Enferox Easy 360 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ENFEROX EASY 360 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 360 mg deferasiroks içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Açık mavi renkli, oval, bir yüzü "360" basılı, diğer yüzü düz, bikonveks, bombeli film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ENFEROX EASY 6 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlanna bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır. Bu film kaplı tablet, 25 yaş grubunda ise; suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiğihastalarda tercih edilmemelidir.

ENFEROX EASY ayrıca transfiizyona bağlı olmayan talasemi semptomları (a-talasemi intermedia, P-talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler) olan10 yaş ve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demir konsantrasyonun>5 mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin >800 pg/1 olduğunda endikedir.Karaciğer demir konsantrasyonu <3 mg/g kuru ağırlık veya serum ferritin <300 pg/1 olduğundatedavi sonlandınlır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Deferasiroks tedavisi, kronik aşın demir yükünün tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir.

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:

ENFEROX EASY tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 mL/kg) eritrosit süspansiyon transfüzyonundan sonra veya kronik aşın demir yüklemesi olduğuna işaret eden

kl

inik izlembulgulan ortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1.000 mikrogram/L olduğunda) başlanmasıönerilir. Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktan içeren tam tablet

1/21

dozuna yuvarlanarak uygulanmalıdır.

Demir şelasyon tedavisinin amaçlan, transfuzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünü gerektiği biçimde azaltmaktır.

Deferasiroks film kaplı tablet, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna göre daha yüksek biyoyarari^ım özelliği gösterir (Bkz. Bölüm 5.2). Suda dağılabilen tabletten film kaplıtablete geçiş söz konusu olduğunda film kaplı tabletin dozu suda dağılabilen tablet dozundan%30 daha düşük olacak şekilde hesaplanmalı ve en yakın miktan içeren tam tablet dozunayuvarlanarak uygulanmalıdır.

Her iki formülasyon için de ilgili dozlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir. Tablo 1: Transfuzyona bağlı aşın demir yüklenmesi için önerilen dozlar:

Film kaplı tablet/ granül Suda dağüabilen tablet Transfüzyonlar Serum ferritin Başlangıç dozu 14 mg/kg/gün 20 mg/kg/gün 20 ünite PRBC*'den sonra (yaklaşık 100 mL/kg) ya da >1.000 mikrogram/L Alternatif başlangıç dozları 21 mg/kg/gün 30 mg/kg/gün >14 mL/kg/ay PRBC* (yaklaşık >4ünite/ay yetişkin için) 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün <7 mL/kg/ay PRBC* (yaklaşık <2 ünite/ayyetişkin için) Deferoksamin ile iyi yönetilenhastalar için Deferoksamin dozunun %35'i Deferoksamin dozunun yansı Takip Aylık Hedef arahğı 500-1.000 mikrogram/L Ayarlama basamakları (her 3-6 ayda) Artış >2.500 mikrogram/L 3,5- 7 mg/kg/gün, 28 mg/kg/gün'ekadar 5-10 mg/kg/gün, 40 mg/kg/gün'ekadar Azalış 3,5-7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün <2.500 mikrogram/L >21 mg/kg/gün ile tedavi edilenhastalar >30 mg/kg/gün ile tedavi edilenhastalar - Hedefe ulaşıldığında 500-1.000 mikrogram/L Maksimum doz 28 mg/kg/gün 40 mg/kg/gün Kesmeyi düşünün <500 mikrogram/L

2/21

*PRBC: Paketlenmiş kırmızı can hücresi

Başlangıç dozu

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesinin ENFEROX EASY ile tedavisinde önerilen başlangıç dozu 14 mg/kg'dır.

Ayda >14 mL/kg (yaklaşık >4 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 21 mg/kg ENFEROXEASY kullanılması düşünülebilir.

Ayda <7 mL/kg (yaklaşık <2 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 7mg/kg ENFEROX EASY kull^ılması düşünülebilir. Hastanın yanıtı takip edilmeli ve yeterlietkilil

ik

elde edilmezse doz artışı düşünülmelidir, (bkz.bölüm 5.1)

Halen deferoksaminle tedavinin başarıyla yürütüldüğü hastalarda ENFEROX EASY başlangıç dozu, deferoksamin dozunun sayısal olarak %35'i olarak düşünülmelidir (örn. haftanın 5 günü,günde 40 mg/kg deferoksamin [veya eşdeğeri] alan bir hasta ENFEROX EASY tedavisine,başlangıç dozu olarak günde 14 mg/kg ile geçilmelidir). 14 mg/kg/gün dozundan daha düşükdozlarda hastanın cevabı izlenmeli ve yeterli etkililik elde edilemediğinde doz artışı göz önünealınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

İdame dozu

Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre ENFEROX EASY dozunun gerekirse her 3-6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları 3,5-7 mg/kg'lıkbasamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alman terapötik cevap, hem de terapötikhedefler (idame veya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularak bireysel olarakgerçekleştirilmelidir. 21 mg/kg'lık dozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serum ferritindüzeyleri sürekli 2.500 mikrogram/L'nin üzerinde olan ve zaman içerisinde azalma eğilimigöstermeyen) hastalarda, 28 mg/kg'a kadar dozlar düşünülebilir.

30 mg/kg üzerindeki dozlarda kullanılan suda dağılabilen tablet formu ile uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri henüz kısıtlıdır (doz artırmasından sonra ortalama 1 yıl izlenen 264 hasta). 21mg/kg'a varan dozlarda sadece çok az hemosideroz kontrolü elde edilirse, ilave artıma(maksimum 28 mg/kg'a) tatmin edici bir kontrol sağlamayabilir ve alternatif tedavi seçenekleridikkate alınabilir. 21 mg/kg üzerindeki dozlarda tatmin edici bir kontrol elde edilemezse, budozlarda tedavi sürdürülmemek ve mümkün olduğunda alternatif tedavi seçenekleridüşünülmelidir. 28 mg/kg'dan daha yüksek dozlar, bu düzeydeki dozlarda klinik tecrübelersınırlı olduğundan önerilmemektedir.

21 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn. serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2.500 mikrogram/L'nin altında ve zaman içerisinde azalmaeğilimi gösteriyor) dozda 3,5 ila 7 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir.Serum ferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1.000 mikrogram/L arasında) olan

3/21

hastalarda, serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması için dozun 3,5 ila 7 mg/kg adımlarla azaltılması düşünülmelidir. Serum ferritin düzeyleri sürekli olarak 500mikrogram/L'nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları:

Şelasyon tedavisi yalnızca aşın demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir konsantrasyonu (KDK) >5 mg Fe/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin değerinin >800mikrogram/L olması) başlatılmalıdır. KDK, demir aşın yüklenmesinin tespit edilmesinde tercihedilen bir yöntemdir ve mümkün olduğu durumlarda yapılmalıdır. Şelasyon tedavisi sırasındatüm hastalarda aşın şelasyon riskini en aza indirnek için dikkatli olunmalıdır.

