Fluzole 100 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FLUZOLE® 100 mg Kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

1 Kapsül için;

Etkin madde:

Flukonazol 100 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen)..........99 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül.

2 numara beyaz kapsül içinde beyaz homojen toz bulunmaktadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Flukonazol, yetişkinlerde, aşağıdakilerin tedavisinde endikedir:

• Kriptokoksik menenjit (bkz. Bölüm 4.4)

• Koksidioidomikoz (bkz. Bölüm 4.4)

• İnvaziv kandidiyaz

• Orofarengeal, özofageal kandidiyazis, kandidüri ve kronik mukokutan kandidiyazisdahil olmak üzere mukozal kandidiyaz

• Diş hijyeni veya topikal tedavi yetersizse kronik oral atrofik kandidiyaz (takma dişağzı)

• Lokal terapi uygun olmadığı durumlarda akut veya tekrarlayan vajinal kandidiyazis.

• Lokal tedavi uygun olmadığı durumlarda

Candidal balanitis.

•tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tineaversicolorcandida

enfeksiyonlarını içeren dermatomikoz

• Diğer tedavi seçenekleri uygun görülmediği durumlarda

Tinea unguinium(onikomikoz)

Flukonazol yetişkinlerde aşağıdakilerin profilaksisinde endikedir:

• Yüksek nüks riski olan hastalarda kriptokok menenjitinin tekrarlanması

• Relaps riski yüksek olan HIV ile enfekte olan hastalarda orofaringeal veyaözofageal kandidiyazisin nüksü

• Tekrarlayan vajinal kandidiyaz insidansını azaltmak (yılda 4 veya daha fazla atak)

• Uzamış nötropenisi olan hastalarda kandidal enfeksiyonların profilaksisi (Örn.kemoterapi alan hematopoetik maligniteleri olan hastalar veya hematopoietik kökhücre transplantasyonu alan hastalar gibi) (bkz. Bölüm 5.1)

1 / 26

Flukonazol, yaşları 0-17 arasında değişen yenidoğan bebekler, bebekler, küçük çocuklar, çocuklar ve adolesanlarda endikedir.

Flukonazol immün sistemi baskılanmış hastalarda mukozal kandidiyaz (orofaringeal, özofageal), invazif kandidiyazis, kriptokoksik menenjit ve kandidal enfeksiyonlarınprofilaksi tedavisinde kullanılır. Flukonazol tekrarlama riski yüksek olan çocuklardakriptokok menenjitinin nüksünü önlemek için idame tedavisi olarak kullanılabilir (bkz.Bölüm 4.4).

Bununla birlite kültür sonuçları elde edildiğinde anti enfektif tedavi gerektiği buna göre ayarlanmalıdır.

Antifungallerin uygun kullanımı konusunda resmi kılavuzlara dikkat edilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Pozoloji

Doz ayarlaması, mantar enfeksiyonunun niteliğine ve şiddetine göre yapılmalıdır. Çoklu doz gerektiren enfeksiyonların tedavisi, klinik parametreler veya laboratuvar testleri aktifmantar enfeksiyonunun azaldığını gösterene kadar sürdürülmelidir. Yetersiz tedavi süresi,aktif enfeksiyonun nüksetmesine neden olabilir.

Yetişkinlerde kullanımı

Aşağıdaki pozolojiye uygun diğer flukonazol preperatları gerekebilir.

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde:

Endikasyonlar		Pozoloji	Tedavinin süresi
Kriptokokoz	Kriptokokal menenjit tedavisinde	Yükleme dozu: 1. günde 400 mg Sonraki doz: gündebir kez 200 mg -400 mg	Genellikle en az 6-8 hafta. Hayatı tehdit eden enfeksiyonlarda günlükdoz 800 mg'açıkarılabilir.
	Yüksek nüks riski olanhastalardakriptokokmenenjitinintekrarlamasınıönlemek içindevam tedavisi.	Günde bir kez 200 mg	Belirsiz süre olmak üzere günlük 200 mg

2 / 26

Koksidiyoidomikoz Günde bir kez 200 mg - 400 mg 11 ila 24 ay veya hastaya bağlı olarak daha uzunsüre. Bazı enfeksiyonlariçin ve özelliklemeninjiyal hastalık içingünde 800 mgdüşünülebilir. İnvazif kandidiyazis Yükleme dozu: 1. günde 800 mg Sonraki doz: gündebir kez 400 mg Genellikle, kandidemi için önerilen tedavisüresi ilk negatif kankültürü sonucundan 2hafta sonrasına vekandidemiye yönelikbelirti ve semptomlarınortadan kalkmasınakadar. Mukozal kandidiyazis Orofarengeal kandidiyazis Yükleme dozu: 1. günde 200 mg -400 mg Sonraki doz: günde bir kez 100 mg -200 mg 7-21 gün (orofarengeal kandidiyazis remisyonagirene kadar). Bağışıklık sistemindeki bozukluk nedeniyle ciddirisk altında olanhastalarda daha uzunsüre kullanılabilir. Özofajiyal kandidiyazis Yükleme dozu: 1. günde 200 mg -400 mg Sonraki doz: günde bir kez 100 mg-200 mg 14-30 gün (özofagus kandidiyazis remisyonagirene kadar). Bağışıklık sistemindeki bozukluk nedeniyle ciddirisk altında olanhastalarda daha uzunsüre kullanılabilir. Kandidüri Günde bir kez 200 mg-400 mg 7-21 gün. Bağışıklık sistemindeki bozukluk nedeniyle ciddirisk altında olanhastalarda daha uzunsüre kullanılabilir. Kronik atrofik kandidiyazis Günde bir kez 50 mg 14 gün Kronik mukokutanöz Günde bir kez 50 mg-100 mg 28 güne kadar.

