Paligis 9 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PALİGİS 9 mg uzatılmış salımlı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Paliperidon

Yardımcı maddeler:

Propilen Glikol Bütil HidroksitoluenEtanol

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Uzatılmış salımlı tablet.

Pembe, yuvarlak, bikonveks tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PALİGİS, şizofreni tedavisinde endikedir.

PALİGİS, monoterapi şeklinde ve antidepresanlar ve/veya duygudurum düzenleyiciler ile kombine olarak şizoafektif bozukluk tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Şizofreni

PALİGİS'in şizofreni tedavisi için yetişkinlerde tavsiye edilen dozu günde bir kez, sabahları 6 mg'dır. Başlangıçta doz titrasyonuna gerek yoktur. Bazı hastalar günde önerilen 3-12 mg'lıkdoz aralığındaki daha yüksek veya düşük dozlardan da yarar görebilir. Gerektiği durumlardadoz ayarlaması, sadece klinik olarak yeniden değerlendirildikten sonra yapılmalıdır. Doz artışıgerekli olduğunda, genellikle 5 günden daha uzun aralıklarla yapılacak günde 3 mg'lık artışlarönerilmektedir.

1

Şizoafektif Bozukluk

PALİGİS'in yetişkinlerde şizoafektif bozukluk tedavisi için tavsiye edilen dozu günde bir kez, sabahları 6 mg'dır. Başlangıçta doz titrasyonuna gerek yoktur. Bazı hastalar gündeönerilen 3-12 mg'lık doz aralığındaki daha yüksek dozlardan da yarar görebilir. Gerektiğidurumlarda doz ayarlaması, sadece hasta klinik olarak yeniden değerlendirildikten sonrayapılmalıdır. Doz artışı gerekli olduğunda, genellikle 4 günden daha uzun aralıklarlayapılacak günde 3 mg'lık artışlar önerilmektedir.

Başka antipsikotik ajanlara geçiş:

Hastaların PALİGİS'den başka antipsikotik ajanlara geçişi ile ilgili sistematik olarak toplanmış veriler yoktur. Antipsikotik ajanların farklı farmakodinamik ve farmakokinetikprofillerinden dolayı, başka bir antipsikotik ürüne geçerken tıbbi olarak bir hekimindanışmanlığına ihtiyaç vardır.

Uygulama şekli:

PALİGİS oral yolla kullanım içindir ve aç veya tok karnına uygulanabilir. PALİGİS bütün olarak bir bardak su ile yutulmalı, çiğnenmemeli, bölünmemeli ve ezilmemelidir.

PALİGİS uygulaması, besin alımına göre standardize edilmelidir

(Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler).

Hastalar PALİGİS'i her zaman açlık koşullarında ya da herzaman kahvaltı ile birlikte almaları ve açlık veya tokluk koşullarında uygulama değişikliğiyapmamaları konusunda bilgilendirilmelidir.

İlaç, emilmeyen bir kabuk içerisinde, etkin maddeyi kontrollü bir hızda salacak şekilde tasarlanmıştır. Tabletin kabuğu, çözünmeyen çekirdek komponentleriyle birlikte vücuttanatılır; hastalar dışkılarında tablete benzeyen bir şeyler gördüklerinde endişelenmemelidirler.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

• Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi > 50 ile <80 ml/dk arası)tavsiye edilen başlangıç dozu günde bir kez 3 mg'dır. Doz klinik yanıt ve tolereedilebilirliğe bağlı olarak günde 6 mg'a çıkarılabilir.

• Orta ve ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi > 10 ile<50 ml/dk arası) PALİGİS'in tavsiye edilen idame dozu günde bir kez 3 mg'dır.PALİGİS, kreatinin klerensi 10 ml/dakika'nın altındaki hastalarda çalışılmadığından,bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

• Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasıgerekmemektedir. PALİGİS ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamışolduğundan dikkatli olunması önerilir.

2Pediyatrik popülasyon:

Şizofreni:

15 yaş ve üstü ergenlerde şizofreni tedavisi için önerilen PALİGİS başlangıç dozu, günde bir kez 3 mg'dır ve sabahları uygulanır.

< 51 kg ağırlığındaki ergenlerde: Günlük önerilen maksimum PALİGİS dozu 6 mg'dır.

> 51 kg ağırlığındaki ergenlerde: Günlük önerilen maksimum PALİGİS dozu 12 mg'dır.

Doz ayarlaması

Doz ayarlaması, yalnızca hastanın bireysel ihtiyacına göre klinik olarak yeniden değerlendirildikten sonra gerçekleşmelidir. Doz artışı gerekliyse, 3 mg / günlük artışlar önerilirve genellikle 5 gün veya daha fazla aralıklarla yapılmalıdır. 12 - 14 yaş aralığındaki ergenlerdeşizofreni tedavisi için PALİGİS'in güvenlik ve etkililiği belirtilmemiştir. Mevcut veriler bölüm4.8 ve 5.1'de açıklanmıştır, ancak pozoloji hakkında herhangi bir öneridebulunulmamaktadır.12 yaşından daha küçük çocuklarda PALİGİS kullanımı yoktur.

Şizoafektif bozukluk:Geriyatrik popülasyon:

Normal böbrek fonksiyonu olan (> 80 ml/dk) yaşlı hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan yetişkinlere önerilen dozun aynısı önerilmektedir. Fakat yaşlı hastalarda böbrekfonksiyonları azalabileceğinden, böbrek fonksiyon durumuna göre doz ayarlaması gerekebilir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).Diğer özel popülasyonlar:

Cinsiyet, ırk veya sigara kullanım durumuna göre doz ayarlaması yapılması önerilmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

PALİGİS veya ilacın içerdiği yardımcı maddelerden (Bölüm 6.1'de listelenen) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Paliperidon risperidonun aktif metaboliti olduğundan, PALİGİS risperidona karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Paliperidon ile tedavi edilen şizoafektif bozukluğu olan hastalar, maniden depresif belirtilere geçiş potansiyeli bakımından dikkatle izlenmelidir

3

QT aralığı

Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan veya ailesinde QT uzaması olan hastalarda ve QT aralığını uzattığı düşünülen diğer ilaçlar ile birliktekullanılacağı durumlarda, PALİGİS reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Nöroleptik Malign Sendrom

Paliperidon ile hipertermi, kaslarda sertlik, otonomik instabilite, bilinç değişikliği ve serum kreatinin fosfokinaz seviyelerinde yükselme ile karakterize olan Nöroleptik Malign Sendrom(NMS)'un oluştuğu bildirilmiştir. Ek klinik belirtiler arasında miyoglobülinüri(rabdomiyolizis) ve akut böbrek yetmezliği de bulunabilir. Eğer bir hastada NMS'yi işareteden bulgu ve belirtiler oluşursa PALİGİS de dahil olmak üzere tüm antipsikotik ilaçlarkesilmelidir.

Tardif diskinezi/ ekstrapiramidal semptomlar

Dopamin reseptör antagonisti özelliğine sahip ilaçlar, özellikle dil ve/veya yüzde, ritmik, istem dışı hareketlerle karakterize olan tardif diskinezinin indüklenmesi ileilişkilendirilmişlerdir. Eğer tardif diskinezinin bulgu ve belirtileri oluşursa, PALİGİS de dahilolmak üzere tüm antipsikotik ilaçların kesilmesi düşünülmelidir.