Deferasiroks film kaplı tablet, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna göre daha yüksek biyoyararlanım özelliği gösterir (Bkz Bölüm 5.2). Suda dağılabilen tabletten film kaplıtablete geçiş söz konusu olduğunda film kaplı tabletin dozu suda dağılabilen tablet dozundan%30 daha düşük olacak şekilde hesaplanmalı ve en yakın miktan içeren tam tablet dozunayuvarlanarak uygulanmalıdır.

Her iki formülasyon için de ilgili dozlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir. Tablo 2: Transfüzyona bağlı olmayan aşın demir yüklemesi için önerilen dozlar

Film kaplı tablet/ granül Suda dağılabilen tablet Karaciğer demir konsantrasyonu (KDK)* kuruağırlık (ka) Serum ferritin Başlangıç dozu 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün >5 mg Fe/g ka veya >800 mikrogram/L Takip Aylık Ayarlama basamaktan (3-6ayda bir) Artış >7 mg Fe/g ka veya >2.000 mikrogram/L 3,5- 7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün Azakş <7 mg Fe/g ka veya <2.000 mikrogram/L 3,5- 7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün Maksimum doz 14 mg/kg/gün 20 mg/kg/gün 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün Yetişkin lastalar Değerlendirilmemiş ve <2.000 mikrogram/L Pediyatrik hastalar Tedaviye ara verme <3 mg Fe/g ka veya <300 mikrogram/L Yeniden tedaviye başlama Önerilmemektec ir.

*KDK: Aşın demir yüklenmesinin tespit edilmesinde tercih edilen bir yöntemdir. Başlangıç dozu: Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlarının tedavisinde ENFEROX EASY için önerilen başlangıçtaki günlük doz 7 mg/kg vücut ağırlığıdır.

4/21

Doz ayarlamaları:

Serum ferritin düzeyinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir.

Hastanın KDK değeri >7 mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2.000 mikrogram/L ise ve azalma eğilimi göstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6ayında 3,5 ila 7 mg/kg'lik doz artışları düşünülmelidir. 14 mg/kg'den yüksek dozlarönerilmemektedir çünkü transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromlan olan hastalarda budüzeyin üzerindeki dozlarla deneyim bulunmamaktadır.

KDK'nın değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin <2.000 mikrogram/L olduğu hastalarda doz uygulaması 7 mg/kg'yi geçmemelidir.

Dozun >7 mg/kg olduğu hastalarda KDK'nın <7 mg Fe/g ka veya serum ferritin düzeyinin <2.000 mikrogram/L olması durumunda dozun 7 mg/kg veya daha altına azaltılması

önerilmektedir.

Tedavinin kesilmesi:

Vücut demir miktarı yeterli seviyeye indirildikten sonra (KDK <3 mg Fe/g ka veya serum ferritin düzeyi <300 mikrogram/L) tedavi kesilmelidir. Demir biriken hastaların, tatmin edici bir vücutdemir seviyesine ulaştıktan sonra tekrar tedavi edilmesine dair bir veri mevcut değildir ve bu

nedenle tekrar tedavi önerilemez.

Özel popülasyonlara

ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Deferasiroks böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klerensi <60 mL/dk olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

:

ENFEROX EASY şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır. Orta şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh B) hastalar için başlangıç dozu yaklaşık %50oranında azaltılmalıdır ve ENFEROX EASY bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm4.4 ve 5.2). Karaciğer fonksiyonu, bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilkajanda 2 haftada bir ve sonrasında ayda bir izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığına sahip olduğugörülmüş olup bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlar açısındanyakından izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir. Doz hesaplanırken, pediyatrik hastaların vücutağırlığında zaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır.

5/21

2-5 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerde uygulanması gereken dozdan daha yüksek bir doz gerekebilir.Ancak başlangıç dozu yetişkinler ile aynı olmalıdır ve bireysel doz ayarlaması yapılarak takip

edilmelidir.

Transfüzyon bağımlı olmayan talasemi sendromları:

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromlan olan pediya^te hastalarda doz 7 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin değerlendirmelerine ek olarak, aşın şelasyonuönlemek için KDK ve serum ferritin değerinin daha yakından izlenmesi çok önemlidir. Serumferritin değeri <800 mikrogram^ olduğunda KDK üç ayda bir izlenmelidir.

23 aylıktan küçük çocuklarda deferasiroksun etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut

veri yoktur.

Uygulama şekli:

Oral yolla kullanılır.

Film Kaplı Tabletler, bir miktar su ile bütün olarak yutulmalıdır. Bütün tableti yutamayan hastalar, fite kaplı tableti ezip yoğurt, elma püresi gibi yumuşak gıdalarla kanştırarak alabilirler.Bu şekilde hazırlandıktan sonra doz hemen alınmalıdır, daha sonra alınmak üzere

bekletilmemelidir.

ENFEROX EASY Film Kaplı Tablet, günde 1 defa, tercihen her gün aynı saatte ve aç kamına ya da hafif bir öğün ile alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

• Kreatinin klerensi <60mL/dakika olan hastalarda,

• Diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonların güvenliliği saptanmamış olduğundan, bu

tip kombinasyonlarda (Bkz. Bölüm 4.5),

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olan

hastalarda (Bkz. Bölüm 6.1) kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Renal fonksiyon:

Deferasiroks sadece başlangıç serum kreatinin değeri, yaşa uygun olarak normal aralık dahilinde olan hastalarda incelenmiştir.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık %36'sında serum kreatinin düzeyinde arka arkaya 2 ve daha fazla kez >%33, bazı durumlarda normal aralığın üst sınırınınüzerine çıkan artışlar meydana gelmiştir. Bunların doza bağımlı olduğu görülmüştür.Serum kreatinin artışı olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde değerler, doz ayarlaması ilebirlikte <%33 düzeyine dönmüştür. Kalan üçte birlik grupta serum kreatinin artışı herzaman dozun azaltılması ya da kesilmesine yanıt vermemiştir. Deferasiroksunpazarlama sonrası kullanımı sırasında akut böbrek yetmezliği olguları bildirilmiştir(Bkz. Bölüm 4.8). Böbrek fonksiyonunda bozulma, pazarlama sonrası olgularınınbazılarında, geçici ya da kalıcı diyaliz gerektiren böbrek yetmezliğine neden olmuştur.

6/21

Serum kreatinin düzeylerindeki artışın nedenleri açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu nedenle, eşzamanlı olarak böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan ya da yüksekdozda ENFEROX EASY ve/veya düşük oranlarda transfiizyon almakta olan hastalar (erişkin birhasta için <7 mL/kg/ay paketlenmiş

kı

rmızı kan hücresi ya da <2 ünite/ay) için özel dikkatgösterilmelidir. Klinik çalışmalarda, 30 mg/kg'ın üzerine doz yükseltme sonrasında renal adversolaylarda artış gözlenmemiş olmakla birlikte, 21 mg/kg'ın üzerindeki deferasiroks dozları ilebirlikte renal advers olaylar riskinde artış olasılık dışı bırakılamamaktadır.

