Vorent 200 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VORENT 200 mg Film KaplıTablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Vorikonazol 200 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz Monohidrat (sığır kaynaklı) 235,08 mg

Kroskarmeloz sodyum 18,00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tabletler.

Beyaz ya da beyazımsı renkte, oval, bir yüzünde V200 kodlu bikonveks film kaplı tabletler halindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VORENT, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:

İnvazif aspergillozun tedavisinde,

Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,

C. kruseiCandidaCandida

enfeksiyonlarının tedavisinde.

Scedosporium(S. apiospermum ve S. prolificans)Fusarium

türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonların tedavisinde,

Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların

(AspergillusC. albicans,kruseiC. glabrata], S. apiospermum, S. prolificansFusarium

türleri) tedavisinde.

Yüksek risk altındaki hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) alıcısı hastaların, invazif mantar enfeksiyonu (İFE) profilaksisinde.

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmedentedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde

1

ayarlanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

Gerekli görülürse hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları tedavi öncesinde veya tedavi sırasında izlenmeli ve düzeltilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde kullanım

Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, VORENT tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ilebaşlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (% 96; Bkz. Bölüm 5.2) olması nedeniyleklinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmakmümkündür.

Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:

İntravenöz Orala (tablet ve süspansiyon) 40 kg ve üzerindeki hastalarda 40 kg'ın altındaki hastalarda* Yükleme Doz Rejimi Bütün endikasyonlar için (ilk 24 saat) Her 12 saatte bir 6 mg/kg Her 12 saatte bir 400 mg (10 ml) Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra) Ciddi invazif Candida/İnvazifaspergilloz/ ScedosporiumFusarium enfeksiyonları/ Diğer ciddi mantarenfeksiyonlarıb Her 12 saatte bir 4 mg/kg Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 ml) Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi Her 12 saatte bir 3-4 mg/kg c Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 ml) Özofajiyal Candida enfeksiyonları Değerlendirilmemiştir. Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 ml)

2

15 yaş ve üstü hastalara da uygulanır.

a. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda 12 saatte bir verilen 200 mg oral doz, 12 saatte birverilen 3 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAA_T) sağlamıştır. 12 saatte bir verilen 300 mgoral doz, 12 saatte bir verilen 4 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAA_T) sağlamıştır. (Bkz.Bölüm 5.2)

b. İnvazif aspergillozun pivotal klinik çalışmasında IV vorikonazol uygulamasının etki süresininmedyan değeri 10 gündür (2-85 gün aralığı). Oral vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyandeğeri 76 gündür (2-232 gün aralığı) (Bkz. Bölüm 5.1)

c. Klinik çalışmalarda, kandidemi hastaları birincil tedavi olarak her 12 saatte bir 3 mg/kg alırkendiğer derin doku Candida enfeksiyonu olan hastalar kurtarma tedavisi olarak 4 mg/kgalmışlardır.Uygun doz enfeksiyonun ciddiyetine ve doğasına göre belirlenmelidir.

Tedavi süresi

Tedavi süresi hastaların klinik ve mikolojik cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.

6 aydan uzun süreli tedavilerde, risk-yarar dengesi dikkatli şekilde gözden geçirilmelidir. (Bkz.Bölüm 4.4 (Dermatolojik reaksiyonlar) ve Bölüm 5.1 (Tedavinin süresi)).

Doz ayarlaması (yetişkinlerde)

Eğer hastanın tedaviye cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg'a yükseltilebilir. 40 kg'dan az olan hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg'ayükseltilebilir.

Yetişkin ve çocuklarda profilaksi

Profilaksi, kök hücre naklinin gerçekleştiği gün başlatılmalıdır ve 100 güne kadar uygulanabilir. Nötropeni veya bağışıklık sisteminin baskılanması ile belirlenen invazif fungal enfeksiyongelişimi riskine bağlı olarak, profilaksi mümkün olduğunca kısa tutulmalıdır. Tedavi yalnızca,graft-konak uyumsuzluğu hastalığı (Graft Versus Host Disease (GvHD)) olan hastalarda veyaimmünosüpresyonun devamı durumunda kök hücre naklinden sonra 180 güne kadar devamettirilebilir. (Bkz. Bölüm 5.1)

Doz:

Profilaksi için önerilen doz, belirtilen yaş aralıklarında diğer tedavi rejimi ile aynıdır. İlgili tabloları kullanınız.

Tedavi süresi:

Klinik çalışmalarda, vorikonazolün 180 günden uzun süreli kullanımında etkinlik ve güvenliliği çalışılmamıştır.

Vorikonazolün profilaksi amaçlı olarak 180 günden (6 ay) daha uzun süre kullanımı söz konusu olduğunda risk yarar dengesi dikkatlice değerlendirilmelidir. (Bkz Bölüm 4.4 ve 5.1)

Aşağıdaki bilgiler hem tedavi hem de profilaksi için geçerlidir:

3

Doz ayarlanması:

Profilaksi amaçlı kullanımda, etkinlik olmaması veya tedaviye bağlı yan etki ortaya çıkması durumunda doz ayarlanması önerilmez. Tedavi ile ilişkili yan etkilerin ortaya çıkmasıdurumunda, vorikonazol ile tedavinin durdurulması ya da alternatif bir antifungal ilaçkullanılması değerlendirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8)

Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (örneğin günde 2 kez 300 mg oral gibi) , oral idame dozu 50 mg' lık kademelerle günde iki kez 200 mg' a (40 kg'dan azolan hastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.

Eğer vorikonazolün idame dozu oral olarak günde iki kez 200 mg' dan 400 mg' a yükseltilmişse (40 kg'dan az olan hastalar için günde iki kez 100 mg' dan 200 mg' a),vorikonazolle beraber fenitoin de uygulanabilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır.

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg'a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise %50, örneğin 300 mg'a (günde 1 kez) düşürülmelidir.Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenz başlangıç dozu düzeltilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4,Bölüm 4.5).

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

VORENT, yemekten en az 1 saat önce veya 1 saat sonra alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Oral yoldan verilmiş vorikonazolün farmakokinetiği böbrek yetmezliğinden etkilenmez. Bu nedenle hafif-ciddi böbrek bozukluğu olan hastalarda oral dozun ayarlanması gerekli değildir(Bkz. Bölüm 5.2).

Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 ml/dk'lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatifhesaplamalar baz alınırsa ( 1. Dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğuvar sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık % 50'sini vücuttanuzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz % 75'ini uzaklaştırır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart vorikonazol yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame

4

dozu yarı yarıya azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır.

Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [AP] veya toplam bilirubin değerlerinin anormal (normal karaciğer fonksiyon testdeğerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda VORENT'in güvenliliği ile ilgili sınırlı verimevcuttur.

Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda sadecebeklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısındandikkatle gözlenmelidir ( Bkz. Bölüm 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

2 - < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12 - 14 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:

Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş grubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.

	İntravenöz	Oral
Yükleme dozu (ilk 24 saat)	Her 12 saatte bir 9 mg/kg	Önerilmez.
İdame dozu (ilk 24 saatten sonra)	Günde 2 kere 8 mg/kg	Günde 2 kere 9 mg/kg (maksimum doz günde 2 kere 350 mg)

Not: 2 _- < 12 yaş arası bağışıklık siste^ni baskılan^nış 112 pediyatrik hastada ve 12 _- < 17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adolesanda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır.

Tedavi intravenöz rejim ile başlanmalı ve oral tedavi sadece klinik olarak anlamlı bir düzelme görüldüğü takdirde düşünülmelidir. IV uygulanan 8 mg / kg vorikonazolün 9 mg / kg oral dozanazaran yaklaşık 2 kat daha fazla maruziyet yarattığı unutulmamalıdır.

Çocuklar için bu oral doz önerileri vorikonazolün oral süspansiyon için toz formunda uygulanması ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Tablet ve oral süspansiyon için toz

5

arasındaki biyoeşdeğerlik çocuk popülasyonunda araştırılmamıştır. Pediyatrik popülasyonda tahmin edilen sınırlı gastro-enterik geçiş zamanı düşünüldüğünde tabletlerin emilimi yetişkinlerile karşılaştırıldığında farklı olabilir. Bu yüzden 2-12 yaş arasındaki pediyatrik hastalardaoral süspansiyon formunun kullanılması önerilir.

2 yaşın altındaki hastalarda VORENT'in etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.8, 5.1). Bu nedenle vorikonazolun 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılmasıönerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2 - < 12 yaşındaki pediyatrik hastalardakullanım çalışmaları yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2).

Diğer tüm adölesanlarda (12 - 14 yaş arası (> 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15 - 17 yaş ) yetişkin dozu uygulanır.

Doz ayarlaması (2'den 12 yaşa kadar çocuklar ve düşük vücut ağırlıklı genç adölesanlar [12 - 14 yaş arası ve < 50 kg])

Eğer hastanın tedaviye cevabı yetersiz ise, doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde (veya başlangıçta kullanılan maksimum oral dozun 350 mg olması durumunda 50 mg'lıkbasamaklar halinde) arttırılmalıdır.

Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde (veya başlangıçta kullanılan maksimum oral dozun 350 mg olması durumunda 50 mg'lık basamaklar halinde)azaltılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Vorikonazole veya VORENT'in içeriğindeki herhangi bir bileşene aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

2 yaşından küçük çocuklarda kontrendikedir.

Vorikonazolün CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiQT_c'nin uzamasına ve seyrek olarak da

torsades de pointes

oluşumuna neden olabilir (Bkz.Bölüm 4.5).

Vorikonazolün sağlıklı gönüllülerde sirolimus plazma düzeylerini önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle birlikte kullanılması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün

6

plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (Bkz. Bölüm 4.5)

Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (Bkz.Bölüm 4.5).

Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiergotizme sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

St John's Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5)

Yüksek doz Ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazmakonsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (Bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için BkzBölüm 4.4)

Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazolplazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir (Bkz. Bölüm 4.5, düşük doz içinBkz Bölüm 4.4). Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORENT reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyovasküler istenmeyen etkiler

Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak

torsades de pointes

vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi veduruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık riskfaktörlerine sahip ciddi vakalardı.

Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz.Bölüm 4.2).

- Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması

- Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda

- Sinüs bradikardisi

7

- Mevcut semptomatik aritmi

- QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. Gerekli durumlarda,vorikonazol tedavisi öncesi ve sırasında hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemigibi elektrolit bozukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazoltedavisi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir ( Bkz. Bölüm 4.2) Günlük dozun 4katına kadar uygulanan tek doz vorikonazolün, sağlıklı gönüllülerde QT aralığına olanetkisine bakılan bir çalışma yapılmıştır. Hastalardan hiçbirinde klinik olarak anlamlıolan eşik değer olan 500 msn' yi geçen bir aralık saptanmamıştır. (Bkz. Bölüm 5.1).

Karaciğer toksisitesi

Klinik çalışmalarda, VORENT tedavisi sırasında ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği)görülmüştür. Hepatik reaksiyonların tekrarı öncelikle altta yatan ciddi bir medikal durumu(çoğunlukla hematolojik malignite) olan hastalarda ortaya çıktığı not edilmiştir. Teşhisedilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçici karaciğerreaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlüolmuştur.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

VORENT kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. VORENT ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar (özellikleAST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa olmalıdır ancak tedaviningetireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Bu türdurumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylık olarak izlenebilir.

Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VORENT tedavisi durdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.

Ciddi dermatolojik reaksiyonlar

• Fototoksisite

Ayrıca VORENT, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. VORENTtedavisi sırasında çocuklar da dahil olmak üzerehastaların tümünün doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygun olduğundakoruyucu güneş kremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmaları önerilir.

• Skuamoz hücreli karsinom (SHK):

Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamoz hücreli karsinom (SHK) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkması halinde VORENTile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarak değerlendirilmeli ve hasta dermatoloğayönlendirilmelidir. VORENT tedavisinin sonlandırılması ve alternatif bir antifungal ajan

8

kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasına rağmen VORENT tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak ve premalignant lezyonlarıyönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenli olarak yapılmalıdır. Eğer birhastada skuamoz hücreli karsinom veya premalignant deri lezyonları oluşursa, VORENT tedavisisonlandırılmalıdır (Bkz. Aşağıda yer alan “Uzun süreli kullanım” kısmı.

• Eksfolyatif dermatit reaksiyonlar

Hastalarda, VORENT tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) gibihayatı tehdit edici veya ölümcül olabilen ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalardadöküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORENT kesilmelidir.

Uzun süreli kullanım:

180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, VORENT tedavisine kısıtlama gerekip gerekmediğinigöz önünde bulundurmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1- Tedavi süresi). VORENT tedavisininuzun dönem kullanılması ile ilgili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir:

Uzun süreli VORENT tedavisi ile ilişkili skuamoz hücreli karsinom (SHK) raporlanmıştır.

Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili bir ağrı ve periostitidestekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirme sonrası vorikonazoltedavisi durdurulmalıdır.

Görme ile ilgili istenmeyen etkiler

Bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemin dahil olduğu uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.8).

Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler

VORENT tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, bunabağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimalibulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8).

İntravenöz VORENT'in içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olan siklodekstrin başlıca böbreklerden atıldığı için, serum kreatinin düzeyi > 220 mikromol/L (2.5 mg/dL) olanhastalara oral tedavi önerilir.

Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz VORENT uygulanmasına karar verilebilir.

Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi

Hastalar anormal böbrek fonksiyonlarının ortaya çıkması açısından takip edilmelidir. Bu

9

kontroller özellikle serum kreatinini gibi laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Pankreatik fonksiyonların takibi

Akut pankreatit riski bulunan hastaların özellikle çocukların (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastaların, hematopoetik kök hücre nakli [HKHN] yapılmış hastaların),VORENT tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serumamilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.

Pediyatrik kullanım

İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir.Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (Bkz.Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oralbiyoyararlanım, 2 - < 12 yaş arası çocuklarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı sebebiylesınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz vorikonazol önerilmektedir.

Ciddi dermatolojik reaksiyonlar (SHK dahil)

Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK'ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkı ölçümlergereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde, tedavisonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir.

Profilaksi:

Tedavi ile ilişkili advers olaylar (hepatotoksisite, fototoksisite ve SHK dahil ciddi deri reaksiyonları, ciddi veya uzamış görme bozuklukları ve periostit) görüldüğü takdirde,vorikonazol tedavisi durdurulmalı ve alternatif antifungal ajan kullanımı değerlendirilmelidir.

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)

Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birliktekullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez (12 saatte bir) 400 mg' a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg' a (günde 1 kez) düşürülmelidir (Bkz. Bölüm4.2; efavirenz ve vorikonazolün standart dozları için Bkz. Bölüm 4.5).

Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)

Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse,

10

vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, hasta için yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (Bkz.Bölüm 4.5, yüksekdozlar için Bkz. Bölüm).

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)

Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisindebulunmak için eldeki veriler yetersizdir. (Bkz Bölüm 4.5)

Metadon (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile metadonun birlikte kullanılması ile metadon seviyesi artar bu yüzden QT uzaması dahil olmak üzere metadon ile ilişkili toksik durumların ve yan etkilerin vorikonazolile birlikte kullanılması durumunda sıklıkla izlenmesi önerilmektedir. Metadon dozununazaltılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn.sufentanil) dozununazaltılmasıdüşünülmelidir (Bkz. Bölüm4.5). Alfentanil vorikonazol ile beraber

kullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya göre vorikonazolün fentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAA₀.®değerinde artmaya sebep olduğundan dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanınsolunumunun daha uzun süre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir.

Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarla ilişkiliistenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Flukonazol (CYP2CP, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)

Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol C_mak_s ve EAA'sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyiortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolünardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerinizlenmesi önerilir. (Bkz. Bölüm 4.5)

Bu tıbbi ürün laktoz içerir; nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

11

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya daindükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya dadüşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilenmaddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır.

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu dozuygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ilebağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin(bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarını yükseltmepotansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birlikte kullanılmasıkontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3'e bakınız).

Etkileşim tablosu

Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile,'belirlenmemiş' ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilenokun yönü, geometrik ortalama oranın

%%T

, EAAt ve EAA 0-ro,sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığıboyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar vesıfır zaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetiketkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.

12

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin ve terfenadin [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarının yükselmesi QTcuzamasına ve nadiren torsades depointes'e yol açabilir.	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)
Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn.fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450indükleyicileri]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak karbamazepin ve uzun etkilibarbitüratların vorikonazol plazmakonsantrasyonlarını anlamlı düzeydedüşürme olasılığı vardır.	Kontrendike (Bkz. Bölüm4.3)
Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptazinhibitörü) [CYP450indükleyicisi; CYP3A4inhibitörü ve substratı]	Efavirenz Cmax t %38 Efavirenz EAA T T %44Vorikonazol Cmaks l %61	Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QD veyadaha yüksek efavirenz ilekullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).
Vorikonazol 200 mg BID*	Vorikonazol EAA T L %77	Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID'e çıkarılır veefavirenz dozu 300 mgQD'ye düşürülürsevorikonazol efavirenz ilebirlikte uygulanabilir.Vorikonazol tedavisidurdurulduktan sonraefavirenzin başlangıçdozuna geri dönülmelidir(Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
ile uygulanan Efavirenz 400 mg QD Efavirenz 300 mg QD, vorikonazol 400 mg BID ilebirlikte uygulama*	Efavirenz 600 mg QD'ye kıyasla, Efavirenz Cmaks ^Efavirenz EAA T T %17 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Cmaks t %23 Vorikonazol EAA T L %7
Ergot alkaloidleri (örn. ergotamin vedihidroergotamin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün ergot alkaloidlerininplazma konsantrasyonlarını yükseltme veergotizme yol açma olasılığı vardır.	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)

13

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler St John's Wort [CYP450 indükleyicisi;P-gp indükleyicisi] 300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ilebirlikte uygulama) Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Vorikonazol EAA0-m i %59 Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3) Everolimus [CYP3A4 substratı, P-gP substratı] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün everolimusplazma konsantrasyonunu anlamlıdüzeyde yükseltme olasılığı vardır. Vorikonazol ve everolimusun birlikteuygulanması tavsiyeedilmez, çünküvorikonazolün everolimuskonsantrasyonlarını anlamlıdüzeyde yükseltmesibeklenir (Bkz. Bölüm 4.4). Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 veCYP3A4 inhibitörü] Vorikonazol Cmaks t %57 Vorikonazol EAA TT ND Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazol veflukonazol dozu ve/veyasıklığı belirlenmemiştir.Vorikonazol flukonazoldensonra ardışık şekildekullanılıyorsa vorikonazolile ilişkili advers olaylaraçısından izleme yapılmasıtavsiye edilir. Fenitoin [CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD Vorikonazol Cmaks i %49 Vorikonazol EAA T i %69 Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazol vefenitoinin eşzamanlıkullanımındankaçınılmalıdır. Fenitoinplazma düzeylerinindikkatle izlenmesi tavsiyeedilir. 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikteuygulama)* Fenitoin Cmaks t %67 Fenitoin EAA T t %81 Vorikonazol200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Cmaks t %34 Vorikonazol EAA T t %39 Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg IV BID'e ya da200 mg'dan 400 mg oralBID'e, (vücut ağırlığı 40kg'ın altında olan hastalarda100 mg'dan 200 mg oralBID'e) çıkarılırsa fenitoinvorikonazol ile birlikteuygulanabilir (Bkz. Bölüm4.2).

