinde olduğu gibi, deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda yüksekfrekans işitme kaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadir olarak gözlenmektedir.

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesinde kreatinin klirensi

Beş yıla varan sürelere sahip iki randomize ve dört açık etiketli çalışmada deferasiroks ile tedavi edilen transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi olan 2.102 erişkin ve pediatrik betatalasemi hastasının retrospektif bir meta analizinde, tedavinin ilk bir yılında erişkinhastalarda %13,2 (%95 GA: %-14,4 ila %-12,1; n=935) ve pediatrik hastalarda %9,9'luk (%95GA: %-11,1 ila %-8,6; n=1,142) ortalama kreatinin klirensi azalmaları gözlenmiştir. Beşyıla kadar takip edilen 250 hastada ortalama kreatinin klirensinde fazla azalmagözlenmemiştir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda klinik çalışma Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yüklenmesi olan hastalardayürütülen 1 yıllık bir çalışmada (10 mg/kg/gün dozunda suda dağılabilen tabletler), ishal(%9,1), döküntü (%9,1) ve bulantı (%7,3) çalışma ilacı ile ilişkili en sık advers olaylarolmuştur. Hastaların sırasıyla %5,5 ve %1,8'sinde anormal serum kreatinin ve kreatininklirens değerleri bildirilmiştir. Hastaların % 1,8'inde, karaciğer transaminazlarında başlangıcın

13/20

2 katından ve normalin üst sınırının 5 katından daha fazla yükselme olduğu bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

İki klinik çalışmada, deferasiroks ile 5 yıla kadar tedavi edilen pediatrik hastaların büyümesi ve cinsel gelişimi etkilenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

2-5 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir. Deferasiroks ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adolesanlarda renal tübülopatibildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda Fanconi Sendromukaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir.

Başta çocuklar ve adölesanlar olmak üzere akut pankreatit bildirilmiştir.

Şüpheli adversreaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir. (

[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz aşımının erken belirtileri; abdominal ağrı, ishal, mide bulantısı ve kusma gibi sindirim sistemi etkileridir. Tedaviye ara verildikten sonra iyileşen karaciğer enzimi ve kreatininartışı vakaları dahil olmak üzere karaciğer ve böbrek bozuklukları bildirilmiştir. lıklauygulanmış tek bir 90 mg/kg doz, tedaviden sonra iyileşmiş Fanconi sendromuna nedenolmuştur.

Deferosiroks için spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı tedavisine yönelik standart prosedürler ve tıbbi olarak gerekli oldukça semptomatik tedavi uygulanabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelatörü,

ATC kodu: V03AC03

Etki mekanizması:

Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1 oranında yüksek affiniteyle bağlanan, tridentat bir ligand kimliğini taşıyan deferasiroks,vücuttaki demirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan uzaklaştırılmasını artırır. Çinko ve bakıraffinitesi düşük olan deferasiroks, bu metallerin kandaki düzeylerinin düşük değerlerde sabitkalmasına neden olmaz.

Farmakodinamik etkiler:

Aşırı demir yükü olan, erişkin talasemi hastalarında demir dengesi ile ilgili bir metabolizma çalışmasında; günde 10, 20 ve 40 mg/kg deferasiroks; kilo başına vücuttangünde sırasıyla 0,119, 0,329 ve 0,445 mg demir uzaklaştırılmasını sağlamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Deferasiroks, kan transfüzyonları nedeniyle kronik demir yüklemesi olan 411 erişkin (yaş>16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastalarda araştırılmıştır. Pediyatrik

14/20

hastalardan 52'si 2 ila 5 yaş arasındadır. Bu hastalar, beta-talasemi, orak hücreli anemi ve diğer doğuştan ya da edinsel anemiler (myelodisplastik sendromlar, Diamond-Blackfansendromu, aplastik anemi ve ender görülen diğer anemiler) nedeniyle transfüzyon uygulananhastalardır.

