Defejact 500 Mg Dağılabilir Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DEFEJACT 500 mg Dağılabilir Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin Madde

Deferasiroks 500 mg

Yardımcı Maddeler

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 140 mg Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Dağılabilir tablet

Beyaz ya da beyazımsı renkte, yuvarlak, bir yüzeyinde "D500" baskılı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

DEFEJACT 2 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır.

DEFEJACT ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (a-talasemi intermedia, P-talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler) olan 10 yaş veüzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demir konsantrasyonunun > 5mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin > 800 gg/l olması) tedavisinde endikedir.Karaciğer demir konsantrasyonu < 3mg/g kuru ağırlık veya serum ferritin <300 gg/lolduğunda tedavi sonlandırılır.

1 / 31

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresiTransfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:

DEFEJACT tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 mL/kg) eritrosit süspansiyonu transfüzyonundan sonra veya kronik demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izlembulguları ortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1000 mikrogram/L olduğunda) başlanmasıönerilir. Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tabletdozuna yuvarlanarak uygulanmalıdır.

Demir şelasyon tedavisinin amaçları, transfüzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünü gerektiği biçimde azaltmaktır. Aşırı demiryükünü uzaklaştırmaya ilişkin karar, şelasyon tedavisinden beklenen klinik fayda ve risklergöz önüne alınarak hastaya göre kişisel olarak verilmelidir.

Tüm hastalarda aşırı şelasyon riskini en aza indirmek için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Başlangıç dozu

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesinin DEFEJACT ile tedavisinde önerilen başlangıç dozu 20 mg/kg'dır.

Ayda >14 mL/kg (yaklaşık >4 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 30 mg/kgDEFEJACT kullanılması düşünülebilir.

Ayda <7 mL/kg (yaklaşık <2 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarakgünde 10 mg/kg DEFEJACT kullanılması düşünülebilir.

Halen deferoksaminle tedavinin başarıyla yürütüldüğü hastalarda DEFEJACT başlangıç dozu, deferoksamin dozunun sayısal olarak yarısı kadar düşünülmelidir (örneğin haftanın 5 günü,günde 40 mg/kg deferoksamin [veya eşdeğeri] olan bir hasta DEFEJACT tedavisine,başlangıç dozu olarak günde 20 mg/kg ile geçmelidir).

2 / 31

İdame dozu

Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre DEFEJACT dozunun gerekirse her 3-6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları 5-10miligram/kilogramlık basamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap,hem de terapötik hedefler (idame veya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularakgerçekleştirilmelidir. 30 mg/kg'lık dozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serumferritin düzeyleri sürekli 2500 mikrogram/l'nin üzerinde olan ve zaman içerisinde düşmeeğilimi göstermeyen) hastalarda, 40 mg/kg'a kadar dozlar düşünülebilir. 30 mg/kg üzerindekidozlarda kullanılan deferasiroks ile uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri henüz kısıtlıdır(doz artırmasından sonra ortalama 1 yıl izlenen 264 hasta). 30 mg/kg'a varan dozlarda sadeceçok az hemosideroz kontrolü elde edilirse, ilave artırma (maksimum 40 mg/kg'a) tatmin edicibir kontrol sağlamayabilir ve alternatif tedavi seçenekleri dikkate alınabilir. 30 mg/kgüzerindeki dozlarda tatmin edici bir kontrol elde edilemezse, bu dozlarda tedavisürdürülmemeli ve mümkün olduğunda alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir. 40mg/kg'dan daha yüksek dozlar, bu düzeydeki dozlarda klinik tecrübeler sınırlı olduğundanönerilmemektedir.

30 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn. serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2,500 gg/l'nin altında ve zaman içerisinde azalma eğilimigösteriyor) dozda 5 ila 10 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir. Serumferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1000 mikrogram/l arasında) olanhastalarda, serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması ve aşırı şelasyon riskinin enaza indirilmesi amacıyla dozun 5 ila 10 mg/kg adımlarla azaltılması düşünülmelidir. Serumferritin düzeyleri sürekli olarak 500 mikrogram/l'nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesidüşünülmelidir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları:

Şelasyon tedavisi yalnızca demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir konsantrasyonu (LIC) >5 mg Fe/g ka veya serum ferritin değerinin >800 mikrogram/l olması)başlatılmalıdır. LIC, aşırı demir yüklenmesi tayini için tercih edilen yöntemdir ve bu tayinyönteminin uygulanabildiği yerlerde kullanılmalıdır. LIC değerlendirmesi yapılmayanhastalarda aşırı şelasyon riskinin en aza indirgenmesi için şelasyon tedavisi sırasında dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

3 / 31

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlarının tedavisinde DEFEJACT için önerilen başlangıçtaki günlük doz 10 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Doz ayarlamaları:

Hastanın tedaviye yanıtını değerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin düzeyinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4). Hastanın LICdeğeri >7 mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2,000 mikrogram/l ise ve azalmaeğilimi göstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6 ayında 5 ila10 mg/kg'lik doz artışları düşünülmelidir. 20 mg/kg'den yüksek dozlar önerilmemektedirçünkü transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda bu düzeyinüzerindeki dozlarla deneyim bulunmamaktadır.

LİC'nin değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin <2,000 mikrogram/l olduğu hastalarda doz uygulaması 10 mg/kg'yi geçmemelidir.

Dozun >10 mg/kg'ye arttırıldığı hastalarda LİC'nin <7 mg Fe/g ka veya serum ferritin düzeyinin < 2,000 mikrogram/l olması durumunda dozun 10 mg/kg veya daha altınaazaltılması önerilmektedir.

Vücut demir düzeyi yeterli düzeye indirildikten sonra (LIC <3 mg Fe/g ka veya serum ferritin <300 mikrogram/l) tedavi kesilmelidir ve yeniden tedavi önerilmeyebilir.

Uygulama şekli:

DEFEJACT, günde 1 defa, aç karnına, yemekten en az 30 dakika önce, tercihen hergün aynı saatte alınmalıdır.

Tabletler, bir bardak (100 - 200 ml) su veya portakal ya da elma suyu içerisinde, ince bir süspansiyon meydana gelinceye kadar karıştırılarak eritilir. Süspansiyon içildikten sonra,bardakta kalabilecek herhangi bir artık, az miktarda su veya meyve suyuyla yenidensüspansiyon haline getirilerek içilmelidir. Tabletler çiğnenmemeli veya tüm olarakyutulmamalıdır. Ürünün karbonatlı içecek veya süt içinde dispersiyonu, sırasıyla köpürme veyavaş dağılma nedeniyle tavsiye edilmemektedir.

4 / 31Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Deferasiroks böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klerensi <60 ml/ dakika'nın altında olan hastalarda kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği

Deferasiroks şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 5.2). Orta şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh B) hastalariçin başlangıç dozu yaklaşık

%Pediyatrik popülasyon

23 aylıktan küçük çocuklarda deferasiroksun etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut veri yoktur.

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir (bkz. bölüm 4.2). Hastanın tedaviye yanıtınıdeğerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin seviyesininher ay izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4). Doz hesaplanırken, pediyatrik hastalarınvücut ağırlığında zaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önündebulundurulmalıdır.

2-5 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerde uygulanması gereken dozdan daha yüksek bir dozgerekebilir. Ancak başlangıç dozu yetişkinler ile aynı olmalıdır ve bireysel doz ayarlamasıyapılarak takip edilmelidir.

