Bageda 20 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BAGEDA 20 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film tablet etkin madde olarak 20 mg leflunomid içermektedir.

Yardımcı madde(ler):

Laktoz Monohidrat (inek sütü kaynaklı) 67 mg Laktoz Anhidrus (inek sütü kaynaklı)52,2 mg

Sodyum nişasta glikolat 15 mg

Gün batımı sarısı FCF (E110) 0,0036 mg

Tartrazin (E102) 0,028 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Açık sarı renkli, yuvarlak bikonveks her iki yüzü düz film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BAGEDA, aşağıdaki endikasyonlarda erişkin hastaların tedavisinde endikedir.

• Aktif romatoid artrit tedavisinde “hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç” (DMARD)olarak

• Aktif psöriyatik artrit

Hepatotoksik ya da hematotoksik DMARD'larla (örn. metotreksat) yapılan yakın tarihli veya eş zamanlı tedaviler ciddi yan etki riskinde artışla sonuçlanabilir; bu nedenle leflunomidtedavisine başlanırken yarar/risk oranı göz önüne alınarak dikkatle değerlendirilmelidir.

Bunun yanı sıra, BAGEDA'dan diğer bir DMARD'a geçerken ilacın organizmadan arınma (wash-out) prosedürünün izlenmemesi, bu değişiklikten uzun bir süre sonra dahi ciddi yanetki riskini arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

1 / 25

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu tedavi romatoid artrit ve psöriyatik artritin tedavisinde deneyimli uzmanlar tarafından başlanmalı ve izlenmelidir.

Alanin aminotransferaz (ALT) veya serum glutamopiruvat transferaz (SGPT) ile birlikte lökosit formülü ve trombosit sayımı da dahil olmak üzere tam kan sayımı aynı anda vesıklıkla kontrol edilmelidir.

• BAGEDA tedavisine başlamadan önce,

• Tedavinin ilk 6 ayı boyunca 2 haftada bir ve

• Daha sonra da 8 haftada bir (Bölüm 4.4.'e de bakınız).

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

• Romatoid artrit: BAGEDA tedavisine genellikle 3 gün süreyle günde bir kez 100 mg'lıkbir yükleme dozu ile başlanır. Yükleme dozunun kaldırılması advers olay riskini düşürebilir(bkz. Bölüm 5.1.).

Önerilen idame dozu, hastalığın şiddetine (aktivitesine) göre, günde bir kez 10 mg ila 20 mg leflunomiddir.

• Psöriyatik artrit: BAGEDA tedavisine 3 gün, günde 100 mg yükleme dozu ile başlanır.Önerilen idame dozu günde bir kez 20 mg leflunomiddir (bkz. Bölüm 5.1.).

Terapötik etki genel olarak 4 ila 6 hafta sonra başlar ve 4-6 aylık bir süreye kadar daha da artabilir.

Uygulama şekli:

BAGEDA tablet oral kullanım içindir. BAGEDA tabletler yeterli miktarda sıvı ile ve bütün olarak yutulmalıdır. Yemekle birlikte kullanım BAGEDA emilimini etkilemez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

ALT (SGPT), tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam kan sayımı ile aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.

Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg'dan 10 mg'a indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftalık olarak izlenmeli; eğer normalsınırların 2 katının üzerinde yükselmeler devam ederse veya normal limitin 3 kat üzerindeALT yükselmeleri mevcutsa, leflunomid kesilmeli ve arınma işlemleri başlatılmalıdır.