Psikostimulanlarla (örn., metilfenidat) paliperidonu birlikte kullanan hastalarda, ilaçlardan birini veya her ikisini ayarlarken ekstrapiramidal semptomlar ortaya çıkabileceği için dikkatliolunmalıdır. Stimulan tedavisinin kademeli olarak kesilmesi önerilir (bkz. Bölüm 5).

Lökopeni, Nötropeni ve Agranülositoz

PALİGİS dahil olmak üzere, antipsikotik ajanlarla lökopeni, nötropeni ve agranülositoz olayları bildirilmiştir. Pazarlama sonrası izlemde agranülositoz çok nadiren (<1/10.000 hasta)bildirilmiştir.

Klinik olarak anlamlı düzeyde düşük beyaz kan hücresi (WBC) sayımı veya ilaçla tetiklenmiş lökopeni/nötropeni öyküsüne sahip hastalar tedavinin ilk birkaç ayı boyunca izlenmeli veortada başka nedensel faktörler yokken WBC'de klinik olarak anlamlı bir düşüşe yönelik ilkbelirtide PALİGİS kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Klinik olarak anlamlı nötropenisi olan hastalar ateş veya diğer enfeksiyon semptomları veya belirtileri açısından dikkatle izlenmeli ve bu tür semptomlar veya belirtilerin ortaya çıkmasıhalinde derhal tedavi edilmelidir. Şiddetli nötropenisi olan hastalar (mutlak nötrofil sayımı <1X 10⁹/L) PALİGİS kullanımına son vermeli ve iyileşene kadar WBC düzeylerini takipettirmelidir.

Hiperglisemi ve diabetes mellitus

Paliperidon tedavisi sırasında hiperglisemi, diabetes mellitus ve önceden var olan diyabetin kötüleşmesi bildirilmiştir. Bazı durumlarda vücut ağırlığında bir ön artış rapor edilmiştir. Bubir predispozan faktör olabilir. Çok nadir olarak ketoasidoz ile ilişki ve nadir olarak diabetikkoma ile ilişki bildirilmiştir. Uygun klinik izlem, kullanılan antipsikotik kılavuz kurallarınauygun olarak tavsiye edilebilir. PALİGİS dahil olmak üzere, herhangi bir atipik antipsikotikile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi semptomları (örneğin polidipsi, poliüri, iştah ve

halsizlik gibi) izlenmelidir ve diyabet hastaları glikoz kontrolünün kötüleşmesi açısından düzenli olarak izlenmelidir.

Kilo Alma

PALİGİS kullanımıyla birlikte belirgin kilo alımı gözlenmiştir. Vücut ağırlığı düzenli olarak izlenmelidir.

Hiperprolaktinemi

Doku kültürü çalışmaları insan meme tümörlerinde hücre büyümesinin prolaktin tarafından stimule edilebileceğini belirtmektedir. Klinik ve epidemiyolojik çalışmalarda antipsikotikkullanımı ile ilişkisi açık bir şekilde gösterilememiş olsa da, ilgili tıbbi öyküsü olan hastalardadikkatli olunması önerilmektedir. Paliperidon olası prolaktine bağlı tümörü olan hastalardadikkatli kullanılmalıdır.

Ortostatik hipotansiyon

Paliperidon, alfa adrenerjik blokör aktivitesinden dolayı bazı hastalarda ortostatik hipotansiyonu indükleyebilir. PALİGİS(3 mg, 6 mg, 9 mg ve 12 mg) ile yapılan plasebokontrollü, 6 haftalık, sabit dozlu üç çalışmanın birleştirilmiş verilerine göre, plasebo ile tedaviedilen deneklerin %0,8'ine karşılık PALİGİS ile tedavi edilen deneklerin %2,5'inde ortostatikhipotansiyon bildirilmiştir. PALİGİS, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda (örn;kalp yetmezliği, miyokardiyal enfarktüs veya iskemi, ileti anormallikleri), serebrovaskülerhastalığı olan hastalarda veya hipotansiyona neden olabilecek durumlarda (örn;dehidratasyon, hipovolemi ve antihipertansif ilaçlar ile tedavi) dikkatli kullanılmalıdır.

Nöbetler

PALİGİS, nöbet eşiğini potansiyel olarak düşüren durumlarda veya nöbet hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Gastrointestinal obstrüksiyon potansiyeli

PALİGİS, deforme olmadığı ve gastrointestinal kanalda şeklini değiştirmediğinden dolayı, önceden ciddi gastrointestinal daralması (patolojik veya iyatrojenik) ya da disfajisi olan veyatabletleri yutma zorluğu çeken hastalara rastgele uygulanmamalıdır. Daralması olduğu bilinenhastalarda, şekil değiştirmeyen kontrollü salım formülasyonlu ilaçların yutulmasına bağlıobstrüktif semptomlarla ilgili seyrek bildirimler vardır. Dozaj formunun kontrollü salımtasarımı nedeniyle PALİGİS, sadece ilacı bütün olarak yutabilecek hastalarda kullanılmalıdır

Gastro-intestinal geçiş süresinin azaldığı durumlar

Gastrointestinal geçiş süresinin kısalmasına yol açan koşullar örneğin kronik ciddi diyare ile ilişkili hastalıklar, paliperidonun absorpsiyonunun azalmasına sebep olabilir.

Böbrek yetmezliği

Paliperidonun plazma konsantrasyonları böbrek yetmezliği olan hastalarda arttığı için, bazı hastalarda dozaj ayarı gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Kreatinin klirensinin 10

5

ml/dk'nın altında olduğu hastalarda veri mevcut değildir. Paliperidon, kreatinin klirensinin 10 ml/dk'nın altında olduğu hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda veri mevcut değildir. Paliperidon bu hastalarda kullanıldığında dikkatli olunması önerilir.

Demanslı yaşlı hastalar

Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

PALİGİS, demanslı yaşlı hastalarda çalışılmamıştır. Risperidondan elde edilen tecrübenin paliperidon için de geçerli olduğu düşünülmektedir.

Genel mortalite

17 kontrollü klinik çalışmanın meta analizinde, risperidon, aripiprazol, olanzapin ve ketiapin dahil olmak üzere diğer atipik antipsikotik ilaç tedavi edilen ve demansı olanyaşlı hastalarda mortalite riski plaseboya kıyasla artmıştır. Risperidon ile tedavi edilenhastalarda, plasebo için %3.1 olan mortalite %4 olmuştur.

Serebrovasküler advers olaylar

Randomize plasebo kontrollü, klinik çalışmalarda, risperidon, aripiprazol ve olanzapin gibi bazı atipik antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen demanslı yaşlı hastalarda,serebrovasküler advers olayları için yaklaşık 3 kat artmış risk görülmüştür. Bu artmışriskin mekanizması bilinmemektedir. PALİGİS, inme için risk faktörüne sahipdemanslı yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Parkinson Hastalığı ve Lewy Cisimcikli Demans

Parkinson hastalığı veya Lewy cisimcikli demansı olan hastalara PALİGİS reçete edilirken doktorlar yara- risk değerlendirmesi yapmalıdır; çünkü her iki hasta grubunda da, antipsikotikilaçlara karşı duyarlılığın artmış olması ile birlikte, Nöroleptik Malign Sendrom riski artmışolabilir. Bu artmış duyarlılığın belirtileri, ekstrapiramidal semptomlara ek olarak konfüzyon,obtundasyon, sık düşmeler ile birlikte postural instabilite olabilir.