Beta-talasemisi olan ve sık sık kan transfüzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda günde 20 ve 30 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletin bir yıl boyunca kullanılması;vücuttaki total demiri işaret eden göstergelerde azalma sağlamış; karaciğerdeki demirkonsantrasyonunu sırasıyla ortalama -0,4 ve -8,9 mg Fe/gram karaciğer dokusu (biyopsikuru ağırlığı) azaltmış ve serum ferritin düzeylerinin ortalama olarak sırasıyla -36 ve -926mikrogram/L azalmasına neden olmuştur. Aynı dozlardaki vücuttan atılan demir: vücudagiren demir oranlarının sırasıyla 1,02 ve 1,67 olması, sırasıyla net demir dengesinin vevücuttan demir uzaklaştırılmasının sağlandığını göstermiştir. Deferasiroks, daha başkaanemileri olan, demir yükü mevcut hastalarda da benzer terapötik yanıtlar elde edilmesineneden olmuştur. Günde 10 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletin 1 yıl boyuncakullanılması, seyrek olarak transfüzyon uygulanan veya değişim (exchange) transfüzyonuuygulanan hastalarda net demir dengesini sağlayacak dozlardır. Serum ferritin düzeylerinin heray ölçülmesi, karaciğerdeki demir konsantrasyonu değişikliklerini yansıtmış ve serum ferritindüzeylerinin, tedaviye alınan yanıtın izlenmesinde kullanılabileceğini göstermiştir. MRG'ninkullanıldığı sınırlı klinik veriler (başlangıçta normal kardiyak fonksiyona sahip 29 hasta),deferasiroks 10-30 mg/kg/gün (suda dağılabilen tablet formülasyonu) ile 1 yıl süreli tedavininkalpteki demir düzeylerini azalabileceğini de göstermektedir (ortalama olarak, MRG T2*18,3 milisaniyeden 23,0 milisaniyeye yükselmiştir).

Kalbinde demir birikimi (MRI T2* <20 ms) olan hastalarda deferasiroks tedavisinin, 3 yıllık gözlem döneminde T2* değerlerindeki progresif iyileşmelerle de kanıtlandığı gibi kalptekidemiri uzaklaştırdığı gösterilmiştir. Kalbinde demir birikimi olmayan hastalardadeferasiroksun, devam eden anlamlı transfüzyon maruziyetine rağmen 1 yıllık gözlemdöneminde kalpte klinik açıdan anlamlı demir birikimini önlediği (T2*'nin >20 ms'detutulması) gösterilmiştir.

Beta-talasemisi olan ve transfüzyona bağlı aşırı demir yükü meydana gelen 586 hastada yapılan pivotal karşılaştırmalı çalışmanın ilk analizi, toplam hasta popülasyonu analizinde deferasirokssuda dağılabilen tabletlerin deferoksamin ile eşit etkinliğe sahip olduğunu göstermemiştir. Buçalışmaya ilişkin post-hoc analize göre, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olanve deferasiroks suda dağılabilen tablet (20 ve 30 mg/kg) ya da deferoksamin (35 ila >50mg/kg) ile tedavi edilen hasta alt grubunda etkinlik açısından deferasiroksun deferoksamindendaha aşağıda olduğuna dair bir veri saptanmamıştır. Ancak karaciğer demir konsantrasyonu<7 mg Fe/ka olan ve deferasiroks suda dağılabilen tabletin (5 ve 10 mg/kg) ya dadeferoksamin (20 ila 35 mg/kg) ile tedavi edilen hastalarda, iki şelatöre ilişkin dozuygulamasındaki dengesizlikten dolayı eşit etkinlik gösterilmemiştir. Bu dengesizlikdeferoksamin kullanan hastaların, protokolde belirtilen dozdan daha yüksek olması koşuluylaçalışma öncesi dozlarına devam etmelerine izin verilmesinden kaynaklanmıştır. Bu pivotalçalışmaya 6 yaşın altında elli altı hasta katılmış ve bunlardan 28'i deferasiroks sudadağılabilen tablet kullanmıştır.