Transfüzyon bağımlı olmayan talasemi sendromları olan pediatrik hastalarda doz 10 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin değerlendirmelerine ek olarak, aşırı şelasyonu

5 / 31

önlemek için LIC ve serum ferritinin daha yakından izlenmesi çok önemlidir (bkz. bölüm 4.4). Serum ferritin <800 mikrogram/l olduğunda LIC üç ayda bir izlenmelidir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığınasahip olduğu görülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlaraçısından yakından izlenmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Kreatinin klerensi <60ml/dakika olan hastalarda,

• Diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonların güvenliliği saptanmamışolduğundan, bu tip kombinasyonlarda,

• Yüksek riskli miyelodisplastik sendromların bulunduğu durumlarda,

• Düşük performans durumu,

• İlerlemiş malignitelerin bulunduğu durumlarda,

• Trombosit sayısının 50 x 10⁹/l'den az olduğu durumlarda,

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanhastalarda, kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

• DEFEJACT renal yetmezlik dahil olmak üzere renal bozukluğa; hepatik yetmezlikdahil olmak üzere hepatik bozukluğa ve gastrointestinal kanamaya neden olabilir.

• Böbrek fonksiyonu:

Deferasiroks sadece başlangıç serum kreatinin değeri, yaşa uygun olarak normal aralık dahilinde olan hastalarda incelenmiştir.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık

%

36'sında serum kreatinin düzeyinde arka arkaya 2 ve daha fazla kez > % 33'ün üzerinde, bazı durumlarda normal aralığın üstsınırının üzerine çıkan artışlar meydana gelmiştir. Bunların doza bağımlı olduğugörülmüştür. Serum kreatinin artışı olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde değerler, dozayarlaması ile birlikte <% 33 düzeyine dönmüştür. Kalan üçte birlik grupta serumkreatinin artışı her zaman dozun azaltılması ya da kesilmesine yanıt vermemiştir.

6 / 31

Deferasiroksun pazarlama sonrası kullanımı sırasında akut böbrek yetmezliği olguları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Böbrek fonksiyonunda bozulma, pazarlama sonrasıolgularının bazılarında, geçici ya da kalıcı diyaliz gerektiren böbrek yetmezliğine nedenolmuştur.

Serum kreatinin düzeylerindeki artışın nedenleri açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu nedenle, eşzamanlı olarak böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan ya da yüksekdozda deferasiroks ve/veya düşük oranlarda transfüzyon almakta olan hastalar (erişkin birhasta için <7 ml/kg/ay eritrosit süspansiyonu ya da <2 ünite/ay) için özel dikkatgösterilmelidir. Deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile yapılan klinikçalışmalarda, 30 mg/kg'ın üzerine doz yükseltme sonrasında renal advers olaylarda artışgözlenmemiş olmakla birlikte, 30 mg/kg'ın üzerindeki deferasiroks dozları ile birlikterenal advers olaylar riskinde artış olasılık dışı bırakılamamaktadır.

Tedaviye başlanmadan önce serum kreatinin için iki defa değerlendirme yapılması önerilmektedir. Serum kreatinin, kreatinin klerensi (erişkinlerde Cockcroft-Gault veyaMDRD formülü ve pediyatriklerde Schwartz formülü ile hesaplanan) ve/veya plazmasistatin C düzeyleri, deferasiroks ile tedaviye başlamadan önce, tedavi başlatıldıktan veyamodifiye edildikten sonraki ilk bir ayda haftada bir, ardından ayda bir izlenmelidir.Önceden mevcut böbrek hastalıkları olan hastalar ve böbrek fonksiyonunu baskılayantıbbi ürünler almakta olan hastalar, komplikasyonlar açısından daha yüksek risk altındaolabilirler. Diyare ya da kusma gelişen hastalarda yeterli hidrasyonun sürdürülmesinedikkat edilmelidir.

Deferasiroks ile tedavi sırasında meydana gelen metabolik asidoza ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk, renaltübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi bozukluğunun bilinenbir komplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Asit-baz dengesi bu popülasyonlardaklinik açıdan endike olduğu şekilde izlenmelidir. Metabolik asidoz gelişen hastalardadeferasiroks tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Erişkin hastalarda, arka arkaya iki vizitte serum kreatinin düzeyinde, tedavi öncesi ölçümlerin ortalamasından >% 33 oranında bir artış meydana gelirse ve tahmini kreatininklerensi, normal aralığın alt sınırının altına düşerse (<90 ml/dk) ve bunlar başka nedenlere

7 / 31

bağlanamaz ise, kullandığı günlük doz 10 mg/kg düşürülebilir. Pediyatrik hastalarda, arka arkaya iki vizitte tahmini kreatinin klerensi, normal aralığın alt sınırının altına düşerse(<90 ml/dk) ve/veya serum kreatinin düzeyleri, yaşa uygun üst sınırının üzerineyükselirse, doz 10 mg/kg düşürülebilir.

Doz düşürüldükten sonra erişkin ve pediyatrik hastalarda serum kreatinin düzeyinde, tedavi öncesi ölçümlerin ortalamasından >% 33 oranında bir artış gözlenmeye devamediyorsa ve/veya hesaplanan kreatinin klerensi, normal aralığın altına düşerse, tedaviyeara verilmelidir. Birey bazında klinik şartlara bağlı olarak tedaviye yeniden başlanabilir.

Proteinüri testleri ayda bir yapılmalıdır. Gereklilik bazında renal tübüler fonksiyonun ek göstergeleri (örn., diyabeti olmayan hastalarda glikozüri ve düşük serum potasyum, fosfat,magnezyum ve ürat düzeyleri, fosfatüri, aminoasidüri) de izlenebilir. Tübülergöstergelerin düzeylerinde anormallikler olduğu takdirde ve/veya klinik durumungerektirmesi halinde dozun azaltılması ya da tedaviye ara verilmesi düşünülebilir. Renaltubulopati temelde, deferasiroks ile tedavi edilen beta-talasemili çocuklarda ve ergenlerdegörülmüştür.

Dozun azaltılmasına ya da tedaviye ara verilmesine rağmen serum kreatinin düzeylerinde önemli artış devam ediyorsa ve ayrıca böbrek fonksiyonunun başka bir göstergesinde(örn., proteinüri, Fanconi Sendromu) inatçı anormallik varsa hasta bir böbrek hastalıklarıuzmanına sevk edilmelidir ve ek uzmanlık alanlarınca incelemeler (böbrek biyopsisi) dedüşünülebilir.

Başlıca çocuklar olmak üzere deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası şiddetli formlarda hiperamonemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkilitübülopati (Fanconi sendromu gibi) ve böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir.Deferasiroks tedavisi sırasında zihinsel durumda açıklanamayan değişiklikler gelişenhastalarda hiperamonemik ensefalopati düşünülmeli ve amonyak düzeyleri ölçülmelidir.

• Karaciğer fonksiyonu:

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda karaciğer fonksiyonu testi sonuçlarında yükselmeler gözlenmiştir. Pazarlama sonrası bazıları ölümcül olan karaciğeryetmezliği vakaları raporlanmıştır. Başlıca çocuklar olmak üzere deferasiroks ile

8 / 31

tedavi edilen hastalarda şiddetli formlarda hiperamonemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili vakalar meydana gelebilir. Deferasiroks tedavisisırasında zihinsel durumda açıklanamayan değişiklikler gelişen hastalardahiperamonemik ensefalopati düşünülmesi ve amonyak düzeylerinin ölçülmesi önerilir.Özellikle akut hastalığı olan çocuklarda olmak üzere, hacim kaybına yol açan olaylar(ishal veya kusma gibi) yaşayan hastalarda yeterli hidrasyonun korunmasına dikkatedilmelidir. Karaciğer yetmezliği olgularının çoğu, önceden mevcut karaciğer sirozudahil önemli morbiditesi olan hastalarda görülmüştür. Bununla birlikte, deferasiroksunkaraciğer yetmezliği gelişmesinde ya da yetmezliğin kötüleşmesinde rolününolabileceği dışlanamaz (bkz. bölüm 4.8).