2 / 25

Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadar enzimlerin izlenmesi önerilmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen bir doz ayarlaması yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Leflunomid, jüvenil romatoid artritte (JRA) etkililiği ve güvenliliği gösterilmediği için, 18 yaş altındaki hastalarda önerilmez (bkz. Bölüm 5.1. ve 5.2.).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Leflunomide (özellikle daha önce geçirilmiş Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermalnekroliz, eritema multiforme), temel aktif metabolit teriflunomide ya da tabletlerdekiyardımcı maddelerden (bkz. Bölüm 6.1.) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanhastalar,

• Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar

• AIDS gibi ağır immün yetmezliği olan hastalar,

• Kemik iliği fonksiyonu belirgin biçimde bozulmuş olan ya da romatoid artrit veyapsöriyatik artrit dışındaki nedenlerle belirgin anemisi, lökopenisi, nötropenisi ya datrombositopenisi olan hastalar,

• Ciddi enfeksiyonları olan hastalar (bkz. Bölüm 4.4.),

• Bu hasta grubunda yeterli klinik deneyim bulunmadığından, orta dereceli ve ağır böbrekyetmezliği olan hastalar,

• Nefrotik sendromdaki gibi ağır hipoproteinemisi olan hastalar,

Hepatoksisite:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir.

Gebelik:

Gebe kadınlar ya da leflunomid ile tedavi sırasında ve sonrasında aktif metabolitin plazma düzeyleri 0,02 mg/l'nin üzerinde olduğu sürece güvenilir bir kontrasepsiyon yöntemiuygulamayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6.).Leflunomid ile tedaviye başlanmadan önce gebelik elimine edilmelidir (bkz. Bölüm 4.6.).

3 / 25

Emziren kadınlar (bkz. Bölüm 4.6.).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

• Leflunomidin aktif metaboliti A771726 genellikle 1 ila 4 hafta olan uzun bir yarılanmaömrüne sahiptir. Leflunomid tedavisi kesildikten sonra bile, ciddi istenmeyen etkileroluşabilir (örn. hepatotoksisite, hematotoksisite veya alerjik reaksiyonlar, aşağıya bakınız).Bu nedenle, böyle toksik etkiler oluşursa veya başka bir nedenle A771726'nın vücuttanhızla uzaklaştırılması gerekirse, arınma prosedürü uygulanmalıdır. Prosedür, klinik olarakgerekli olduğunda yinelenebilir.

• İsteyerek veya istemeden gerçekleşen gebelik durumunda yapılması gerekenler ve arınmaprosedürleri için bkz. Bölüm 4.6.'ya.

Karaciğer reaksiyonları

Leflunomid tedavisi sırasında, seyrek, ancak bazıları ölümle sonuçlanan ağır karaciğer hasarı olguları bildirilmiştir. Olguların çoğu tedavinin ilk 6 ayında görülmüştür. Buolgularda sıklıkla diğer hepatotoksik ilaç kullanımı da mevcuttur. Önerilere sıkıcauyulmasının esas olduğu belirtilmelidir.

ALT (SGPT), tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam kan sayımı ile aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.

Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg'dan 10 mg'a indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftalık olarak izlenmeli; eğernormal sınırların 2 katının üzerinde yükselmeler devam ederse veya normal limitin 3 katüzerinde ALT yükselmeleri mevcutsa, leflunomid kesilmeli ve arınma işlemleribaşlatılmalıdır. Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadarenzimlerin izlenmesi önerilmektedir.

Hepatotoksik veya hematotoksik DMARD'ların (örn. metotreksat) birlikte kullanımı önerilmez.

Potansiyel aditif hepatotoksik etkileri nedeniyle leflunomid tedavisi sırasında alkol kullanımından kaçınılmalıdır.

Leflunomidin aktif metaboliti, A771726, yüksek oranda proteinlere bağlandığı ve karaciğerde metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla vücuttan temizlendiği için, hipoproteinemisi olan

4 / 25

hastalarda A771726 plazma düzeylerinin artmış olması beklenmektedir. BAGEDA ciddi hipoproteinemisi olan veya karaciğer fonksiyonları azalmış hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3.).

Hematolojik reaksiyonlar

Leflunomid tedavisine başlamadan önce, ayrıca tedavinin ilk 6 ayında her 2 haftada bir, daha sonra 8 haftada bir olmak üzere ALT ile birlikte, lökosit formülü ve trombosit sayımını daiçeren tam kan tahlili yapılmalıdır.

Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalarda ve aynı zamanda azalmış kemik iliği fonksiyonu olanlarda veya kemik iliği baskılanması riski taşıyanlarda hematolojikbozukluk riski artmaktadır. Bu tip etkiler ortaya çıkarsa, A771726'nın plazma düzeylerinidüşürmek için bir arınma (aşağıya bakınız) gereklidir.

Pansitopeniyi de içeren ciddi hematolojik reaksiyon durumlarında, BAGEDA ve tedaviye eşlik eden herhangi bir miyelosüpresif ajan kullanımı kesilmeli ve leflunomid arınmaprosedürü başlatılmalıdır.

Diğer tedavilerle kombinasyon

Bugüne kadar leflunomidin romatolojik hastalıklarda kullanılan antimalaryal ilaçlarla (örn. klorokin ve hidroklorokin), intramusküler veya oral altın, D-penisilamin, azatiyoprin ve diğerTümör Nekrozis Faktör alfa-inhibitörleri dahil diğer immunosüpresif ajanlarla (metotreksatharicinde, bkz. Bölüm 4.5.) birlikte kullanımı ile ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Özellikleuzun süreli tedavilerde kombinasyon tedavisi ile bağlantılı riskler bilinmemektedir. Bu tiptedaviler aditif veya hatta sinerjistik toksisiteye neden olabileceğinden (örn. hepato- veyahematotoksisite), diğer bir DMARD (örn. metotreksat) ile kombinasyon önerilmez.

Leflunomid teriflunomidin ana ilacı olduğundan, teriflunomid ile leflunomidin eş zamanlı kullanımı önerilmez.

Diğer tedavilere geçiş

Leflunomid vücutta uzun süre kaldığı için, arınma prosedürlerini uygulamadan (aşağıya bakınız) diğer bir DMARD (örn. metotreksat) tedavisine geçiş, tedavi değiştirilmesininardından uzun bir süre geçmesine rağmen aditif risklerin ortaya çıkma olasılığını artırabilir(örn. kinetik etkileşim, organ toksisitesi).

Benzer şekilde, hepatotoksik veya hematotoksik tıbbi ürünlerle (örn. metotreksat) yakın

5 / 25

zamanda uygulanan medikal tedavi yan etkilerde artışla sonuçlanabilir. Bu nedenle, leflunomid tedavisine başlarken yarar/risk değerlendirilmesi dikkatle yapılmalı ve tedaviyegeçişin ilk fazlarında yakın monitorizasyon uygulanmalıdır.

Deri reaksiyonları

Ülseratif stomatit olgularında leflunomid uygulaması kesilmelidir.

Leflunomid kullanan hastalarda çok seyrek olarak Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ile eozinofili ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç reaksiyonları (DRESS)olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.3.). Böyle ağır reaksiyonlarla ilgili kuşku uyandıracakderi ve/veya mukoza reaksiyonları görülür görülmez BAGEDA ve diğer ilişkili ilaçlarkesilmeli ve hemen ilaç arınma prosedürü başlatılmalıdır. Böyle olgularda tam bir arındırmaesastır. Bu tipte olgularda leflunomid tedavisine tekrar başlanması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3.).

Leflunomid kullanımı ardından püstüler psöriyaz ve psöriyazda kötüleşme bildirilmiştir. Hastanın hastalığı ve öyküsü dikkate alınarak tedavinin kesilmesi düşünülebilir.

Enfeksiyonlar

İmmünosupresif ilaç -leflunomid gibi- tedavilerinin hastaların fırsatçı enfeksiyonları da içeren enfeksiyonlara daha duyarlı hale gelmesine yol açabileceği bilinmektedir. Bu nedenle,enfeksiyonlar daha şiddetli olabilir ve erken ve ciddi tedavi gerektirebilir. Ağır, kontroledilemeyen enfeksiyonlar oluşması durumunda, leflunomidin kesilmesi ve aşağıdatanımlandığı şekilde arınma uygulaması gerekebilir.