15

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Antikoagülanlar Varfarin (30 mg tez doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama) [CYP2C9 substratı] Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9 ve CYP3A4 substratları]	Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2 kat olmuştur Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol kumarinlerin plazmakonsantrasyonlarını yükseltebilir; bu daprotrombin zamanında artışa nedenolabilir.	Protrombin zamanının ya da diğer uygun antikoagülasyon testlerinin yakından izlenmesi tavsiyeedilir. Antikoagülan dozuuygun şekildeayarlanmalıdır.
Benzodiazepinler (örn. midazolam, triazolam,alprazolam) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3A4 tarafındanmetabolize edilen benzodiazepinlerinplazma konsantrasyonlarını yükseltme vesedatif etkide uzamaya yol açma olasılığıvardır.	Benzodiazepinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
İmmünosupresanlar [CYP3A4 substratları] Sirolimus (2 mg tek doz) Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisi uygulanan stabil renaltransplant alıcılarında)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Cmaks t 6.6 katSirolimus EAA0-a, t 11 kat Siklosporin Cmaks t %13 Siklosporin EAAt t %70	Vorikonazol ve sirolimusun birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Siklosporin kullanmakta olan hastalarda vorikonazoltedavisine başlanırkensiklosporin dozunun yarıyaindirilmesi ve siklosporindüzeyinin dikkatle izlenmesitavsiye edilir. Siklosporindüzeylerinde yükselmenefrotoksisite ile ilişkilibulunmuştur. Vorikonazoltedavisi kesildikten sonrasiklosporin düzeyleridikkatle izlenmeli ve dozgerektiği şekildeartırılmalıdır.

16

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler Takrolimus (0.1 mg/kg tek doz) Takrolimus Cmaks t %117 Takrolimus EAAt t %221 Takrolimus kullanmakta olan hastalarda vorikonazoltedavisine başlanırkentakrolimus dozunun orijinaldozunun üçte birinedüşürülmesi ve takrolimusdüzeyinin dikkatleizlenmesi tavsiye edilir.Takrolimus düzeylerindeyükselme nefrotoksisite ileilişkili bulunmuştur.Vorikonazol tedavisikesildikten sonratakrolimus düzeyleridikkatle izlenmeli ve dozgerektiği şekildeartırılmalıdır. Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Oksikodon (10 mg tek doz) Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Oksikodon Cmaks t 1,7 kat OksikodonEAA0-a, t 3,6 kat Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolize edilendiğer uzun etkili opiyatların(örn. hidrokodon) dozununazaltılması düşünülmelidir.Opiyat ile ilişkili adversolaylar açısından sıklıklaizleme yapılmasıgerekebilir. Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı] R-metadon (aktif) Cmaks t %31 R-metadon (aktif) EAA TT t % 103 Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisiteaçısından (QT uzamasıdahil) sıklıkla izlemeyapılması tavsiye edilir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir. Steroid—Dışı Non-steroidal Antiinflamatuvar İlaçlar(NSAİİ'ler) [CYP2C9substratları] İbuprofen (400 mg tek doz) Diklofenak (50 mg tek doz) S-İbuprofen Cmaks t %20 S-İbuprofen EAA0-ro t %100 Diklofenak Cmaks t %114 Diklofenak EAA0-^ t %78 NSAİİ'ler ile ilgili advers olaylar ve toksisiteaçısından sıklıkla izlemeyapılması tavsiye edilir. NSAİİ'lerin dozunun azaltılması gerekebilir.

17

Tıbbi ürün [Etkileşim mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
ijj Omeprazol (40 mg QD) [CYP2C19 inhibitörü;CYP2C19 ve CYP3A4substratı]	Omeprazol Cmaks t %116 Omeprazol EAA T t %280 Vorikonazol Cmaks t %15 Vorikonazol EAA T t %41	Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiye edilmez.
	Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer proton pompası inhibitörlerini deinhibe edebilir ve bu tıbbi ürünlerinplazma konsantrasyonlarınınyükselmesine neden olabilir.	40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazol almaktaolan hastalarda vorikonazoltedavisine başlanırkenomeprazol dozunun yarıyaindirilmesi tavsiye edilir.
Oral Kontraseptifler [CYP3A4 substratı; CYP2C19 inhibitörü] Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0.035 mg QD)	Etinilöstradiol Cmaks t %36 Etinilöstradiol EAA TTT t %46	Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgiliadvers olaylar açısındanizleme yapılması tavsiyeedilir.
Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Alfentanil (20 pg/kg tek doz, eşzamanlı nalokson ilebirlikte) Fentanil (5 pg/kg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Alfentanil EAA0-k, t 6 kat Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Fentanil EAA0-k, t 1.34 kat	Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanilebenzeyen ve CYP3A4tarafından metabolize edilendiğer kısa etkili opiyatların(örn. sufentanil) dozununazaltılması düşünülmelidir.Solunum depresyonu veopiyat ile ilişkili diğeradvers olaylar açısındanuzun süreli ve sık olarakizleme yapılması tavsiyeedilir.
Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3A4 tarafındanmetabolize edilen statinlerin plazmakonsantrasyonlarını yükseltme verabdomiyolize neden olma olasılığıvardır.	Statinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

18

Tıbbi ürün [Etkileşim mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid, gliburid) [CYP2C9 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün sülfonilürelerinplazma konsantrasyonlarını yükseltmeve hipoglisemiye neden olma olasılığıvardır.	Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiyeedilir. Sülfonilürelerindozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.
Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün vinka alkaloidlerininplazma konsantrasyonlarını yükseltme venörotoksisiteye yol açma olasılığı vardır.	Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.
Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir,amprenavir ve nelfinavir)* [CYP3A4 substratları veinhibitörleri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. in vitro çalışmalar, vorikonazolün HIVproteaz inhibitörlerinin metabolizmasınıinhibe edebileceğini, ayrıcavorikonazolün metabolizmasının HIVproteaz inhibitörleri tarafından inhibeedilebileceğini göstermektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısındandikkatle izleme yapılmalıdırve doz ayarlamasıgerekebilir.
Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü(NNRTI'ler) (örn. delavirdin,nevirapin)* [CYP3A4 substratları, inhibitörleri ya da CYP450indükleyicileri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. in vitro çalışmalar, vorikonazolün metabolizmasının NNRTI'ler tarafındaninhibe edilebileceğini ve vorikonazolünNNRTI'lerin metabolizmasını inhibeedebileceğini göstermektedir.Efavirenzin vorikonazol üzerindeki etkisihakkındaki bulgular, vorikonazolünmetabolizmasının bir NNRTI tarafındanindüklenebileceğini düşündürmektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısındandikkatle izleme yapılmalıdırve doz ayarlamasıgerekebilir.
Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450inhibitörüdür ve mide pHderecesini artırır]	Vorikonazol Cmaks tT t %23	Doz ayarlaması yok
Digoksin (0.25 mg QD) [P-gp substratı]	Digoksin Cmaks ^ Digoksin EAA T ^	Doz ayarlaması yok
İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü vesubstratı]	Indinavir Cmaks ^ Indinavir EAA TT ^	Doz ayarlaması yok

19

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü] Azitromisin (500 mg QD)	Vorikonazol Cmaks ve EAA T Vorikonazol Cmaks ve EAA T Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindeki etkisibilinmemektedir.	Doz ayarlaması yok
Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferazsubstratı]	Mikofenolik asit Cmaks ^ Mikofenolik asit EAAt ^	Doz ayarlaması yok
Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substratı]	Prednizolon Cmaks tt %34	Doz ayarlaması yok
Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini artırır]	Vorikonazol Cmaks ve EAA T	Doz ayarlaması yok

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi:

VORENT'in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. VORENT gerekli olmadıkça ( anneye olan yararı fetüse olan potansiyel risktenbelirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi:

Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORENT tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

20Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir. (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VORENT'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi olabilir.