Klinik öncesi ve klinik çalışmalara göre, deferasiroks suda dağılabilen tablet 2:1 doz oranında kullanıldığında (yani, deferoksamin dozunun yarısı kadar deferasiroks dozu) deferoksaminkadar etkin olabilmektedir. Ancak, bu doz uygulama önerisi klinik çalışmalarda prospektifolarak değerlendirilmemiştir.

15/20

Ayrıca, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan, çeşitli nadir anemiler veya orak hücre hastalığının görüldüğü hastalarda 20 ve 30 mg/kg'a kadar deferasiroks suda dağılabilentablet ile karaciğer demir konsantrasyonu ve serum ferritinde, beta-talasemili hastalardagözlenene benzer bir azalmaya yol açmıştır.

MDS (Düşük/Orta-1 risk) ve transfüzyona bağlı aşırı demir yükü olan 225 hastada plasebo kontrollü bir randomize bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları, deferasiroksun olaysızsağkalım (EFS, ölümcül olmayan kalp veya karaciğer olaylarını içeren kompozit bir sonlanımnoktası) ve serum ferritin düzeyleri üzerinde olumlu bir etkisinin olduğunu göstermektedir.Güvenlilik profili yetişkin MDS hastalarında yapılan önceki çalışmalarla uyumlu olmuştur.

2 ila <6 yaşında (kayıtta) transfüzyonel hemosiderozu olan 267 çocuğa deferasiroks verilen 5 yıllık bir gözlemsel çalışmada, genel yetişkinlere ve daha büyük pediatrik popülasyona kıyasla 2ila <6 yaşındaki pediatrik hastalarda, serum kreatininde >%33 ve >2 ardışık durumda normalinüst sınırı üzerinde artış (%3,1) ve alanin aminotransferazda (ALT) normalin üst sınırının 5katından fazla artış (%4,3) dahil deferasiroksun güvenlilik ve tolerabilite profilinde klinikanlamlı farklar görülmemiştir. Çalışmayı tamamlayan 145 hastanın sırasıyla %20,0 ve%8,3'ünde ALT ve aspartat aminotransferazda artışa dair bir seferlik olaylar bildirilmiştir.

Deferasiroks film kaplı ve suda dağılabilen tabletlerin güvenliliğinin değerlendirildiği bir çalışmada, transfüzyona bağımlı talasemi veya miyelodisplastik sendromu olan 173 erişkin vepediatrik hasta 24 hafta süreyle tedavi edilmiştir. Film kaplı ve suda dağılabilen tabletler içinkarşılaştırılabilir bir güvenlilik profili gözlenmiştir.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yükü olan hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi 1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollüçalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada iki farklı deferasiroks rejimi (5 ve 10 mg/kg/günlükbaşlangıç dozu, her bir kolda 55 hasta) ve denk plasebonun (56 hasta) etkililiğikarşılaştırılmıştır. Çalışmaya 145 yetişkin ve 21 pediatrik hasta kaydedilmiştir. Birinciletkililik parametresi karaciğer demir konsantrasyonunda (LIC) 12 aylık tedaviden sonrabaşlangıca göre meydana gelen değişikliktir. İkincil etkililik parametrelerinden biri başlangıçve dördüncü çeyrek arasında serum ferritinindeki değişikliktir. 10 mg/kg/günlük başlangıçdozunda, deferasiroks suda dağılabilen tablet toplam vücut demiri belirteçlerinde azalmalarayol açmıştır. Ortalamada karaciğer demir konsantrasyonu deferasiroks suda dağılabilen tabletile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 3,80 mg Fe/g ka azalmış veplasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,38 mg Fe/g ka artmıştır (p<0,001). Ortalamada, serumferritini deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10mg/kg/gün) 222,0 gg/l azalırken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 115 gg/l artırmıştır

(p<0,001).