3 / 26

kandidiyazis Enfeksiyonun şiddetine, altta yatan immünkomplikasyona veenfeksiyona bağlı olarakdaha uzun sürekullanılabilir. HIV enfeksiyonu olan, relaps riski yüksek olanlarda mukozal kandidiyazis nüksünün önlenmesinde Orofarengeal kandidiyazis Günde bir kez 100 mg-200 mgya da haftada 3 defa 200 mg İmmün sistemi kronik olarakbaskılanmışhastalar içinbelirsiz bir süre Özofafiyal kandidiyazis Günde bir kez 100 mg-200 mgya da haftada 3 defa 200 mg İmmün sistemi kronik olarak baskılanmışhastalar için belirsiz birsüre Genital kandidiyazis Akut vajinal kandidiyazisKandidal balanit 150 mg Tek doz Tekrarlayan vajinalkandidiyazistedavisinde veprofilaksisi(yılda 4 veyadaha fazlaepizod). Toplam 3 doz için her üç günde bir150 mg (1., 4. ve 7.günlerde) alınmasını takiben haftada bir kez 150mg idame dozu İdame dozu: 6 ay Dermatomikozlar -tinea pedis, - tinea corporis, - tinea cruris,candida enfeksiyonları Haftada bir kez 150 mg veya günde 50mg 2 ila 4 haftadır. Tinea pedis 6 haftaya varantedavi gerektirebilir. -tinea versicolor Haftada bir kez 300 mg-400 mg 1-3 hafta Günde bir kez 50 mg 2-4 hafta -tinea unguium (onikomikoz) Haftada bir kez 150 mg Tedavi, enfekte olmamış tırnağınuzayıp enfektetırnağın yerinialmasına kadardevam ettirilmelidir.Normal olarak el

4 / 26

			tırnaklarının tekrar çıkması için 3-6 ay,ayak tırnakları için6-12 aylık bir süregerekmektedir.Bununla birliktetırnağın uzama süresikişiye ve yaşa bağlıolarak değişebilmektedir. Uzun süreli kronikenfeksiyonlarınbaşarılı bir şekildetedavisinin ardından,bazen tırnakta şekilbozukluklarıkalabilir.
Uzamış nötropeni hastalarında kandidiyazis enfeksiyonların profilaksisinde		Günde bir kez 200 mg-400 mg	Tedavi, nötropeninin beklenen başlangıcındanbirkaç gün öncebaşlamalı ve nötrofilsayısının mm3 başına1.000 hücrenin üzerineçıkmasından venötropeni iyileşmesinden7 gün sonrasına kadardevam etmelidir.

Uygulama şekli:

FLUZOLE® kapsül ağızdan alınır.

Kapsüller bütün olarak yutulmalıdır ve yiyeceklerden bağımsız olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Flukonazol, çok büyük oranda değişmeden idrarla atılır. Tek doz tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Multipl flukonazol dozları alacak olan, çocuklar da dahil olmak üzererenal fonksiyonu bozulmuş hastalarda, 50 mg ila 400 mg'lık bir başlangıç yükleme dozu(endikasyona uygun olarak) verilmelidir. Yükleme dozundan sonra, günlük doz(endikasyona uygun olarak) aşağıdaki tabloya göre düzenlenmelidir:

Kreatinin Klerensi (ml/dak)	Önerilen doz yüzdesi
>50	%100
<50 (hemodiyalize girmeyen)	%50
Hemodiyalize giren hastalar	Her hemodiyaliz seansı sonrası %100

5 / 26

Hemodiyalize giren hastalar her hemodiyalizin ardından önerilen dozun %100'ünü, diyalizin olmadığı günlerde kreatinin klerenslerine göre azaltılmış doz almalıdırlar.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı ile ilgili bilgi sınırlıdır. Bu yüzden flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır. (bkz.Bölüm 4.4 ve 4.8)

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda günlük maksimum doz 400 mg'ı aşmamalıdır.

Erişkinlerde benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi, tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba dayanmaktadır. Flokonazol, günde tek bir doz olarak uygulanır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan pediyatrik hastalarda kullanım için “Böbrek yetmezliği” bölümüne bakınız. Flukonazolün farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olanpediyatrik popülasyonda çalışılmamıştır (çoğunlukla renal olgunlaşmayı sergilememiş“Yenidoğan bebek dönemi”ndekiler için aşağıdaki tabloyu inceleyiniz).

Bebekler, küçük çocuklar ve çocuklarda (28 gün ile 11 yaş arası):

Endikasyon Pozoloji Öneri - Mukozal kandidiyazis Başlangıç dozu: 6 mg/kg Devam dozu: günde birkez 3 mg/kg Başlangıç dozu, stabil seviyeyi daha hızlı elde etmek için ilkgünde kullanılabilir. - İnvazif kandidiyazis - Kriptokokal menenjit Doz: günde bir kez 6-12 mg/kg Enfeksiyonun ciddiyetine göre - Yüksek nüks riski olan çocuklarda kriptokoksikmenenjitinin nüksünüönlemek için bakımtedavisi Doz: günde bir kez 6 mg/kg Enfeksiyonun ciddiyetine göre - İmmün sistemi baskılanmış hastalarda Candida profilaksisinde Doz: günde bir kez 3-12 mg/kg İndüklenmiş nötropeninin derecesine ve süresine bağlıolarak (bkz. Yetişkinlerpozolojisi)

Adölesanlarda (12-17yaş arası):

Kilo ve pubertal gelişime bağlı olarak reçetenin hangi pozolojiye (yetişkinler veya çocuklar) en uygun olduğunun değerlendirilmesi gerekecektir. Klinik veriler, çocuklarınyetişkinler için gözlemlenenden daha yüksek bir flukonazol klirensine sahip olduklarınıgöstermektedir.

Erişkinlerde 100, 200 ve 400 mg'lık bir doz, benzer bir sistemik maruziyet elde etmek için çocuklarda 3, 6 ve 12 mg/kg'lık bir doza karşılık gelir.

6 / 26

Pediyatrik popülasyonda genital kandidiyaz endikasyonunun güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir (Diğer pediyatrik endikasyonlar için mevcut mevcut güvenlik verileriiçin bkz. Bölüm 4.8). Eğer ergenlerde genital kandidiyaz tedavisi zorunlu ise (12-17 yaşarası), pozoloji yetişkinlerin pozolojisi ile aynı olmalıdır.

Yenidoğanlarda (0-27 gün)

Yenidoğanlarda flukonazol atılımı yavaştır. Yenidoğan bebeklerde bu pozolojiyi desteklemek için birkaç farmakokinetik veri vardır (bkz. Bölüm 5.2).

Yaş aralığı	Pozoloji	Öneri
Yenidoğan bebek (0-14 gün)	Bebekler, küçük çocuklar ve çocuklar için aynımg/kg doz her 72 saattebir verilmelidir.	Her 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg dozaşılmamalıdır
Yenidoğan bebek (15-27 gün)	Bebekler, küçük çocuklar ve çocuklar için aynımg/kg doz her 48 saattebir verilmelidir.	Her 48 saatte bir maksimum 12 mg/kg dozaşılmamalıdır

Hekim yaş, kilo ve gerekli doza göre en uygun farmasötik formu reçete etmelidir. Kapsül

formülasyonu, bebeklerde ve küçük çocuklarda kullanılmak üzere uyarlanmamıştır. Bu

popülasyonda daha uygun olan flukonazolün oral sıvı formülasyonları mevcuttur.