VORENT, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşma olasılığına karşıhastalar, araba veya makine kullanımından uzak durmalıdır.

Hastalara vorikonazol kullanırken özellikle gece araç kullanmamaları önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenliliği, 2000' den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan eldeedilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları,özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonluhastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleriiçeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem, karaciğer testlerinde anormallik, respiratuvar distres ve karın ağrısıolmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklargörülmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (> 1/10); Yaygın (> 1/100 ila < 1/10); Yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); Seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000); Çok seyrek (<1/10000) ve Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir.

Vorikonazol alan hastalarda görülen istenmeyen etkiler:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Sinüzit

21

Yaygın olmayan: Psödomembranöz kolit

İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Bilinmiyor:

Skuamöz hücreli karsinom (SHK)Kan ve lenf sistemi hastalıkları

1 2

Yaygın: Agranülositoz , pansitopeni, trombositopeni , lökopeni, anemi

Yaygın olmayan: Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili

Seyrek: Disemine intravasküler koagülasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Seyrek: Anafilaktik reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm

Seyrek: Hipertiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Periferik ödem

Yaygın: Hipoglisemi, hipokalemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, halüsinasyon, anksiyete, uykusuzluk, ajitasyon, onfüzyonel

durum

Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağrısı

o

Konvülziyon, senkop, titreme, hipertoni , parestezi, somnolans, baş dönmesi

Beyin ödemi, ensefalopati⁴, ekstrapiramidal sendrom⁵, periferik nöropati,

ataksi, hipoestezi, tat almada bozukluk

Hepatik ensefalopati, Guillain Barre Sendromu, nistagmus

Görmede bozukluk⁶ Retinal kanama
Optik sinir bozuklukları7, papilla ödemi8, okülogirasyon kriz, diplopi, siklerit, blefarit

Optik atrofi, korneada opaklaşma

22Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipoakuzi, vertigo, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi

Yaygın olmayan: Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi,

elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi Seyrek:Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu,

nodalritim

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, flebit

Yaygın olmayan: Tromboflebit, lenfanjit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Solunum zorluğu⁹

Yaygın: Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem,

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, kusma, abdominal ağrı, bulantı

Yaygın: Dudak iltihabı, dispepsi, kabızlık, diş eti iltihabı

Yaygın olmayan: Peritonit, pankreatit, dilde ödem, duodenit, gastroenterit, dil iltihabı

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Yaygın: Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit¹⁰

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Döküntü

Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjikdermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzemaToksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri,eritem multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsüKutanöz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo*

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Sırt ağrısı

Yaygın olmayan: Artrit

Bilinmiyor: Periostit*

23Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Akut böbrek yetmezliği, hematüri

Yaygın olmayan: Renal tübüler nekrozu, proteinüri, nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Pireksi

Göğüs ağrısı, yüz ödemi¹¹, asteni, ürperme İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatinin düzeyinin artışı

Yaygın olmayan: Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış*Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir.

1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil

2. İmmün trombositopenik purpura dahil

3. Nukal rijidite ve tetani dahil

4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil

5. Akatizi ve parkinsonizm dahil

6. Bölüm 4.8'deki “Görme Bozuklukları” paragrafına bakınız

7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4.

8. Bkz. Bölüm 4.4

9. Dispne ve efor dispnesi dahil

10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi,toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme

ve hepatotoksisite dahil

11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil

Seçilen yan etkilerin tanımı Görme bozuklukları

Klinik çalışmalarda, vorikonazol ile görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında hale görmek, gecekörlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma, görselparlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygıngörülmüştür. Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etkigözlenmemiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır.Görmede bozukluk, genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemdesekeller görülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkiliolabilir.

24

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yolaçmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulamasısüresince ERG'deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyletamamen geri dönüşlü olmuştur.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4)

Dermatolojik reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar çok yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birliktekullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisisırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (SJS) (yaygın olmayan), toksik epidermalnekroliz (TEN) (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi kutanöz deri reaksiyonlarıgelişmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORENT kesilmelidir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir. (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer fonksiyon testleri

Vorikonazol klinik programında > 3 x ULN transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlı vorikonazol ile tedaviedilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18,0 (319/1768) ve pediyatrik hastalarda

%

25,8 (73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeylerive/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğutedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren dozayarlamalarıyla çözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğeryetmezliği vakaları dahildir.

25Profilaksi

Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan erişkin ve adölesan allojenik HKHN alıcılarında primer profilaksi olarak vorikonazol ile itrakonazolün karşılaştırıldığı açık etiketli,karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada, vorikonazol kolunda gönüllülerin %39,3'ündeadvers olaylar nedeniyle tedavinin kesildiği bildirilmiş, itrakonazol kolunda ise bu oran % 39,6olmuştur. Tedavi sırasında ortaya çıkan hepatik advers olaylar, vorikonazol uygulanan 50gönüllüde (% 21,4) ve itrakonazol uygulanan 18 gönüllüde (%7,1) çalışma ilacınınkesilmesine neden olmuştur.

Pediyatrik kullanım

Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2 - < 12 (169) ve 12 - < 18 (119) yaşındaki profilaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır.Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 - < 12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişimprogramında 158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalardavorikonazolün güvenlilik profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinikçalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışındaha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminazyükselmesi pediyatrik hastalarda %14,2 iken yetişkin hastalarda %5,3'dür). Pazarlama sonrasıdeneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun (özellikle eritem)yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçükolan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkilerbildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi(1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) vepapilödem (1).

Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavi önerilir. Ayrıca gastrik lavaj düşünülebilir.

26

Vorikonazol 121 mL/dk'lık bir klerens ile hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazolün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antimikotikler; Triazol türevleri

ATC kodu: J02AC03

Etki mekanizması:

Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa-sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücremembranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdırve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün fungal sitokromP-450 enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundan dahaselektif olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilikVorikonazol

in vitroCandidaC. kruseiC. glabrataC. albicansAspergillusScedosporiumFusariumin vitro

fungisid aktivite göstermektedir.