Serum transaminazlar, bilirubin ve alkalin fosfatazın tedavi başlatılmadan önce, ilk ay süresince 2 haftada bir ve ardından ayda bir kontrol edilmesi önerilmektedir. Serumtransaminaz düzeylerinde başka sebepler ile ilişkilendirilemeyen kalıcı ve progresifyükselme olduğu takdirde, DEFEJACT tedavisine ara verilmelidir. Karaciğertestindeki anormalliklerin sebebi açıklığa kavuşturulduktan ya da değerler normaldüzeylere döndükten sonra, tedaviye daha düşük bir dozda dikkatle tekrar başlanması,ardından dozun aşamalı olarak yükseltilmesi düşünülebilir.

DEFEJACT, şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir (Child-Pugh Sınıf C) (bkz. bölüm 5.2)

Aşırı demir yükünü uzaklaştırma kararı, beklenen klinik fayda ve şelasyon tedavisinin risklerine göre bireysel bazda alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Güvenlilik Takibi İçin Öneriler

Test Takip Sıklığı Serum kreatinin Tedaviden önce iki kez. Tedavinin ilk ayında, Doz veya formülasyon değişikliği yapıldıktan sonraki ilk ay boyunca her hafta,sonrasında ayda bir. Kreatinin klerensi, ve/veya plazma Tedaviden önce,

9 / 31

sistatin C	Tedavinin ilk ayında, Doz veya formülasyon değişikliği yapıldıktan sonraki ilk ay boyunca her hafta,sonrasında ayda bir.
Proteinüri	Tedaviden önce, Daha sonra her ay
Renal tübüler fonksiyon ile ilgili diğer testler (diyabetik olmayanlardaglikozüri, ve serum potasyum, fosfat,magnezyum veya ürat seviyesinindüşmesi, fosfatüri, aminoasidüri	Gerekli olduğunda.
Serum transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz.	Tedaviden önce, Tedavinin ilk ayında her 2 haftada bir, Sonrasında ayda bir defa.
İşitme ve görme ile ilgili testler.	Tedaviden önce, Sonrasında yılda bir defa.
Kilo, boy ve cinsel gelişim.	Tedaviden önce, Pediyatrik hastalarda yılda bir defa.

Advers reaksiyonların (özellikle diyare) yüksek sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemili çocuklarda veriler kısıtlıdır. Sonuç olarak, deferasiroks tedavisi pediatrik popülasyonda yan etkileri tespit etmek ve demir yükünü takipetmek üzere yakından izlenmelidir. Ayrıca, transfüzyona bağımlı olmayan talasemili yoğunaşırı demir yükü olan çocukları deferasiroks ile tedavi etmeden önce hekim bu tip hastalardauzun vadeli maruziyetin sonuçlarının halihazırda bilinmediğinin bilincinde olmalıdır.

Gastrointestinal rahatsızlıklar:

Deferasiroks tedavisi sırasında çocuklar ve adolesanlar dahil olmak üzere hastalarda gastrointestinal (GI) kanama ve üst GI sistem ülserleri bildirilmiştir. Sindirim sistemiperforasyonu ile sonuçlanan ülserler hakkında raporlar bulunmaktadır. Özellikle, ilerlemişhematolojik maligniteleri ve/veya düşük trombosit sayımları olan yaşlı hastalarda olmaküzere, ölümcül GI hemorajileri de bildirilmiştir. Bazı hastalarda çoklu ülser görülmüştür (bkz.

10 / 31

bölüm 4.8). Hekimler ve hastalar deferasiroks tedavisi sırasında GI ülserasyon ve hemoraji belirti ve semptomları açısından dikkatli olmalı ve ciddi bir GI advers olaydan şüphelenildiğitakdirde derhal ilave tetkik ve tedaviye başlamalıdır.

NSAIİ'ler, kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarla kombinasyon halinde deferasiroks kullanan hastalardadikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Deri rahatsızlıkları:

Deferasiroks tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Döküntüler çoğu durumda kendiliğinden kaybolur. Tedavinin durdurulmasını gerektiren daha şiddetli deri döküntülerigelişen hastalarda tedaviye deri döküntüleri kaybolduktan sonra daha düşük dozda olmaküzere tekrar başlanabilir ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılabilir. Şiddetli vakalardatedaviye yeniden başlanırken, kısa bir süre oral steroid tedavisi de kullanılabilir.

Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil, hayati risk taşıyabilecek ya daölümcül olabilecek şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir. BirSCAR'dan şüphe edilmesi durumunda DEFEJACT derhal bırakılmalı ve tekrarbaşlatılmamalıdır. Reçete edilirken hastalara şiddetli deri reaksiyonlarının belirtileri vesemptomları hakkında bilgi verilmeli ve hastalar yakından izlenmelidir.

Deferasiroks tedavisi sırasında nadir eritema multiforme vakaları rapor edilmiştir.

Deferasiroks tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Hafif-orta şiddetteki deri döküntüleri gelişen hastalarda deferasiroks tedavisine, bu döküntülerin çoğu zamankendiliğinden yok olması nedeniyle, doz ayarlaması yapılmaksızın devam edilebilir.Tedavinin durdurulmasını gerektiren daha şiddetli deri döküntüleri gelişen hastalarda isetedaviye deri döküntüleri kaybolduktan sonra daha düşük dozda olmak üzere tekrarbaşlanabilir ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılabilir. Şiddetli vakalarda tedaviye yenidenbaşlanırken, kısa bir süre oral steroid tedavisi de kullanılabilir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Deferasiroks kullanan hastalarda vakaların çoğunda tedavinin ilk ayında meydana gelen ciddi aşırı duyarlılık (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

11 / 31

Eğer bu tür reaksiyonlar meydana gelirse deferasiroks tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi müdahaleler gerçekleştirilmelidir. Anaflaktik şok riski nedeniyle, aşırı duyarlılık reaksiyonuyaşamış olan hastalarda deferasiroksa tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Görme ve işitme:

Deferasiroks tedavisi sırasında işitme (işitme duyusunun azalması) ve göz (lens opasiteleri, katarakt, göziçi basıncında artış, retina bozuklukları) bozukluklarının gelişebildiğibildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Deferasiroks tedavisine başlanmadan önce bu nedenle, işitmetestleri ve fundoskopi dahil görme testlerinin yapılması ve daha sonra da düzenli aralıklarla(her 12 ayda bir) tekrarlanması önerilir. Bu test sonuçlarında bozukluk görülürse, dozunazaltılması veya tedavinin durdurulması düşünülebilir.

Kan bozuklukları:

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası agranülositoz, lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin ağırlaşması) ve ağırlaşmış anemi raporedilmiştir. Bu hastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkilihematolojik bozuklukların olduğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bununla birlikte, katkıdabulunan ya da alevlendirici rolü göz ardı edilemez. Sitopeni gelişen hastalarda sitopeninin tamnedeni anlaşılana kadar deferasiroks tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir. Tüm hastalardakan sayımları izlenmelidir. Deferasiroks, trombosit sayıları 50 x 10⁹/l'nin altında olanhastalarda kontrendikedir.