Diğer immünosupresifler arasından leflunomidi alan hastalarda seyrek olarak İlerleyici Çok Odaklı Lökoensefelopati (Progresif Multifokal Lökoensefelopati = PML) bildirilmiştir.

Tedaviye başlanmadan önce tüm hastalar lokal öneriler uyarınca aktif ve inaktif (“latent”) tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme tıbbi öykü, tüberküloz ile olasıtemas ve/veya akciğer x-ray, tüberkülin testi ve/veya interferon-gama salınım tayini gibiuygun taramaları içerebilir. Şiddetli hastalığı ya da immün yetmezliği olan hastalardatüberkülin testinin yanlış negatif sonuç verme riski unutulmamalıdır. Tüberkülozreaktivasyonu riski nedeniyle tüberkülin reaktivitesi bulunan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Solunum reaksiyonları

Leflunomid ile tedavide, nadir pulmoner hipertansiyon vakaları da dahil olmak üzere,

6 / 25

intersitisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8.). Ortaya çıkma riski, intersitisyel akciğer hastalığı öyküsü bulunan hastalarda daha yüksektir. İntersitisyel akciğer hastalığı,tedavi sırasında akut olarak gelişebilen ve potansiyel olarak ölümcül bir hastalıktır. Öksürükve nefes darlığı gibi pulmoner semptomların görülmesi tedaviye devam etmemek ve ileri biraraştırma yapmak için bir neden olabilir.

Periferik nöropati

Leflunomid alan hastalarda periferik nöropati vakaları bildirilmiştir. Leflunomid kesildikten sonra çoğu hasta iyileşmiştir ancak bazı hastalarda kalıcı semptomlar gözlenmiştir. Altmış yaşüzeri hastalarda kullanımı, nörotoksik ilaçlar ile birlikte kullanımı ve diyabet, periferiknöropati riskini artırabilir. Leflunomid alan hastalarda periferik nöropati gelişiyorsa, tedavininsona erdirilmesi ve ilaç arındırma prosedürünün uygulanması (bkz. Bölüm 4.4.)düşünülmelidir.

Kolit

Leflunomid ile tedavi edilen hastalarda mikroskobik kolit dahil olmak üzere kolit bildirilmiştir. Leflunomid tedavisi sırasında açıklanamayan kronik diyaresi olan hastalardauygun tanı prosedürleri uygulanmalıdır.

Kan basıncı

Leflunomid tedavisine başlanmadan önce ve başladıktan sonra da düzenli olarak kan basıncı kontrol edilmelidir.

Üreme (Erkekler için öneriler)

Erkek hastalar, erkek-aracılı fetal toksisiteden haberdar olmalıdır. Leflunomid tedavisi sırasında güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanımı garanti edilmelidir.

Erkeğe bağlı fetal toksisite riskinin artmasına ilişkin spesifik veriler bulunmamaktadır. Bu spesifik riski değerlendirmek üzere hayvan araştırmaları yapılmamıştır. Olası herhangi birriski en aza indirgemek için, çocuk sahibi olmak isteyen erkekler leflunomid kullanımınınkesilmesi ve 11 gün boyunca günde 3 kez 8 g kolestiramin veya günde 4 kez 50 g aktif kömürkullanılması gerektiğini dikkate almalıdırlar.

Her iki durumda da A771726 plazma konsantrasyonu ilk kez olmak üzere ölçülmelidir. Ardından, en az 14 günlük aradan sonra A771726 plazma konsantrasyonu ölçümüyinelenmelidir. Eğer her iki plazma konsantrasyonu da 0,02 mg/l'nin altında ise, en az 3 aylıkbir bekleme süresinden sonra fetal toksisite riski çok düşüktür.