A. flavusA. fumigatusA. terreusA. nigerA. nidulansAspergillusC. albicansC. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ve sınırlı sayıda C dubliniensis,C.inconspicua ve C. guilliermondiiCandidaS. apiospermum, S. prolificansScedosporiumFusarium

türleri için klinik etkililiği (kısmi veya tam yanıt, olaraktanımlanır) gösterilmiştir.

Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır;

AlternariaBlastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,CladosporiumCoccidioides immitisConidiobolus coronatusCryptococcusneoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P.marneffeiPenicillium türleri, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsis brevicaulisT. beigeliiTrichosporon

türleri.

Klinik olarak izole Acremonium türleri, Alternaria türleri, Bipolaris türleri, Cladophialophora türleri ve Histoplasma capsulatum için in vitro aktivite göstermiştir. Bu suşların büyükçoğunluğu 0.05 - 2 mcg/mL aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında inhibe olmuştur.

27

Curvularia türleri ve

Sporothrix

türleri için in vitro etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.

Sınır Değerler

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmedentedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekildeayarlanmalıdır.

İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler

C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrataC. krusefdir

; bunların tümünde vorikonazol için minimum inhibitörkonsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L'nin altındadır.

Bununla birlikte, vorikonazolün

Candidain vitroC. glabrataCandida(Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi)

tarafından belirlenen MİK bulgularısınır değer kriterleri kullanılarak yorumlanabilir.

EUCAST tarafından belirlenmiş olan sınır değerler

Candida Türleri MİK sınır değeri (mg/L) < S (Duyarlı) > R (Dirençli) Candida albicans1 0,125 0,125 Candida tropicalis1 0,125 0,125 Candida parapsilosis1 0,125 0,125 Candida glabrata2 Yetersiz kanıt Candida krusei3 Yetersiz kanıt Diğer Candida spp.4 Yetersiz kanıt

28

Klinik Deneyim

Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Aspergillusenfeksiyonları - kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkinlik:

Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamalı etkinliği ve sağkalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277immünokompromize hasta üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmaylagösterilmiştir. Vorikonazol, ilk 24 saat için 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozu ve bununardından minimum 7 gün boyunca 12 saatte bir 4 mg/kg idame dozu ile intravenöz yollauygulanmıştır. Bunun ardından tedavide 12 saatte bir 200 mg dozda oral formülasyonageçilmesine izin verilmiştir. IV vorikonazol tedavisinin medyan süresi 10 gün (aralık: 2 - 85gün) olmuştur. IV vorikonazol tedavisinden sonra, PO vorikonazol tedavisinin medyansüresi 76 gün (aralık: 2 - 232 gün) olmuştur.

Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53'ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tümilişkili olabileceksemptomların,işaretlerin,

radyografik/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken, karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84günlük sağkalım oranı, karşılaştırma ilacı ile elde edilen sağkalım oranından istatistikselolarak anlamlı ölçüde yüksektir.

Bu çalışma, daha önce yapılmış prospektif tasarımlı bir çalışmanın bulgularım doğrulamaktadır.

Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir.

Non-nötropenik hastalarda kandidemi:

Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş

29

kandidemisi bulunan 377 non-nötropenik hasta (12 yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248'ine vorikonazol tedavisi verilmiştir. Vorikonazol grubundaki 9 hasta veamfoterisin B ve ardından flukonazol grubundan 5 hastada da ayrıca mikolojik olarakkanıtlanmış derin doku enfeksiyonu vardır. Böbrek yetmezliği olan hastalar bu çalışmadışında bırakılmıştır. Her bir tedavi kolunda medyan tedavi süresi 15 gündür. Primeranalizde çalışma görülmeden DRC (Veri değerlendirme komisyonu) tarafından değerlendirilenbaşarılı cevap tedavinin bitiminden (TTS) sonraki 12 haftada kan ve enfekte olmuş derindokulardaki

Candida

eredikasyonu ile enfeksiyonun klinik belirti ve semptomlarındaiyileşme/gelişme olarak tanımlanmıştır. TTS sonraki 12. haftada değerlendirilmeyen hastalarbaşarısız olarak değerlendirilmiştir. Tedavinin tamamlanmasından sonraki (TTS) 12. haftadayapılan analizde, her iki tedavi kolundaki hastaların %41'inde başarılı yanıt görülmüştür.

DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS, veyaTTS sonraki 2,6 veya 12 hafta) sırasıyla %65 ve %71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir.Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiğitablo aşağıda verilmiştir.

Zaman	Vorikonazol (N=248)	Amfoterisin B ^ Flukonazol (N=122)
TTS	178 (% 72)	88(% 72)
TTS'den sonra 2. hafta	125 (% 50)	62 (% 51)
TTS'den sonra 6. hafta	104 (%42)	55 (% 45)
TTS'den sonra 12. hafta	104 (%42)	51 (%42)

Ciddi refrakterCandidaenfeksiyonları:

Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik

CandidaalbicansC. kruseienfeksiyonlarıC. glabrata

enfeksiyonları için ise 6/8 (5tam, 1 kısmi yanıt) başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılıkverileriyle desteklenmiştir.

ScedosporiumveFusariumenfeksiyonları:

Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

ScedosporiumS. apiospermum

enfeksiyonu bulunan 28 hastanın 16'sında (6 tam,

10 kısmi yanıt) ve

S. prolificansScedosporium

türlerinin de dahilolduğu birden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3'ünde başarılı yanıt elde

30

edilmiştir.

Fusarium

türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüsenfeksiyonu ve 3 tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariosisi olan ilave 4hasta birçok organizmanın sebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2'sinden başarılı sonuçlaralınmıştır.

Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıtvermemiştir.

İFE için Primer Profilaksi - Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan HKHN

alıcılarında etkililik

Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan erişkin ve adolesan allojenik HKHN alıcılarında yapılan açık etiketli, karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada vorikonazol,primer profilaksi olarak itrakonazol ile karşılaştırılmıştır. Başarı, çalışma ilacı profilaksisineHKHN'den sonra 100 gün boyunca (14 günden uzun süreyle durdurulmaksızın) devamedilebilmesi ve HKHN'den sonra kanıtlanmış ya da muhtemel İFE olmaksızın 180 günboyunca sağkalım olarak tanımlanmıştır. Modifiye tedavi amaçlı (MITT) grup 465 allojenikHKHN alıcısını içermiş, hastaların %45'inin AML'sinin olduğu belirtilmiştir. Tüm hastaların%58'i miyeloablatif koşullandırma rejimlerine tabi tutulmuştur. Çalışma ilacıyla profilaksiuygulamasına HKHN'den hemen sonra başlanmıştır: 224'üne vorikonazol ve 241'ineitrakonazol uygulanmıştır. MITT grubunda çalışma ilacı profilaksisinin medyan süresivorikonazol için 96 gün, itrakonazol için 68 gün olmuştur.

