Oferta 5 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OFERTA 5 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film tablet 5 mg olanzapin içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz) 155 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTIK FORM

Film tablet

Yuvarlak, beyaz renkli, bir yüzü çentikli film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Yetişkinler ve 13-17 yaş arası ergenlerde:

Olanzapin, şizofreni grubu psikotik bozuklukların tedavisinde endikedir.

Olanzapin, başlangıç tedavisine yanıt vermiş hastaların idame tedavisinde klinik düzelmenin sağlanmasında etkilidir.

Bipolar bozuklukta olanzapin, orta derece ile ağır manik dönemlerin tedavisinde ve bipolar bozuklukta reküransların önlenmesinde endikedir.

Hekimler 13-17 yaş arası ergenler için alternatif tedaviler arasında karar verirken, kilo artışı ve hiperlipidemi için artan potansiyeli de (lipid ve prolaktin değişikliklerinin yetişkinhastalara yapılan çalışmalardan daha fazla olduğu bildirilmiştir) göz önünde bulundurmalıdır.Hekimler ergenlere bu ilacı verirken potansiyel uzun dönem riskleri de dikkate almalıdır. Budurum birçok vakada hekimleri öncelikli olarak diğer ilaçları kullanmaya yönlendirebilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır.

Manik dönem: Başlangıç dozu, monoterapide genellikle günde tek doz uygulanan 15 mg veya kombinasyon tedavisinde günde 10 mg (bkz. bölüm 5.1).

Bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi: Önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır. Manik dönem tedavisi için olanzapin kullanan hastalarda, reküransın önlenmesi için tedaviye aynıdozda devam edilmelidir. Eğer yeni bir manik, mikst ya da depresif dönem olursa, gerektiğişekilde doz ayarlaması ve klinik olarak endike olduğu şekilde duygudurum semptomları içinek tedavi ile olanzapin tedavisine devam edilmelidir.

1

Şizofreninin, manik dönemlerin ve bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi tedavisi sırasında, günlük doz, kişisel klinik duruma bakılarak günde 5-20 mg arasında ayarlanabilir.Önerilen başlangıç dozundan daha yüksek bir doza, yalnızca klinik olarak uygun şekildeyeniden değerlendirme yapıldıktan sonra geçilmeli ve artış, doz aralıkları 24 saatten kısaolmayacak şekilde yapılmalıdır. Olanzapinin emilimi yiyeceklerden etkilenmediği için, açveya tok karnına verilebilir. Olanzapin kullanımı kesilirken, kademeli doz azaltımınagidilmelidir.

13-17 yaş arası ergenler

Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2,5 veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimi gıdadan etkilenmediği için, aç veya tokkarnına verilebilir. Şizofrenili ergen hastalarda etkililiği 2,5 ila 20 mg/gün'lük esnek dozajaralığında, en sık görülen ortalama doz olan 12,5 mg/gün (ortalama doz 11,1 mg/gün) ileyapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2,5 mg veya 5 mg'lıkdoz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.

Günde 20 mg'ın üzerindeki dozların güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

İdame tedavisi: Ergen hastalardaki şizofreninin idame tedavisinde OFERTA'nın etkililiği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak, olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardakifarmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ile birlikte yetişkin hastaların verilerindenidame tedavisinin etkililiği tahmin edilebilir. Bu nedenle, genellikle tedaviye cevap verenhastaların akut cevabın dışında remisyonu azaltmak için gereken en düşük dozda tedaviyedevam etmeleri önerilmektedir. İdame tedavisine devam edilip edilmeyeceğini belirlemek içinhastalar periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.

Bipolar bozukluk (manik ya da mikst dönemler): Oral olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2,5 veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimiyiyeceklerden etkilenmediği için, aç veya tok karnına verilebilir. Bipolar I bozukluğu olanergenlerde (manik ya da mikst dönemlerde) etkililiği 2,5 ila 20 mg/gün'lük esnek dozajaralığında, en sık görülen ortalama doz olan 10,7 mg/gün (ortalama doz 8,9 mg/gün) ileyapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2,5 mg veya 5 mg'lıkdoz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.

Günde 20 mg'ın üzerindeki dozların güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

İdame tedavisi: Ergen hastalardaki bipolar bozukluğun (manik ya da mikst dönemler) idame tedavisinde OFERTA'nın etkililiği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak,olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardaki farmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ilebirlikte yetişkin hastaların verilerinden idame tedavisinin etkililiği tahmin edilebilir. Bunedenle, genellikle tedaviye cevap veren hastaların akut cevabın dışında remisyonu azaltmakiçin gereken en düşük dozda tedaviye devam etmeleri önerilmektedir. İdame tedavisinedevam edilip edilmeyeceğini belirlemek için hastalar periyodik olarak tekrardeğerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

Tabletler bütün olarak, bir bardak su ile birlikte ağız yoluyla alınır.

2.5 mg'lık doz, 5 mg çentikli tabletin bölünmesiyle alınabilir.

2

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:Pediyatrik popülasyon:

Güvenliliğe ve etkililiğe ilişkin veri olmadığı için 13 yaş altındaki çocuklarda kullanılmaz. 13-17 yaş arası ergenlerde güvenliliğe ve etkililiğe ilişkin veriler kısıtlı olduğu için kullanımıönerilmemekle birlikte fayda/zarar oranı göz önünde bulundurularak potansiyel uzun dönemriskleri de dikkate alınmalıdır. Bu durum birçok vakada hekimleri öncelikli olarak diğerilaçları kullanmaya yönlendirebilir.

Şizofreni ve bipolar bozuklukla alakalı manik ya da mikst dönemlerin tedavisinde OFERTA'nın güvenliliği ve etkililiği, 13-17 yaş arası ergenlerde yapılan kısa dönemliçalışmalarda saptanmıştır. OFERTA'nın ergenlerde kullanımı 2,5 mg/gün'den 20 mg/gün'ekadar olan doz aralığında OFERTA alan 268 ergende yapılan yeterli ve iyi kontrol edilmişOFERTA çalışmalarından elde edilen bulgularla desteklenmektedir. Ergenler için önerilenbaşlangıç dozu yetişkinler için olandan daha düşüktür. (Bkz. Pozoloji ve uygulama şekli 4.2)Yetişkinlerle yapılan klinik çalışmalardaki hastalarla kıyaslandığında, ergen hastalarda dahafazla kilo alımı ve sedasyon gözlenmiştir ve total kolesterol, trigliseridler, LDL kolesterol,prolaktin ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinde daha önemli artışlar yaşanmıştır. (bkz.bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Rutin olarak daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg/gün) endike değildir, ancak 65 yaş ve üzerindekilerde, klinik özellikleri gerektirdiğinde düşünülmelidir(bkz. bölüm 4.4).