Geriyatrik popülasyon:

Renal bozukluk belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesi benimsenmelidir.

Renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) dozaj böbrek yetmezliği

bölümünde tarif edildiği gibi ayarlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Flukonazol, ilacın kendisine, bileşenlerinden herhangi birisine veya benzer azolbileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

• Multipl doz etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksekmiktarlarda multipl doz flukonazol alan hastalarda flukonazol ile beraber kullanılanterfenadin kontrendikedir.

• QT aralığını uzattığı bilinen ve sitokrom P450 (CYP)3A4 enzimi aracılığıylametabolize edilen sisaprid, astemizol, eritromisin, pimozid ve kinidin gibi diğerilaçların birlikte uygulanması, flukonazol alan hastalarda kontrendikedir. (bkz.bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tinea kapitis

7 / 26

Çocuklarda, tinea kapitis tedavisinde flukonazol çalışılmıştır. Flukonazol griseofulvine üstün değildir ve geniş kapsamlı başarı oranı %20'nin altındadır. Bu yüzden, tinea kapitistedavisinde kullanılmamalıdır.

Kriptokokkozis

Flukonazolün pulmoner kriptokokkozis ve kütanoz kriptokokkozis gibi diğer bölgelerdeki kriptokokkozis tedavisindeki etkililiğine ilişkin kanıtlar yeterli değildir. Budurum dozlama tavsiyelerine engel olur.

Derin endemik mikozlar

Flukonazolün

paracoccidioidomycosis, lymphocutaneous sporotrichosishistoplasmosis

gibi diğer endemik mikozların tedavisindeki etkililiğine ilişkin kanıtlaryeterli değildir. Bu durum dozlama tavsiyelerine engel olur.

Renal sistem

Flukonazol, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Adrenal yetmezlik

Ketokonazolün adrenal yetmezliğe sebep olduğu bilinmektedir ve bu aynı zamanda seyrek de olsa flukonazol için de geçerlidir. Prednizon ile beraber tedavi alınmasıylabağlantılı olan adrenal yetmezlik için bkz. Bölüm 4.5.

Hepatobiliyer sistem

Flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır.

Özellikle altta yatan ciddi tıbbi durumları olan hastalarda Flukonazol kullanımı nadiren ölüm dahil ciddi hepatik toksisite ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazole bağlıhepatotoksisite durumlarında; hastanın yaşı ya da cinsiyetiyle, tedavinin süresiyle vetoplam günlük dozla açık bir ilişki gözlenmemiştir. Flukonazol hepatotoksisitesi,genellikle tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.

Flukonazol tedavisi boyunca anormal karaciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, daha ciddi hepatik hasar gelişme riskine karşın takip edilmelidir.

Ciddi hepatik etkilere karşı (ciddi asteni, anoreksi, sürekli bulantı, kusma, sarılık) hastalar bilgilendirilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumluklinik bulgu ya da semptomlar gelişirse flukonazol hemen kesilmeli ve bir doktoradanışılmalıdır.

Kardiyovasküler sistem

Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiyografide QT aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazol, rektifiye edici potasyum kanalının akımını (Ikr) önlemeyoluyla QT aralığının uzamasına sebep olur. Diğer tıbbi ürünlerin (amiodaron gibi) nedenolduğu QT aralığının uzaması, sitokrom P450 (CYP) 3A4'ün inhibisyonu yoluylaarttırılabilir. Pazarlama sonrası gözlem sırasında, flukonazol alan hastalarda çok nadir

8 / 26

olarak QT aralığının uzaması ve

torsades de pointestorsades de pointes

geçirme konusunda yüksek risk altındadır.

Flukonazol proaritmik durumları olan hastalarda dikkatli biçimde uygulanmalıdır.

QT aralığını uzattığı bilinen ve sitokrom P450 (CYP) 3A4 ile metabolize olan ilaçlarla birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Halofantrin

Halofantrinin tavsiye edilen terapötik dozlarda QT aralığını uzattığı gösterilmiştir ve halofantrin CYP3A4 substratıdır. Bu yüzden flukonazol ile birlikte kullanımı tavsiyeedilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Dermatolojik reaksiyonlar

Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. AİDS hastalarında pek çok ilaca karşı şiddetli deri reaksiyonları gösterme eğilimi daha yüksektir. Yüzeyselfungal enfeksiyon için tedavi edilen bir hastada flukonazole bağlı olabileceği düşünülenbir deri döküntüsü görülürse, bu ajanla tedavi kesilmelidir. İnvazif/sistemik fungalenfeksiyonu olan hastalarda deri döküntüsü oluşursa, bunlar yakından takip edilmeli vebüllöz lezyonlar veya eritema multiforme gelişecek olursa flukonazol kesilmelidir.

Hipersensitivite

Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir (bkz Bölüm 4.3).

Sitokrom P450

Flukonazol, orta dereceli CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörüdür. Flukonazol ayrıca güçlü bir CYP2C19 inhibitörüdür.

Flukonazolle ve CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 aracılığıyla metabolize edilen dar terapötik penceresi olan ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalar izlenmelidir(bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Terfenadin

Günde 400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar dikkatlice izlenmelidir. (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5)

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

9 / 26

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:

Sisaprid:

Flukonazol ile birlikte sisaprid uygulanan hastalarda

torsades de pointesTerfenadin:

Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçları alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyleetkileşim çalışmaları yapılmıştır. QTc aralığının uzadığını göstermek için günlük 200mg'lık flukonazol dozuyla yapılan bir çalışma başarılı olmamıştır. Günde 400 mg ve 800mg flukonazol ile yapılan bir başka çalışmada, günlük 400mg veya daha fazla dozlardaflukonazol alımı, beraber uygulanan terfenadinin plazma seviyelerini önemli ölçüdeyükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazolkullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Günde 400 mg'dan azflukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar ise dikkatlice izlenmelidir.

Astemizol:

Flukonazolün astemizolle eşzamanlı uygulaması, astemizol klerensini azaltabilir. Astemizolün plazma konsantrasyonlarında elde edilen artış, QT uzamasına ve nadiren

torsades de pointesPimozid

:

İn vitroin vivotorsades de pointesKinidin:

İn vitroin vivotorsades de pointesEritromisin:

10 / 26

Flukonazol ile eritromisinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı,

torsades de pointes)Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:Halofantrin:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrin plazma konsantrasyonunu artırabilir. Flukonazol ile halofantrinin eş zamanlı kullanımı,kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı, torsades de pointes) ve sonuç olarak ani kalp ölümüriskini artırma potansiyeline sahiptir. Bu kombinasyondan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm4.4).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı dikkatle uygulanmalıdır:Amiodaron:

Flukonazolün amiodaron ile beraber verilmesi QT aralığı uzamasını artırabilir. Flukonazol ile amiodaronun beraber verilmesi gerekli ise, özellikle yüksek dozflukonazolde (800 mg), dikkatle uygulanmalıdır.