Priapizm

Alfa-adrenerjik blokör etkileri olan antipsikotik ilaçların (risperidon dahil), priapizmi indüklediği bildirilmiştir. Pazarlama sonrası izlemde risperidonun aktif metaboliti olanpaliperidon ile priapizm bildirilmiştir. Hastalar, priapizmin 3-4 saat içinde düzelmemesidurumunda acil tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Vücut sıcaklığının düzenlenmesi

Vücudun vücut iç sıcaklığını düşürme yeteneğinin bozulması, antipsikotik ilaçlara

bağlanmıştır. Aşırı egzersiz yapmak, aşırı sıcağa maruziyet, antikolinerjik aktivitesi olan

6

ilaçların eş zamanlı uygulanması veya dehidratasyon bulunması gibi vücut iç sıcaklığında yükselmeye katkıda bulunabilecek koşulları olan hastalara PALİGİS reçete edilirken dikkatliolunması önerilir.

Venöz tromboembolik olay

Antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olaylar (VTE) bildirilmiştir. Antipsikotik ilaç tedavisi gören hastalarda çoğunlukla kazanılmış VTE risk faktörleri bulunduğu için, VTE içintüm olası risk faktörleri, PALİGİS ile tedaviden önce ve sonra tanımlanmalı ve koruyucuönlemler alınmalıdır.

Antiemetik etki

Paliperidon ile yapılan klinik öncesi çalışmalarda antiemetik etki gözlenmiştir. Bu etki, eğer insanlarda oluşursa, bağırsak tıkanması, Reye sendromu ve beyin tümörü gibi durumları veyabelli ilaçların aşırı doz bulgu ve semptomlarını maskeleyebilir.

Pediyatrik popülasyon

PALİGİS'in sedatif etkisi, bu popülasyonda yakından izlenmelidir. PALİGİS uygulamasının saatinde yapılan değişiklik, sedasyonun hasta üzerindeki etkisini artırabilir.

Adolesanlarda uzun süreli hiperprolaktineminin büyüme ve cinsel olgunlaşma üzerindeki etkileri nedeniyle , boy ve kilo ölçümü, cinsel olgunlaşma, menstrüel fonksiyonların izlenmesive diğer prolaktin ilişkili etkiler de dahil endokrinolojik durumun düzenli klinikdeğerlendirmesi düşünülmelidir.

PALİGİS ile tedavi sırasında ekstrapiramidal belirtiler ve diğer hareket bozuklukları için düzenli muayene edilmelidir.

Pediyatrik popülasyona özel pozoloji tavsiyeleri için bkz. bölüm 4.2.

Intraoperative Floppy Iris Sendromu

PALİGİS gibi alfa1 adrenerjik antagonist etkili ilaçlarla tedavi edilen hastalarda, katarakt ameliyatı sırasında Intraoperatif Floppy Iris Sendromu (IFIS) gözlenmiştir. (Bkz. Bölüm 4.8)

IFIS operasyon sırasında ve sonrasında göz komplikasyonları riskini artırabilir. Göz cerrahları, ameliyat öncesinde hastanın alfa1 adrenerjik antagonist etkili ilaçları halen veyaönceden kullanıp kullanmadığını bilmelidir. Katarakt cerrahisi öncesinde, alfa1 adrenerjikblokör tedavisini durdurmanın potansiyel yararı incelenmemiştir ve antipsikotik tedaviyidurdurma riskiyle karşılaştırılarak değerlendirilmelidir.

Uyku apnesi sendromu

PALİGİS kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesiriski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda PALİGİS kullanılırkendikkatli olunmalıdır.

Bütil hidroksitoluen (E321) içeriği

7

PALİGİS bütil hidroksitoluen (E321) içermesine rağmen uygulama yolu nedeniyle uyarı gerekmemektedir.

Propilen glikol içeriği

PALİGİS her dozunda 200 mg/kg'dan az propilen glikol ihtiva eder; yani esasında propilen glikol içermez.

Laktoz içeriği

Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoleransınız olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

PALİGİS'i QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar, örn.; sınıf IA antiaritmikler (örn.; kinidin, disopramid) ve sınıf III antiaritmikler (örn.; amiodaron, sotalol), bazı antihistaminikler, diğerbazı antipsikotik ilaçlar ve bazı antimalaryaller (örn.; meflokin) ile birlikte reçete ederkendikkatli olunması önerilir.

PALİGİS'in diğer ilaçları etkileme potansiyeli:

Paliperidonun, sitokrom P-450 izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile klinik açıdan önemli farmakokinetik etkileşmelere neden olması beklenmemektedir.

İn vitro

çalışmalarpaliperidonun CYP1A2 indükleyicisi olmadığını göstermiştir.

Paliperidonun santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı

(Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler),

PALİGİS diğer santral etkili ilaçlar (ör: anksiyolitikler, çoğuantipsikotikler, hipnotikler, opiatlar) ve alkol ile birlikte dikkatli kullanılmalıdır. Paliperidon,levodopa ve diğer dopamin agonistlerinin etkilerini antagonize edebilir. Bu kombinasyonungerekli olduğuna karar verilirse, özellikle son evre Parkinson hastalığında her bir tedaviyeilişkin en düşük etkili doz reçete edilmelidir.

Ortostatik hipotansiyonu

(Bkz., Bölüm 4.4)

indükleme potansiyelinden dolayı, PALİGİS bu potansiyele sahip başka terapötik ajanlar örn.; diğer antipsikotik ilaçlar, trisiklikler ile birlikteuygulandığında ilave etkiler gözlenebilir.

Paliperidon nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen diğer ilaçlar ile birlikte kombine edilirse dikkatli olunması önerilir (yani fenotiyazinler veya butirofenonlar, klozapin, trisiklikler veyaSSRI'lar, tramadol, meflokin, vb.).

PALİGİS ve lityum arasında etkileşim çalışması yapılmamıştır fakat farmakokinetik etkileşim olası değildir.

Kararlı durumdaki PALİGİS'in (günde bir kez 12 mg) uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletler (günde bir kez 500 mg ila 2000 mg) ile eşzamanlı uygulanması, valproatın kararlıdurum farmakokinetiğini etkilememiştir. PALİGİS'in uzatılmış salımlı divalproeks sodyumtabletler ile eş zamanlı uygulanması paliperidon maruziyetini artırmıştır.

8

Diğer ilaçların PALİGİS'i etkileme potansiyelleri:

In vitroin vitroin vivoİn vitro

çalışmalarpaliperidonun bir P-glikoprotein (P-gp) substratı olduğunu göstermiştir.

Günde tek doz PALİGİS'in günde iki kez uygulanan karbamazepin 200 mg ile birlikte uygulanması, paliperidonun ortalama kararlı durum Cmaks ve Eğri Altı Alan (EAA)değerlerinde yaklaşık %37'lik bir düşüşe neden olmuştur. Bu düşüş belli bir dereceye kadar,karbamazepin tarafından böbrek P-gp'nin indüksiyonu sonucunda, paliperidonun renalklerensindeki %35'lik artıştan kaynaklanmaktadır. İdrar ile atılan değişmemiş ilaçmiktarındaki düşüşün az olması, karbamazepin ile birlikte uygulanma sırasında CYPmetabolizması ve paliperidonun biyoyararlanımı üzerindeki etkinin az olduğunugöstermektedir. Karbamazepin dozu yükseldikçe paliperidonun plazma konsantrasyonu dahafazla düşer. Karbamazepine başlanırken, PALİGİS dozu yeniden değerlendirilmeli vegerekirse artırılmalıdır. Bunun aksine, karbamazepin bırakılırken PALİGİS dozu yenidendeğerlendirilmeli ve gerekirse azaltılmalıdır. Tam indüksiyon elde edilmesi 2-3 hafta sürer veindükleyicinin kesilmesiyle etkisinin azalması benzer bir süre alır. Diğer tıbbi ürünler ya dabitkilerin, örneğin rifampisin ve St John's wort (Hypericum perforatum, Sarı kantaron)paliperidon üzerine benzer etkileri olabilir.