Cinsiyet:

Erkek hastalara kıyasla kadın hastalarda, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.

Sigara içenler:

Sigara içen hastalarla içmeyenler kıyaslandığında, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir. Olanzapin metabolizasyonu sigara içimiile indüklenebilir. Klinik izleme önerilmektedir ve gerekirse olanzapin dozunun artırılmasıdüşünülebilir (bkz. bölüm 4.5).

Metabolizmayı yavaşlatan (kadın cinsiyeti, geriyatrik yaş, sigara içmeme durumu) birden fazla etkenin varlığı durumunda, başlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu tip hastalardadoz artırılması gerektiğinde dikkatle yapılmalıdır. (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya Bölüm 6.1 'de listelenen yardımcı maddelerden herhangibirine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda ,

• Dar açılı glokom riski taşıdığı bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antipsikotik tedavisi sırasında, hastanın klinik durumundaki iyileşme birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu süre zarfında hastalar yakından izlenmelidir.

3

Parkinson hastalığı

Parkinson hastalarında dopamin agonistlerinin yol açtığı psikozun tedavisinde olanzapin kullanımı önerilmemektedir. Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanan hastalarda, Parkinsonsemptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar plasebo kullananlara göre çok yaygın ve dahasık bildirilmiş (bkz. bölüm 4.8) ve psikotik semptomların tedavisinde olanzapin plasebodandaha etkili bulunmamıştır. Bu çalışmalarda, hastaların başlangıçta anti-Parkinson ilaçlarının endüşük etkin dozunda stabil kalmalan ve çalışma boyunca aynı anti-Parkinson ilacında (dopaminagonisti) ve dozunda kalmaları istenmektedir. Olanzapin, günde 2.5 mg ile başlanarak,araştırmacının kararına göre günde maksimum 15 mg'a kadar titre edilmiştir.

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS)

NMS, antipsikotik ilaç tedavisiyle ilişkili potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir durumdur. Olanzapin ile ilişkili olarak NMS vakaları da seyrek olarak bildirilmiştir. NMS'un klinikbelirtileri hiperpireksi, adale sertliği, zihinsel durumda değişiklik ve otonomik instabilitedir(düzensiz nabız ya da kan basıncı, taşikardi, diaforez ve kardiyak ritim bozukluğu). Ekbelirtiler olarak yükselmiş kreatinin fosfokinaz, miyoglobinüre (rabdomiyoliz) ve akut böbrekyetmezliği sayılabilir. Eğer hasta NMS'a ilişkin belirti ve semptomlar gösterirse veya NMS'aait ek klinik belirtiler olmaksızın açıklanamayan yüksek ateş görülüyorsa, olanzapin dahil tümantipsikotik ilaçlar kesilmelidir.

Hiperglisemi ve diyabet

Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, yaygın olmayan şekilde ketoasidoz ya da koma ile ilişkili hiperglisemi ve/veya diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi durumları bildirilmiştir(bkz. bölüm 4.8). Bazı vakalarda önceden kilo artışı olmasının kolaylaştırıcı bir faktörolabileceği bildirilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzları ile uyumlu olarak uygun klinikizleme önerilebilir. (örn. başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan 12 hafta sonra ve dahasonra yılda bir kez kan şekerinin ölçülmesi). Olanzapin dahil herhangi bir antipsikotik ajanlatedavi edilen hastalar hiperglisemi (polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük gibi) belirti vesemptomları için ve diabetes mellituslu veya diabetes mellitus risk faktörlerini taşıyanhastalar kötüleşen glukoz kontrolü için düzenli olarak gözlenmelidir. Kilo düzenli olarak

4

izlenmelidir. (örn. başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan 4, 8 ve 12 hafta sonra ve daha sonra üç ayda bir).

Lipid değişiklikleri

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda lipidlerde istenmeyen değişiklikler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Özellikle dislipidemik hastalar ve lipid bozukluğu gelişmeriski olan hastalarda, klinik olarak uygun olduğu şekilde lipid değişiklikleri kontrol edilmelidir.Olanzapin dahil, herhangi bir antipsikotik ajanla tedavi gören hastalar, kullanılan antipsikotikkılavuzları ile uyumlu olarak lipidler açısından düzenli olarak izlenmelidir. (örn. başlangıçta,olanzapin tedavisine başladıktan 12 hafta sonra ve daha sonra 5 yılda bir).

Antikolinerjik aktivite

Olanzapin,

in vitro

antikolinerjik aktivite gösterirken, klinik çalışmalar süresince bağlantılı olayların insidansının düşük olduğu bildirilmiştir. Her ne kadar, eşlik eden hastalıklarıolanlarda olanzapin kullanımına ait klinik deneyim sınırlıysa da, prostat hipertrofisi veyaparalitik ileusu ve ilişkili durumları olan hastalarda olanzapinin dikkatle reçete edilmesi önerilir.

Hepatik _ fonksiyon

Özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer aminotransferazları, ALT ve AST'ın geçici asemptomatik artışları yaygın olarak görülmüştür. Yükselen ALT ve/veya AST'ı olanhastalarda, karaciğer yetmezliği belirtisi ve semptomları olan hastalarda, sınırlı karaciğerişlevsel rezervi ile ilişkili altta yatan hastalığı olanlarda ve potansiyel olarak hepatotoksikilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalı ve takip yapılmalıdır. Hepatit teşhisi konanvakalarda (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil) olanzapin tedavisikesilmelidir.

Nötropeni

Herhangi bir sebeple düşük lökosit ve/veya nötrofil sayımı olan hastalarda, nötropeniye yol açtığı bilinen ilaçları kullanan hastalarda, geçmişinde ilaca bağlı gelişmiş kemik iliğidepresyonu/toksisitesi olan hastalarda, beraberindeki bir hastalık, radyasyon tedavisi veyakemoterapi nedeniyle kemik iliği depresyonu olan hastalarda ve hipereozinofilik durumları veyamiyeloproliferatif hastalığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Olanzapinle birlikte valproatkullanıldığında yaygın olarak nötropeni bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Tedavinin kesilmesi

Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar seyrek olarak (>%0,01 ve < %0,1) bildirilmiştir.