Deferasiroks suda dağılabilen tablet ile plaseboyu karşılaştırmak üzere, transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve demir yüklenmesi olan hastalarda randomize, çift kör,plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmaya >10 yaşındaki hastalar alınmış ve 5mg/kg/gün deferasiroks veya 10 mg/kg/gün deferasiroks veya eşdeğer plasebo almak üzere2:1:2:1 oranında randomizasyon yapılmıştır.

Hastaların transfüzyondan bağımsız oldukları, çalışma başlangıcından önceki 6 ay boyunca kan transfüzyonlarına izin verilmemesiyle ve çalışma sırasında düzenli bir transfüzyonprogramına katılımın planlanması durumunda hastaların çalışmadan çıkarılmalarıyladoğrulanmıştır. Taramada serum ferritinin >300 mikrogram/L (birbirinden en az 14 gün araylaiki ardışık değer) olmasıyla ve taramada R2 MRI ile ölçülen LİC'nin >5 mg Fe/g ka olmasıylademir aşırı yüklenmesi tanısı konulmuştur. HbS-varyantları olan veya klinik durumu

16/20

flebotomiye olanak veren hastalar dışında, transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları bulunan tüm hastalara çalışmaya katılım izni verilmiştir.

Toplam 166 hasta randomize edilmiştir. Demografik özellikler iyi dengelenmiştir. Esas altta yatan hastalık; 95 hastada (%57,2) beta-talasemi intermedia ve 49 hastada (%29,5) HbEbetatalasemi olmuştur. Başlangıçtan 52. haftaya kadar karaciğer demir konsantrasyonundakideğişim şeklindeki birincil sonlanım noktası, plaseboya kıyasla istatistiksel anlamlı şekildeher iki deferasiroks suda dağılabilen tablet tedavi grubu yararına olmuştur (Tablo 5). Ayrıca,

10 mg/kg/gün dozu yararına deferasiroks suda dağılabilen tablet için istatistiksel anlamlı bir doz etkisi gözlenmiştir.

Tablo 5 Birincil etkinlik analizi - Başlangıç ile 52. Hafta arasında karaciğer demir konsantrasyonundaki (mg Fe/g ka) mutlak değişimin eş değişken analizi (Tam Analiz Grubu)

Deferasiroks 5 mg/kg/gün(N=55) Deferasiroks 10 mg/kg/gün(N=55) Plasebo (N=56) Başlangıca göre değişim Değerlendirmeye uygun hastaların sayısı 51 54 54 En düşük kareler ortalaması -1,95 -3,80 0,38 Standart hata 0,500 0,484 0,486 %95 güven aralığı -2,94, -0,96 -4,76, -2,85 -0,59, 1,34 Deferasiroks - Plasebo farkı En düşük kareler ortalaması -2,33 -4,18 - Standart hata 0,700 0,687 - %95 güven aralığı (1) -3,89, -0,76 -5,71, -2,64 - p-değeri (2) 0,001 <0,001 - 10 mg/kg Deferasiroks - 5 mg/kg Deferasiroks farkı En düşük kareler ortalaması - -1,85 - Standart hata - 0,695 - %95 güven aralığı - -3,22, -0,48 - p-değeri (3) - 0,009 -

Değerler, tedavinin faktör olarak ve başlangıçtaki LIC'nin eş değişken olarak kullanıldığı, başlangıç ile 52. Hafta arasında LIC'deki değişime ilişkin bir ANCOVA modelinden hesaplanmıştır. (1) Dunnett ayarlaması kullanılarak iki yönlü simültane güven aralıkları (2) LIC'deki ortalama azalmanın, plaseboya göre deferasiroks uygulanırken daha fazla olmadığıhipotezini test eden Dunnett ayarlaması olan tek yönlü p-değeri. Kritik alfa düzeyi: 0,025 (3) LIC'deki değişimin, iki deferasiroks grubunda aynı olduğu hipotezini test eden iki yönlü p-değeri.Kritik alfa düzeyi: 0,05 52. Haftada LIC değeri mevcut değilse, başlangıç sonrası elde edilen son LIC ileri taşınmıştır. Bu analize yalnızca hem başlangıç LIC değeri, hem de başlangıç sonrasında en az bir LIC değeri olan hastalar dahil edilmiştir.