Gastrointestinal geçiş zamanını etkileyen tıbbi ürünler (örn. metoklopramid) paliperidonun absorpsiyonunu etkileyebilir.

12 mg Paliperidonun tek bir dozunun, uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletler (günde bir kez iki 500 mg'lık tablet) ile eşzamanlı uygulanması, paliperidonun Cmaks ve EAA'sındayaklaşık %50'lik bir artışla sonuçlanmıştır. Klinik değerlendirmeden sonra PALİGİS'invalproat ile eşzamanlı uygulanması durumunda, PALİGİS dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.

PALİGİS'in Risperidon ile birlikte kullanımı:

Paliperidon, risperidonun aktif metaboliti olduğundan ve birlikte kullanımları ilave paliperidon maruziyetine neden olacağından, PALİGİS ile birlikte oral risperidon kullanılmasıönerilmemektedir.

PALİGİS'in psikostimülanlarla birlikte kullanımı

Psikostimülanların (örn., metilfenidat) paliperidon ile birlikte kullanımı, tedavilerin birinde ya da her ikisinde de değişiklik yapıldığında ekstrapiramidal semptomlara yol açabilir (bakınızbölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon

9

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

PALİGİS'in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar paliperidonun teratojenik olmadığını göstermiştir, fakat çalışmalarda diğer tip üreme toksisitesi gözlemlenmiştir (bkz. kısım 5.3). İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

PALİGİS'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara (paliperidon da dahil) maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti ve süresi değişebilen, anormal kas hareketleri(ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomlarıaçısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans,respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Bu nedenle, yeni doğanlardikkatle izlenmelidir. PALİGİS, kesin gerekli olmadıkça gebelik dönemindekullanılmamalıdır. Eğer gebelik sırasında kesilmesi gerekli ise bu aniden yapılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Paliperidon anne sütüne geçtiği için emziren kadınlara terapötik dozda uygulandığı takdirde bebek üzerine etki göstermesi muhtemeldir.

PALİGİS emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Klinik olmayan çalışmalarda ilgili herhangi bir etki gözlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Potansiyel sinir sistemi ve görsel etkileri nedeniyle paliperidonun araç ve makine kullanımı üzerinde hafif veya orta derecede etkileri olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Buyüzden hastalar, PALİGİS'e karşı bireysel duyarlılıkları anlaşılıncaya kadar, araç vemakine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (AİR) baş ağrısı, insomnia, sedasyon/ somnolans, parkinsonizm, akatizi, taşikardi, distoni, tremor, üstsolunum yolu enfeksiyonu, anksiyete, sersemlik hali, kilo artışı, bulantı, ajitasyon,

kabızlık, kusma, yorgunluk, depresyon, dispepsi, diyare, ağız kuruluğu, diş ağrısı, kas iskelet sistemi ağrıları asteni, hipertansiyon, sırt ağrısı, elektrokardiyogramda OTuzaması ve öksürüktür.

Dozla ilişkili AİR'ler baş ağrısı, sedasyon/ somnolans, parkinsonizm, akatizi, taşikardi, distoni, sersemlik hali, tremor, üst solunum yolu enfeksiyonu, dispepsi ve kas iskeletsistemi ağrıları'dır.

Şizoafektif bozukluk çalışmalarında, antidepresanlar ve/veya duygudurum düzenleyiciler ile kombine olarak PALİGİS alan hastaların büyük bölümü PALİGİSmonoterapisi alan hastalara oranla daha fazla AİR yaşamışlardır.

Aşağıda verilen tüm ADR'ler klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası verilerde PALİGİS ile tedavi edilen hastalardan bildirilen reaksiyonlardır. Şu terimler ve sıklıkdereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek(> 1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sistem Organ Sınıfı Advers İlaç Reaksiyonları Sıklık Çok yaygın Yaygın Yaygın Seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar bronşit, üst solunum yolu enfeksiyonu , sinüzit, idraryolu enfeksiyonu , grip pnömoni, solunum sistemi enfeksiyonu, sistit, kulak enfeksiyonu, tonsillit onikomikoz, göz enfeksiyonu, selülit, acarodermatitis Kan ve lenf sistemi hastalıkları beyaz kan hücresisayısındaazalma, trombositopeni, anemi, agranulasitozc, nötropeni, eozinofil sayısında artma Bağışıklık sistemi hastalıkları anafilaktik reaksiyon, hipersensitivite Endokrin hastalıklar hiperprolaktinemia uygunsuz antidiüretik hormon salgılamac, glikozüri

11

Metabolizma ve beslenmehastalıkları		kilo alımı, kilo kaybı,iştah artışı,iştahazalması,	diyabetes mellitusd, hiperglisemi, bel çevresi kalınlaşması, anoreksi, hipertrigliseride mi	su intoksikasyonu ,diyabetik ketoasidozc, hipoglisemi, polidipsi, hiperkolester- olemi	Hiperinsülin emi
Psikiyatrik hastalıklar	Insomniae	mani, ajitasyon, depresyon, anksiyete	kabus, konfüzyonaldurum, libidoazalması,anorgazmi,sinirlilik, uyku	uyurgezerlik, katatoni, duygusal küntlük
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı, parkinso- nizmb , akatizib, somnolans/ sedasyon	distonib, diskinezib, tremorb, sersemlik,	tardif diskinezi, senkop, konvülsiyone, disartri, psikomotor hiperaktivite, postural sersemlik,dikkat bozukluğu, disguzi, hipoeste zi, parestez i	nöroleptik malign sendrom, serebral iskemi, uyaranlara yanıt vermemec, bilinç kaybı, depresif bilinç durumuc, diyabetik komac, denge bozukluğu, anormal koordinasyon baş titubasyonuc
Göz hastalıkları		bulanık görme	fotofobi, konjunktivit,göz kuruluğu	glokom , göz hareketbozukluğu0,göz kayması0,fotofobi, gözyaşarmasındaartma, okülerhiperemi,İntraoperatifFloppy İrisSendromu(IFIS)
Kulak ve iç kulak hastalıkları			vertigo, kulak çınlaması,kulak ağrısı