QT aralığı

Klinik çalışmalarda, klinik olarak anlamlı QTc uzamaları (Fridericia QT düzeltmesi - başlangıç QTcF < 500 milisaniye olan hastaların başlangıçtan sonraki herhangi bir zamanda [QTcF] >500 milisaniye), olanzapin ile tedavi edilen hastalarda yaygın değildir (%0,1 - %1) ve ilişkilikardiyak olaylarda plaseboya göre anlamlı fark bulunmamaktadır. Buna rağmen, olanzapin,özellikle konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofisi, hipokalemiveya hipomagnezemisi olan hastalarda, özellikle yaşlılarda, QTc aralığını artırdığı bilinenilaçlarla birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Tromboembolizm

Olanzapin tedavisinin ve venöz tromboembolizmin geçici ilgisi yaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Olanzapin tedavisi ile venöz tromboembolizm görülmesi arasında birnedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ancak, şizofrenisi olan hastalarda çoğunlukla venöztromboembolizm risk faktörleri var olduğundan, hastaların hareketsizliği gibi VTE ile ilgilitüm risk faktörleri belirlenmeli ve önleyici tedbirler alınmalıdır.

5

Genel SSS etkisi

Olanzapinin başlıca santral sinir sistemi (SSS) etkileriyle birlikte, diğer santral etkili ilaçlarla ve alkolle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

In vitro

olarak dopamin antagonizmasısergilediğinden, olanzapin direkt ve indirekt dopamin agonistlerinin etkisini antagonizeedebilir.

Nöbetler

Olanzapin, nöbet geçmişi olan hastalarda veya nöbet eşiğini düşürebilecek faktörlerin görüldüğü hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda nöbetleryaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda, nöbet öyküsü ya da nöbetoluşumu için risk faktörlerinin olduğu rapor edilmiştir.

Tardif diskinezi

Bir senelik veya daha kısa süreli karşılaştırmalı çalışmalarda, olanzapinle bağlantılı, tedaviyle ortaya çıkan diskinezi insidansı istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşüktür. Her ne kadartardif diskinezi riski uzun süre ilaca maruz kalanlarda artıyor olsa da, olanzapin alan hastalardatardif diskinezi belirti ve semptomları ortaya çıkarsa dozun azaltılması veya ilacın kesilmesidüşünülmelidir. Bu semptomlar geçici olarak kötüleşebilir veya hatta tedavi kesildikten sonrabile ortaya çıkabilir.

Postüral hipotansiyon

Olanzapinin yaşlılarda kullanımıyla ilgili olarak yapılan klinik çalışmalarda, postüral hipotansiyon seyrek olarak görülmüştür. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, 65 yaşın üzerindeki hastalardatansiyonun belirli aralarla ölçülmesi önerilir.

Ani kardiyak ölüm

Olanzapinle yapılan pazarlama sonrası raporlarda, olanzapin kullanan hastalarda ani kardiyak ölüm vakası bildirilmiştir. Retrospektif gözlemsel kohort çalışmasında, olanzapinle tedaviedilen hastalardaki tahmini ani kardiyak ölüm riski antipsikotik kullanmayan hastalardagörülen riske göre yaklaşık iki katına kadar yüksek bulunmuştur. Çalışmada, olanzapinin riskitoplu analizde atipik antipsikotiklerle olan riskle kıyaslanabilir düzeydedir.

Pediyatrik popülasyon

Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocukların tedavisinde kullanılmak için endike değildir. 13-17 yaş aralığındaki hastalarda yapılan çalışmalar, kilo alımı, metabolik parametrelerde değişimlerve prolaktin düzeylerinde artışlar dahil, çeşitli advers etkiler göstermiştir. (bkz. bölüm 4.8 ve5.1).

Böbrek hastalığı ve prolaktine bağlı meme kanseri olan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır.

Uyku apnesi sendromu:

Olanzapin kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesiriski taşıyan (örn: aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda OFERTA kullanılırkendikkatli olunmalıdır.

OFERTA tabletleri laktoz içermektedirler. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

6

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Olanzapini etkileyen potansiyel etkileşimler

Olanzapin CYP1A2 ile metabolize olduğundan, özellikle bu izoenzimi indükleyen veya inhibe eden maddeler olanzapinin farmakokinetiğini etkileyebilir.

CYP1 A2'nin indüksiyonu

Olanzapin metabolizması sigara içme ve karbamazepinle indüklenip olanzapin konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Olanzapin klerensinde yalnızca hafiften ortadereceye kadar artış gözlenmiştir. Klinik sonuçlar sınırlı olmakla birlikte monitorizasyontavsiye edilir ve eğer gerekirse olanzapin dozunda artış düşünülebilir (bkz. bölüm 4.2).

CYP1 A2'nin inhibisyonu

Spesifik CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin, olanzapinin metabolizmasını belirgin bir şekilde inhibe ettiği kanıtlanmıştır. Fluvoksamini takiben alınan olanzapinin maksimumkonsantrasyonundaki ortalama artış sigara içmeyen kadınlarda %54 ve sigara içen erkeklerde%77 olmuştur. Olanzapinin ortalama eğri altındaki alan (EAA) artışı, sırasıyla %52 ve %108olmuştur. Fluvoksamin veya siprofloksasin gibi herhangi bir CYP1A2 inhibitörükullanımında daha düşük bir olanzapin başlangıç dozu düşünülmelidir. Bir CYP1A2inhibitörü ile tedavi başlatılmışsa, olanzapin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Azalmış biyoyararlanım

Aktif kömür oral olanzapin biyoyararlanımını %50-60 azalttığı için, olanzapinden en az 2 saat önce veya sonra alınmalıdır.

Fluoksetin (CYP2D6 inhibitörü), tek doz olarak kullanılan antasit (alüminyum, magnezyum) veya simetidinin olanzapinin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemediği bulunmuştur.

Olanzapinin diğer ilaçları etkileme potansiyeli

Olanzapin, dopamin agonistlerin direkt ve indirekt etkilerini antagonize edebilir.

Olanzapin,

in vitroin vivo26

yolu), varfarin (CYP2C9), teofilin (CYP1A2) ya dadiazepam (CYP3A4 ve 2C19).