Tedaviye başlanmadan önce serum kreatinin için iki defa değerlendirme yapılması önerilmektedir. Serum kreatinin, kreatinin klerensi (erişkinlerde Cockcroft-Gault veyaMDRD formülü ve pediyatriklerde Schwartz formülü ile hesaplanan) ve/veya plazma sistatin Cdüzeyleri, ENFEROX EASY

ile tedavi başlatddıktan veya modifiye edildikten sonraki ilkbir ayda haftada bir, ardından ayda bir i

zlenmelidir. Önceden mevcut böbrek hastalıktanolan hastalar ve böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan hastalar,komplikasyonlar açısından daha yüksek risk altında olabilirler. Diyare ya da kusma gelişenhastalarda yeterli hidrasyonun sürdürülmesine dikkat edilmelidir.

Deferasiroks ile tedavi sırasında meydana gelen metabolik asidoza ilişkin pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk, renaltübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi bozukluğununbilinen komplikasyonlar olduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Asit-baz dengesi bupopülasyonlarda klinik açıdan endike olduğu şekilde izlenmelidir. Metabolik asidozgelişen hastalarda ENFEROX EASY tedavisinde kesinti düşünülmelidir.

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda özellikle çocuklarda, pazarlama sonrası ciddi böbrek tübülopati çeşitleri (örneğin Fanconi sendromu) ve hiperamonyemik ensefalopatibağlamında bilinçteki değişikliklerle ilişkili böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir.ENFEROX EASY tedavisi sırasında zihinsel durumda açıklanamayan değişiklikler gelişenhastalarda hiperamonyemik ensefalopatinin dikkate alınması ve amonyak seviyelerininölçülmesi önerilir.

Tablo 3: Böbrek fonksiyonlarının takibi için doz ayarlaması ve tedavinin kesilmesi

Serum kreatinin Kreatinin klerensi Tedavi öncesi İki kere (2x) ve Bir kere (1x) Kontrendike <60 mL/dk Takip Tedaviye başladıktan sonra ya da doz modifikasyonundansonra ilk ay (formülasyondeğişimi dahil) Haftalık ve Haftalık Daha sonra Aylık ve Aylık Günlük dozun azaltılması 7 mg/kg/gün (Film kaplı tablet formülasyonu), Eğer takip edilen iki renal parametre, iki ardışık kontrolde gözlemlenirse ve başka nedenlerle açıklanamazsa Yetişkin hastalar Tedavi öncesi ortalamasının ve Düşüş <NAAS*

7/21

%33 üzeri (<90 mL/dk) Pediyatrik hastalar >Yaşa uygun NAÜS** ve/veya Düşüş <NAAS* (<90 mL/dk) Doz azaltılmasından sonra, tedavi kesilir, eğer Yetişkin ve pediyatrik hastalar Tedavi öncesi ortalamasının %33'ünün daha üzerinde kalıyorsa ve/veya Düşüş <NAAS* (<90 mL/dk) *NAAS: Normal Aralığın Alt Sınırı **NAÜS: Normal Aralığın Üst Sınırı

Tedavi bireysel klinik duruma göre yeniden başlatılabilir.

Tübüler fonksiyon göstergelerinin düzeylerinde anormallikler olduğu takdirde ve/veya klinik durumun gerektirmesi halinde dozun azaltılması ya da tedaviye ara verilmesidüşünülebilir:

• Proteinüri (test tedaviden önce yapılmalı ve daha sonra aylık olaraktekrarlanmalı)

• Diyabeti olmayan hastalarda glikozüri ve düşük serum potasyum, fosfat,magnezyum ve ürat düzeyleri, fosfatüri, aminoasidüri (gerekirse izlenebilir)

Renal tübülopati esas olarak, deferasiroks ile tedavi edilen beta-talasemi hastalığı bulunan çocuklarda ve ergenlerde görülmüştür.

Dozun azaltılmasına ya da tedaviye ara verilmesine rağmen serum kreatinin düzeylerinde önemli artış devam ediyorsa ve ayrıca böbrek fonksiyonunun başka bir göstergesinde (örn.proteinüri, Fanconi Sendromu) inatçı anormallik varsa, hasta bir böbrek hastalıklarıuzmanına sevk edilmelidir ve ek uzmanlık alanlarınca incelemeler (böbrek biyopsisi)düşünülebilir.

Karaciğer fonksiyonu:

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda karaciğer fonksiyonu testi sonuçlarında yükselmeler gözlenmiştir. Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda, bazıları ölümlesonuçlanan pazarlama sonrası karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir.Hiperamonyemik ensealopati bağlamında bilinçteki değişikliklerle ilgili ciddi durumlar,deferasiroksla tedavi edilen hastalarda özellikle çocuklarda ortaya çıkabilir. ENFEROXEASY tedavisi sırasında zihinsel durumda açıklanamayan değişiklikler gelişen hastalardahiperamonyemik ensefalopatinin göz önüne alınması ve amonyak seviyelerinin ölçülmesiönerilir. Özellikle akut hastalığı olan çocuklarda, vücut sıvıhacmini tüketen olayları (ishalveya kusma gibi) yaşayan hastalarda yeteri hidrasyon sağlanmasına özen gösterilmelidir.Karaciğer yetmezliği olgularının çoğu, önceden mevcut karaciğer sirozu dahil önemlimorbiditesi olan hastalarda görülmüştür. Bununla birlikte, katkı faktörü ya dakötüleştirici faktör olarak deferasiroksun rolü dışlanamaz (Bkz. Bölüm 4.8).

Serum transaminazlar, bilirubin ve alkalen fosfatazın tedavi başlatılmadan önce, ilk ay süresince 2 haftada bir ve ardından ayda bir kontrol edilmesi önerilmektedir. Serumtransaminaz düzeylerinde başka sebepler ile ilişkilendirilemeyen kalıcı ve progresifyükselme olduğu takdirde, ENFEROX EASY tedavisine ara verilmelidir. Karaciğertestindeki anormalliklerin sebebi açıklığa kavuşturulduktan ya da değerler normal

8/21

Beklenen yaşam süresi kısa olan hastalarda (öm. yüksek risk miyelodisplastik sendromlar (MDS, kemik iliği ile kan hücrelerinin üretiminin azalması)), özellikle komorbiditelerin advers olaylarriskini artırabileceği durumlarda, ENFEROX EASY'nin faydalan sınırlı olabilir ve riskler dahaağır basabilir. Bu nedenle, miyelodisplastik sendromun ilerlemiş bir aşamasındaki veya ileri

derece kansere sahip hastalarda ENFEROX EASY önerilmemektedir.

Advers reaksiyonlann (özellikle diyare) yüksek sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Transfuzyon bağımlısı olmayan talasemi hastası çocuklarda veriler çok sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, yan etkilerin tespit edilebilmesi ve demir yükünün izlenebilmesi için pediyatrikpopülasyonda ENFEROX EASY tedavisi yakından izlenmelidir. Ek olarak, transfüzyona bağımlıolmayan yoğun derecede aşın demir yüklenmesi olan talasemi hastası çocuklar ENFEROXEASY ile tedavi edilmeden önce, hekim, bu tür hastalarda uzun süreli maruziyetin neticelerinin

9/21

halihazırda bilinmediğinin bilincinde olmalıdır.