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:

Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisiHidroklorotiazid:

Bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında, flukonazol alan sağlıklı gönüllülerde birlikte çoklu dozlarda hidroklorotiazid verilmesi, flukonazol plazma seviyelerini %40 artırmıştır.Bu sınırlardaki bir etki, birlikte diüretik kullanan hastalarda flukonazol doz rejiminde birdeğişimi gerekli kılmaz.

Rifampisin :

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolun eğri altı alanında (EAA) %25 ve yarı-ömründe %20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilen hastalardaflukonazol dozunun artırılması düşünülmelidir.

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların, simetidinin, antiasitlerin veya kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolunemiliminde klinik olarak anlamlı bir azalmaya neden olmadığını göstermiştir.

Flukonazolün diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi

Flukonazol, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve CYP3A4'ün orta düzeyde inhibitörüdür. Aşağıda açıklanan gözlenmiş/belgelenmiş etkileşimlere ekolarak, flukonazolle birlikte uygulanan ve CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 tarafından

11 / 26

metabolize edilen diğer bileşiklerin plazma konsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bu nedenle, bu kombinasyonları kullanırken dikkatli olunmalı ve hastalar dikkatliceizlenmelidir. Flukonazolün enzimi inhibe etme etkisi, flukonazolün uzun yarı ömrünedeniyle flukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra 4-5 gün devam eder (bkz. bölüm4.3 Kontrendikasyonlar).

Alfentanil:

Flukonazol (400 mg) ve intravenöz alfentanilin (20 gg/kg) sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanıldığı bir çalışmada, alfentanilin EAA^'sı 2 kat artmıştır. Olası etki mekanizması,flukonazolün CYP3A4'ü inhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. 5-nortriptilin ve/veya S-amitriptilin, kombinasyon tedavisinin başlangıcında ve bir hafta sonra ölçülebilir. Amitriptilin/nortriptilin dozajı gerekirse ayarlanmalıdır.

Amfoterisin B:

Flukonazol ve amfoterisin B'nin enfekte, normal ve bağışıklığı zayıflatılmış farelerde eşzamanlı uygulaması, şu sonuçları göstermiştir:

C. albicansCryptococcus neoformansA. FumigatusAntikoagulanlar:

Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azol antifungallerinde olduğu gibi, flukonazol ve varfarinin birlikte kullanımında, protrombin zamanının uzamasıyla ilişkili olarak kanamaolayları (çürükler, epistaksis, gastrointestinal kanama, hematüri ve melena) bildirilmiştir.Flukonazol ve varfarinin beraber kullanıldığı durumlarda muhtemelen varfarinmetabolizmasının CYP2C9 ile inhibisyonundan dolayı, protrombin zamanı 2 kata kadarartmıştır. Kumarin tipi veya indandion antikoagulanları alan hastalarda protrombinzamanı dikkatlice takip edilmelidir. Antikoagülanın dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Benzodiazepinler (kısa etkili) (midazolam,triazolam gibi):

Midazolamın oral uygulamasını takiben, flukonazol, midazolam konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Oral olarak flukonazol 200 mg vemidazolam 7,5 mg'in birlikte alınması EAA ve yarılanma ömrünü sırasıyla 3,7 kat ve 2,2kat arttırmıştır. Günlük olarak 200 mg Flukonazol ve 0,25 mg triazolamın oral yoldan eşzamanlı verilmesi EAA ve yarılanma ömrünü sırasıyla 4,4 kat ve 2,3 kat artırmıştır.Flukonazol ile birlikte uygulandığında triazolam etkisinde uzama ve artış görülmüştür.Flukonazol ile tedavi edilen hastalarda, beraberinde benzodiazepin tedavisi gerekliyse,benzodiazepin dozunun azaltılması düşünülmeli ve hastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Karbamazepin

:

Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe eder; serum karbamazepininde %30'luk bir artış gözlenmiştir. Karbamazepin toksisitesi oluşma riski vardır.

12 / 26

Konsantrasyon ölçümleri/etkisine bağlı olarak karbamazepinin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Kalsiyum kanal blokerleri:

Bazı kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin, verapamil ve felodipin) CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanalantagonistlerinin sistemik maruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar içinsık izleme önerilmektedir.

Selekoksib

:

Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksibin (200 mg) eşzamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin Cmax ve EAA düzeyleri sırasıyla %68 ve %134 oranında artmıştır.Flukonazol ile birleştirildiğinde, selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.

Siklofosfamid:

Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serum kreatininde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serum kreatinindeki artışriskine daha fazla dikkat ederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Buna ek olarak, on iki sağlıklı gönüllüden oluşan randomize, çapraz bir çalışmada, flukonazolün,fentanil eliminasyonunu anlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur. Fentanilkonsantrasyonundaki artış, solunum depresyonuna neden olabilir. Fentanil için dozayarlaması gerekebilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-Co A redüktaz inhibitörleriyle birlikte uygulandığındamiyopati ve rabdomiyoliz riski artar. Eşzamanlı tedavi gerekmesi durumunda, hasta,miyopati ve rabdomiyoliz semptomları açısından gözlenmeli ve kreatinin kinazizlenmelidir. Kreatinin kinazda belirgin bir artış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliztanısı konması ya da bunlardan şüphelenilmesi durumunda, HMG-CoA redüktazinhibitörleri kesilmelidir.

Olaparib:

Flukonazol gibi orta derecedeki CYP3A4 inhibitörleri, olaparibin plazma konsantrasyonlarını arttırır; eş zamanlı kullanım önerilmez. Kombinasyon şeklindekullanım şart ise, olaparib dozu günde iki kez 200 mg ile sınırlandırılmalıdır.

İmmünosüpresörler (siklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus gibi):Siklosporin:

13 / 26

Flukonazol siklosporinin EAA değerini ve konsantrasyonunu anlamlı şekilde arttırır. Günlük 200 mg flukonazol ile 2,7 g/ kg siklosporin kullanımında siklosporinin EAAdeğerinde 1,8 katlık bir artış olmuştur. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonunabağlı olarak, siklosporin dozajı azaltılarak kullanılabilir.