12

Kardiyak hastalıklar		atrioventrikül er blok, iletimbozukluğu,taşikardi,bradikardi,elektrokar-diyogramdaQT uzaması	sinüs aritmisi, normal olmayanelektrokardiyogram palpitasyonlar	atriyal fibrilasyon, postural ortostatik taşikardi sendromuc
Vasküler hastalıklar		ortostatik hipotansiyon, hipertansiyon	hipotansiyon	pulmoner emboli , venöztromboz,iskemi,kızarma
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar		öksürük, buruntıkanıklığıfaringolaringeal ağrı,	dispne, hırıltılı solunum, burun kanaması	uyku apnesi sendromu, hiperventilas- yom pnömoni aspirasyon , solunum sistemi tıkanıklığı, disfoni	pulmoner konjesyon
Gastrointestin al hastalıklar		kusma, abdominal ağrı, abdominal rahatsızlık,diyare,bulantı,konstipasyon, diş ağrısı,dispepsi, ağızkuruluğu	şişmiş dil gastroenterit,disfaji, midedeveya bağırsaktagaz birikimi	pankreatitc, bağırsaktıkanıklığı,ileus, fekalenkontinans,fekalom,dudak iltihabı(şilit)
Hepato-biliyer hastalıklar		transaminaz artışı	gama- glutamiltransfer az artışı,hepatik enzim	sarılık
Deri ve deri altı dokuhastalıkları		döküntü, kaşıntı	aürrttıişkıer, alopesi, egzama, akne	Anjiyoödem, ilaç döküntüsüc,hiperkeratoz,kuru cilt, eritem,deride renkdeğişikliği,seboreikdermatit, kepek

13

Kas-iskelet bozukluklar,bağ doku vekemikhastalıkları sırt ağrısı, Kas-iskeletağrısı,artralji kan kreatin fosfokinazdüzeyinde artış,kas spazmları,eklem sertliği,eklem şişliği, kaszayıflığı,boyun ağrısı rabdomiyolizc, duruş anormalliği0 Böbrek ve idrar hastalıkları idrar tutamama, pollaküri, idrarretansiyonu,diz Gebelik, pueperiyumdurumları veperinatalhastalıkları neonatal ilaç yoksunluksendromu (BkzBölüm 4.6)c Üreme sistemi ve memehastalıkları amenore erektil disfonksiy on, boşalma bozukluğu, menstrüel bozukluke, galaktore, seksüel disfonksiyon, meme ağrısı, meme rahatsızlığı priapizmc, gecikmiş menstrüasyon, jinekomasti, meme dolgunluğu, meme akıntısı, meme büyümesi0, vajinal akıntı Genel bozukluklar ve uygulamabölgesineilişkinhastalıklar asteni, yorgunluk,yüksek ateş yüzde ödem, ödemc, titreme,vücut sıcaklığında artış, anormalyürüme,susama, göğüsağrısı, göğüsrahatsızlığı, hipotermi0, vücut sıcaklığında azalma0,endürasyon0,ilaç yoksunluksendromu0, Yaralanma ve zehirlenme düşme

aAşağıdaki 'Hiperprolaktinemi' bölümüne bakınız. bAşağıdaki 'Ekstrapiramidal semptomlar' bölümüne bakınız.

^c PALİGİS klinik çalışmalarda gözlenmeyen fakat paliperidon ile pazarlama sonrası deneyimde görülen. ^dPlasebo-kontrollü çalışmalarda, PALİGİS ile tedavi edilen kişilerde diyabet, plasebo grubunda % 0

14

oran ile karşılaştırılırsa 0.05% oranında bildirilmiştir. Tüm klinik çalışmalardan elde edilen toplam insidans PALİGİS ile tedavi edilen kişilerde%0.14 olmuştur.

^dinsomnia: Uykuya dalma ve sürdürme güçlüğü,konvülziyon: grand mal konvülziyon;Ödem: genel ödem, periferal ödem, gode bırakan ödem.Adet bozukluğu: düzensiz adet, oligomenore

Risperidon formülasyonları ile belirlenen istenmeyen etkiler

Paliperidon risperidonun aktif metabolitidir; Bu nedenle bu bileşiklerin (oral ve enjektabl formülasyonların ikisi de dahil olmak üzere) advers etki profilleri birbiri ileilişkilidir.

Yukarıdaki advers etkilere ek olarak, aşağıdaki advers etkiler PALİGİS ile oluşması beklenen ve risperdon ürünlerinin kullanımı ile oluşan etkiler olarak not edilmiştir.

Sinir sistemi bozuklukları: serebrovasküler
hastalıklar Göz hastalıkları: Floppy iris sendromu
(intraoperative)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Raller

Bazı advers etkilerin açıklanması Ekstrapiramidal semptomlar (EPS)

Şizofreni çalışmalarında, plasebo ve PALİGİS'in 3 ve 6 mg dozları arasında herhangi bir fark gözlenmemiştir. PALİGİS'in daha yüksek dozlarında (9 ve 12 mg) doz ile ilişkigözlenmiştir. EPS şizoafektif bozukluk çalışmalarında, dozla tam kesin bir ilişkiolmaksızın bütün doz gruplarında plaseboya oranla daha yüksek görülmüştür.

EPS, toplu analizin sonucunda aşağıdaki semptomları içerir. Bunlar, parkinsonizm (tükürük hipersekresyonu, kas-iskelet sertliği, parkinsonizm, salya artışı, dişliçark bulgusu,bradikinezi, hipokinezi, maske yüz, kas gerginliği, akinezi, ense sertliği, kas sertliği,parkinson yürüyüşü, anormal glabellar refleks, parkinsona özgü istirahat tremoru), akatizi(akatizi, huzursuzluk, hiperkinezi, ve huzursuz bacak sendromu), diskinezi (diskinezi,kas çekilmesi koreoatetoz, atetoz ve kas seyirmesi), distoni (distoni, hipertoni, tortikollis,istemsiz kas kasılmaları, kas kontraktürü, blefarospazm, okülojiri, dil felci, yüz spazmı,laringospazm, miyotoni, opistotonus, orofaringeal spazm, plörototonus, dil spazm vetrismus) ve tremordur. Semptomların, mutlak bir ekstrapiramidal kökene sahip olmayandaha geniş bir spektrumu olduğuna dikkat edilmelidir.

Kilo alımı

Şizofreni klinik çalışmalarında %7 ve üzerinde kilo alım kriterini karşılayan hastaların yüzdesi karşılaştırılmış ve kilo alım sıklığında plasebo ile karşılaştırıldığında PALİGİS 3 ve

15

6 mg için benzer bir sıklık PALİGİS 9 mg ve Paliperidon 12 mg için ise daha yüksek bir sıklık görülmüştür.

Adolesan hastalar PALİGİS ile tedavi edilirken, kilo alımı, normal gelişimle beklenene karşı değerlendirilmelidir. Bu popülasyonda beklenen normal gelişimle birlikte açıketiketli çalışmadaPALİGİS'emedyan maruz kalma süresi göz önünde

bulundurulduğunda (182 gün), normatif verilere göre standartlaştırılmış puanların değerlendirmesi, kilo değişimlerinde klinik açıdan daha ilgili bir ölçüm verir. Kiloyayönelik standartlaştırılmış puanda açık etiketli başlangıç düzeyinden son noktaya ortalamadeğişiklik 0,1 olmuştur (medyan normatif verinin %4 üzeri). Normatif verilerinkarşılaştırılmasına dayalı olarak, bu değişiklikler klinik açıdan anlamlı kabul edilmemiştir.

Şizoafektif bozukluğu olan ve PALİGİS ile tedavi edilen yetişkin hastalarda (%5) %7 ve üzerinde kilo alımı, plasebo alan hastalar (%1) ile karşılaştırıldığında daha yüksekorandadır. Yüksek ve düşük doz grubunun incelendiği çalışmada, %7 ve üzerinde kiloalımı düşük doz grubunda (3-6 mg) %3, yüksek doz grubunda (9-12 mg) %7 ve plasebogrubunda %1'dir.