Dikkate alınacak diğer unsurlar:

Hastanın tedaviye verdiği cevabın değerlendirilmesi ve aşırı şelasyondan kaçınılması amacıyla serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2). Yüksek dozdatedavinin uygulandığı dönemlerde ve serum ferritin düzeyleri hedef aralığa yakın olduğundadoz azaltımı veya böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının ve serum ferritin düzeylerininyakından izlenmesi önerilmektedir. Bu düzeyler sürekli olarak <500 mikrogram/L (kantransfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinde) ya da <300 mikrogram/L (transfüzyonabağlı olmayan talasemi semptomlarında) bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Serum kreatinin, serum ferritin ve serum transaminazlar ile ilgili yapılan test sonuçları kaydedilmeli ve düzenli olarak değerlendirilmelidir.

12 / 31

Klinik çalışmalarda 5 yaşa kadar takip edilen çocuklarda, deferasiroks kullanımı büyüme gecikmesi ile ilişkili bulunmamıştır. Ancak pediyatrik hastaların boyu ve vücut ağırlığı ilecinsiyet gelişimi genel bir ihtiyati önlem olarak düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir)izlenmelidir.

Kardiyak disfonksiyon, aşırı demir yüklenmesinde bilinen bir komplikasyondur. Aşırı demir yüklenmesi olan hastaların deferasiroks ile uzun dönem tedavisi süresince kardiyak fonksiyonizlenmelidir.

Laktoz içeriği:

Tabletler, laktoz (her miligram deferasiroks için 1,1 mg) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Deferasiroksun diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonlarının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle diğer demir şelatör tedavileri ile kombine edilmemelidir.

Gıda ile etkileşim:

Besinlerle birlikte alınması, deferasiroks biyoyararlanım oranını değişebilen derecelerde artırmıştır. Bu nedenle DEFEJACT, aç karnına ve yemekten en az 30 dakika önce, tercihenher gün aynı saatte alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Deferasiroksun sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar:

Enterohepatik geri döngünün derecesini saptama amaçlı mekanistik bir çalışmada kolestiramin, deferasiroks maruziyetini önemli ölçüde azaltmıştır.

Deferasiroks metabolizasyonu UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada deferasiroks (30 mg/kg tek doz suda dağılabilen tablet formülasyonu) ve güçlüUDP-glukuronoziltransferaz (UGT) indükleyicisi rifampisinin (600 mg/gün tekrarlı doz)eşzamanlı uygulanması, deferasiroks maruziyetinde

%%

37 - % 51) yol açmıştır. Bu nedenle, deferasiroksun güçlü UGT indükleyicilerle birlikteuygulanması (örn. rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir), deferasiroksetkililiğinde bir azalmaya yol açabilir. Hastanın serum ferritin düzeyi beraber kullanım

13 / 31

sırasında ve sonrasında izlenmelidir ve gerektiği takdirde deferasiroks dozunda ayarlama yapılmalıdır.

CYP3A4 tarafından metabolize edilen midazolam ve diğer ajanlar ile etkileşimi:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile midazolamın (bir CYP3A4 substratı) eş zamanlı uygulaması midazolam maruziyetini

%

17(% 90 GA:% 8 - % 26) azaltmıştır. Klinikte bu etkidaha belirgin olabilir. Bu nedenle,

etkililikteki olası bir düşüşe neden olabileceğinden,deferasiroksCYP3A4aracılığıyla

metabolize edilen maddeler ile (örneğin; siklosporin, simvastatin, hormonal doğum kontrol hapları, bepridil, ergotamin, alfentanil, aprepitant, budesonid, buspiron, konivaptan,darifenasin,darunavir, dasatinib, dihidroergotamin,dronedaron,eletriptan,eplerenon,

everolimus, felodipin, fentanil, indinavir, flutikazon, lopinavir,lovastatin,lurasidon,

maravirok, midazolam, nisoldipin, pimozid, ketiyapin, kinidin, sakinavir, sildenafil, sirolimus, takrolimus, tolvaptan, tipranavir, triazolam, tikagrelor ve vardenafil) kombinasyon halindekullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

CYP2C8 tarafından metabolize edilen repaglinid ve diğer ajanlar ile etkileşim:

Bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, orta güçte bir CYP2C8 inhibitörü olarak deferasiroksun (günlük 30 mg/kg, süspanse olabilen tablet formülasyonu) bir CYP2C8 substratı olan, 0,5mg'lık tek doz olarak verilen repaglinid ile birlikte uygulanması repaglinidin AUC ve Cmaksdeğerlerini sırasıyla yaklaşık 2,3 kat (% 90 GA [2,03-2,63]) ve 1,6 kat (% 90 GA [1,42-1,84])artırmıştır. Repaglinid için 0,5 mg'dan yüksek dozları ile etkileşim belirlenmediği içindeferasiroksun repaglinid ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Kombinasyon gerekliolursa, dikkatli klinik takip ve kan glukozu takibi yürütülmelidir (bkz. bölüm 4.4).Deferasiroks ve paklitaksel gibi diğer CYP2C8 substratları arasında bir etkileşim göz ardıedilemez.

CYP1A2 tarafından metabolize edilen teofilin ve diğer ajanlarla etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, eşzamanlı deferasiroks (30 mg/kg/gün tekrarlı doz) ve CYP1A2 substratı teofilin (120 mg tekli doz) uygulaması, teofilin EAAdeğerinde % 84'lük bir artışa yol açmıştır (% 90 GA: % 73 ila % 95 arasında). Tek doz Cmaksdeğeri etkilenmemiştir; fakat kronik doz uygulaması ile birlikte teofilin Cmaks değerinde bir

14 / 31

artış beklenmektedir. Bu nedenle, deferasiroks ve teofilinin birlikte kullanımı önerilmemektedir. Deferasiroks ve teofilin eşzamanlı olarak kullanıldığında teofilinkonsantrasyonu takibi ve olası teofilin doz azaltımı düşünülmelidir. Deferasiroks ve diğerCYP1A2 substratları (alosetron, kafein, duloksetin, melatonin, ramelteon, takrin, teofilin,tizanidin) arasında bir etkileşim olasılığı bulunmaktadır. Ağırlıklı olarak CYP1A2 tarafındanmetabolize olan ve dar terapötik indekse sahip maddeler için (örn. klozapin, tizanidin),teofilin ile aynı öneriler geçerlidir.

Diğer bilgiler:

Deferasiroks ve alüminyum içeren antasitlerin birlikte kullanılması ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Deferasiroksun alüminyum affinitesi demir affinitesinden daha düşük olmasınarağmen deferasiroks alüminyum içeren antasit preparatlarla birlikte kullanılmamalıdır.

NSAIİ'lar (yüksek dozda asetilsalisilik asidi de içeren), kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarlakombinasyon halinde deferasiroks kullanan hastalarda gastrointestinal toksisite riskiniarttırabilir (bkz. bölüm 4.5).

Deferasiroksun antikoagülanlar ile eşzamanlı uygulanması da gastrointestinal kanama riskini yükseltebilir. Deferasiroks, bu maddeler ile kombine edildiğinde yakın klinik izlemgerekmektedir.