Everolimus:

İn vivoin vitroSirolimus:

Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artırır. Bukombinasyon, etki/konsantrasyon ölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozununayarlanmasıyla kullanılabilir.

Takrolimus:

Flukonazol, takrolimus metabolizmasının bağırsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlarını 5katına kadar artırabilir. Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbirfarmakokinetik değişiklik gözlenmemiştir. Takrolimus düzeylerindeki artış, nefrotoksisiteile ilişkilendirilmiştir. Oral olarak uygulanan takrolimus dozajı, takrolimuskonsantrasyonuna bağlı olarak azaltılmalıdır. Flukonazol ve takrolimusu beraber kullananhastalar dikkatle izlenmelidir.

Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin II-reseptör antagonizminin çoğundan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartan metabolizmasını inhibeeder. Hastalar, kan basınçlarını sürekli olarak izletmelidir.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadonun dozaj ayarlaması gerekebilir.

Non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar (NSAİİ):

Flurbiprofenin Cmaks ve EAA düzeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol ile birlikte uygulandığında sırasıyla %23 ve %81 oranında artmıştır. Benzerşekilde, tek başına rasemik ibuprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol, rasemikibuprofen (400 mg) ile birlikte uygulandığında, farmakolojik olarak aktif izomerin [S-(+)-ibuprofen] Cmax ve EAA düzeyi sırasıyla %15 ve %82 oranında artmıştır.

Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİİ'lerin (örn. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemikmaruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. NSAİİ'lerin advers olaylar ve toksisiteaçısından sık izlenmesi önerilmektedir. NSAİİ'lerin dozaj ayarlaması gerekebilir.

14 / 26

Fenitoin

:

Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe eder. 200 mg Flukonazol ve 250 mg fenitoinin intravenöz olarak birlikte kullanılması fenitoinin EAA24 düzeyinde %75'likCmin düzeyinde ise %128'lik bir artışa neden olur. Eğer bu iki ilacın birlikte kullanımıgerekiyorsa, fenitoin toksisitesini önlemek için serum fenitoin düzeyleri takip edilmelidir.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair bir vaka raporumevcuttur. Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde artışa nedenolmuş ve bu da prednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizonile uzun süreli tedavi alan hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliğiaçısından dikkatlice izlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin ile birlikte uygulandığında, rifabutinin serum konsantrasyonlarında %80'e kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir Flukonazol ilerifabutinin beraber uygulandığı hastalarda uveit raporları mevcuttur. Kombinasyontedavilerinde rifabutin toksisitesi göz önünde bulundurulmalıdır.

Sakinavir

:

Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini ise yaklaşık %55 artırır. Bunun nedeni sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibeedilmesi ve P- glikoprotein inhibisyonur. Sakinavir/ritonavir ile etkileşim çalışılmamıştırve daha belirgin olabilir. Sakinavir dozunun ayarlanması gerekebilir.

Sülfonilüreler:

Flukanozolün sağlıklı gönüllülerde oral sülfonilüreler (klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yarı ömürlerini uzattığıgösterilmiştir. Birlikte kullanım esnasında kan glukoz seviyelerinde sık sık izleme vesulfonilüre dozajında uygun azaltma önerilir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün süreyle 200 mg flukonazol kullanımı, teofilinin ortalama plazma klerens hızında, %18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek dozteofilin kullanan veya artmış teofilin toksisite riski olan hastalarda flukonazol kullanımısırasında, teofilin toksisitesi belirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri gelişirse tedavigerektiği gibi değiştirilmelidir

Tofasitinib:

Tofasitinib, hem CYP3A4'ün orta düzeyde inhibitörleri hem de CYP2C19'un güçlü inhibitörleri (örn., flukonazol) ile birlikte uygulandığında, tofasitinibin plazmakonsantrasyonu artar. Bu nedenle, bu ilaçlar ile kombine kullanılması gerekiyorsa,tofasitinib dozunun günde bir kez 5 mg'a düşürülmesi önerilmektedir.

15 / 26

Vinka alkaloidleri:

Araştırılmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CYP3A4 üzerindeki inhibe edici etkinedeniyle nörotoksisiteye yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol ile kombinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, MSS ile ilgili istenmeyen etkiler, psödotümörserebri biçiminde gelişmiştir; bu etkiler, flukonazol tedavisi kesildikten sonrakaybolmuştur. Bu kombinasyon kullanılabilir, ancak MSS ile ilgili istenmeyen etkilerininsidansı dikkate alınmalıdır.

Vorikonazol (CYP 2C9, CYP2C19 ve CYP 3A4 inhibitörü):

Vorikonazol (1 gün 12 saatte bir 400 mg, sonrasında 2,5 gün 12 saatte bir 200 mg) ile flukonazolün (1 gün 400 mg, sonrasında 4 gün 24 saatte bir 200 mg) oral olarak birlikteuygulandığı 8 sağlıklı erkek bireyde, vorikonazolün Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %57(%90 Cl: %20, %107) ve %79 (%90 Cl: %40, %128) artmıştır. Vorikonazol veflukonazolün bu etkiyi elimine edecek azaltılmış dozu ya da sıklığı belirlenmemiştir.Eğer flukonazolden sonra vorikonazol uygulanırsa, vorikonazol kaynaklı yan etkilerinizlenmesi tavsiye edilir.

Zidovudin:

Zidovudinin, Flukonazol ile birlikte kullanımda Oral zidovudin klerensindeki yaklaşık %45'lik azalma nedeniyle, zidovudinin Cmaks ve eğri altı alanı (EAA) değerleri sırasıyla% 84 ve %74 artmıştır. Benzer şekilde zidovudinin yarı ömrü, flukonazol ilekombinasyon tedavisinin ardından yaklaşık %128 oranında uzamıştır. Bu kombinasyonualan hastalar zidovudine bağlı advers reaksiyonların oluşma riskine karşı takipedilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.

Azitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık-etiketli, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazolkullanılarak, ilaçların birbirlerinin farmakokinetiği üzerine olan etkilerideğerlendirilmiştir. Flukonazol ve azitromisin arasında anlamlı bir farmakokinetiketkileşime rastlanmamıştır.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol velevonorgestrel eğri altında kalan alanı (EAA) sırayla %40 ve %24 artarken 50 mgflukonazol çalışmasında her iki hormon seviyesinde belirgin değişme olmamıştır. Bunedenle, bu dozlarda, çoklu doz flukonazol kullanımının, kombine oral kontraseptiflerinetkinliği üzerine bir etkisi olması beklenmemektedir.