Hiperprolaktinemi

Şizofreni klinik çalışmalarında PALİGİS alan deneklerin % 67'sinde serum prolaktin düzeyinde artış gözlenmiştir. Prolaktin düzeylerinde artışı düşündürebilecek adversolaylar (örn.; amenore, galaktore, jinekomasti, menstrüal bozukluklar) genel olarakdeneklerin

%2'sinde bildirilmiştir. Serum prolaktin konsantrasyonlarında maksimum ortalama artış genellikle tedavinin 15. gününde gözlenmiş, fakat çalışma sonunda başlangıç düzeyininüstünde kalmıştı.

Yaşlılar

Şizofreni hastalığı olan yaşlılarda yürütülen bir çalışmada, güvenlilik profili yaşlı olmayan hastalar ile benzerdir. PALİGİS, demansı olan yaşlı hastalarda çalışılmamıştır.Diğer bazı atipik antipsikotikler ile birlikte yürütülen klinik çalışmalarda, ölüm veserebrovasküler olay riskinde artış bildirilmiştir.

(Bkz. Bölüm 4.4).

Sınıf etkileri

Antipsikotik kullanımı ile uzamış QT, ventriküler aritmiler (ventriküler fibrilasyon, ventriküler taşikardi), aniden açıklanamayan ölüm, kalp durması ve Torsade de pointesgörülebilir. Pulmoner embolizm ve derin ven trombozu vakaları da dahil olmak üzere,antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olay bildirilmiştir-Sıklık bilinmemektedir.

Paliperidon, risperidonun aktif metabolitidir. Risperidonun güvenlilik profili uygun olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Güvenlilik profili özeti

16

12 yaş ve üzeri adolesan şizofreni hastalarında paliperidon uzatılmış salımlı tabletlerle yapılan bir kısa süreli ve iki uzun süreli çalışmada, yetişkinlerdekine benzer bir genelgüvenlilik profili görülmüştür. PALİGİS'e maruz kalan birleştirilmiş adolesan şizofrenipopülasyonunda (12 yaş ve üzeri, N = 545) istenmeyen etkilerin sıklığı ve tipi, PALİGİSalan adolesanlarda PALİGİS alan yetişkinlere göre daha sık (ve plasebodan daha sık) raporedilen aşağıdaki AİR'ler dışında benzer olmuştur: adolesanlarda sedasyon/somnolans,parkinsonizm, ağırlık artışı, üst solunum yolu enfeksiyonu, akatizi ve tremor çok yaygınolarak (> 1/10) ; karın ağrısı, galaktore, jinekomasti, akne, dizartri, gastroenterit, epistaksi,kulak enfeksiyonu, kandaki trigliserid seviyesinde artış ve vertigo yaygın olarak (> 1/100, <1/10) rapor edilmiştir.

Ekstrapiramidal Belirtiler (EPS)

Kısa süreli, plasebo kontrollü, sabit doz adolesan çalışmasında, EPS insidansı tüm PALİGİS dozları için plaseboya kıyasla daha yüksek olup EPS sıklığı daha yüksek dozlarda artmıştır.Tüm adolesan çalışmalarında, EPS her bir PALİGİS dozu için yetişkinlere göreadolesanlarda daha yaygın görülmüştür.

Kilo alımı

Kısa süreli plasebo kontrollü sabit doz adolesan çalışmasında, plasebo ile tedavi edilen hastalara (%2) kıyasla PALİGİS ile tedavi edilen hastaların daha büyük bir bölümünde (dozabağlı olarak %6-19) >%7 oranında vücut ağırlığı artışı meydana gelmiştir. Belirgin bir dozilişkisi görülmemiştir. İki yıllık uzun dönemli çalışmada, çift kör ve açık etiketli çalışmalardaPALİGİS'e maruz kalan hastalarda hafif kilo artışı (4,9 kg) bildirilmiştir.

Adolesanlarda, kilo alımı normal büyümeyle beklenen kilo alımına karşı değerlendirilmelidir.

Prolaktin

Adolesan şizofreni hastalarında PALİGİS'in en fazla 2 yıllık açık etiketli tedavi çalışmasında, serum prolaktin yüksekliği insidansı kadınlarda %48 ve erkeklerde %60olmuştur. Prolaktin seviyelerinde artışı düşündürebilecek advers reaksiyonlar (örn. amenore,galaktore, menstrüel bozukluklar, jinekomasti) genel olarak hastaların %9,3'ündebildirilmiştir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı şizofreni hastalarında yapılan çalışmada, güvenlilik profili yaşlı olmayan hastalarda görülen profile benzer olmuştur. PALİGİS demanslı yaşlı hastalarda araştırılmamıştır. Diğeratipik antipsikotikler ile yapılan çalışmalarda, ölüm ve serebrovasküler olay risklerinde artışbildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

17

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr,[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Genellikle, beklenen bulgu ve belirtiler ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin artması şeklindedir. Bunlar, sersemlik ile sedasyon, taşikardi ile hipotansiyon, QT-uzaması veekstrapiramidal semptomlardır. Doz aşımı görülen bir hastada Torsade de pointes veventriküler fibrilasyon bildirilmiştir. Akut doz aşımı durumlarında birden fazla ilaçihtimali düşünülmelidir.

Tedavi gereksinimlerini ve iyileşmeyi değerlendirirken ürünün uzun salımlı yapısı göz önüne alınmalıdır. Paliperidonun spesifik bir antidotu yoktur. Genel destekleyici önlemleruygulanmalıdır. Hava yolu açık tutulmalı ve idamesi sağlanmalı, yeterli oksijenasyon veventilasyon sağlanmalıdır. Kardiyovasküler izlemeye hemen başlanmalı ve olası aritmileriçin sürekli elektrokardiyografik izleme yapılmalıdır. Hipotansiyon ve dolaşım kolapsı,intravenöz sıvı ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir.Gastrik lavaj (hasta bilinçli değilse intübasyondan sonra) ve aktif kömürün bir laksatiflekullanılması düşünülmelidir. Şiddetli ekstrapramidal semptomlar durumunda antikolinerjikajanlar uygulanmalıdır. Hasta kendine gelinceye kadar sıkı denetim ve gözlem devametmelidir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antipsikotikler ATC Kodu: N05AX13

PALİGİS, (+)

---

paliperidonun rasemik bir karışımını içerir.

Etki mekanizması:

Farmakolojik özellikleri geleneksel nöroleptiklerden farklı olan paliperidon, monoamin etkilerini selektif olarak bloke eden bir ajandır. Paliperidon, serotonerjik 5-HT2A vedopaminerjik D2 reseptörlerine güçlü bir şekilde bağlanır. Paliperidon, aynı zamanda alfa1adrenerjik reseptörlerin ve daha az alfa2 adrenerjik reseptörlerin ve H1 histaminerjikreseptörlerin antagonisti olarak etki eder. (+)- ve (-)- paliperidon enantiyomerlerininfarmakolojik aktivitesi, kalitatif ve kantitatif olarak benzerdir.

Paliperidon kolinerjik reseptörlere bağlanmaz. Şizofreninin pozitif semptomlarını hafiflettiğine inanılan paliperidon güçlü bir D2 antagonist olsa da geleneksel nöroleptikleregöre motor fonksiyonları daha az azaltır ve daha az katalepsiye neden olur. Baskın santralserotonin antagonizması, paliperidonun ekstrapiramidal yan etki oluşturma eğiliminiazaltabilir.