Eşzamanlı deferasiroks ve busulfan uygulaması busulfan maruziyetinde artışla sonuçlanmaktadır; ancak etkileşimin mekanizması henüz belirsizdir. Mümkünse, dozayarlanması uygulaması için busulfan test dozunun farmakokinetiğinin (EAA, klirens)değerlendirilmesi yapılmalıdır.

Deferasiroks konsantrasyonunda olası bir düşüş nedeniyle safra asidi sekestranlarının (örn. kolestiramin, colesevelam, colestipol) deferasiroks ile eşzamanlı uygulanmasındankaçınılmalıdır. Eğer bu ajanların bir arada uygulanması şart ise, deferasiroksun başlangıçdozunun artırılması göz önünde bulundurulmalıdır. Ayrıca serum ferritin düzeyleri ile klinikyanıtların, ileride yapılabilecek doz değişiklikleri için izlenmesi gereklidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

15 / 31

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

DEFEJACT, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5). Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınların, deferasiroks kullandıkları sırada ek veya alternatif hormonalolmayan bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak DEFEJACT gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır. Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Önlem olarak, açıkça gerekli olmadığı sürece gebelik sırasında DEFEJACT'ın kullanılmaması önerilir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Deferasiroksun gebelik ve laktasyon sırasında hayvanlara uygulanması sonucunda, önerilen insan maruziyetinin altındaki maruziyetlerde doğan yavru canlılığında azalma ve erkekyavrularda renal anormalliklerde artış meydana gelmiştir. DEFEJACT gebelik sırasında ancakpotansiyel fayda, fetüse potansiyel riske gerekçe sağladığı takdirde kullanılmalıdır.

Embriyofetal gelişim çalışmalarında gebe sıçanlar ve tavşanlara organogenez dönemi sırasında mg/m² bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) 0,8 katına kadar olandozlarda (sıçanlarda 100 mg/kg/gün ve tavşanlarda 50 mg/kg/gün) oral deferasiroksverilmiştir. Bu dozlar maternal toksisite ile sonuçlanmıştır fakat fetal hasar gözlenmemiştir.

16 / 31

Bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında gene sıçanlara organogenezden laktasyonun 20. gününe kadar mg/m² bazında MRHD'nin 0,08, 0,2 ve 0,7 katına kadarki dozlarda (10, 30 ve90 mg/kg/gün) günlük oral deferasiroks verilmiştir. mg/m² bazında MRHD'nin 0,7 katındamaternal toksisite, yavru kaybı ve doğan yavru canlılığında azalma görülmüş ve mg/m²bazında MRHD'nin 0,2 katında erkek yavrularda renal anormalliklerde artış meydanagelmiştir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun ve metabolitlerinin hızlı ve yoğun biçimde sütle atıldığını göstermektedir. Doğan yavrular üzerinde herhangi bir etkigörülmemiştir. Deferasiroksun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Deferasirokskullanan annelerin, bebeklerini emzirerek beslemeleri önerilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır. İnsanlar için veri mevcut değildir (bkz. bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Deferasiroksun araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ender görülen bir advers etki olarak baş dönmesi bildiren hastalar araçveya makine kullanırken ihtiyatlı olmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, hastaların

%

26 kadarında gelişen ve daha çok bulantı, kusma, ishal veya karın ağrısı şeklindeolan gastrointestinal hastalıklarla, hastaların yaklaşık % 7'sinde görülen deri döküntüsü, uzunsüreli deferasiroks tedavisi sırasında erişkin ve pediyatrik hastalarda en fazla bildirilen adversreaksiyonlardandır. Diyare 2 ila 5 yaşındaki pediatrik hastalarda ve yaşlılarda daha yaygındır.Doza bağlı olan bu reaksiyonlar, hemen her zaman için hafif-orta şiddettedir ve bunlarınneredeyse tümü, tedaviye devam edilse bile ortadan kaybolmaktadır.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık % 36'sında serum kreatininde doza bağımlı değişiklikler meydana gelmiş olmakla birlikte değerlerin çoğu normal aralıkta kalmıştır.Tedavinin ilk yılında beta talasemi ve aşırı demir yüklenmesi olan hem pediatrik hem de

17 / 31

erişkin hastalarda ortalama kreatinin klirensinde azalmalar görülmüştür; fakat tedavinin sonraki yıllarında bu değerde ek değişiklikler olmadığı yönünde kanıt mevcuttur. Karaciğertransaminazlarında yükselmeler bildirilmiştir. Renal ve hepatik parametreler için güvenlilikizlemi programları önerilir. İşitsel (duyma yetisinde azalma) ve göz ile ilgili (lens opasiteleri)bozukluklar yaygın olmayan sıklıkta görülür ve yine yıllık muayeneler önerilir (bkz. bölüm4.4).

Deferasiroks kullanımı ile Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil şiddetlikutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda, deferasiroks tedavisinden sonra aşağıdaki Tablo 1'de listelenen advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Pansitopeni¹, trombositopeni¹, aneminin kötüleşmesi¹, nötropeni¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik reaksiyon ve anjiyoödem dahil) ¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Metabolik asidoz¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

18 / 31Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Katarakt, makülopati Seyrek: Optik nörit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Sağırlık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Larinkste ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında gerginlik, dispepsi Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenalülser, gastritSeyrek: Özofajit

Bilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon¹, akut pankreatit¹

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazisBilinmiyor: Karaciğer yetmezliği^{1 2}

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı
Yaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluğu

Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu¹, hipersensitif vaskülit¹, ürtiker¹, alopesi¹, eritemamultiforme¹, toksik epidermal nekroliz (TEN) ¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi Yaygın: Proteinüri

Yaygın olmayan: Renal tübülar bozukluk² (Edinsel Fanconi sendromu), glikozüri

19 / 31

Bilinmiyor: Akut renal bozukluk^{1 2}, tübülointerstisyel nefrit¹, nefrolitiyazis¹, renal tübüler nekroz¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik

¹ Pazarlama sonrası raporlanan yan etkilerdir. Bunlar, güvenilir bir görülme sıklığıbelirlemenin veya tıbbi ürüne maruziyet ile nedensel ilişki kurmanın, her zaman mümkünolmadığı spontan raporlardan elde edilmiştir.

² Hiperamonemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili şiddetli formlarbildirilmiştir.

Safrataşı ve safrayla ilgili hastalıklar hastaların yaklaşık

%

2'sinde rapor edilmiştir. Karaciğer transaminazlarının yükselmesi hastaların % 2'sinde bir advers etki olarak rapor edilmiştir.Hepatit düşündüren, üst normal sınırdan 10 kat daha yüksek transaminaz yükselmeleri, (%0,3) nadirdir. Pazarlama sonrası deneyimlerde özellikle önceden var olan karaciğer sirozluhastalarda deferasiroks ile bazen ölümcül seviyede olan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir.Pazarlama sonrası metabolik asidoz raporları bulunmaktadır. Bu hastaların büyükçoğunluğunda renal bozukluk, renal tübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit bazdengesi bozukluğunun bilinen bir komplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Safra ileilgili altta yatan durumların belgelenmediği ciddi akut pankreatit vakaları gözlenmiştir. Diğerdemir şelasyon tedavilerinde olduğu gibi, deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda yüksekfrekans işitme kaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadir olarak gözlenmektedir.