Birincil etkinlik sonucu, net bir doz-yanıt etkisi olduğunu gösteren ek analizlerle desteklenmiştir; bu etki, 5 mg/kg/gün deferasiroks grubuna kıyasla 10 mg/kg/gün deferasiroksgrubunda >3 mg Fe/g ka LIC azalması olan hastaların daha yüksek oranda olmasıylagösterilmiştir (sırasıyla %56,4'e karşı %32,7). Buna ek olarak, 5 mg/kg/gün deferasiroksgrubuna (%25,5) kıyasla 10 mg/kg/gün deferasiroks grubunda (%49,15) yaklaşık iki kat dahafazla hastada başlangıç ile 52. hafta arasında LIC'nin >%30 azaldığı bildirilmiştir.

17/205.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Oral deferasiroksun emiliminden sonra, maksimal plazma konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süre ortanca değeri (t_maks)1,5-4-saat— arasındadır. Deferasiroks tabletlerindeki

deferasiroksun mutlak biyoyararlanım (EAA) oranı, intravenöz dozdakinin %70'i kadardır. Total maruz kalım (EAA), yüksek miktarda yağ içeren (içerdiği kalorinin %50'sindenfazlası yağlardan gelen) bir kahvaltıyla birlikte alındığında yaklaşık ikiye katlanmış; standartbir kahvaltıyla birlikte alındığında yaklaşık %50 artmıştır. Yağ içeriği normal veya fazla olanyemeklerden 30 dakika önce alınması, deferasiroks biyoyararlanımının (EAA) ortaderecede (yaklaşık %13-25) artmasıyla sonuçlanmıştır.

Dağılım:

Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (%99) bağlanır; deferasiroksun dağılım hacmi küçük olup erişkinlerde yaklaşık14 litredir.

Biyotransformasyon:

Deferasiroksun ana metabolizma yolağı ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacağı glukuronidasyondur. Bu metabolizma sonucu meydana gelen glukuronidatların barsaktadekonjugasyonu ve tekrar emilimi (enterohepatik dolaşım) olasıdır. Deferasiroksun anametabolik yolak glukuronidasyonu, öncelikle UGT1A1 ve daha az olarak UGT1A3tarafından gerçekleştirilir. Deferasiroksun insanlarda CYP450 aracılığıyla gerçekleşen(oksidatif) metabolizması, minör düzeyde (yaklaşık %8) izlenmektedir. Hidroksiüre,deferasiroks metabolizmasını

in vitro

inhibe etmez. Deferasiroks enterohepatik döngüye uğrar.Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada, tek deferasiroks dozundan sonra, kolestiraminuygulanması deferasiroks maruziyetinde (EAA) %45 azalma ile sonuçlanmıştır.

Eliminasyon:

Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun %84'ü) dışkı yoluyla uzaklaştırılır. Deferasiroksun ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan bölümü azdır (dozun %8'i).Eliminasyon yarılanma-ömrü(t_1/2)ortalama 8-16 saat arasında değişmektedir.

Deferasiroksun safra yolu ile atılımında MRP2 ve MXR (BCRP) taşıyıcıları rol oynar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Kararlı durum halinde deferasiroksun C_{maks ve} EAA_0-24saat değerleri dozla yaklaşık olarak doğrusal şekilde artar. Çoğul dozları izleyen birikim faktörü, 1,3-2,3'tür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerin (12 - <17 yaş) ve çocukların (2 - <12 yaş) tek ve çoklu dozlardan sonra deferasiroksa maruziyetinin erişkinlerdekinden düşük olduğu bulunmuştur. Altı yaşındanküçük çocuklardaki maruziyet, erişkinlerdekinden %50 kadar daha azdır. Deferasiroks dozuher hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun klinikte herhangi birsonuca yol açması beklenmez.