Lityum veya biperidenle birlikte uygulandığında olanzapin etkileşim göstermemiştir.

Valproatın plazma seviyelerinin terapötik olarak izlenmesi, eş zamanlı olanzapin kullanımına başlandıktan sonra valproat dozunun ayarlanması gerekmediğini göstermiştir.

Genel SSS etkisi

Alkol ve santral sinir sistemi depresyonuna neden olan ilaçları kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Olanzapinin Parkinson hastası ve demansı olan hastalarda anti-Parkinson ilaçları ile birlikte kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

QTc aralığı

Olanzapinin, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlar ile beraber kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

7

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Olanzapinin 13 yaş altı pediyatrik popülasyonda etkililik ve güvenlilik çalışılması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hastalar olanzapin tedavisi sırasında gebe kalırlarsa veya gebe kalmaya niyetleri varsa doktorlarını bilgilendirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışmalar bulunmamaktadır.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti ve süresi değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidalişaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları gibi adversreaksiyonlar açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor,somnolans, solunum güçlüğü veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Bu nedenle, yenidoğanlar dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

OFERTA, gerekli olmadıkça (yalnızca fetüse olabilecek potansiyel riskine karşın potansiyel yararlan düşünülerek) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren sağlıklı annelerde gerçekleştirilen bir oral olanzapin çalışmasında, olanzapinin anne sütüne geçtiği saptanmıştır. Kararlı durumda ortalama yeni doğan maruziyetinin (mg/kg),anneye uygulanan olanzapin dozunun (mg/kg) %1.8'i olduğu tahmin edilmektedir. Hastalareğer olanzapin kullanıyorsa emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite üzerindeki etkileri bilinmemektedir (Preklinik bilgi için bkz. bölüm 5.3)

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilere yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Olanzapin somnolans ve baş dönmesine neden olabileceğinden, hastalar motorlu araçlar dadahil makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Yetişkinler

Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanımı ile ilişkili olarak en sık (hastaların > %1'i) olarak görülen advers etkiler somnolans ve kilo alımı, eozinofili, prolaktin, kolesterol, glukoz vetrigliserit düzeylerinde artış (bkz. bölüm 4.4), glukozüri, iştah artışı, baş dönmesi, akatizi,Parkinsonizm, lökopeni, nötropeni (bkz. bölüm 4.4), diskinezi, ortostatik hipotansiyon,antikolinerjik etkiler, hepatik aminotransferazlarda geçici asemptomatik artışlar (bkz. bölüm ¹4.4), döküntü, asteni, yorgunluk,ateş, artralji, artmış alkalen fosfataz, yüksek gamaglutamiltransferaz (GGT), yüksek ürik asit, yüksek kreatin fosfokinaz ve ödemdir.

Aşağıda spontan bildirim ve klinik çalışmalarda gözlenen laboratuvar incelemeleri ve advers reaksiyonlar listelenmiştir. Tüm sıklık gruplarında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyetsırasıyla sunulmuştur. Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000);çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın :Eozinofili, lökopeni¹⁰, nötropeni¹⁰

Seyrek :Trombositopeni¹¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık¹¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın : Kilo artışı¹

Yaygın : Yükselmiş kolesterol düzeyleri^2,3 yükselmiş glukoz düzeyleri⁴, yükselmiş

trigliserit düzeyleri^2,5, glukozüri, iştahta artış

Yaygın olmayan : Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere çok seyrek olarak ketoasidoz ya da koma ile ilişkili diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi (bkz. bölüm4.4)¹¹

Seyrek : Hipotermi¹²

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Somnolans

Yaygın : Baş dönmesi,akatizi⁶,Parkinsonizm⁶, diskinezi⁶

Yaygın olmayan : Nöbet geçmişi ya da nöbet risk faktörü taşıyan birçok vakada nöbetler

bildirilmiştir¹¹ , distoni (okülojirasyon dahil)¹¹, tardif diskinezi¹¹, amnezi², dizartri, kekeleme¹¹, huzursuz bacak sendromu*

Seyrek : Nöroleptik malign sendrom (bkz. bölüm 4.4)¹², ilacın kesilmesinden sonra

gelişen semptomlar^7,12

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan : Epistaksis²

Seyrek : Uyku apnesisendromu

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan : Bradikardi, QTc uzaması (bkz. bölüm 4.4)

Seyrek : Ventriküler taşikardi / fibrilasyon, ani ölüm (bkz. bölüm 4.4)¹¹

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın : Ortostatik hipotansiyon¹⁰

Yaygın olmayan : Tromboembolizm (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu dahil) (bkz. bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Kabızlık ve ağız kuruluğu dahil olmak üzere hafif, geçici antikolinerjik

etkiler

Yaygın olmayan : Abdominal distensiyon² , salya hipersekresyonu¹¹

Seyrek :Pankreatit³

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın :Özellikle tedavininilkdönemlerinde karaciğer aminotransferazlarında

(ALT, AST) geçici, asemptomatik yükselmeler (bkz. bölüm 4.4)

Seyrek : Hepatit (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil)³

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın :Döküntü

Yaygın olmayan :Işığa duyarlılık reaksiyonu, alopesi

Bilinmiyor : Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)

Kas, iskelet bozukluklar,bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın : Artralji⁹

Seyrek : Rabdomiyoliz³

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan : Üriner inkontinans, üriner retansiyon, idrar yapmada zorlanma³

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın : Erkeklerde erektil disfonksiyon, kadınlarda ve erkeklerde azalmış libido

Yaygın olmayan : Amenore, meme büyümesi, kadınlarda galaktore, jinekomasti/erkeklerde meme büyümesi

Seyrek : Priapizm¹²

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıklar

Bilinmiyor : Yeni doğanlarda ilaç yoksunluk sendromu (bkz. bölüm 4.6)

Yaygın olmayan : Titreme, yüzde ödem, intihar girişimi^*

: Titreme ve ateş, sersemlik hissi, ani ölüm

: Yükselmiş plazma prolaktin düzeyleri⁸

: Artmış alkalen fosfotaz¹⁰, yüksek kreatin fosfokinaz³, yüksek gama Glutamiltransferaz¹⁰, yüksek ürik asit¹⁰

Yaygın olmayan : Artmış total bilirubin

¹ Bütün başlangıç Vücut Kitle İndeksi (BMI) kategorilerinde klinik olarak anlamlı kilo artışı görülmüştür. Kısasüreli tedaviyi takiben (ortalama süre 47 gün) başlangıç vücut ağırlığına göre > %7 kilo artışı çok yaygın(%22,2), > %15 kilo artışı yaygın (%4,2) ve > %25 yaygın olmayan (%0,8) şekilde görülmüştür. Uzun sürelimaruziyette (en az 48 hafta), başlangıç vücut ağırlığına göre > %7, > %15 ve > %25 kilo artışı çok yaygındır(sırasıyla %64,4, %31,7 ve %12,3).