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesinde kreatinin klirensi

Beş yıla varan sürelere sahip iki randomize ve dört açık etiketli çalışmada deferasiroks ile tedavi edilen transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi olan 2.102 erişkin ve pediatrik betatalasemi hastasının retrospektif bir meta analizinde, tedavinin ilk bir yılında erişkin hastalarda

%%%%

-11,1 ila % -8,6; n=1,142) ortalama kreatinin klirensi azalmaları gözlenmiştir. Beş yılakadar takip edilen 250 hastada ortalama kreatinin klirensinde fazla azalma gözlenmemiştir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda klinik çalışma Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yüklenmesi olan hastalardayürütülen 1 yıllık bir çalışmada (10 mg/kg/gün dozunda suda dağılabilen tabletler), ishal (%

20 / 31

9,1), döküntü (% 9,1) ve bulantı (% 7,3) çalışma ilacı ile ilişkili en sık advers olaylar olmuştur. Hastaların sırasıyla % 5,5 ve % 1,8'sinde anormal serum kreatinin ve kreatininklirens değerleri bildirilmiştir. Hastaların %1,8'inde, karaciğer transaminazlarında

başlangıcın 2 katından ve normalin üst sınırının 5 katından daha fazla yükselme olduğu bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

İki klinik çalışmada, deferasiroks ile 5 yıla kadar tedavi edilen pediatrik hastaların büyümesi ve cinsel gelişimi etkilenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

2-5 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir. Deferasiroks ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adolesanlarda renal tübülopatibildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda Fanconi Sendromukaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir.

Başta çocuklar ve adölesanlar olmak üzere akut pankreatit bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımının erken belirtileri; abdominal ağrı, ishal, mide bulantısı ve kusma gibi sindirim sistemi etkileridir. Tedaviye ara verildikten sonra iyileşen karaciğer enzimi vekreatinin artışı vakaları dahil olmak üzere karaciğer ve böbrek bozuklukları bildirilmiştir.lıkla uygulanmış tek bir 90 mg/kg doz, tedaviden sonra iyileşmiş Fanconi sendromunaneden olmuştur.

Deferosiroks için spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı tedavisine yönelik standart prosedürler ve tıbbi olarak gerekli oldukça semptomatik tedavi uygulanabilir.

21 / 31

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelatörü ATC kodu: V03AC03

Etki mekanizması:

Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1 oranında yüksek affiniteyle bağlanan, tridentat bir ligand kimliğini taşıyan deferasiroks,vücuttaki demirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan uzaklaştırılmasını artırır. Çinko ve bakıraffinitesi düşük olan deferasiroks, bu metallerin kandaki düzeylerinin düşük değerlerde sabitkalmasına neden olmaz.

Farmakodinamik etkiler:

Aşırı demir yükü olan, erişkin talasemi hastalarında demir dengesi ile ilgili bir metabolizma çalışmasında; günde 10, 20 ve 40 mg/kg deferasiroks; kilo başına vücuttan günde sırasıyla0,119, 0,329 ve 0,445 mg demir uzaklaştırılmasını sağlamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Deferasiroks, kan transfüzyonları nedeniyle kronik demir yüklemesi olan 411 erişkin (yaş>16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastalarda araştırılmıştır. Pediyatrik hastalardan 52'si 2ila 5 yaş arasındadır. Bu hastalar, beta-talasemi, orak hücreli anemi ve diğer doğuştan ya daedinsel anemiler (myelodisplastik sendromlar, Diamond-Blackfan sendromu, aplastik anemive ender görülen diğer anemiler) nedeniyle transfüzyon uygulanan hastalardır.

Beta-talasemisi olan ve sık sık kan transfüzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda günde 20 ve 30 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletin bir yıl boyunca kullanılması;vücuttaki total demiri işaret eden göstergelerde azalma sağlamış; karaciğerdeki demirkonsantrasyonunu sırasıyla ortalama -0,4 ve -8,9 mg Fe/gram karaciğer dokusu (biyopsi kuruağırlığı) azaltmış ve serum ferritin düzeylerinin ortalama olarak sırasıyla -36 ve -926mikrogram/L azalmasına neden olmuştur. Aynı dozlardaki vücuttan atılan demir: vücudagiren demir oranlarının sırasıyla 1,02 ve 1,67 olması, sırasıyla net demir dengesinin vevücuttan demir uzaklaştırılmasının sağlandığını göstermiştir. Deferasiroks, daha başkaanemileri olan, demir yükü mevcut hastalarda da benzer terapötik yanıtlar elde edilmesineneden olmuştur. Günde 10 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletin 1 yıl boyunca

22 / 31

kullanılması, seyrek olarak transfüzyon uygulanan veya değişim (exchange) transfüzyonu uygulanan hastalarda net demir dengesini sağlayacak dozlardır. Serum ferritin düzeylerininher ay ölçülmesi, karaciğerdeki demir konsantrasyonu değişikliklerini yansıtmış ve serumferritin düzeylerinin, tedaviye alınan yanıtın izlenmesinde kullanılabileceğini göstermiştir.MRG'nin kullanıldığı sınırlı klinik veriler (başlangıçta normal kardiyak fonksiyona sahip 29hasta), deferasiroks 10-30 mg/kg/gün (suda dağılabilen tablet formülasyonu) ile 1 yıl sürelitedavinin kalpteki demir düzeylerini azalabileceğini de göstermektedir (ortalama olarak,MRG T2* 18,3 milisaniyeden 23,0 milisaniyeye yükselmiştir).

Kalbinde demir birikimi (MRI T2* <20 ms) olan hastalarda deferasiroks tedavisinin, 3 yıllık gözlem döneminde T2* değerlerindeki progresif iyileşmelerle de kanıtlandığı gibi kalptekidemiri uzaklaştırdığı gösterilmiştir. Kalbinde demir birikimi olmayan hastalardadeferasiroksun, devam eden anlamlı transfüzyon maruziyetine rağmen 1 yıllık gözlemdöneminde kalpte klinik açıdan anlamlı demir birikimini önlediği (T2*'nin >20 ms'detutulması) gösterilmiştir.

Beta-talasemisi olan ve transfüzyona bağlı aşırı demir yükü meydana gelen 586 hastada yapılan pivotal karşılaştırmalı çalışmanın ilk analizi, toplam hasta popülasyonu analizindedeferasiroks suda dağılabilen tabletlerin deferoksamin ile eşit etkinliğe sahip olduğunugöstermemiştir. Bu çalışmaya ilişkin post-hoc analize göre, karaciğer demir konsantrasyonu>7 mg Fe/g ka olan ve deferasiroks suda dağılabilen tablet (20 ve 30 mg/kg) ya dadeferoksamin (35 ila >50 mg/kg) ile tedavi edilen hasta alt grubunda etkinlik açısındandeferasiroksun deferoksaminden daha aşağıda olduğuna dair bir veri saptanmamıştır. Ancakkaraciğer demir konsantrasyonu <7 mg Fe/ka olan ve deferasiroks suda dağılabilen tabletin (5ve 10 mg/kg) ya da deferoksamin (20 ila 35 mg/kg) ile tedavi edilen hastalarda, iki şelatöreilişkin doz uygulamasındaki dengesizlikten dolayı eşit etkinlik gösterilmemiştir. Budengesizlik deferoksamin kullanan hastaların, protokolde belirtilen dozdan daha yüksekolması koşuluyla çalışma öncesi dozlarına devam etmelerine izin verilmesindenkaynaklanmıştır. Bu pivotal çalışmaya 6 yaşın altında elli altı hasta katılmış ve bunlardan 28'ideferasiroks suda dağılabilen tablet kullanmıştır.