16 / 26

Ivakaftor:

Kistik fibroz transmembran kondüktör regülatör potansiyatörü olan ivakaftor ile birlikte kullanımı ivakaftora maruz kalmayı 3 kat hidroksimetil-ivakaftor (M1) maruziyetini de1,9 kat arttırmıştır. Flukonazol ve eritromisin gibi orta dereceli CYP3A inhibitörleri ilebirlikte kullanılacağı zaman günlük ivakaftor dozunun 150 mg'a düşürülmesiönerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Mevcut değil.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır. (Bakınız 4.5 Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Gebelik dönemi

Gözlemsel bir çalışma flukonazol ile tedavi edilen kadınlarda ilk trimesterde spontan düşük riski olduğunu göstermiştir. Flukonazolün, ilk trimesterda 400-800 mg/gün dozdauzun süreli kullanımı konjenital anomali riskini arttırabilir. Tek doz, düşük doz vajinalkandidiyazis enfeksiyonu tedavisi ile bu risk gösterilmemiştir.

Koksidioidomikozis tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksek dozda (400-800 mg/gün) flukonazol kullanan annelerin çocuklarında çoklu konjenitalanomaliler (brakisefali, kulak displazisi, dev ön fontanel, femoral yayma ve radyo-humeral sinostoz dahil) bildirilmiştir. Bu etkiler ile flukonazol arasındaki ilişkibelirsizdir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

İlk üç ayda tek veya tekrarlı dozaj halinde uygulanmış flukonazolün <200 mg/gün dozlarıyla tedavi edilen yüzlerce gebe kadından elde edilen veriler, fetüste istenmeyenhiçbir etki göstermemiştir.

Flukonazol standart dozu ve kısa dönem tedavisi gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Flukonazol yüksek dozlarda ve/veya uzatılmış tedavi rejimi hayatı tehdit edici bir enfeksiyonun varlığı dışında hamilelik döneminde kullanılmamalıdır.

17 / 26

Laktasyon dönemi

Flukonazol anne sütünde, plazmadaki seviyesine benzer konsantrasyonlarda bulunur. Tek doz 150 mg ya da daha az flukonazol kullanımı sonrası emzirme sürdürülebilir. Ancak,daha yüksek dozlarda ya da tekrarlı kullanımdan sonra emzirme önerilmemektedir. Annesütünün gelişimsel ve sağlık yararları, annenin klinik olarak flukonazol tedavisi ihtiyacı,anne sütü ile beslenen çocuğun flukonazole maruziyetine veya maternal koşullarla ilişkiliolabilecek potansiyel advers etkileri ile birlikte değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Flukonazol erkek ve dişi sıçanların doğurganlığını etkilememiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FLUZOLE'ün araç ve makine kullanma üzerine etkilerine dair bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesini de içeren sersemlik hali veyanöbetlerin ortaya çıkabileceği konusunda hastalar uyarılmalı ve bu semptomlarıkendilerinde görmeleri durumunda araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Flukonazol, genellikle iyi tolere edilir.

En sık (>1/10) görülen yan etkiler baş ağrısı, karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma, alanin aminotransferaz düzeyinde artış, aspartat aminotransferaz düzeyinde artış, kan alkalinfosfotaz düzeyinde artış ve döküntüdür.

Bazı hastalarda, özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerek flukonazol gerekse mukayese ilaçları ile tedavi sırasında renal ve hematolojik fonksiyontestlerinde değişmeler ve hepatik anormallikler (bkz.bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri) gözlenmiştir, fakat bunların klinik anlamı ve tedavi ile olan ilişkisi açıkdeğildir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın(>1/10), yaygın (>1/100 ve <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmeyen (mevcut olanverilere göre sıklık tahmini yapılamayan) şeklindedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan :Anemi

Seyrek :Agranulositoz, lökopeni, nötropeni trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek :Anaflaksi (anjioödem, yüzde ödem, prurit, ürtiker dahil olmak üzere)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

18 / 26

Yaygın olmayan :İştah azalması

Seyrek :Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan :Uykusuzluk, uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın :Başağrısı,

Yaygın olmayan :Nöbetler, sersemlik, parestezi, tat bozukluğu Seyrek:Titreme

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan :Vertigo

Kardiyak hastalıklar:

Seyrek :QT uzaması,

torsades depointesGastrointestinal hastalıklar:

Yaygın :Karın ağrısı, diyare, bulantı ve kusma

Yaygın olmayan :Konstipasyon, dispepsi, gaz ve ağız kuruluğu.

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın :Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış,

kan alkalin fosfatazda artış (bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın olmayan :Kolestaz, sarılık, bilirubinde artış (bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek :Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik,

hepatit, hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar (bkz. Bölüm 4.4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın :Döküntü

Yaygın olmayan :Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu (Fiks ilaç erüpsiyonu dahil olacak şekilde) (bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek :Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu akut yaygın

ekzantematöz püstüloz eksfoliyatif deri hastalıkları, yüzde ödem, saç dökülmesi ,

Bilinmiyor :Eozinofili ve sistemik semptomlar ile gözlenen ilaç reaksiyonu

(DRESS)

Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan :Miyalji

Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan :Yorgunluk, keyifsizlik, asteni, ateş

19 / 26

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ile laboratuar anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir niteliktedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel:0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve kişide halüsinasyonlar gelişmiş ve paranoid davranışlar göstermiştir.

Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, büyük bir olasıkla eliminasyon hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyiniyaklaşık

%5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antimikotikler, triazol türevleri, antifungal ilaçlar

ATC kodu: J02AC01.

Etki mekanizması

Flukonazol, triazol sınıfına dahil antifungal ajandır. Ana etki mekanizması fungal ergosterol biyosentezinde önemli bir basamak olan 14-alfa-lanosterol demetilasyonunusağlayan fungal sitokrom P-450'nin inhibisyonudur. 14-alfa-metil sterol birikmesisonrasındaki fungal hücre membranındaki ergosterol kaybı ile ilişkili olup flukonazolünantifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Flukonazolün memelilerdeki çeşitli sitokromP450 enzim sistemlerinden ziyade fungal sitokrom P450 enzimlerine karşı daha seçiciolduğu gösterilmiştir.

Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolun erkeklerde plazma testosteron konsantrasyonlarını veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroidkonsantrasyonlarını etkilemediği gösterilmiştir. Günde 200-400 mg flukonazolun, sağlıklıerkek gönüllülerde endojen steroid seviyelerinde veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinikanlamlı etkisi yoktur. Antipirin ile etkileşim çalışmaları flukonazolun 50 mg'lık tek veyatekrarlayan dozlarının bu maddenin metabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

20 / 26

İn vitro

duyarlılık

İn vitroCandida (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis)C. kruseiC. glabrata

geniş bir duyarlılık aralığına sahiptir.