18

Klinik Etkililik

Şizofreni

PALİGİS'in şizofreni tedavisindeki etkililiği, şizofreniye yönelik DSM-IV kriterlerini karşılayan bireylerle yapılan üç çok merkezli, plasebo kontrollü, çift körlü, 6 haftalıkçalışmada belirlenmiştir. Üç çalışmada birbirinden farklı olan Paliperidon dozları, gündebir defa 3 ile 15 mg arasında değişmiştir. Primer etkililik sonlanım noktası, toplamPozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) skorlarında azalma olarak tanımlanmıştır.PANSS; pozitif semptomlar, negatif semptomlar, dezorganize düşünceler, kontrolsüzdüşmanlık/heyecan ve anksiyete/depresyonu değerlendirmek için beş faktörden oluşangeçerliliği doğrulanmış çok maddeli bir envanterdir. Paliperidonun test edilen tüm dozları, 4.günde plasebodan ayrılmıştır (p<0.05). Önceden tanımlanmış sekonder sonlanım noktalarıKişisel ve Sosyal Performans (PSP) ölçeğini ve Klinik Global İzlenim - Şiddet (CGI-S)ölçeğini içermiştir. Her üç çalışmada Paliperidon, PSP ve CGI-S'de plaseboya göre üstünolmuştur. Etkililik ayrıca sekonder sonlanım noktası olarak tedavi yanıtının (PANSSToplam Skorunda > %30 azalma olarak tanımlanır) hesaplanmasıyla da değerlendirilmiştir.

Etkinin sürdürülmesini değerlendirmek üzere tasarlanan uzun süreli bir çalışmada, Paliperidon semptom kontrolünün sürdürülmesi ve şizofreni relapsının geciktirilmesindeplaseboya göre anlamlı ölçüde daha etkili olmuştur. Hastalar akut epizot içinPaliperidon(günde bir defa 3 ile 15 mg arasında değişen dozlar) ile 6 hafta boyuncatedavi edilip ekstra 8 hafta boyunca stabilize edildikten sonra, şizofreni semptomlarındarelaps yaşayana kadar Paliperidon veya plaseboya devam etmek üzere çift körlü bir şekilderandomize edilmiştir. Çalışma etkililikle ilgili nedenlerden dolayı erken sonlandırılmış,Paliperidon ile tedavi edilen hastalarda plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun bir relapssüresi göstermiştir (p=0.0053).

Şizofreni - Adolesanlar

PALİGİS'in şizofrenisi olan adolesan bireylerdeki etkililiği, 1,5 ile 12 mg/gün doz aralığında sabit dozlu, kiloya dayalı tedavi grubu tasarımının kullanıldığı randomize, çift körlü, paralelgruplu, plasebo kontrollü 6 haftalık bir çalışmada belirlenmiştir. Bireyler 12-17 yaşlarıarasında olup, Çocuklar İçin Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi-Şimdive Yaşam Boyu Versiyonu (K-SADS-PL) kullanılarak doğrulanan tanıyla şizofreniye yönelikDSM-IV kriterlerini karşılamaktadır.

Uygun bireyler dört tedavi grubundan birine rasgele atanmıştır: Plasebo grubu veya Paliperidon Düşük, Orta veya Yüksek doz grupları. Kilosu daha düşük olan adolesanlarınyüksek doz Paliperidona maruz kalma riskini en aza indirmek için dozlar vücutağırlığına göre uygulanmıştır. Başlangıç vizitinde kilosu 29 kg ile < 51 kg arasında olanbireyler plasebo veya günde 1,5 mg (Düşük doz), 3 mg (Orta doz) veya 6 mg (Yüksekdoz) Paliperidon ve başlangıç vizitinde kilosu en az 51 kg olan bireyler plasebo veya günde1,5 mg (Düşük doz), 6 mg (Orta doz) veya 12 mg (Yüksek doz) Paliperidon alacakşekilde randomize edilmiştir. Dozlama yemekten bağımsız olarak sabah yapılmıştır.

Etkililik, PANSS kullanılarak değerlendirilmiştir. Bu çalışma, kiloya dayalı tedavi gruplarında 3, 6 ve 12 mg günlük dozlarında verilen Paliperidonun şizofrenisi olan adolesan

19

bireylerdeki etkililiğini kanıtlamıştır. Paliperidonun bu popülasyondaki minimum etkili dozu günde 3 mg olmuştur.

Şizoafektif bozukluk

PALİGİS'in (günde bir kez 3 mg - 12 mg) şizoafektif bozukluk tedavisindeki etkililiği, DSM-IV Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme ile doğrulandığı üzere şizoafektifbozukluğa ilişkin DSM-IV kriterlerini karşılayan yaşlı olmayan yetişkin hastalarla yapılan ikiplasebo kontrollü 6 haftalık çalışmada belirlenmiştir. Bu çalışmalardan birinde, etkililik ikiPaliperidon doz düzeyinden birine atanan 203 bireyde değerlendirilmiştir: Günde bir defa3 mg'a düşürme seçeneğiyle 6 mg (n = 105) veya 9 mg'a düşürme seçeneğiyle 12 mg (n =98). Diğer çalışmada, etkililik esnek Paliperidon dozları (günde bir defa 3-12 mg) alan 211bireyde değerlendirilmiştir. Her iki çalışma, monoterapi olarak veya antidepresan ve/veyaduygudurum dengeleyicilerle kombinasyon halinde Paliperidon alan bireyleri içermiştir.Dozlama yemekten bağımsız olarak sabah yapılmıştır. Çalışmalar ABD, Doğu Avrupa, Rusyave Asya'da gerçekleştirilmiştir.

Etkililik; Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) kullanılarak değerlendirilmiştir.

2 doz düzeyli çalışmada daha yüksek Paliperidon dozu alan grup (9 mg/gün'e düşürme seçeneğiyle 12 mg/gün) ve esnek doz çalışmasındaki Paliperidon grubu (günde 3 ile 12mg arasında doz, ortalama modal doz günde 8,6 mg) PANSS'de plasebodan üstün olmuştur. 2doz düzeyli çalışmanın düşük doz grubunda (3 mg/gün'e düşürme seçeneğiyle 6 mg/gün)Paliperidon, PANSS ile ölçülen haliyle plasebodan anlamlı ölçüde farklı olmamıştır.

Her iki çalışmanın sonuçları birleştirildiğinde, PALİGİS monoterapi olarak veya duygudurum dengeleyiciler ve/veya antidepresanlarla kombinasyon halinde uygulandığında, sonlanımnoktasında şizoafektif bozukluk semptomlarını plaseboya göre iyileştirmiştir. Popülasyon altgruplarının incelemesi cinsiyet, yaş veya coğrafi bölge bazında herhangi bir farklı yanıt vermekanıtı ortaya koymamıştır. Irka göre farklı etkileri araştırmak için yeterli veribulunmamaktadır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

PALİGİS'in tek dozunu takiben, paliperidon plazma konsantrasyonları sabit bir şekilde artarak pik (doruk) plazma konsantrasyonuna (Cmaks) doz uygulamasından yaklaşık 24 saatsonra ulaşmıştır. PALİGİS'in günde bir doz uygulamasında, paliperidonun kararlı durumkonsantrasyonlarına çoğu gönüllüde doz uygulamasından sonraki 4-5 gün içinde erişilmiştir.