Klinik öncesi ve klinik çalışmalara göre, deferasiroks suda dağılabilen tablet 2:1 doz oranında kullanıldığında (yani, deferoksamin dozunun yarısı kadar deferasiroks dozu) deferoksamin

23 / 31

kadar etkin olabilmektedir. Ancak, bu doz uygulama önerisi klinik çalışmalarda prospektif olarak değerlendirilmemiştir.

Ayrıca, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan, çeşitli nadir anemiler veya orak hücre hastalığının görüldüğü hastalarda 20 ve 30 mg/kg'a kadar deferasiroks suda dağılabilentablet ile karaciğer demir konsantrasyonu ve serum ferritinde, beta-talasemili hastalardagözlenene benzer bir azalmaya yol açmıştır.

MDS (Düşük / Orta-1 risk) ve transfüzyona bağlı aşırı demir yükü olan 225 hastada plasebo kontrollü bir randomize bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları, deferasiroksunolaysız sağkalım (EFS, ölümcül olmayan kalp veya karaciğer olaylarını içeren kompozit birsonlanım noktası) ve serum ferritin düzeyleri üzerinde olumlu bir etkisinin olduğunugöstermektedir. Güvenlilik profili yetişkin MDS hastalarında yapılan önceki çalışmalarlauyumlu olmuştur.

2 ila <6 yaşında (kayıtta) transfüzyonel hemosiderozu olan 267 çocuğa deferasiroks verilen 5 yıllık bir gözlemsel çalışmada, genel yetişkinlere ve daha büyük pediatrik popülasyonakıyasla 2 ila <6 yaşındaki pediatrik hastalarda, serum kreatininde >% 33 ve >2 ardışıkdurumda normalin üst sınırı üzerinde artış (% 3,1) ve alanin aminotransferazda (ALT)normalin üst sınırının 5 katından fazla artış (% 4,3) dahil deferasiroksun güvenlilik vetolerabilite profilinde klinik anlamlı farklar görülmemiştir. Çalışmayı tamamlayan 145hastanın sırasıyla % 20,0 ve % 8,3'ünde ALT ve aspartat aminotransferazda artışa dair birseferlik olaylar bildirilmiştir.

Deferasiroks film kaplı ve suda dağılabilen tabletlerin güvenliliğinin değerlendirildiği bir çalışmada, transfüzyona bağımlı talasemi veya miyelodisplastik sendromu olan 173 erişkin vepediatrik hasta 24 hafta süreyle tedavi edilmiştir. Film kaplı ve suda dağılabilen tabletler içinkarşılaştırılabilir bir güvenlilik profili gözlenmiştir.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yükü olan hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi 1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollüçalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada iki farklı deferasiroks rejimi (5 ve 10 mg/kg/günlükbaşlangıç dozu, her bir kolda 55 hasta) ve denk plasebonun (56 hasta) etkililiğikarşılaştırılmıştır. Çalışmaya 145 yetişkin ve 21 pediatrik hasta kaydedilmiştir. Birincil

24 / 31

etkililik parametresi karaciğer demir konsantrasyonunda (LIC) 12 aylık tedaviden sonra başlangıca göre meydana gelen değişikliktir. İkincil etkililik parametrelerinden biri başlangıçve dördüncü çeyrek arasında serum ferritinindeki değişikliktir. 10 mg/kg/günlük başlangıçdozunda, deferasiroks suda dağılabilen tablet toplam vücut demiri belirteçlerinde azalmalarayol açmıştır. Ortalamada karaciğer demir konsantrasyonu deferasiroks suda dağılabilen tabletile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 3,80 mg Fe/g ka azalmış veplasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,38 mg Fe/g ka artmıştır (p<0,001). Ortalamada, serumferritini deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10mg/kg/gün) 222,0 pg/l azalırken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 115 pg/l artırmıştır

(p<0,001).

Deferasiroks suda dağılabilen tablet ile plaseboyu karşılaştırmak üzere, transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve demir yüklenmesi olan hastalarda randomize, çift kör,plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmaya >10 yaşındaki hastalar alınmış ve 5mg/kg/gün deferasiroks veya 10 mg/kg/gün deferasiroks veya eşdeğer plasebo almak üzere2:1:2:1 oranında randomizasyon yapılmıştır.

Hastaların transfüzyondan bağımsız oldukları, çalışma başlangıcından önceki 6 ay boyunca kan transfüzyonlarına izin verilmemesiyle ve çalışma sırasında düzenli bir transfüzyonprogramına katılımın planlanması durumunda hastaların çalışmadan çıkarılmalarıyladoğrulanmıştır. Taramada serum ferritinin >300 mikrogram/L (birbirinden en az 14 günarayla iki ardışık değer) olmasıyla ve taramada R2 MRI ile ölçülen LİC'nin >5 mg Fe/g kaolmasıyla demir aşırı yüklenmesi tanısı konulmuştur. HbS-varyantları olan veya klinikdurumu flebotomiye olanak veren hastalar dışında, transfüzyona bağımlı olmayan talasemisendromları bulunan tüm hastalara çalışmaya katılım izni verilmiştir.

Toplam 166 hasta randomize edilmiştir. Demografik özellikler iyi dengelenmiştir. Esas altta yatan hastalık; 95 hastada (% 57,2) beta-talasemi intermedia ve 49 hastada (% 29,5) HbEbeta-talasemi olmuştur. Başlangıçtan 52. haftaya kadar karaciğer demir konsantrasyonundakideğişim şeklindeki birincil sonlanım noktası, plaseboya kıyasla istatistiksel anlamlı şekildeher iki deferasiroks suda dağılabilen tablet tedavi grubu yararına olmuştur (Tablo 5). Ayrıca,10 mg/kg/gün dozu yararına deferasiroks suda dağılabilen tablet için istatistiksel anlamlı birdoz etkisi gözlenmiştir.

25 / 31

Tablo 5 Birincil etkinlik analizi - Başlangıç ile 52. Hafta arasında karaciğer demir

konsantrasyonundaki (mg Fe/g ka) mutlak değişimin eş değişken analizi (Tam Analiz Grubu)

	Deferasiroks 5 mg/kg/gün(N=55)	Deferasiroks 10mg/kg/gün (N=55)	Plasebo (N=56)
Başlangıca göre değişim Değerlendirmeye uygunhastaların sayısı	51	54	54
En düşük kareler ortalaması	-1,95	-3,80	0,38
Standart hata	0,500	0,484	0,486
%95 güven aralığı	-2,94, -0,96	-4,76, -2,85	-0,59, 1,34
Deferasiroks- Plasebo farkı En düşük kareler ortalaması	-2,33	-4,18
Standart hata	0,700	0,687	-
%95 güven aralığı (1)	-3,89, -0,76	-5,71, -2,64	-
p-değeri (2)	0,001	<0,001	-
10 mg/kg Deferasiroks -5 mg/kg Deferasiroks farkı En düşük kareler ortalaması		-1,85
Standart hata	-	0,695	-
%95 güven aralığı	-	-3,22, -0,48	-
p-değeri (3)	-	0,009	-

Değerler, tedavinin faktör olarak ve başlangıçtaki LİC'nin eş değişken olarak kullanıldığı, başlangıç ile 52. hafta arasında LIC'deki değişime ilişkin bir ANCOVA modelinden hesaplanmıştır.