Gastrointestinal bozukluklar:

Deferasiroks tedavisi sırasında çocuklar ve adolesanlar dahil olmak üzere hastalarda gastrointestinal (GI) kanama ve üst GI sistem ülserleri bildirilmiştir. Bazı hastalarda çoklu ülsergörülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8). Sindirim sistemi perforasyonu ile sonuçlanan ülserler hakkındaraporlar bulunmaktadır. Özellikle, ilerlemiş hematolojik maligniteleri ve/veya düşük trombositsayımlan olan yaşlı hastalarda olmak üzere, ölümcül GI hemoraj ileri de bildirilmiştir. Hekimlerve hastalar ENFEROX EASY tedavisi sırasında GI ülserasyon ve hemoraji belirti vesemptomlan açısından dikkatli olmalı ve ciddi bir GI advers olaydan şüphelenildiği takdirdederhal ilave tetkik ve tedaviye başlamalıdır. NSAİİ'ler, kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlargibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarla kombinasyon halindeENFEROX EASY kullanan hastalıda ve trombosit sayımı <50 x10⁹/L olan hastalarda dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Deri rahatsızlıklan:

ENFEROX EASY tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Çoğu vakada döküntüler kendiliğinden düzelir. Tedavinin durdurulmasını gerektiren daha şiddetli deri döküntüleri gelişenhastalarda ise tedaviye deri döküntüleri kaybolduktan sonra daha düşük dozda olmak üzere tekrarbaşlanabilir ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılabilir. Şiddetli vakalarda tedaviye yenidenbaşlanırken, kısa bir süre oral steroid tedavisi de kullanılabilir. Stevens-Johnson sendromu (SJS),toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaçreaksiyonu (DRESS) da dahil olmak üzere hayatı tehdit eden veya ölümcül olabilecek ciddikütanöz advers reaksiyonlar (SC^R) bildirilmiştir. Herhangi bir SCAR'dan şüpheleniliyorsa,ENFEROX EASY derhal kesilmelidir ve tekrardan kullanılmamalıdır. Reçetelenirken hastalaraciddi cilt reaksiyonlarının belirtileri ve semptomlan hakkında bilgi verilmeli ve hastalaryakından izlenmelidir.

Aşınduvarlılık reaksiyonlan:

Deferasiroks kullanan hastalarda vakalann çoğunda tedavinin ilk ayında meydana gelen ciddi aşınduyarlılık (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) reaksiyonlan bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8İstenmeyen etkiler). Eğer reaksiyonlar şiddetli ise ENFEROX EASY tedavisi kesilmeli ve uyguntıbbi müdahaleler gerçekleştirilmelidir. Anafilaktik şok riski nedeniyle, aşınduyarlılık reaksiyonuyaşamış olan hastalarda deferasiroksa tekrar başlanmamalıdır (Bkz.Bölüm 4.3

Kontrendikasyonl ar).

Görme ve işitme:

Deferasiroks tedavisi sırasında işitme (işitme duyusunun azalması) ve göz (lens opasiteleri) bozukluklannın gelişebildiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). ENFEROXEASY tedavisine başlanmadan önce bu nedenle, işitme testleri ve fundoskopi dahil görmetestlerinin yapılması ve daha sonra da düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) tekrarlanması önerilir.Bu test sonuçlannda bozukluk görülürse, dozun azaltılması veya tedavinin durdurulmasıdüşünülebilir.

Kan bozukluklan:

10/21

ENFEROX EASY ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin ağırlaşmışı) ve ağırlaşmış anemi rapor edilmiştir. Buhastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkili hematolojikbozuH^mn olduğu bildirilmiştir. Bununla birlikte, tedavinin bu durumlara katkıda bulunanya da alevlendirici rolü göz ardı edilemez. Açıklanamayan sitopeni gelişen hastalardaENFEROX EASY tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Dikkate alınacak diğer unsurlar

:

Hastanın tedaviye verdiği cevabın değerlendirilmesi amacıyla serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi önerilir (Bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Bu düzeyler sürekli olarak <500mikrogram/L (kan transfüzyonlanna bağlı kronik demir yüklenmesinde) ya da <300mikrogram/L (transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomlarında) bulunursa, tedaviye aravermek düşünülmelidir.

Serum kreatinin, serum ferritin ve serum transaminazlar ile ilgili yapılan test sonuçlan kaydedilmeli ve düzenli olarak değerlendirilmelidir.

Klinik çalışmalarda 5 yaşa kadar takip edilen çocuklarda, deferasiroks kullanımı büyüme gecikmesi ile ilişkili bulunmamıştır (Bkz. Bölüm 4.2). Ancak pediyatrik hastalann boyu ve vücutağırlığı, genel bir ihtiyat önlemi olarak düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) izlenmelidir.

Kardiyak disfonksiyon, aşın demir yüklenmesinde bilinen bir komplikasyondur. Aşın demir yüklenmesi olan hastalann ENFEROX EASY ile uzun dönem tedavisi süresince kardiyakfonksiyon izlenmelidir.

Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Deferasiroksun diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonlannın güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle diğer demir şelatör tedavileri ile kombine edilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Gıda ile etkileşim:

Yüksek yağlı besinlerle birlikte alındığında, deferasiroks film kaplı tabletin C_maks değeri (%29) artırmıştır. ENFEROX EASY film kaplı tablet, aç karnına veya hafif bir öğün ile tercihen hergün aynı saatte alınabilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

ENFEROX EASY'nin sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar:

Deferasiroks metabolizasyonu UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada deferasiroks (30 mg/kg suda dağılabilen tablet, tek doz) ve güçlü UDP-glukuronoziltransferaz (UGT) indükleyicisi rifampisinin (600 mg/gün, tekrarlı doz) eşzamanlıuygulanması, deferasiroks maruziyetinde %44'lük bir azalmaya (%90 GA: %37- %51) yolaçmıştır. Bu nedenle, ENFEROX EASY'nin güçlü UGT indükleyicilerle birlikte uygulanması(örn. rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) ENFEROX EASY etkililiğindebir azalmaya yol açabilir. Hastanın serum ferritin düzeyi beraber kullanım sırasında ve

11/21

sonrasında izlenmelidir ve gerektiği takdirde ENFEROX EASY dozunda ayarlama yapılmalıdır. Enterohepatik döngünün derecesini saptama amaçlı mekanistik bir çalışmada kolestiramin,deferasiroks maruziyetini önemli ölçüde azaltmıştır (Bkz. Bölüm 5.2).

Midazolam ve diğer CYP3A4 tarafından metabolize edilen ajanlar ile etkileşimi:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, deferasiroks ile midazolamın (bir CYP3A4 substratı) eş zamanlı uygulaması midazolam maruziyetini %17 (90% GA: 8%- 26%) azaltmıştır. Kliniktebu etki daha belirgin olabilir. Bu nedenle, etkililikteki olası bir düşüşe bağlı olarak, deferasiroksCYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen maddeler ile (örn. siklosporin, simvastatin, hormonaldoğum kontrol hapları, bepridil, ergotamin) kombinasyon halinde kullanıldığında dikkatliolunmalıdır.