7 / 25

Arınma prosedürü

Günde 3 kez 8 g kolestiramin verilir. Alternatif olarak, günde 4 kez 50 g aktif kömür verilebilir. Tam bir arınma süresi sıklıkla 11 gündür. Bu süre klinik veya laboratuvardeğişkenlerine göre modifiye edilebilir.

Her bir BAGEDA film tablet 1,19 mg sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

İyonize kalsiyum düzeylerinin sonuçlarıyla etkileşim

Leflunomid ve/veya teriflunomid (leflunomidin aktif metaboliti) ile tedavi sırasında iyonize kalsiyum düzeyi ölçümleri, kullanılan iyonize kalsiyum analiz cihazının türüne (örn. kan gazanalizörü) bağlı olarak hatalı bir şekilde düşük değerler gösterebilir. Bu nedenle, leflunomidveya teriflunomid tedavisi gören hastalarda gözlenen düşük iyonize kalsiyum seviyelerinindoğruluğu sorgulanmalıdır. Şüpheli ölçümlerin olması durumunda, toplam albümine göreayarlanan serum kalsiyum konsantrasyonunun tespit edilmesi önerilmektedir.

Gün batımı sarısı FCF

BAGEDA her dozunda 0,0036 mg gün batımı sarısı içerir. Gün batımı sarısı alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

Tartrazin

BAGEDA her dozunda 0,028 mg tartrazin içerir. Tartrazin alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

Laktoz

BAGEDA laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

Leflunomid, hepatotoksik veya hematotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında veya hepatotoksik ilaçların kullanılmasından sonra bir arınma dönemi olmadan, leflunomid iletedaviye başlandığında, yan etkiler artabilir (diğer tedavilerle birlikte kullanım konusundabilgi için bkz. Bölüm 4.4.). Bu nedenle, başka bir ilaca geçişten sonra başlangıç fazında

8 / 25

karaciğer ve hematolojik parametrelerin sıkı takip edilmesi önerilmektedir.

Metotreksat

Leflunomid (10-20 mg/gün) ile birlikte metotreksat (10-25 mg /hafta) kullanılan küçük ölçekli bir çalışmada (n=30) 30 hastanın 5'inde karaciğer enzimlerinde 2-3 kat artışgörülmüştür. 2 hastada ilaçların her ikisine de devam ederken, 3 hastada leflunomidtedavisinin kesilmesinden sonra, tüm karaciğer enzim yükselmeleri normale dönmüştür. Diğer5 hastada karaciğer enzimlerinde 3 katın üzerinde yükselme görülmüş, yükselme görülen buhastaların da 2'si her iki ilaç tedavisine devam ederken, 3'ü ise leflunomid tedavisininkesilmesini takiben düzelmiştir.

Romatoid artritli hastalarda leflunomid (10-20 mg/gün) ve metotreksat (10-25 mg/hafta) arasında farmakokinetik bir etkileşim gösterilememiştir.

Aşı uygulaması

Leflunomid tedavisi sırasında uygulanan aşıların etkililiği ve güvenliği ile ilgili klinik veri mevcut değildir. Ancak canlı atenüe aşılar önerilmemektedir. Leflunomid tedavisininkesilmesinin ardından canlı atenüe aşı uygulaması planlandığında, leflunomidin uzunyarılanma ömrü dikkate alınmalıdır.

Varfarin ve diğer kumadin antikoagülanlar

Leflunomid ve varfarin eşzamanlı kullanıldığında protrombin zamanı uzamasına ilişkin bildirimler bulunmaktadır. Varfarin ile farmakodinamik bir etkileşim bir klinik farmakolojiçalışmasında A771726 ile gözlenmiştir (aşağı bakınız). Bu nedenle varfarin ile eşzamanlıkullanımda hastanın ve INR değerinin yakından izlenmesi önerilir.

NSAll/ Kortikosteroidler

Hastalar önceden nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ) ve/veya kortikosteroid ilaçlar kullanıyorlarsa, bu ilaçlara leflunomid tedavisine başlandıktan sonra da devam edilebilir.