Başarı oranları ve diğer ikincil sonlanım noktaları aşağıdaki tabloda sunulmuştur:

Çalışmanın Sonlanım Noktaları	Vorikonazol N=224	İtrakonazo l N=241	Oran farklılıkları ve %95 güven aralığı (CI)	P Değeri
180. günde başarı*	109 (%48,7)	80 (%33,2)	%16,4 (%7,7 , %25,1)**	0,0002**
100. günde başarı	121 (%54,0)	96 (%39,8)	% 15,4 (%6,6 , %24,2)**	0,0006**
En az 100 günlük çalışma ilacı profilaksisinitamamlayanlar	120 (%53,6)	94 (%39,0)	%14,6 (%5,6 , %23,5)	0,0015
180. güne kadar sağ kalanlar	184 (%82,1)	197 (%81,7)	%0,4 (-%6,6 , %7,4)	0,9107

31

180. güne kadar kanıtlanmış ya da muhtemel İFE gelişenler 3 (%1,3) 5 (%2,1) -%0,7 (-%3,1 , %1,6) 0,5390 100. güne kadar kanıtlanmış ya da muhtemel İFE gelişenler 2 (%0,9) 4 (%1,7) -%0,8 (-%2,8 , %1,3) 0,4589 Çalışma ilacını almaktayken kanıtlanmış ya da muhtemelİFE gelişenler 0 3 (%1,2) -%1,2 (-%2,6 , %0,2) 0,0813

* Çalışmanın birincil sonlanım noktası ** Randomizasyona göre düzeltme yapıldıktan sonra elde edilen oran farklılıkları, %95 CI ve p değerleri

AML'si olan ve miyeloablatif koşullandırma rejimleri uygulanan hastalar için 180. güne kadar breakthrough İFE oranı ve çalışmanın birincil sonlanım noktası (180. günde başarı), aşağıdakitabloda sunulmuştur:

AML

Çalışmanın sonlanım noktaları Vorikonazol (N=98) İtrakonazol (N=109) Oran farklılıkları ve %95 güven aralığı(CI) Breakthrough IFE - 180. gün 1 (%1,0) 2 (%1,8) -%0,8 (-%4,0 , %2,4) ** 180. günde başarı* 55 (%56,1) 45 (%41,3) %14,7 (%1,7 , %27,7)***

* Çalışmanın birincil sonlanım noktası ** %5 marj kullanılarak eşit etkililik gösterilmiştir *** Randomizasyona göre düzeltme yapıldıktan sonra elde edilen oran farklılıkları, %95 CI

Miyeloablatif koşullandırma rejimleri

Çalışmanın sonlanım noktaları Vorikonazo l (N=125) İtrakonazol (N=143) Oran farklılıkları ve %95 güven aralığı(CI) Breakthrough İFE - 180. gün 2 (%1,6) 3 (%2,1) -%0,5 (-%3,7, %2,7) ** 180. günde başarı* 70 (%56,0) 53 (%37,1) %20,1 (%8,5, %31,7)***

* Çalışmanın birincil sonlanım noktası ** %5 marj kullanılarak eşit etkililik gösterilmiştir *** Randomizasyona göre düzeltme yapıldıktan sonra elde edilen oran farklılıkları, %95 CI

İFE'nin Sekonder Profilaksisi - Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olan HKHN alıcılarındaki etkililik

Vorikonazol, kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olan erişkin allojenik HKHN alıcılarında yapılan açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli bir çalışmada sekonder

32

profilaksi olarak araştırılmıştır. Birincil sonlanım noktası, HKHN'den sonraki birinci yıl sırasında kanıtlanmış ve muhtemel İFE'nin ortaya çıkma oranı olarak belirlenmiştir. MITTgrubu, İFE öyküsü olan 40 hasta içermiştir (31'inde aspergillozis, 5'inde kandidiyazis ve4'ünde başka İFE tipleri). MITT grubunda çalışma ilacı profilaksisinin medyan süresi 95,5gün olmuştur.

HKHN'den sonraki birinci yıl sırasında hastaların %7,5'inde (3/40) kanıtlanmış ya da muhtemel İFE'ler gelişmiştir (bir kandidemi, bir skedosporiyozis (her ikisi de önceki İFE'ninrelapsları) ve bir zigomikozis). Sağkalım oranı 180. günde %80 (32/40), 1. yılda ise %70(28/40) olmuştur.

Tedavinin süresi

Klinik çalışmalarda, 705 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 164 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pediyatrik hastalarda deneyim

2 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli klinik çalışmada, yaşları 2 ila < 18 arasındaki 53 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Çalışmaların birinde, 14'ü kanıtlanmış veyaolası invazif aspergillozlu (İA) ve MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere 31kanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) hasta kaydedilmiştir. İkinci çalışmada 17'siMITT etkililik analizine katılmış olmak üzere kandidemi dahil invazif kandidiyazisli veprimer veya kurtarma tedavisi gerekli olmuş özofajiyal kandidiyazisli 22 hasta kaydedilmiştir.İA'lı hastalar için 6 haftada global yanıtın toplam oranı % 64,3 (9/14) olmuştur. 2 - < 12 yaşarası hastalarda global yanıt oranı % 40 (2/5), 12 - < 18 yaş arasındaki hastalarda ise % 77,8(7/9)'dir. İnvazif kandidiyazisli hastalarda toplam global yanıt oranı tedavinin sonunda % 85,7(6/7) ve özofajiyal kandidiyazisli hastalar için global yanıt oranı tedavinin sonunda % 70(7/10)'dir. Toplam yanıt oranı (invazif kandidiyazis ve özofajiyal kandidiyazis birlikte) 2 - <12 yaş için % 88,9, 12- < 18 yaş için % 62,5 olmuştur.

QT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar

Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışmagerçekleştirilmiştir. 800,1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyasla

plaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5.1, 4.8 ve 8.2 milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7.0 milisaniye olmuştur. Grupların hiçbirinde vehiçbir gönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışı görülmemiştir.Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500 milisaniyelik eşikdeğerinin üstünde bir aralık görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda

33

araştırılmıştır. Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mgoral uygulama sırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ileuyumlu olarak, hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır.

Emilim:

Oral uygulamanın ardından, vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (C_mak_s) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oralbiyoyararlanımının % 96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birliktetekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, Cmaks ve eğri altı alan (EAA)sırasıyla % 34 ve % 24 oranlarında azalır.