Ayrıca flukonazol

Cryptococcus neoformans'aCryptococcus gattiieBlastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum veParacoccidioides brasiliensisin vitro

etki sergiler.

Farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) ilişki

Hayvan çalışmalarında Candida türünden kaynaklı deneysel mikoza karşı MİK değeri ile etkililik arasında bir korelasyon vardır. Klinik çalışmalarda flukonazol dozu ile EAAdeğeri arasında 1:1 lineer bir ilişki görülmüştür. “EAA veya doz ve oral kandidozdabaşarılı klinik cevaptan daha az kandidemiye ve tedaviye kadar aralarında direkt fakatkusurlu bir ilişki vardır.” Benzer şekilde yüksek flukonazol MİK'li suşların sebep olduğuenfeksiyonlar için tedavi olasılığı daha azdır.

Direnç mekanizması

Candidain vivo

ve kliniketkililiği olumsuz etkilemektedir.

Doğası gereği sıklıkla flukonazole karşı direnç gösteren

C. albicansCandidaCandida krusei)

süperenfeksiyon oluşumu raporlanmıştır. Bu gibidurumlarda alternatif antifungal tedavi gerektirebilir.

Kırılma noktaları (EUCAST'a göre)

Farmakokinetik /farmakodinamik verilerine, in vitro duyarlılığa ve klinik cevaba dayanarak EUCAST-AFST (Avrupa antimikrobiyal duyarlılık test komitesi-Antifungalduyarlılık test alt komitesi)

Candida

türleri (EUCAST flukonazol açıklayıcı dökümanı(2007)-versiyon 2) için flukonazol kırılma noktalarını belirlemiştir. Bunlar FK/FDverilerine dayanarak belirlenmiş olup türden bağımsız kırılma noktaları (belirli türlerinMİK dağılımından bağımsız olan) ve türe bağlı kırılma noktaları (insan enfeksiyonları ileen sık ilişkili olan) olarak bölünmüşlerdir. Bu kırılma noktaları aşağıdaki tablodaverilmiştir.

Antifungal Türe bağlı kırılma noktaları (S</R>) Türden bağımsız kırılma noktalarıA S</R> C andida albicans Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis Flukonazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4

21 / 26

S = Duyarlılık, R = Direnç

A = Türden bağımsız kırılma noktaları FK/FD verilerine dayanarak belirlenmiş olup belirli türlerin MİK dağılımından bağımsızdır. Bunlar sadece belli bir kırılma noktalarıolmayan organizmalar için kullanılır.

-- = Duyarlılık testi tür ilaç ile tedavi için zayıf bir hedef ise önerilmez.

IE = Türün ilaç ile tedavi için uygun bir hedef olduğuna dair kanıtlar yetersizdir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleri birbirine benzemektedir. Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyi(ve sistemik bioyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin %90'ındanyüksektir. Oral absorbsiyonu gıda ile birlikte alınmasından etkilenmez. Açlık halindedoruk plazma düzeyi, uygulamadan 0.5-1.5 saat sonra oluşur. Plazma konsantrasyonlarıdozla orantılıdır. Günde bir defalık dozların tekrarlanan uygulamasıyla % 90 istikrarlıdurum (steady state) seviyelerine 4-5. günlerde erişilir. İlk gün, mutad günlük dozun ikimisli olarak verilen yükleme dozu, ikinci günde plazma düzeylerinin yaklaşık %90istikrarlı durum seviyelerine erişmesini sağlar.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinlerine bağlanma düşüktür (%11 - 12).

Flukonazol, incelenen tüm vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungalmenenjitli hastalarda BOS (beyin omurilik sıvısı)'daki flukonazol seviyeleri, buna tekabüleden plazma düzeylerinin takriben %80'idir.

Flukonazol, stratum corneum, epidermis - dermis ve ter bezlerinde, serum konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol,stratum corneum'da birikir. Günde bir kez 50 mg' lık dozla,12 gün sonra flukonazolkonsantrasyonu 73 mikrogram/g, olmuştur ve tedavinin kesilmesinden 7 gün sonrakonsantrasyon hala 5.8 mikrogram/g'dır. Haftada bir kez 150 mg' lık dozla, flukonazolunstratum corneum'daki konsantrasyonu 7. günde 23.4 mikrogram/g olmuştur ve 2. dozdan7 gün sonra hala 7.1 mikrogram/g'dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4.05 mikrogram/g ve 1.8 mikrogram/g olmuştur; vetedaviden 6 ay sonra tırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdeydi.

22 / 26

Biyotransformasyon:

Flukonazol çok az metabolize olur. Radyoaktif dozun sadece %11'i değişmiş şekilde idrar ile atılmıştır. Flukonazol CYP2C9 ve CYP3A4 izoenzimlerinin (bkz. Bölüm 4.5)selektif bir inhibitörüdür. Flukonazol ayrıca CYP2C19 izoenziminin de inhibitörüdür.

Eliminasyon:

Flukonazolün plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 saattir. Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık % 80' i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur.Flukonazol klerensi, kreatinin klerensi ile orantılıdır. Sirkülasyonda olan metabolitlere aitbir kanıt saptanmamıştır.

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyazis tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftada tek dozlarlatedavilerinin esasını teşkil eder.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik:

Ciddi böbrek yetmezliği (GFR < 20 mL/dak) olan hastalarda yarılanma ömrü 30 saatten 98 saate çıkmıştır. Sonuç olarak dozun azaltılması gereklidir. Flukonazol hemodiyaliz ileve daha az miktarda peritoneal diyaliz ile vücuttan atılır. 3 saatlik bir hemodiyaliz seansısonrası flukonazolün yaklaşık %50'si kandan elimine edilmiş olur.

Laktasyon döneminde farmakokinetik:

Dönemsel ya da düzenli olarak emziren 10 kadında yapılan bir farmakokinetik çalışmada, 150 mg flukonazol alımınından 48 saat sonra plazmadaki ve anne sütündeki flukonazolkonsantrasyonları değerlendirilmiştir. Flukonazol anne sütünde tespit edilmiş olup,ortalama konsantrasyonu maternal plazmanın yaklaşık %98'idir. Ortalama en yüksekanne sütü konsantrasyonu, doz sonrası 5,2 saatte 2,61 mg/l'dir. Bebeğin anne sütünden(ortalama süt tüketimi 150 mL/kg/gün olduğu varsayılarak), alacağı günlük tahminiflukonazol dozu ortalama en yoğun süt konsantrasyonuna dayanılarak 0,39mg/kg/gün'dür. Bu oran, önerilen yenidoğan (<2 haftalık) dozunun yaklaşık %40'ı ya damukozal kandidiyaz için önerilen bebek dozunun %13'üdür.