² Başlangıçta lipid disregülasyonu bulgusu bulunmayan hastaların açlık lipid değerlerindeki (toplam kolesterol,LDL kolesterol ve trigliseritler) ortalama artışlar daha yüksek olmuştur.

³ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 6,2 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<5,17 mmol/L) içinizlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5,17 - < 6,2 mmol/L),yüksek değerlere (> 6,2 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

⁴ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 7 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5,56 mmol/L) içinizlenmiştir. Açlık glukoz değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5,56 - < 7 mmol/L), yüksek değerlere (> ⁴

7 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

⁵

Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 2,26 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 1,69 mmol/L)için izlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1,69 - < 2,26 mmol/L), yüksekdeğerlere (> 2,26 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

⁶

Klinik çalışmalarda, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda Parkinsonizm ve distoni insidansı sayısal olarakplasebo verilenlere göre daha fazladır ancak istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı değildir. Olanzapin iletedavi edilen hastalarda Parkinsonizm, akatizi ve distoni insidansı, titre edilmiş haloperidol dozları alanhastalardan daha azdır. Bireylerin önceden var olan akut ve tardif ekstrapiramidal hareketleri geçmişi hakkındadetaylı bilgi olmadığı durumda, olanzapinin daha az tardif diskinezi ve/veya diğer tardif ekstrapiramidalsendromlar yarattığı sonucuna varılamaz.

⁷

Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akutsemptomlar bildirilmiştir.

⁸

12 haftaya kadar olan klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda plazma prolaktinkonsantrasyonları normal taban çizgisinde olan prolaktin değerininin üst sınırını yaklaşık %30 aşmıştır. Buhastaların büyük çoğunluğunda bu yükselmeler genellikle hafif ve normal değerin üst sınırının 2 katı kadaraltında kalmıştır.

⁹ Birleşik Olanzapin Veritabanındaki klinik çalışmalardan tespit edilen advers olaylar

¹⁰ Birleşik Olanzapin Veritabanında yer alan klinik çalışmalarda ölçülen değerlerinincelenmesine göre

¹¹ Birleşik Olanzapin Veritabanını kullanarak tespit edilen sıklık ile pazarlama sonrasıspontan bildirimlerden belirlenen advers olaylar.

¹² Birleşik Olanzapin Veritabanını kullanarak %95 güven aralığının en üst limitindekitahmini sıklık ile pazarlama sonrası spontan bildirimlerden tespit edilen advers olaylar.

* Olanzapin klinik çalışma veritabanını kullanarak tespit edilen sıklık ile pazarlama sonrası spontan advers olay bildirimlerinden belirlenen advers olay

** Bu terimler ciddi advers olayları ifade eder fakat advers ilaç reaksiyonları tanımını karşılamazlar.

Ciddiyetleri nedeniyle burada bahsedilmiştir.

Uzun süreli maruziyet (en az 48 hafta)

Kilo artışı, glukoz, toplam/LDL/HDL kolesterol veya trigliseritlerinde, klinik olarak anlamlı değişiklikler olan hastaların oranı zaman içinde artmıştır. 9-12 aylık tedaviyi tamamlayanyetişkin hastalarda ortalama kan glukozu artış hızı yaklaşık 6 ay sonra yavaşlamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Demansı olan yaşlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda olanzapin tedavisi, ölüm ve serebrovasküler advers reaksiyonların plaseboya göre daha yüksek insidansı ileilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Bu hasta grubunda, olanzapin kullanımı ileilişkilendirilen ve çok yaygın görülen advers etkiler yürümede anormallik ve düşmelerdir.Pnömoni, vücut sıcaklığında artış, letarji, eritem, görsel halüsinasyonlar ve üriner inkontinansyaygın olarak görülmüştür.

Parkinsonla ilişkili ilaca bağlı (dopamin agonistleri) psikozu bulunan hastaların katıldığı klinik çalışmalarda, Parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar çok yaygınolarak ve plaseboya göre daha sık bildirilmiştir.

Bipolar mani hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, olanzapinin valproatla birlikte kullanımı, %4.1 oranında nötropeniye neden olmuştur; bu duruma katkıda bulunan olası birfaktör yüksek plazma valproat düzeyleri olabilir. Olanzapinin lityum veya valproatla birliktekullanımı tremor, ağız kuruluğu, iştah artışı ve kilo alımı seviyelerin de artışa (> %10) nedenolmuştur. Konuşma bozukluğu da yaygın olarak bildirilmiştir. Olanzapinin lityum veyadivalproeksle birlikte kullanıldığı tedaviler boyunca hastaların %17.4'ünde, akut tedavi (6haftaya kadar) boyunca başlangıç kilosuna göre > % 7 artış gözlenmiştir. Bipolar bozukluğu ³olan hastalarda reküransın önlenmesi için uzun süreli olanzapin tedavisi (12 aya kadar),hastaların %39.9'unun kilosunda başlangıç kilolarına göre > %7 artış ile ilişkilendirilmiştir.

Pediyatrik Popülasyon

Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocuk hastaların tedavisi için endike değildir. Ergenler ve yetişkinlerin karşılaştırılması için hiçbir çalışma tasarlanmamış olmasına rağmen, ergençalışmalarından elde edilen veriler, yetişkin çalışmalarından elde edilenler ile karşılaştırılmıştır.

Aşağıda, yetişkin hastalara kıyasla ergen hastalarda (13-17 yaş) daha fazla sıklıkta rapor edilen veya sadece ergen hastalar ile yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda bildirilen advers olaylarözetlenmektedir. Klinik olarak anlamlı kilo artışının (> %7) ergen hasta popülasyonunda benzermaruziyete tabi kalan yetişkinlere kıyasla daha sık meydana geldiği görülmüştür. Kilo artışınınve klinik olarak anlamlı kilo artışı yaşayan ergen hastaların oranı, kısa süreli maruziyetekıyasla uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta) daha büyük olmuştur.