(1) Dunnett ayarlaması kullanılarak iki yönlü simültane güven aralıkları

(2) LIC'deki ortalama azalmanın, plaseboya göre deferasiroks uygulanırken daha fazla olmadığı hipotezini testeden Dunnett ayarlaması olan tek yönlü p-değeri. Kritik alfa düzeyi: 0,025

(3) LİC'deki değişimin, iki deferasiroks grubunda aynı olduğu hipotezini test eden iki yönlü p-değeri. Kritik alfadüzeyi: 0,05

52. Haftada LIC değeri mevcut değilse, başlangıç sonrası elde edilen son LIC ileri taşınmıştır.

26 / 31

Bu analize yalnızca hem başlangıç LIC değeri, hem de başlangıç sonrasında en az bir LIC değeri olan hastalar dahil edilmiştir.

Birincil etkinlik sonucu, net bir doz-yanıt etkisi olduğunu gösteren ek analizlerle desteklenmiştir; bu etki, 5 mg/kg/gün deferasiroks grubuna kıyasla 10 mg/kg/gün deferasiroksgrubunda >3 mg Fe/g ka LIC azalması olan hastaların daha yüksek oranda olmasıylagösterilmiştir (sırasıyla

%%5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral deferasiroksun emiliminden sonra, maksimal plazma konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süre ortanca değeri (tmaks) 1,5-4 saat arasındadır. Deferasiroks tabletlerindekideferasiroksun mutlak biyoyararlanım (EAA) oranı, intravenöz dozunun % 70'i kadardır.Total maruz kalım (EAA), yüksek miktarda yağ içeren (içerdiği kalorinin % 50'sinden fazlasıyağlardan gelen) bir kahvaltıyla birlikte alındığında yaklaşık ikiye katlanmış; standart birkahvaltıyla birlikte alındığında yaklaşık % 50 artmıştır. Yağ içeriği normal veya fazla olanyemeklerden 30 dakika önce alınması, deferasiroks biyoyararlanımının (EAA) orta derecede(yaklaşık % 13-25) artmasıyla sonuçlanmıştır.

Dağılım:

Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (% 99) bağlanır; deferasiroksun dağılım hacmi küçük olup erişkinlerde yaklaşık 14litredir.

Biyotransformasyon:

Deferasiroksun ana metabolizma yolağı ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacağı glukuronidasyondur. Bu metabolizma sonucu meydana gelen glukuronidatların bağırsaktadekonjugasyonu ve tekrar emilimi (enterohepatik dolaşım) olasıdır. Deferasiroksun anametabolik yolak glukuronidasyonu, öncelikle UGT1A1 ve daha az olarak UGT1A3 tarafından

27 / 31

gerçekleştirilir. Deferasiroksun insanlarda CYP450 aracılığıyla gerçekleşen (oksidatif) metabolizması, minör düzeyde (yaklaşık

%in vitro

inhibe etmez. Deferasiroks enterohepatik döngüye uğrar. Sağlıklıgönüllülerle yapılan bir çalışmada, tek doz deferasiroks uygulanmasından sonra kolestiraminuygulanması, deferasiroks maruziyetinde (EAA) % 45 azalma ile sonuçlanmıştır.

Eliminasyon:

Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun % 84'ü) dışkı yoluyla uzaklaştırılır. Deferasiroksun ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan bölümü azdır (dozun %

8'i).

Eliminasyon yarılanma-ömrü (tı/2) ortalama 8-16 saat arasında değişmektedir. Deferasiroksun safra yolu ile atılımında MRP2 ve MXR (BCRP) taşıyıcıları rol oynar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Kararlı durum halinde deferasiroksun Cmaks and EAAo-24saat değerleri dozla yaklaşık olarak doğrusal şekilde artar. Çoğul dozları izleyen birikim faktörü, 1,3-2,3'tür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerin (12 - < 17 yaş) ve çocukların (2 - <12 yaş) tek ve çoklu dozlardan sonra deferasiroksa maruziyetinin erişkinlerdekinden düşük olduğu bulunmuştur. Altı yaşındanküçük çocuklardaki maruziyet, erişkinlerdekinden % 50 kadar daha azdır. Deferasiroks dozuher hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun klinikte herhangi birsonuca yol açması beklenmez.

Cinsiyet:

Kadınlarda deferasiroksun görünürdeki klerensi, erkeklere kıyasla % 17,5 oranında daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığındanbunun, klinikte herhangi bir sonuca yol açması beklenmez.

Geriyatrik popülasyon:

Deferasiroksun yaşlı (65 veya daha ileri yaşta) hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

28 / 31

Karaciğer / Böbrek yetmezliği:

Deferasiroksun farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir.

Hafif hepatik bozukluğu (Child Pugh A) olan 6 gönüllüde deferasiroksun ortalama AUC değeri normal hepatik fonksiyona sahip 6 gönüllüde bulunan değere kıyasla

%

16 oranındaartmışken, orta şiddette hepatik bozukluğu (Child-Pugh B) olan 6 gönüllüde deferasiroksunAUC değeri normal hepatik fonksiyona sahip 6 gönüllüde bulunan değer kıyasla % 76oranında artmıştır. Hafif veya orta şiddette hepatik bozukluğu olan gönüllülerdedeferasiroksun ortalama Cmaks değeri normal hepatik fonksiyona sahip gönüllülerde bulunandeğere kıyasla % 22 oranında artmıştır. Şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olanhastalarda maruziyet 2,8 kat artmıştır (bkz. bölüm 4.2 ve bölüm 4.4).

Normalin üst sınırının 5 katına kadar olan karaciğer transaminaz düzeyleri, deferasiroks farmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-öncesi veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksik etki veya karsinojenik potansiyel üzerine yapılan konvansiyonel çalışmaların sonuçları temelalındığında, aşırı demir yükü bulunan hastalarda özel bir tehlike işaret etmemiştir. Başlıcatoksik bulgular; böbrek toksisitesi ve lens opasitesidir (katarakt). Yenidoğan ve gençhayvanlarda da benzer bulgularla karşılaşılmıştır. Böbrek toksisitesinin öncelikle; daha öncedemir yükü bulunmayan hayvanlardaki demir açığına bağlı olduğu düşünülmektedir.

In vitroin vivo

mikronükleus oluşumuna neden olmuştur. Bu tipetkiler daha önce demir yüklenmiş sıçanlarda gözlenmemiştir. Deferasiroks 2 yıllık birçalışmada sıçanlara ve 6 aylık bir çalışmada p53+/- heterozigot farelere uygulandığındakarsinojenik bulunmamıştır.

Üreme toksisitesi potansiyeli sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojenik etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlardaşiddetle toksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet ile ilgili yapısal varyasyonların

29 / 31

sıklığında ve ölü doğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veya üreme üzerinde daha başka etkilere neden olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERGenel özellikler

Deferasiroks, bir demir şelatörüdür. Deferasiroks, beyaz ila hafif sarımsı renkte tozdur. Molekül ağırlığı 373,4'tür.

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz Monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Krospovidon

Sodyum Lauril Sülfat Povidon K-30Mikrokristalin SelülozKolloidal Silikon DioksitMagnezyum Stearat

6.2 Geçimsizlikler

Ürünün karbonatlı içeceklerde ve sütte eritilmesi, sırasıyla köpüklenmeye neden olacağından veya yavaş eriyeceğinden, önerilmemektedir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Defejact 500 mg Dağılabilir Tablet ürünümüz primer ambalaj malzemesi olarak şeffaf PVC/PE/PVDC-Alu blister içinde ambalajlanır. Her karton kutu, bir kullanma talimatı ve 28adet tablet içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

30 / 31

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2020/186

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 27.08.2020 Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

31 / 31