Oral dozun günde iki kez 200 mg'dan günde iki kez 300 mg' a yükseltilmesi, etkiyi (EAA), yaklaşık olarak ortalama 2.5 kat arttırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olanhastalar için 100 mg) oral idame dozu, 3 mg/kg IV uygulamaya benzer bir vorikonazolmaruziyeti sağlamaktadır. 300 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olan hastalar için 150mg) oral idame dozu, 4 mg/kg IV uygulamaya benzer bir maruziyet sağlamaktadır.

Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda,yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazolkonsantrasyonlarına 6. günde ulaşılmıştır.

Gastrik pH' nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Dağılım:

Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4,6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı olduğunu göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın %58olduğu tahmin edilmektedir.

Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir.

Biyotransformasyon:

İn vitro

çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

İn vivo

çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında CYP2C19'un etkili olduğunu göstermiştir.

34

Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların % 15-20' sinin zayıf metabolize ediciler olması beklenir. Beyaz ve siyah ırkta zayıf metabolize edicilerinprevalansı % 3-5'dir. Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıfmetabolize ediciler, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna göreortalama olarak 4 kat daha fazla vorikonazole (EAA) maruz kaldıklarını göstermiştir.Heterozigot yaygın metabolize ediciler, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırmagrubuna oranla ortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır.

Vorikonazolün ana metaboliti N-oksit'tir, bu, plazmada sirküle eden radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin %72' sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliğivardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.

Eliminasyon:

Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun %2'den azı idrarla değişmeden atılır.

Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %80' ine, tekrarlanan dozlar halinde oraluygulanmasından sonra ise % 83' üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenözuygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (> % 94) ilk 96 saat içindeatılmıştır.

Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200 mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yarılanma ömrü,vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulamasırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak,hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Birçoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda C_mak_s ve EAA sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla %83 ve %113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada,sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (>65 yaş) arasında C_mak_s ve EAA'sında hiçbiranlamlı değişiklik görülmemiştir.

35

Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeplecinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaşlılar:

Birçoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (> 65 yaş) C_mak_s ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18 - 45 yaş) sırasıyla,

%%

86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklıyaşlı kadınlarla (> 65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18 - 45 yaş) arasında C_mak_s ve EAA'daönemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenlilik profili yaşlıve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasınagerek yoktur.

Çocuklar:

Çocuk ve adölesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2 - < 12 yaşlarındaki 112 immun yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12 - < 17 yaşlarındaki 26 immun yetmezliği olanadölesan hastanın yer aldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır.Günde iki kez 3, 4, 6, 7 ve 8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde iki kez4 mg/kg, 6 mg/kg ve 200 mg olarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon için tozformülasyonu kullanılarak), 3 pediyatrik farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir.Günde iki kez olmak üzere 1. günde 6 mg/kg IV olarak uygulanan intravenöz yüklemedozlarının ardından günde iki kez 4 mg/kg intravenöz doz ve günde iki kez 300 mg oral tabletuygulaması, bir adölesan farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Pediyatrikhastalarda gözlenen gönüllüler arası değişkenlik erişkinlere kıyasla daha büyük olmuştur.

Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAAt)erişkinlerde 6 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ilekarşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve 8mg/kg IV idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde iki kez 3ve 4 mg/kg IV olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur.Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg) olarak uygulanan oral idame dozunutakiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oral uygulamayıtakiben öngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenöz dozun sağladığıvorikonazol maruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır.

IV idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bunun sebebi pediyatrikhastalardaki karaciğer kütlesi / vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır.

Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş grubu için düşük vücut ağırlığı

36

sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir.

Adölesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununla birlikte,vücut ağırlığı düşük olan bazı genç adölesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazolmaruziyetleri gözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasının erişkinlerden çokçocuklara benzer olma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücutağırlığı 50 kg'ın altında olan 12 ila 14 yaş arası adölesanların çocuklar için belirlenen dozlarıalmaları gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek Bozukluğu:

Bir oral tek doz (200 mg) çalışmasında, normal böbrek fonksiyonu ve hafif (kreatinin klerensi 41 - 60 ml/dk.) - ciddi (kreatinin klerensi < 20 ml/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda,vorikonazol farmakokinetiği böbrek bozukluğundan önemli ölçüde etkilenmemiştir. Değişikderecelerde böbrek bozukluğu olan hastalarda vorikonazolün plazma proteinlerine bağlanmasıbenzer olmuştur. Bu nedenle hafiften ciddiye böbrek bozukluğu olan hastalarda oral doz içinherhangi bir ayarlama gerekmez. (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

Karaciğer Bozukluğu:

Oral tek bir dozun (200 mg) ardından, hafif (Child - Pugh A) ve orta (Child - Pugh B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalaragöre

%

233 daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyonubozukluğundan etkilenmez.

Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child - Pugh B) olan hastalarda, EAA, günde iki kez 200 mg kullanan vekaraciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu(Child - Pugh C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir.

Farmakokinetik / Farmakodinamik ilişkiler

10 terapötik çalışmanın tümünde tek tek gönüllülerdeki ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyan değeri sırasıyla 2425 ng/mL (kartiller arası aralık 1193 ila 4380ng/mL) ve 3742 ng/mL (kartiller arası aralık 2027 ila 6302 ng/mL) olarak bulunmuştur.Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ya da minimum plazma vorikonazolkonsantrasyonu ile etkililik arasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır.

Klinik çalışma verilerinin farmakokinetik-farmakodinamik analizlerinde, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon testi anormallikleri hem de görme bozukluklarıarasında pozitif ilişkiler saptanmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu

37

göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilene benzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerdevorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilikfarmakolojisi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilen preklinikveriler, insana yönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir.

Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilen eşit sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğu gösterilmiştir.Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarla eldeedilenlerden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gestasyon ve doğum süresini uzatmış,maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularının perinatalsağkalım oranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerinde azalmayıda içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azol antifungalilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize Mısır Nişastası Laktoz Monohidrat (sığır kaynaklı)

PVP K-30

Kroskarmeloz Sodyum Kolloidal Anhidrus SilikaMagnezyum StearatSaf Su

Opadry II OY-LS-28908 Beyaz*

*Kaplama maddesi: Titanyum dioksit, laktoz monohidrat (sığır kaynaklı), polietilen glikol, hipromelloz.

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklama yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tablet içeren blister PVC film ve aluminyum folyodan oluşmaktadır.

38

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıklar kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Farma-Tek İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Şerifali Mah. Bayraktar Bulvarı Beyan Sok.No:12 34775Ümraniye / İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2018 / 689

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

12.12.2018

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

39