Her sıklık grubu içinde belirtilen advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık terimleri: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın : Kilo alımı⁵, trigliserit düzeylerinde artış¹⁴, iştah artışı Yaygın: Kolesterol düzeylerinde artış¹⁵

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Sedasyon (hipersomnia, letarji, somnolans dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Ağız kuruluğu

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın : Karaciğer aminotransferazlarında (ALT / AST; bkz. bölüm 4.4

)Araştırmalar

Çok yaygın : Toplam bilirubin düzeyinde düşüş, GGT düzeyinde artış, plazma prolaktin düzeylerinde artış¹⁶

¹³ Kısa süreli tedavi sonrası (ortalama süre 22 gün), başlangıç vücut ağırlığına (kg) göre > %7 kilo artışı çokyaygın (%40,6), > %15 kilo artışı yaygın (%7,1) ve > %25 kilo artışı da yaygın (%2,5) olarak görülmüştür.Uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta), hastaların %89,4'ünde başlangıç vücut ağırlığına göre > %7,%55.3'ünde > %15 ve %29,1'inde > %25 kilo artışı olmuştur.

¹⁴ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 1,467 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 1,016 mmol/L)için izlenmiştir. Açlık trigliserit değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1,016 - < 1,467 mmol/L), yüksekdeğerlere (> 1,467 mmol/L) kadar değişmiştir.

¹⁵ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 5,17 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal toplam kolesterol düzeylerininseviyelerindeki değişiklikler (<4,39 mmol/L) yaygın olarak izlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerininbaşlangıçtaki sınır değerlerden (> 4,39 - < 5,17 mmol/L), yüksek değerlere (> 5,17 mmol/L) kadar değişimi çokyaygındır.

¹⁶ Plazma prolaktin düzeylerindeki artış yetişkin hastaların %47,4 'ünde rapor edilmiştir.

>2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) %5 ve üzerinde

ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen advers etkiler aşağıdaki gibidir;

Sedasyon^a, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, karın ağrısı^b, ekstremitelerde ağrı,

yorgunluk, ağız kuruluğu.

^a hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir

12

alt ve üst karın ağrısını içerir

>2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) %2 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen advers etkiler aşağıdaki gibidir;

Sedasyon^a, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, ekstremitelerde ağrı, yorgunluk, ağız kuruluğu, kabızlık, nazofarenjit, ishal, huzursuzluk, karaciğer enzimlerinde (ALT, AST)yükselme^b, dispepsi, burun kanaması, solunum yolu enfeksiyonu^c, sinüzit, artralji, kas-iskeletsertliği.

^a hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir

^b alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve hepatik enzim karaciğer enzimlerini içerir ^c alt solunum yolları enfeksiyonu, solunum yolları enfeksiyonu, viral solunum yolları enfeksiyonu, üst solunumyolları enfeksiyonu, viral üst solunum yolları enfeksiyonunu içerir

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar:

Doz aşımına ilişkin çok yaygın semptomlar (>%10 insidans) taşikardi, ajitasyon/saldırganlık, konuşma bozukluğu, çeşitli ekstrapiramidal semptomlar ve sedasyondan komaya kadardeğişen azalmış bilinç seviyesidir.

Tıbbi bakımdan anlamlı doz sekelleri arasında deliryum, konvülziyon, koma, olası nöroleptik malign sendrom, solunum depresyonu, aspirasyon, hipertansiyon veya hipotansiyon, kardiyakaritmi (aşırı doz vakalarının < %2'sinde) ve kalp durması bulunmaktadır. 450 mg gibi düşükakut doz aşımı durumunda ölümcül sonuçlar bildirilmesine karşın, yaklaşık 2 g oral olanzapinkullanımını takiben sağ kalım da bildirilmiştir.

Doz aşımı tedavisi

Olanzapin için özel bir antidot bulunmamaktadır. Kusmaya zorlanma önerilmez. Doz aşımı tedavisinin standart prosedürleri önerilebilir (ör. gastrik lavaj, aktif kömür uygulaması). Aktifkömürün birlikte uygulaması ile olanzapinin oral biyoyararlanımı %50-60 oranındaazalmıştır.

Hipotansiyonun ve dolaşım yetersizliğinin sebep olduğu kollapsın tedavisi ve solunum fonksiyonunun desteği de dahil olmak üzere, klinik tabloya göre semptomatik tedaviuygulanmalı ve hayati organ fonksiyonları izlenmelidir. Beta stimülasyon hipotansiyonukötüleştireceği için, epinefrin, dopamin ya da beta agonist aktivitesi olan diğersempatomimetik ilaçlar kullanılmamalıdır. Olası aritmilerin saptanması için kardiyovaskülerizlem gereklidir. Hasta iyileşene kadar yakın tıbbi gözlem ve izleme sürdürülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Psikoleptikler, Antipsikotikler ATC kodu: N05AH03 ⁵

Etki mekanizması:

Olanzapin, bir seri reseptör sistemi üzerinde geniş farmakolojik profil sergileyen, antipsikotik, antimanik ve duygudurum dengeleyici bir ajandır.

Klinik öncesi çalışmalarda, olanzapin, serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamin Dı, D

23451511in vitro2in vivo2

aktivitesinden çokdaha fazla 5HT2 aktivitesi göstermiştir. Elektrofizyolojik çalışmalar, olanzapinin motorfonksiyonla ilgili striatal (A9) yolaklarda az etki gösterirken, selektif olarak mezolimbik(A10) dopaminerjik nöronların ateşlemesini azalttığını ortaya koymuştur. Olanzapin, motoryan etkilerin göstergesi olan katalepsinin oluşması için gerekenin altındaki dozlarda,antipsikotik aktivitenin bir test belirteci olan şartlanmış kaçınma yanıtını azaltır. Diğer bazıantipsikotik bileşiklerin aksine, olanzapin “anksiyolitik” teste verilen yanıtı artırır.

Farmakodinamik etkiler:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir tek oral doz (10 mg) Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) çalışmasında olanzapin, D

22

tutulumuna sahip olduklarını göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Olanzapin, pozitif ve negatif semptomları olan 2900'den fazla şizofreni hastasında yapılan iki plasebo kontrollü çalışmanın ikisinde ve üç karşılaştırmalı kontrollü çalışmanın ikisinde, pozitifsemptomlarda olduğu kadar, negatif semptomlarda da anlamlı olarak büyük iyileşmelersağlamıştır.