Paliperidon risperidonun aktif metabolitidir. PALİGİS'in salım özellikleri nedeniyle, hızlı salımlı risperidonda gözlenene kıyasla tepe-vadi dalgalanmaları minimum düzeydeolmaktadır (dalgalanma indeksleri sırasıyla %38 ve %125'tir).

PALİGİS uygulamasını takiben paliperidonun mutlak oral biyoyararlanımı %28'dir.

Paliperidon uzatılmış salımlı tabletin yüksek yağ/yüksek kalori içeren standart öğünle birlikte

20

uygulanmasını takiben, Cmaks ve EAA değerleri açlık koşullarında uygulamaya kıyasla % 5060 oranında artmıştır.

Dağılım:

Paliperidon hızla dağılır. Görünür dağılım hacmi 487 L'dir. Paliperidonun plazma protein bağlama kapasitesi %74'tür. Büyük oranda aı-asit glikoprotein ve albümine bağlanır.

Biyotransformasyon:

İn vivoİn vitroin vivoin vitro

çalışmalar, paliperidonun,CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ve CYP3A5'i içerensitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizmasını büyükölçüde inhibe etmediğini göstermiştir.

Eliminasyon:

1 mg hızlı salımlı ¹⁴C-paliperidonun tek oral doz olarak uygulanmasından bir hafta sonra, dozun %59'u değişikliğe uğramadan idrarla atılmıştır. Bu da paliperidonun karaciğerde yoğunbir şekilde metabolize olmadığını göstermektedir. Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %80'iidrarda, %11'i ise dışkıda saptanmıştır.

Paliperidonun terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 23 saattir.

In vitroIn vivo

veriler yoktur ve klinik ilişkibilinmemektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

PALİGİS'in uygulanmasını takiben paliperidonun farmakokinetiği önerilen klinik doz aralığı (3 - 12 mg) içerisinde doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Irk:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, PALİGİS uygulamasını takiben paliperidonun farmakokinetiğinde ırka bağlı farklılık göstermemiştir.

Cinsiyet:

PALİGİS uygulamasını takiben paliperidon görünür klerensi kadınlarda erkeklerden yaklaşık

%19 azdır. Bu fark büyük oranda erkeklerle kadınlar arasında yağ dışı vücut kütlesi ve

21

kreatinin klerensi açısından gözlenen farklarla açıklanmaktadır.

Sigara kullanım durumu:

İnsan karaciğer enzimlerinin kullanıldığı

in vitro

çalışmalara göre paliperidon bir CYP1A2 substratı değildir; dolayısıyla sigara kullanımının paliperidon farmakokinetiği üzerinde biretkisi olmamalıdır. Popülasyon farmakokinetik analizleri, sigara kullananlardakullanmayanlara kıyasla paliperidon için biraz daha düşük bir maruziyet göstermiştir. Farkınklinik ile ilgili olmadığı düşünülmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Paliperidon büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilmemektedir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf B) hastalarda yapılan bir çalışmada serbest paliperidonunplazma konsantrasyonu sağlıklı deneklerle benzerdir. Paliperidon, ağır karaciğer yetmezliğiolan hastalarda çalışılmamıştır. (Child-Pugh Sınıf C)

Böbrek yetmezliği:

Paliperidon eliminasyonu, böbrek fonksiyonunun azalması ile azalır. Paliperidonun toplam klerensi bozulmuş böbrek fonksiyonu olan hastalarda hafif böbrek yetmezliğinde

%

32(CrCl:50 - <80 ml/dakika), orta böbrek yetmezliğinde %64 (CrCl:30 - <50ml/dakika) ve ağırböbrek yetmezliğinde %71 (CrCl: <30ml/dakika) azalmıştır. Paliperidonun ortalama terminaleliminasyon yarılanma ömrü normal böbrek fonksiyonlu (CrCl> 80 ml/dakika) deneklerde 23saat ile kıyaslandığında, hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 24,40 ve 51 saattir.

Adolesanlarda:

Adolesan hastalardaki paliperidon sistemik maruziyeti yetişkin hastalardaki ile karşılaştırılabilir seviyededir. 51 kg'ın altındaki adolesanlarda, 51 kg'dan daha ağır olanadolesanlara oranla %23 daha fazla maruziyet gözlenmiştir; fakat bu durum klinik açıdan gözardı edilebilir. Sadece yaş ise tek başına paliperidon maruziyetini etkilememiştir.

Yaşlılarda:

Yaşlı hastalardaki (> 65 yaş, n=26) farmakokinetik bir çalışmadan elde edilen veriler, yetişkin hastalarla (18-45 yaş, n=28) kıyaslandığında PALİGİS uygulamasını takiben paliperidonungörünür kararlı-durum klerensinin % 20 daha az olduğunu göstermiştir. Bununla birlikteCrCl'de yaşla ilgili azalmanın düzeltilmesinden sonra şizofreni hastalarını içeren popülasyonfarmakokinetik analizlerinde yaşın fark edilebilir etkisi bulunmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Paliperidon, sıçan ve köpeklerde, tekrarlanan-doz toksisitesi çalışmaları sedasyon ve meme bezlerinde, genital organlarda prolaktin aracılı etkiler gibi temel farmakolojik etkilergöstermiştir. Paliperidon sıçan ve tavşanlarda teratojen değildir. Sıçanlarda ve insanlardayaygın olarak paliperidona dönüştürülen oral risperidon ile sıçan üreme çalışmalarında,doğum ağırlığı ve yavruların hayatta kalması üzerinde advers etkiler görülmüştür. Gebehayvanlara uygulandığında diğer dopamin antagonistleri, öğrenme ve yavrularda motor

22

gelişimi üzerinde olumsuz etkilere neden olmuştur. Paliperidon genotoksik değildir. Sıçanlarda ve farelerde risperidonun oral karsinojenisite çalışmalarında, hipofiz beziadenomlarında artış (farelerde), pankreas endokrin adenomlarında artış (sıçanlarda) ve memebezi adenomlarında (her iki türde de) artış gözlenmiştir. Bu artış uzatılmış dopamin D2antagonizması ve hiperprolaktinemi ile ilgili olabilir. Kemirgenlerde bu tümör bulgularınıninsan riski ile ilişkisi bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz 102 Hipromelloz 2208

Amonyum metakrilat kopolimer tip B Sodyum lauril sülfatBütil hidroksi toluen(E321)

Etanol %96

Magnezyum stearat

Opadry II white OY-LS-28908

Amonyum metakrilat kopolimer tip A

Trietil sitrat

Opadry II orange 02F230005 Metakrilik Asit- Etil Akrilat KopolimerPropilen glikolSaf su

Opadry II White OY-LS-28908 İçeriği

Titanyum dioksit

Laktoz monohidrat(sığır kaynaklı)

HPMC 2910/Hipromelloz Makrogol/ PEG

Opadry II Orange 02F230005 İçeriği

Titanyum dioksit

HPMC 2910/Hipromelloz

Makrogol/ PEG

Sarı demir oksit

Kırmızı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

23

Karton kutuda 7 tabletten oluşan 4 adet blister şeklinde kullanıma sunulmaktadır. PVC/PE/PVD-AL blister

6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Ruhsat sahibi:

Farma-Tek İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
Ümraniye/İstanbul

7. RUHSAT NUMARASI

2020/197

8. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.09.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

9. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

24