Cinsiyet:

Kadınlarda deferasiroksun görünürdeki klerensi, erkeklere kıyasla %17,5 oranında daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun,klinikte herhangi bir sonuca yol açması beklenmez.

18/20

Geriyatrik popülasyon:

Deferasiroksun yaşlı (65 veya daha ileri yaşta) hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer/ Böbrek yetmezliği:

Deferasiroksun farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir.

Hafif hepatik bozukluğu (Child Pugh A) olan 6 gönüllüde deferasiroksun ortalama AUC değeri normal hepatik fonksiyona sahip 6 gönüllüde bulunan değere kıyasla %16 oranındaartmışken, orta şiddette hepatik bozukluğu (Child-Pugh B) olan 6 gönüllüde deferasiroksunAUC değeri normal hepatik fonksiyona sahip 6 gönüllüde bulunan değer kıyasla %76 oranındaartmıştır. Hafif veya orta şiddette hepatik bozukluğu olan gönüllülerde deferasiroksunortalama C_maks değeri normal hepatik fonksiyona sahip gönüllülerde bulunan değere kıyasla%22 oranında artmıştır. Şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda maruziyet2,8 kat artmıştır (bkz. bölüm 4.2 ve bölüm 4.4).

Normalin üst sınırının 5 katına kadar olan karaciğer transaminaz düzeyleri, deferasiroks farmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-öncesi veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksik etki veya karsinojenik potansiyel üzerine yapılan konvansiyonel çalışmaların sonuçları temelalındığında, aşırı demir yükü bulunan hastalarda özel bir tehlike işaret etmemiştir. Başlıcatoksik bulgular; böbrek toksisitesi ve lens opasitesidir (katarakt). Yenidoğan ve gençhayvanlarda da benzer bulgularla karşılaşılmıştır. Böbrek toksisitesinin öncelikle; daha öncedemir yükü bulunmayan hayvanlardaki demir açığına bağlı olduğu düşünülmektedir.

In vitro genotoksisite testleri ya negatif (Ames testi, kromozomal anomali testi) ya da pozitiftir (V79 taraması). Deferasiroks ölümcül dozlarda, demir yüklenmemiş sıçanlarda karaciğerolmasa da kemik iliğinde in vivo mikronükleus oluşumuna neden olmuştur. Bu tip etkilerdaha önce demir yüklenmiş sıçanlarda gözlenmemiştir. Deferasiroks 2 yıllık bir çalışmadasıçanlara ve 6 aylık bir çalışmada p53+/- heterozigot farelere uygulandığında karsinojenikbulunmamıştır.

Üreme toksisitesi potansiyeli sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojenik etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlardaşiddetle toksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet ile ilgili yapısal varyasyonlarınsıklığında ve ölü doğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veyaüreme üzerinde daha başka etkilere neden olmamıştır.

19/206. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERGenel özellikler

Deferasiroks, bir demir şelatörüdür. Deferasiroks, beyaz ila hafif sarımsı renkte tozdur. Molekül ağırlığı 373,4'tür.

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Krospovidon

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz)

Mikrokristalin selüloz KopovidonSodyum lauril sülfatKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Ürünün karbonatlı içeceklerde ve sütte eritilmesi, sırasıyla köpüklenmeye neden olacağından veya yavaş eriyeceğinden, önerilmemektedir.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4.Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 dağılabilir tablet içeren PVC/PE/PVDC/Al blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı

: SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

AdresiTel NoFaks No8. RUHSAT NUMARASI

2015/850

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.11.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20/20