Çocuklarda farmakokinetik:

İki tane tek-dozlu çalışma, 2 tane çoklu-doz çalışması ve prematüre yenidoğanlarda yapılan 1 çalışmadan oluşan 5 çalışmada yer alan 113 pediatri hastasının farmakokinetikverileri değerlendirilmiştir.

23 / 26

Bir çalışmadan elde edilen veriler çalışma boyunca formülasyon yolağında yapılan değişiklikler nedeniyle yorumlanamamıştır. İnsani amaçlı ilaca erken erişim programıçalışmasından ilave veriler elde edilmiştir.

9 aylık ile 15 yaş arası çocuklara 2-8 mg/kg flukonazol uygulanmasının ardından 1 mg/kg doz birim başına 38pg.saat/mL civarında bir EAA değeri saptanmıştır. Ortalamaflukonazol plazma eliminasyon yarı ömrü 15 ila 18 saat arasında değişmiştir, dağılımhacmi çoklu doz sonrasında yaklaşık 880 mL/kg bulunmuştur. Tek doz sonrasındayaklaşık 24 saatlik daha yüksek bir flukanozol plazma eliminasyon yarı ömrüsaptanmıştır. Bu süre 11 gün ila 11 aylık arası çocuklarda 3 mg/kg tek bir IV uygulamasonrasındaki flukonazol plazma eliminasyon yarı ömrü ile karşılaştırılabilirdir. Bu yaşgrubundaki dağılım hacmi 950 mL/kg civarında bulunmuştur.

Yenidoğanlarda flukonazol ile deneyim prematür yenidoğanlarla yapılan farmakokinetik çalışmalarıyla sınırlıdır. Ortalama gebelik süresi 28 hafta civarında olan 12 pre-termyenidoğanda ilk dozda yaş ortalaması 24 saat (aralık 9-36 saat), ortalama doğum kilosu

0. 9 kg'dır (aralık 0,75-1,10 kg). 7 hasta protokolü tamamlamıştır; her 72 saatte bir 6mg/kg intravenöz flukonazol infüzyonu maksimum beş gün süreyle yapılmıştır. Ortalamayarı ömür (saat) 1.günde 74 (aralık 44-185) olup, zamanla azalarak 7. günde ortalama 53(aralık 30-131) ve 13.günde 47 (aralık 27-68) saate düşmüştür. EAA (pg.saat/mL)

1. günde 271 (aralık 173-385) olup, 7. günde artarak ortalama 490 (aralık 292-734) olmuşve 13.günde azalarak ortalama 360 (aralık 167-566) olmuştur. Dağılım hacmi (mL/kg)1.günde 1183 (aralık 1070-1470) olup zamanla artarak 7.günde ortalama 1184 (aralık510- 2130) ve 13.günde ortalama 1328 (aralık 1040-1680) olmuştur.

Yaşlılarda Farmakokinetik:

22 katılımcıyla yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan 10' u aynı zamandadiüretik de kullanmaktaydı. Cmaks değeri 1.54 mikrogram/ml olup, Cmaks'a uygulamadan

1.3 saat sonra erişilmiştir. Ortalama EAA 76,4 ± 20,3 mikrogram.saat/ml, ortalamaterminal yarı ömrü 46.2 saattir. Bu farmakokinetik parametre değerleri, sağlıklı gençerkek gönüllülerde bildirilen karşılaştırılabilir değerlerden daha yüksektir. Diüretiklerinbirlikte uygulanması EAA ve Cmaks değerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca,yaşlılardaki kreatinin klerensi (74 ml/dak), idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (024 saat, %22) ve tahmin edilen flukonazol renal klerensi değerleri (0.124 ml/dak/kg)genel olarak genç gönüllülere oranla daha düşük bulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardakiflukonazol atılımındaki değişiklik, bu gruptaki düşük renal fonksiyon özellikleri ileilişkilidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez

Flukonazol 24 ay boyunca 2.5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 27 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5 ve 10 mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüleradenom insidansı artmıştır.

24 / 26

Mutajenez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın,

S.typhimuriumİn vivoinvitroÜreme toksisitesi

Oral 5,10 veya 20 mg/kg/gün dozlar veya parenteral 5, 25 veya 75 mg/kg/gün flukonazol dozları uygulanan dişi ve erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir.

5 veya 10 mg/kg'de hiçbir fetal etki görülmemiştir; fetal anatomik varyantlarda (normalden fazla sayıda kaburga, renal pelviste dilasyon) artışlar ve kemikleşmedegecikmeler, 25, 50 mg/kg ve üzeri dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyo letalite 80mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 20-60 katı) ila 320 mg/kg arasında değişendozlarda artmıştır; fetal anormallikler arasında dalgalı kaburgalar, yarık damak veanormal kranyofasiyal kemikleşme yer almıştır.

20 mg/kg oral yoldan flukonazol uygulanması sonucu doğum olayı kısa bir süre gecikmiştir ve 20 mg/kg ve 40 mg/kg intravenöz dozlarda birkaç vakada distosi vedoğum süresinde uzama görülmüştür. Doğumdaki bozukluklar bu doz seviyelerinde ölüdoğmuş yavruların sayısındaki artış ile ve doğum sonrası sağkalımdaki azalma ile kendinigöstermiştir.

Doğumdaki bu etkiler yüksek dozdaki flukonazol ile oluşturulan östrojen düşürücü özelliğe spesifik türler ile uyumludur. Buna benzer bir hormon değişikliği flukonazoluygulanan kadınlarda gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen)

Mısır nişastası

Kolloidal silikon dioksit (E551)

Magnezyum stearat (E572)

Sodyum lauril sülfat

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen spesifik bir geçimsizliği yoktur.

6.3 Raf ömrü

60 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 / 26

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan ve rutubetten koruyarak saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

FLUZOLE® 100 mg kapsül, kutuda, 7 kapsüllük Al/PVC blister ambalajda

6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Biofarma İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Akpınar Mah. Osmangazi Cad. No: 156 34885 Sancaktepe/İstanbulTelefon: (0216) 398 10 63Faks: (0216) 398 10 20

8. RUHSAT NUMARASI

2016/185

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 25.03.2016 Son yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

26 / 26