Repaglinid ve CYP2C8 tarafından metabolize edilen diğer ajanlar He etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, deferasiroks (30 mg/kg/gün, tekrarlı doz) ve CYP2C8 substratı repaglinidin (0,5 mg, tek doz) eşzamanlı uygulanması, repaglinidin EAA veC_maks değerlerini sırasıyla 2,3 kat (%90 Cl [2,03- 2,63]) ve 1,6 kat (%90 Cl [1,42- 1,84])artırmıştır. Repaglinid için 0,5 mg'dan daha yüksek dozajlar ile etkileşim belirlenmemişolduğundan deferasiroksun repaglinid ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. ENFEROXEASY ve repaglinid birlikte uygulanacak ise, glikoz düzeyleri dikkatli bir şekilde kontroledilmelidir. Deferasiroks ve paklitaksel gibi diğer CYP2C8 substratlan arasındaki etkileşimolasılığı göz ardı edilemez.

Teofilin ve diğer CYP1A2 tarafından metabolize edilen ajanlarla etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, eşzamanlı deferasiroks (30 mg/kg/gün, tekrarlı doz) ve CYP1A2 substratı teofilin (120 mg, tek doz) uygulaması, teofilin EAA değerinde%84'lük bir artışa yol açmıştır (%90 GA: %73- %95). Tek doz C_maks değeri etkilenmemiştir;fakat kronik doz uygulaması ile birlikte teofilin C_maks değerinde bir artış beklenmektedir. Bunedenle deferasiroksun teofilin ile birlikte kullanılması önerilmez. ENFEROX EASY ve teofilineşzamanlı olarak kullanıldığında teofilin konsantrasyonu takibi ve olası teofilin doz azaltımıdüşünülmelidir. ENFEROX EASY ve diğer CYP1A2 substratlan arasında bir etkileşim olasılığıbulunmaktadır. Ağırlıklı olarak CYP1A2 tarafından metabolize olan ve dar terapötik indeksesahip maddeler için (örn. klozapin, tizanidin), teofilin ile aynı öneriler geçeriidir.

Diğer bilgiler:

ENFEROX EASY ve alüminyum içeren antasitlerin birlikte kullanılması ile ilgili klin

ik

çalışma yapılmamıştır. Deferasiroksun alüminyum afinitesi demir afinitesinden daha düşük olmasınarağmen ENFEROX EASY alüminyum içeren antasit preparatlarla birlikte kullanılmamalıdır.

NSAİl'lar (yüksek doz asetil salisilik asit içerenler dahil), kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarlakombinasyon halinde ENFEROX EASY kullanan hastalarda gastrointestinal toksisite riskiniarttırabilir (Bkz. bölüm 4.4). ENFEROX EASY'nin antikoagülanlar ile eşzamanlı uygulanmasıda gastrointestinal kanama riskini yükseltebilir. Deferasiroks, bu maddeler ile kombineedildiğinde yakın

kl

inik izlem gerekmektedir.

12/21

Deferasiroks ve busulfanın birlikte uygulanması, busulfan maruziyetinde (AUC) bir artışa neden olur, ancak etkileşimin mekanizması belirsizliğini korumaktadır. Mümkünse, doz ayarlaması içinbir busulfan test dozunun farmakokinetiği (AUC, klirens) değerlendirilmelidir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ENFEROX EASY, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (Bkz. Bölüm 4.5). Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların ENFEROX EASY kullanırken ek veya alternatif hormonalolmayan kontrasepsiyon yöntemleri kull^malrn önerilir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak ENFEROX EASY gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır. Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Deferasiroksun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun hızlı ve yoğun biçimde sütle atıldığını göstermektedir. Çocuklarüzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. ENFEROX EASY kullanan annelerin, bebekleriniemzirmeleri önerilmez.

Üreme yeteneği/ Fertilite:

İnsanlar için veri mevcut değildir. Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır (Bkz Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Deferasiroksun araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Nadiren görülen bir advers etki olarak baş dönmesi bildiren hastalar araçveya makine kullanırken ihtiyatlı olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

Deferasiroks suda dağılabilen tablet ile yapılan klinik çalışmalarda, kronik tedavi süresince en sık bildirilen reaksiyonlar yetişkin ve pediyatrik hastalarda gastrointestinal rahatsızlıklar (baştabulantı, kusma, diyare, ya da abdominal ağrı) ve deri döküntüleridir. Diyare 2-5 yaş pediyatrikhastalarda ve yaşlı hastalarda daha sıklıkla bildirilmiştir. Doza bağlı olan bu reaksiyonlar, hemenher zaman için hafıf-orta şiddettedir ve bunların neredeyse tümü, tedaviye devam edilse bileortadan kaybolmaktadır.

Serum kreatinin düzeylerinde hafif, normal sınırlar içerisinde kalacak şekilde, ilerleyici olmayan yükselmeler, hastaların yaklaşık %36'sında görülmektedir. Bu advers reaksiyon da doza bağlıdır,

13/21

çoğu zaman kendiliğinden kaybolur ve bazen, doz azaltıldığında ortadan kalkar (Bkz. Bölüm 4.4).

Transfiizyona bağlı aşın demir yüklenmesi olan erişkin ve pediyatrik beta-talasemi hastalannda tedavinin ilk yılı sırasında erişkin hastalarda ve pediyatrik hastalarda ortalama kreatinin klerensidüşüşü gözlemlenmiştir. Ancak bir yıldan uzun süreyle takip edilen hastalarda takip edenyıllarda ortalama kreatinin klerensinde başka bir düşüş gözlenmemiştir.

Karaciğer transaminazlarında yükselmeler olduğu bildirilmiştir. Böbrek ve karaciğer fonksiyon testlerinin takibi önerilmektedir. İşitme kaybı ve oküler lens opasiteleri sık gözlenmez ve yıllık

muayeneler önerilir.

ENFEROX EASY kullanımı sırasında Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlann eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) dadahil olmak üzere hayatı tehdit eden veya ölümcül olabilecek ciddi kütanöz advers reaksiyonlar(SCAR) bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda, ENFEROX EASY tedavisinden sonra aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek > 1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi

hastalıkları

Bilinmiyor: Pansitopeni¹, trombositopeni¹, anemi kötüleşmesi¹, nötropeni¹

Bağışıklıkhastalıkları

Bilinmiyor: Aşırıduyarlılık reaksiyonları (anafilaksi ve anjiyoödem dahil)¹

Metabolizma ve beslenme

hastalıkları

Bilinmiyor: Metabolik asidoz¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi (sersemlik hali)

hastalıkları

Yaygın olmayan: Erken dönem katarakt, makülopati Seyrek: Optik nörit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: İşitme kaybı

14/21

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Faringolmngeal ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında gerginlik, dispepsi

Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenal ülser,

gastrit

Seyrek: Özofajit

Bilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon¹, akut pankreatit¹

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış

Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazis

1 2

Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği^,

Deri ve deri-alü doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluğu

Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)

Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu¹, lökositoklastik vaskülit¹, ürtiker, alopesi¹, eritema multiforme¹, toksik epidermal nekroliz (TEN)¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi Yaygın: Proteinüri

Yaygın olmayan: Renal tübülopati² (Edinsel Fanconi sendromu), glikozüri

Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği^1,2, tübülointerstisyel¹ nefrit, nefrolitiyazis¹, renal tübüler

nekroz¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik

¹ Pazarlama sonrası deneyimi sırasında yan etkiler bildirilmiştir. Bunlar, tıbbi ürüne maruz kalmasıklığını veya nedensel ilişkiyi güvenilir bir şekilde tespit etmenin her zaman mümkün olmadığıspontane raporlardan oluşmaktadır.