Diğer ilaçların leflunomide etkisi:

Kolestiramin veya aktif kömür

Plazma A771726 (leflunomidin aktif metaboliti; bkz. Bölüm 5.) konsantrasyonunda hızlı ve belirgin bir düşüşe neden olduğu için, leflunomid alan hastaların kolestiramin veya aktifkömür tozuyla tedavi edilmemesi önerilir. Bu etkileşmenin mekanizmasının A771726'nınenterohepatik döngüsünün engellenmesi ve/veya gastrointestinal diyaliz (tekrarlanan dozlarla

9 / 25

aktif kömür uygulaması) mekanizması yolu ile olduğu düşünülmektedir.

CYP 450 inhibitörleri ve indükleyicileri

İnsan karaciğer mikrozomlarında yürütülen

in vitroin vivo

etkileşim çalışması A771726 maruziyeti üzerinde anlamlı bir etkiolmadığını göstermiştir. Çoklu doz rifampisin alan deneklere (non-spesifik sitokrom P450indükleyicisi) tedaviye ek olarak tek doz leflunomid uygulanmasının ardından EAA (eğrialtında kalan alan) belirgin olarak değişmezken, A771726'nın doruk düzeyleri yaklaşık %40oranında artmıştır. Bu etkinin mekanizması belli değildir.

Leflunomidin diğer ilaçlar üzerine etkisi:

Oral kontraseptifler

Leflunomidin 30 pg etinilestradiol içeren trifazik oral kontraseptif ilaçlarla birlikte kullanıldığı sağlıklı kadın gönüllülerde gerçekleştirilen bir çalışmada, ilaçların kontraseptifaktivitesinde bir azalma olmamış ve A771726 farmakokinetikleri beklenen aralıktabulunmuştur. Oral kontraseptiflerle bir farmakokinetik etkileşim A771726 ile gözlenmiştir(aşağı bakınız).

Aşağıdaki farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşim çalışmaları A771726 (leflunomidin temel aktif metaboliti) ile yürütülmüştür. Önerilen dozlarda leflunomid için benzer ilaç-ilaçetkileşimleri dışlanamayacağından leflunomid ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki çalışmasonuçları ve öneriler dikkate alınmalıdır:

Repaglinid (CYP2C8 substratı) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından repaglinid ortalama Cmaks ve EAA değerlerinde (sırasıyla 1,7 ve 2,4 kat) artış olmuştur; A771726 metabolitinin

in vivo

CYP2C8 inhibitörü olduğunugöstermiştir. Bu nedenle repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ya da rosiglitazon gibi CYP2C8ile metabolize edilen ilaçlarla eşzamanlı kullanımda ilaçların yüksek maruziyetiolabileceğinden hastaların izlenmesi önerilir.

Kafein (CYP1A2 substratı) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu kafeinin (CYP1A2 substratı) ortalama Cmaks ve EAA değerlerini

10 / 25

sırasıyla %18 ve %55 azaltmıştır; A771726 metabolitinin

in vivo

CYP1A2 indükleyicisi olduğunu göstermiştir. Bu nedenle CYP1A2 ile metabolize olan ilaçlar (duloksetin, alosetron,teofilin ve tizanidin gibi) eşzamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Bu ilaçların etkililiğiazalabilir.

Organik anyon taşıyıcılar 3 (OAT3) substratları üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından sefaklorun ortalama Cmaks ve EAA değerlerinde artış (sırasıyla 1,43 ve 1,54 kat) olmuştur; A771726 metabolitinin

in vivo

OAT3 inhibitörüolduğunu göstermiştir. Bu nedenle sefaklor, benzilpenisilin, siprofloksasin, indometazin,ketoprofen, furosemid, simetidin, metotreksat, zidovudin gibi OAT3 substratları ile eşzamanlıkullanımda dikkatli olunması önerilir.