Farklı seviyelerde şizofreni, şizoafektif ve ilişkili depresif sendromlar (Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeğinde başlangıç ortalaması 16.6) dahil alakalı bozuklukları olan1481 hastada yapılan bir çok uluslu, çift-kör, karşılaştırma çalışmasında, başlangıç ve bitişduygudurum skoru değişikliği amaçlı bir prospektif sekonder analiz, olanzapinin (-6,0)haloperidole (-3,1) göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşme (p=0,001) sağladığını göstermiştir.

Bipolar bozukluğun manik ve mikst dönemlerini geçiren hastalarda, manik semptomların azaltılması açısından olanzapin, 3 haftadan sonra hem plasebo, hem de valproat semisodyumdan(divalproeks) daha üstün etki göstermiştir. Olanzapinin haloperidole karşı uygulandığıkarşılaştırmalı bir çalışmada, 6 ve 12 haftada hastaların manik ve depresif semptomlarınınsemptomatik remisyonunun gerçekleşme oranında benzer etkililiğe sahip olduklarıgösterilmiştir. En az 2 hafta boyunca lityum veya valproat tedavisi uygulanan hastalarda,tedaviye 10 mg olanzapin eklenmesi, 6 haftadan sonra mani ve depresyon semptomlarında,valproat ve lityumun tek başlarına uygulanmasına göre çok daha fazla azalma sağlamıştır.

Olanzapinle elde edilen remisyon ve sonrasında olanzapin ya da plaseboya randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan 12 aylık bir reküransın önlenmesi çalışmasında olanzapin,bipolar reküransın primer bitiş noktası için plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı birüstünlük göstermiştir. Olanzapin ayrıca, mani veya depresyon reküransının önlenmesindeplaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj sağlamıştır.

14

Olanzapin ile birlikte lityumla elde edilen remisyon ve daha sonra tek başına olanzapin ya da lityuma randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan ikinci bir 12 aylık çalışmadaolanzapin, istatistiksel olarak bipolar reküransın primer bitiş noktasındaki lityumun altındakalmamıştır (olanzapin %30, lityum %38,3, p=0,055).

Olanzapin ile birlikte bir duygudurum dengeleyici ilaçla (lityum ya da valproat) stabilize olan manik veya mikst dönemdeki hastalarda yapılan bir 18 aylık birlikte tedavi çalışmasında,sendromik (diagnostik) kriterlere göre tanımlanan bipolar reküransın geciktirilmesinde,olanzapinin lityum veya valproat ile birlikte uzun süreli tedavi, tek başına lityum veyavalproata göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük sağlamamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Ergenlerdeki (13-17 yaş) deneyim, 200'den az ergen hastada şizofrenide (6 hafta) ve mani ile ilişkili bipolar I bozuklukta (3 hafta) olmak üzere kısa dönem etkililik verileri ile sınırlıdır.Olanzapin günde 2., mg esnek doz ile kullanılmaya başlanmış ve 20 mg'a artırılmıştır.Olanzapin ile tedavi sırasında, yetişkinler ile kıyaslandığında ergenler anlamlı oranda daha fazlakilo almıştır. Açlık toplam kolesterol, LDL kolesterol, trigliseritler ve prolaktin düzeylerindeki(bkz. bölüm 4.4 ve 4.8) değişimlerin büyüklüğü yetişkinlere göre ergenlerde daha fazlaolmuştur. Bu etkilerin düzeltilmesine yönelik veri mevcut değildir ve uzun dönem güvenlilikverileri sınırlıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Uzun süreli güvenlilikle ilgili bilgiler başlıca açık-etiketli, ve kontrol grubu olmayan çalışma verileriyle sınırlıdır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Olanzapin, oral uygulamadan sonra iyi emilir, doruk plazma konsantrasyonlarına 5-8 saatte ulaşır. Emilimi yiyeceklerden etkilenmez. İntravenöz uygulamaya oranla mutlak oralbiyoyararlanımı araştırılmamıştır.

Dağılım:

Olanzapinin kan proteinlerine bağlanma oranı 7 ile yaklaşık 1000 ng/ml arasında değişen bir konsantrasyonda; yaklaşık %93'tür. Olanzapin özellikle albümine ve a1-asit-glikoproteinebağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Olanzapin, konjugatif ve oksidatif yollarla karaciğerde metabolize olur. Dolaşımdaki ana metaboliti, kan beyin engelini aşamayan, 10-N-glukuroniddir. Sitokrom P450-CYP1A2 veP450-CYP2D6 N-desmetil ve 2-hidroksimetil metabolitlerinin oluşumuna katkıda bulunurlar,her ikisi de hayvan deneylerinde olanzapinden daha az

in vivo

farmakolojik aktivitegöstermiştir. Hakim olan farmakolojik aktivite, ana ilaç olanzapinden kaynaklanmaktadır.

Eliminasyon:

Oral uygulamadan sonra, sağlıklı vakalarda, olanzapinin ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaşa ve cinsiyete göre değişmiştir.

Erkek hastalara karşın kadın hastalarda ortalama atılım yarı ömrü biraz daha uzundur (32,3 saate karşın 36,7 saat) ve klerens daha düşüktür (27.3 L/saate karşın 18.9 L/saat). Bunakarşın, olanzapin (5-20 mg) kadın hastalarda da (n=467) erkek hastalarda (n=869) olduğu gibibir güvenlilik profili göstermiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

15

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı olmayan vakalara karşın sağlıklı yaşlılarda (65 ve üstü) ortalama eliminasyon yarılanma ömrü uzamıştır (33.8 saate karşın 51,8 saat) ve klerens azalmıştır (18,2 L/saate karşın 17,5L/saat). Yaşlılarda görülen bu farmakokinetik değişkenlik gençlerdekinden farklılıkgöstermez. Şizofrenisi olan 65 yaşın üstündeki 44 hastada, günde 5 ile 20 mg arasındauygulanan dozlar dikkat çekici hiçbir yan etki profili sergilememiştir.