₂

Hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinçteki değişikliklerle ilişkili ciddi durumlar bildirilmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı:

Hastalmn yaklaşık %2'sinde safra taşı ve safrayla ilgili hastalıklar bildirilmiştir. Karaciğer transaminazlannın yükselmesi hastaların %2'sinde bir advers etki olarak rapor edilmiştir. Hepatitdüşündüren, üst normal sınırdan 10 kat daha yüksek transaminaz yükselmeleri, (%0,3) nadirdir.

15/21

Pazarlama sonrası deneyimlerde özellikle önceden var olan karaciğer sirozlu hastalarda deferasiroks ile bazen ölümcül seviyede olan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Pazarlamasonrası metabolik asidoz raporları mevcuttur. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renalbozukluk, renal tübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesibozukluğunun bilinen bir komplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Ciddi akutpankreatit bir potansiyel safra taşı (ve ilgili safra bozuklukları) komplikasyonu olarak ortayaçıkabilir. Diğer demir şelasyon tedavilerinde olduğu gibi, deferasiroks ile tedavi edilenhastalarda yüksek frekans işitme kaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadir olarakgözlenmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Transfuzyona bağlı aşın demir yüklenmesinde kreatinin klerensi:

Beş yıl süren iki randomize ve dört açık etiketli çalışmada deferasiroks suda dağılabilen tabletlerle tedavi edilen 2.102 erişkin ve pediyatrik beta-talasemi hastasının, transfuzyona bağlıaşın demir yüklenmesi olan bir hastanın retrospektif bir meta analizinde, tedavinin ilk bir yılındaerişkin hastalarda %13,2 (%95 GA: %14,4- %12,1: n=935) ve pediyatrik hastalarda %9,9'luk(%95 GA: %11,1- %8,6; n=1.142) ortalama kreatinin klerensi azalmalan gözlenmiştir. Beş yılakadar süreyle takip edilen 250 hastada ortalama kreatinin klerens düzeylerinde başka azalmagözlenmemiştir.

Transfuzyona bağlı olmayan talasemi sendromlu hastalarda:

Transfuzyona bağlı olmayan talasemi sendromlan ve demir yüklenmesi olan hastalarda yapılan 1 yıllık bir çalışmada (10 mg/kg/gün dozunda suda dağılabilen tabletler), ilaç ile ilişkili en sıkgözlenen advers olaylar ishal (%9,1), kızarıklık (%9,1) ve Mantı (%7,3) olmuştur. Anormalserum kreatinin ve kreatinin klerens değerleri hastaların sırasıyla %5,5 ve %1,8'indebildirilmiştir. Hastaların %1,8'inde karaciğer transaminazlannda başlangıç seviyesinin 2 katındanve normal üst sınırının 5 katından daha fazla yükselmeler bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

iki klinik çalışmada, deferasiroks ile tedavi edilen pediyatrik hastaların büyümesi ve cinsel gelişimi 5 yıla kadar süre boyunca etkilenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

2-5 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir.

Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise, suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidirç

Deferasiroks ile tedavi edilen beta-talasemili çocuklarda ve adolesanlarda renal tübülopati bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda Fanconi Sendromu kaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir.

Başta çocuklarda ve adölesanlarda olmak üzere akut pankreatit bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

16/21

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected];;

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Aşın doz (birkaç hafta süresince reçete edilen dozun 2-3 misli) vakalan bildirilmiştir. Bir vakada, doz aşımı dozun kesilmesini takiben uzun vadeli sonuçlar olmaksızın iyileşen subklinikhepatite yol açmıştır. Aşın demir yüklü talasemi hastalannda 80 mg/kg'lık tek dozlar iyi tolereedilmiş ve yalnızca hafif bulantıya ve diyareye neden olmuştur.

Bulantı, kusma, baş ağnsı ve diyare, doz aşımının akut belirtileri olabilir. Doz aşımında tedavi olarak hasta kusturulabilir veya hastanın midesi yıkanabilir ve semptomatik tedavi uygulanır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötft grup: Demir şelatörü ajanlan

ATC kodu: V03AC03

Etki mekanizması:

Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1 oranında yüksek afiniteyle bağlanan, tridentat bir ligand kimliği taşıyan deferasiroks, vücuttakidemirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan uzaklaştınlmasım artınr. Çinko ve bakır afinitesi düşükolan deferasiroks, bu metallerin kandaki düzeylerinin düşük değerlerde sabit kalmasına neden

olmaz.

F armakodinamik etkiler:

Aşın demir yükü olan, erişkin talasemi hastalannda demir dengesi ile ilgili bir metabolizma çalışmasında; günde 10, 20 ve 40 mg/kg deferasiroks (suda dağılabilen tablet); kilo başınavücuttan günde sırasıyla 0,119, 0,329 ve 0,445 mg demir uzaklaştırılmasını sağlamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Deferasiroks, kan transfüzyonlan nedeniyle kronik demir yüklenmesi olan 411 erişkin (yaş >16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastada araştınlmıştır. Pediyatrik hastalardan 52'si 2 ila 5yaş arasın^dır. Bu gönüllüler, arka plandaki beta-talasemi, orak hücreli anemi ve diğer doğuştanya da edinsel anemiler (myelodisplastik sendromlar, Diamond-Blackfan sendromu, aplastikanemi ve ender görülen diğer anemiler) nedeniyle transfüzyon uygulanan hastalardır.

Beta-talasemisi olan ve sık sık kan transfüzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda günde 20 ve 30 mg/kg suda dağılabilen tabletin bir yıl boyunca kullanılması; vücuttaki totaldemiri işaret eden göstergelerde azalma sağlamış; karaciğerdeki demir konsantrasyonunusırasıyla ortalama -0,4 ve -8,9 mg Fe/gram karaciğer dokusu (biyopsi kuru ağırlığı) azaltmış veserum ferritin düzeylerinin ortalama olarak sırasıyla -36 ve -926 mikrogram/L azalmasına nedenolmuştur. Aynı dozlardaki “wcutt^ atılan demir: vücuda giren demir” oranlannın sırasıyla 1,02ve 1,67 olması, sırasıyla net demir dengesinin ve vücuttan demir uzaklaştırılmasının sağlandığınıgöstermiştir. Deferasiroks, daha başka anemileri olan, demir yükü mevcut hastalarda da benzerterapötik yanıtlar sağlamıştır.

17/21

Günde 10 mg/kg deferasiroksun (suda dağılabilen tablet) 1 yıl boyunca kullanılması, seyrek olarak transfuzyon uygulanan veya değişim (exchange) transfüzyonu uygulanan hastalarda netdemir dengesini sağlayacak dozlardır. Serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi,karaciğerdeki demir konsantrasyonu değişikliklerini yansıtmış ve serum ferritin düzeylerinin,tedaviye alman yanıtın izlenmesinde kullanılabileceğini göstermiştir.

Kalbinde demir birikimi olmayan hastalarda günde 10-30 mg/kg deferasiroksun, devam eden anlamlı transfiizyon maruziyetine rağmen 1 yıllık gözlem döneminde kalpte klin

ik

açıdan anlamlıdemir birikimini önlediği (T2*'nin 18,3 ms'den 23,0 ms'ye yükseltilmesi) gösterilmiştir (T2*:geometrik ortalamaideğişim katsayısı).

Beta-talasemisi olan ve transfiizyona bağlı aşın demir yükü meydana gelen 586 hastada yapılan pivotal karşılaştırmalı çalışmanın ilk analizi, toplam hasta popülasyonu analizinde deferasirokssuda dağılabilen tabletin deferoksamin ile eşit etkililiğe sahip olduğunu göstermemiştir. Buçalışmaya ilişkin post-hoc analizine göre, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan vedeferasiroks suda dağılabilen tablet (20 ve 30 mg/kg) ya da deferoksamin (35 ve >50 mg/kg) iletedavi edilen hasta alt grubunda eşit etkililik kriterleri elde edilmiştir.

Ancak karaciğer demir konsantrasyonu <7 mg Fe/ka olan ve deferasiroks suda dağılabilen tablet (5 ve 10 mg/kg) ya da deferoksamin (20 ve 35 mg/kg) ile tedavi edilen hastalarda, iki şelatöreilişkin doz uygulamasındaki dengesizlikten dolayı eşit etkililik gösterilmemiştir. Bu dengesizlikdeferoksamin kullanan hastaların, protokolde belirtilen dozdan daha yüksek olması koşuluylaçalışma öncesi dozlarına devam etmelerine izin verilmesinden kaynaklanmıştır. Bu pivotalçalışmaya 6 yaşın altında elli altı hasta katılmış ve bunlardan 28'i deferasiroks suda dağılabilentablet kullanmıştır.

Klinik öncesi ve klin

ik

çalışmalara göre, deferasiroks suda dağılabilen tablet 2:1 doz oranında kullanıldığında (yani, deferoksamin dozunun yarısı kadar deferasiroks suda dağılabilen tabletdozu) deferoksamin kadar etkin olabilmektedir. Deferasiroks film kaplı tabletler için, 3:l'lik birdoz oranı düşünülebilir (diğer bir deyişle, deferoksamin dozunun sayısal olarak üçte biri olandeferasiroks film kaplı tabletlerin bir dozu). Ancak, bu doz uygulama önerisi klinik çalışmalardaprospektif olarak değerlendirilmemiştir. Ayrıca, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g kaolan, çeşitli ender anemiler veya orak hücre hastalığının görüldüğü hastalarda 20 ve 30 mg/kg'akadar deferasiroks suda dağılabilen tablet karaciğer demir konsantrasyonu ve serum femtinde,beta-talasemili hastalarda gözlenen benzer bir azalmaya yol açmıştır.

Transfüzyonel hemosiderozlu 2 ila <6 yaş arasındaki 267 çocuğun deferasiroks tedavisi aldığı 5 yıllık bir gözlemsel çalışmada, 2 ila <6 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda deferasiroksungüvenlik ve tolerabilite profilinde, genel yetişkin ve yaşlı popülasyonla karşılaştırıldığında klinikolarak anlamlı bir farklılık yoktu. Klinik olarak anlamlı olmayan farklılıklar art arda >2durumda (%3,1), serum kreatinin değerinde >%33 ve normalin üst sınırının üzerinde artış ilealanin aminotransferaz (ALT) değerinde normalin üst sınırının 5 katından fazla artışı (%4,3)içerir. Çalışmayı tamamlayan 145 hastanın sırasıyla %20,0 ve %8,3'ünde ALT ve aspartataminotransferazdaki artış tek olay olarak bildirilmiştir.

Deferasiroks film kaplı ve suda dağılabilen tabletlerin, transfiizyona bağlı talasemi veya

18/21

miyelodisplastik sendromlu 173 erişkin ve pediyatrik hastada güvenliliğini değerlendiren bir çalışmada, 24 haftalık bir tedavi uygulanmıştır. Film kaplı ve suda dağılabilen tabletler içinkarşılaştırılabilir bir güvenlik profili gözlenmiştir.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları ve demir yüklenmesi olan hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tablet tedavisi 1 yıllık, randomize, çift kör,plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada iki farklı deferasirokssuda dağılabilen tablet rejiminin (5 ve 10 mg/kg/günlük başlangıç dozu, her bir kolda 55hasta) ve denk plasebonun (56 hasta) etkililiği karşılaştırılmıştır. Çalışma 145 yetişkinve 21 pediyatrik hastayı kapsamaktadır. Birincil etkililik parametresi, karaciğer demirkonsantrasyonunda (KDK) 12 aylık tedaviden sonra başlangıca göre meydana gelendeğişikliktir. İkincil etkililik parametrelerinden biri başlangıç ve dördüncü çeyrekarasındaki serum ferritinindeki değişikliktir. 10 mg/kg/günlük başlangıç dozunda,deferasiroks (suda dağılabilen tablet) toplam vücut demiri belirteçlerinde azalmalara yolaçmıştır. Ortalama karaciğer demir konsantrasyonu deferasiroks suda dağılabilentabletlerle tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 3,80 mg Fe/g ka azalmışve plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,38 mg Fe/g ka artmıştır (p<0.001). Ortalamaolarak serum ferritini deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda(başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 222,0 mikrogram/L azalırken, plasebo ile tedavi edilenhastalarda 115 mikrogram/L artırmıştır (p<0,001).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Deferasiroks film kaplı tabletler, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna kıyasla daha yüksek biyoyararlanım göstermektedir. Dozun ayarlanmasından sonra, film kaplı tabletformülasyonu (360 mg), açlık koşullan altında plazma konsantrasyon zaman eğrisinin altındakiortalama bölgeye (EAA, Eğri Altı Alan) göre deferasiroks suda dağılabilen tabletlere (500 mg)eşdeğerdir. C_maks %30 artış gösterse de (%90 GA: %20,3- %40,0); klinik maruziyet/yanıt analizi,böyle bir artışın kli

nik

olarak ilgili etkilerine dair hiçbir kanıt ortaya koymamıştır.