Böbrek yetmezliği:

Sağlıklı vakalara karşın böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 10 mL/dak.) ortalama atılım yarı ömründe (32,4 saate karşın 37,7 saat) veya ilacın klerensinde (25,0L/saate karşın 21,2 L/saat) anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Kütle balans çalışmasısonucunda radyoişaretli olanzapinin yaklaşık %57'si, idrarda esas olarak metabolitleri halindebulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

Klinik olarak anlamlı (Childs Pugh Sınıflandırması A (n = 5) ve B (n = 1)) sirozu bulunan 6 hastada, bozulmuş karaciğer fonksiyonunun etkisine ilişkin küçük bir çalışma, oral yoldanverilen olanzapinin farmakokinetiği üzerinde çok az etki göstermiştir (2,5 - 7,5 mg tek doz):Hafif ila orta dereceli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar, karaciğer fonksiyonbozukluğu olmayan hastalara kıyasla hafifçe artmış sistematik klerense ve daha hızlıeliminasyon yarılanma ömrüne sahiptir (n = 3). Sirozlu hastalarda (4/6;

%

67) hepatikfonksiyon bozukluğu olmayan hastalara (0/3; % 0) kıyasla daha fazla sigara içicisibulunmaktadır.

Irk:

Beyaz, Japon ve Çinli gönüllüler ile yapılan bir klinik çalışmada, bu üç popülasyon arasında farmakokinetik parametreler açısından bir farklılık görülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Ergenler (13-17 yaş): Olanzapinin ergenler ve yetişkinlerdeki farmakokinetiği benzerdir. Klinik çalışmalarda, ergenlerdeki ortalama olanzapin maruziyeti yaklaşık %27 daha yüksektir.Ergenler ve yetişkinler arasındaki demografik farklara daha düşük ortalama vücut ağırlığıdahildir ve ergenlerin birkaç tanesi sigara kullananlardır.Bu tip faktörlerin, ergenlerdegözlenen daha yüksek ortalama maruziyete olası katkısı vardır.

Sigara kullanımı:

Sigara içenlere karşın sigara içmeyen hastalarda (kadınlar ve erkekler) ortalama atılım yarılanma ömrü uzamış (30,4 saate karşın 38,6 saat) ve klerens azalmıştır (27,7 L/saate karşın18,6 L/saat).

Gençlere karşın yaşlı hastalarda, erkeklere karşın kadınlarda ve sigara içenlere karşın sigara içmeyenlerde olanzapinin plazma klerensi daha düşüktür. Ancak, olanzapinin klerensinin veyarılanma ömrünün yaş, cinsiyet ve sigara içmenin etkisinin boyutu fertler arasındaki tümdeğişkenlikle karşılaştırınca küçüktür.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut (tek-doz) toksisite

Kemirgenlerdeki oral toksisite belirtileri, güçlü nöroleptik bileşiklerde gözlenen etkilerle uyumludur: hipoaktivite, koma, tremor, klonik konvülziyonlar, salivasyon ve kilo alımında

16

baskılanma. Medyan letal dozlar yaklaşık 210 mg/kg (fareler) ve 175 mg/kg (sıçanlar) olarak bulunmuştur. Köpekler, 100 mg/kg'a kadar olan dozları mortalite olmadan tolere edebilmiştir.Klinik belirtiler arasında sedasyon, ataksi, tremor, kalp atım hızında artış, solunum güçlüğü,miyozis ve anoreksi bulunmaktadır. Maymunlarda 100 mg/kg'a kadar olan tekli oral dozlaraşırı bitkinliğe ve daha yüksek dozlarda bilinç bulanıklığına neden olmuştur.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Farelerde 3 aya ve sıçan ve köpeklerde 1 yıla kadar süren çalışmalarda gözlenen başlıca baskın etkiler SSS depresyonu, antikolinerjik etkiler ve periferik hematolojik bozukluklardır. SSSdepresyonuna karşı tolerans gelişmiştir. Yüksek dozlarda büyüme parametreleri azalmıştır.Sıçanlarda prolaktin düzeyindeki artışla uyumlu reversibl etkiler arasında over ve rahimağırlıklarında azalma ve vajinal epitel ve meme bezindeki morfolojik değişikliklerbulunmaktadır.

Hematolojik toksisite

Her türde hematolojik parametreler üzerinde etkiler gözlenmiştir. Bunlar arasında farelerin dolaşımdaki lökosit sayısında azalma ve sıçanların dolaşımlarındaki lökositlerde spesifikolmayan azalmalar bulunmaktadır; ancak kemik iliği toksisitesini düşündüren herhangi birbulguyla karşılaşılmamıştır. Günde 8 ya da 10 mg/kg olanzapin ile tedavi edilen birkaç köpektereversibl nötropeni, trombositopeni ya da anemi gelişmiştir (maruz kalınan toplam olanzapinmiktarı [EAA] 12 mg'lık doz verilen bir erkek hasta ile karşılaştırıldığında 12-15 kez dahayüksektir). Sitopenik köpeklerde, kemik iliğindeki progenitör hücrelerde ve proliferasyonhalindeki hücreler üzerinde olumsuz etki gözlenmemiştir.

Üreme toksisitesi

Olanzapin teratojenik etki göstermemiştir. Sedasyon erkek sıçanların çiftleşme becerisini etkilemiştir. Sıçanlarda 1,1 mg/kg'lık dozlar (insandaki maksimum dozun 3 katı) östrojenleilgili siklusları etkilemiştir; 3 mg/kg'lık doz (insandaki maksimum dozun 9 katı) üremeparametrelerini etkilemiştir. Olanzapin verilen sıçanların yavrularında fetal gelişimde gecikmeve yavruların bedensel aktivite düzeylerinde geçici azalma saptanmıştır.

Mutajenite

Olanzapin hiç bir standart testte mutajenik ya da klastojenik etkiler göstermemiştir. Bu testler arasında bakteriyel mutasyon testleri ve

in vitroin vivo

memeli testleri de bulunmaktadır.

Karsinojenite

Sıçan ve farelerde gerçekleştirilen çalışmaların sonuçlarına göre, olanzapinin karsinojenik olmadığı sonucuna varılmıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz)

Mikrokristal selüloz

Krospovidon

Hidroksipropil selüloz

Magnezyum stearat

Polivinil alkol

Titanyum dioksit (E171)

Polietilen glikol 3000 Talk

17

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 84 film tablet içeren Al / Al folyo blister ve karton kutu ambalaj

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı :AdresiTel NoFaks No2128. RUHSAT NUMARASI

209/28

9. ILK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsatlandırma tarihi: 02.11.2006 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18
¹

²

³

⁴

⁵