Emilim:

Oral deferasiroksun (suda dağılabilir tablet formülasyonu) emiliminden sonra, doruk plazma konsantrasyonlanna ulaşması için geçen süre ortanca değeri (t_maks) 1,5-4-saat arasındadır.Deferasiroks tabletlerindeki (suda dağılabilir tablet formülasyonu) deferasiroksun mutlakbiyoyararlanım (EAA) oranı, intravenöz dozdakinin %70'i kadardır. Film kaplı tabletlerin mutlakbiyoyararlanımı tespit edilmemiştir. Deferasiroks film kaplı tabletlerin biyoyararlanımıdağılabilir tabletlere kıyasla %36 daha fazladır.

Film kaplı tabletlerin sağlıklı gönüllülere açlık koşullarında ve az yağlı (yağ içeriği <%10 olan kalorilerde) veya yüksek yağlı (yağ içeriği >kalori miktarının %50'si olduğu) yemek içeren birgıda etkisi araştırması, EAA ve C_mak_s, az yağlı bir yemeden sonra (sırasıyla %11 ve %16) birazazalmıştır. Yüksek yağlı bir yemekten sonra EAA ve C_maks değerleri artmıştır (sırasıyla %18 ve%29). Formülasyondaki değişikliğe bağlı olarak ve yüksek yağlı bir öğün etkisinden dolayıC_maks'ta artışlar birbirine eklenebilir. Bu nedenle film kaplı tabletlerin aç kama veya hafif biryemekle alınması önerilir.

19/21

Dağılım:

Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (%99) bağlanır; deferasiroksun dağılım hacmi küçük olup erişkinlerde yaklaşık 14litredir.

Biyotransformasyon:

Deferasiroksun ana metabolizma yolağı ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacağı glukuronidasyondur. Bu metabolizma sonucu meydana gelen glukuronidatlann barsaktadekonjugasyonu ve tekrar emilimi (enterohepatik dolaşım) olasıdır. Deferasiroksun insanlardaCYP450 aracılığıyla gerçekleşen (oksidatif) metabolizması, minör düzeyde (dozun yaklaşık%8'i) görünmektedir. Deferasiroks enterohepatik döngüye uğrar. Sağlıklı gönüllülerle yapılanbir çalışmada, tek deferasiroks dozundan sonra, kolestiramin uygulanması deferasiroksmaruziyetinde (EAA) %45

azalma

ile sonuçlanmıştır.

Deferasiroksun ana metabolik yolağı olan glukuronidasyon, öncelikle UGT1A1 ve daha az olarak UGT1A3 tarafından gerçekleştirilir. Hidroksiüre, deferasiroks metabolizmasını

in vitro

inhibe etmez.

Eliminasyon:

Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun %84'ü) dışkı yoluyla uzaklaştırılır. Deferasiroksun ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan bölümü azdır (dozun %8'i).Eliminasyon yanlanma-ömü (ti/₂) ortalama 8-16 s^t arasında değişmektedir. MRP2 ve MXR(BCRP) deferasiroks^ safra ile atılımmda etkilidirler.

Doğrusalhk/doğrusal olmavan durum:

Kararlı durum halinde deferasiroksun C_mak_s ve EAA_0-24saat değerleri dozla yaklaşık olarak lineer bağlantılı şekilde artar. Çoğul dozları izleyen birikim faktörü, 1,3- 2,3'tür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerin (12 - < 17 yaş) ve çocuklann (2 - <12 yaş) tek ve çoklu dozlardan sonra deferasiroksa maruziyetinin erişkinlerdekinden düşük olduğu bulunmuştur. Altı yaşından küçük çocuklardakimaruziyet, erişkinlerdekinden %50 kadar daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, almanterapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun klinikte herhangi bir sonuca yol açması

beklenmez.

Cinsiyet:

Kadınlarda deferasiroksun görünürdeki klerensi, erkeklere kıyasla %17,5 oranında daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun klinikteherhangi bir sonuca yol açması beklenmez.

Geriyatrik popülasyon:

Deferasiroksun yaşlı (65 yaş ve üstü) hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

20/21

Karaciğer / Böbrek yetmezliği:

Deferasiroksun farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir.

Normalin üst sınırının 5 katına kadar olan karaciğer transaminaz düzeyleri, deferasiroks farmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır.

Klinik çalışmada hafif hepatik bozukluğu (Child Pugh A) olan hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tabletin ortalama EAA değeri normal hepatik fonksiyona sahip hastalarda bulunandeğere kıyasla %16 oranında artmışken, orta şiddette hepatik bozukluğu (Child-Pugh B) olanhastalarda deferasiroks suda dağılabilen tabletin EAA değeri normal hepatik fonksiyona sahiphastalarda bulunan değere kıyasla %76 oranında artmıştır. Hafif veya orta şiddette hepatikbozukluğu olan hastalarda deferasiroksun ortalama C_maks değeri normal hepatik fonksiyona sahiphastalarda bulunan değere kıyasla %22 oranında artmıştır. Şiddetli hepatik bozukluğun (Child-Pugh C) etkisi sadece bir hastada değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şeklive Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-öncesi veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksik etki veya karsinojenik potansiyel üzerine yapılan konvansiyonel çalışmalann sonuçlan temel alındığında,aşın demir yükü bulunan hastalarda özel bir tehlike işaret etmemiştir. Başlıca toksik bulgular;böbrek toksisitesi ve lens opasitesidir (katarakt). Yenidoğan ve genç hayvanlarda da benzerbulgularla karşılaşılmıştır. Demir toksisitesinin öncelikle; daha önce demir yükü bulunmayanhayvanlarda demir açığına bağlı olduğu düşünülmektedir.

In

vitro

genotoksisite testleri (Ames testi, kromozomal anomali testi) negatiftir. Deferasiroks ölümcül dozlarda, demir yüklenmemiş sıçanlarda karaciğer olmasa da kemik iliğinde in vivomikronükleus oluşumuna neden olmuştur. Bu tip etkiler daha önce demir yüklenmiş sıçanlardagözlenmemiştir. Deferasiroks 2 yıllık bir çalışmada sıçanlara ve 6 aylık bir çalışmada p53+/-heterozigot farelere uygulandığında karsinojenik bulunmamıştır.

Üreme toksisitesi potansiyeli sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojenik etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlarda şiddetletoksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet ile ilgili yapısal varyasyonların sıklığında ve ölüdoğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veya üreme üzerinde dahabaşka etkilere neden olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi Povidon (E1201)

Mikrokristal sellüloz (E460)

Krospovidon (E1202)

Kolloidal anhidröz silikon (E551)

Magnezyum stearat (E470b)

Poloksamer

Film Kaplama

Hipromelloz (E464), Titanyum dioksit (E171), Makragol (E1521), Talk (E553b), indigo karmin alüminyum lake (E132)

21/21

6.2 Geçimsizlikler

Herhangi bir geçimsizlik bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyanlar

25°C'nin altındaki oda sıçtığında ve ambalajınca saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda PVC-PE-PVDC/ALU blister ambalajlarda 30 film kaplı tablet, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Veysel Karani Malı. Çolakoğlu Sok.

No: 10 / 34885 Sancaktepe / İstanbul

Tel: 0 (216) 564 80 00 Fax: 0 (216) 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

2020/193

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

03.09.2020

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22/21