BCRP (meme kanseri direnç proteini) ve/veya organik anyon taşıyıcı polipeptid B1 ve B3 (OATP1B1/B3) substratları üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından rosuvastatinin ortalama Cmaks ve EAA değerlerinde (sırasıyla 2,65 ve 2,51 kat) artış olmuştur. Bununla birlikte bu artışın plazma rosuvastatinmaruziyetinin HMG-CoA redüktaz aktivitesi üzerinde bir etkisi gözlenmemiştir. Birliktekullanıldıklarında rosuvastatin dozu günde bir kez 10 mg üzerine çıkmamalıdır. Diğer BCRPsubstraları (örn. metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubisin, doksorubisin) ve özellikleHMG-CoA redüktaz inhibitörleri olmak üzere OATP ailesi substratları (örn. simvastatin,atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampisin) için eşzamanlıuygulamada dikkatli olunmalıdır. Hastalar ilaçların aşırı maruziyetine ilişkin semptom vebelirtiler açısından yakından izlenmeli ve ilaç dozlarının düşürülmesi düşünülmelidir.

Oral kontraseptifler (0,03 mg etinilöstradiol ve 0,15 mg levonorgestrel) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından ortalama etinilöstradiol Cmaks ve EAA0-24 (sırasıyla 1,58ve 1,54 kat) ve levonorgestrel Cmaks ve EAA0-24 (sırasıyla 1,33 ve 1,41 kat) değerlerinde artışolmuştur. Bu etkileşimin oral kontraseptiflerin etkinliğini olumsuz etkilemesi beklenmemeklebirlikte, oral kontraseptif tedavi tipine dikkat edilmelidir.

Varfarin (CYP2C9 substratı) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu S-varfarin farmakokinetiğini etkilememiştir; A771726 CYP2C9 enziminin inhibitörü ya da indükleyicisi değildir. Bununla birlikte A771726 varfarin ileeşzamanlı kullanıldığında uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) doruk değerinde %25azalma gözlenmiştir. Bu nedenle eşzamanlı varfarin kullanımında INR ve hastanın yakındanizlenmesi önerilir.

11 / 25

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedavide 2 yıl sonrasına kadar (aşağıda “bekleme dönemi”ne bakınız) veya tedavi sonrasında 11 güne kadar etkili doğumkontrol yöntemleri uygulamalıdırlar (aşağıda kısaltılmış “arınma prosedürü”ne bakınız).

Gebelik dönemi

Gebelik sırasında leflunomidin aktif metaboliti A771726'nın uygulanmasının ciddi doğum defektlerine neden olabileceğinden şüphelenilmiştir. BAGEDA gebelikte kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3.).

Hastalara adetlerinin başlama döneminde gecikme veya gebelikten kuşkulanılacak herhangi bir durum olduğunda gebelik testi uygulanması için hekimlerini acilen bilgilendirmeleriönerilmeli ve eğer test pozitif ise hasta ve hekim gebelik risklerini tartışmalıdır. Adetingecikmesi halinde leflunomidin fetüsü etkileme riskinin, aktif metabolitin kan düzeylerinin,aşağıda tarif edilen ilaç eliminasyon prosedürü yoluyla hızla düşürülerek azaltılmasımümkündür.

Yapılan küçük bir prospektif çalışmada (n= 64) leflunomid almakta iken planlamadan gebe kalıp konsepsiyon sonrası en çok 3 hafta süre ile ilaç almış ve ardından ilaç arındırmaprosedürü uygulanmış kadınlardaki majör yapısal bozuklukların genel oranında (%5,4)karşılaştırma gruplarına göre (hastalığa göre eşleştirme yapılan grupta %4,2 [n= 108] vesağlıklı gebe kadınlarda %4,2 [n= 78] herhangi bir anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,13).

Leflunomid tedavisi almakta olan ve gebe kalmak isteyen kadınlar için, fetüsün A771726'nın toksik konsantrasyonlarına maruz kalmamasını garanti etmek amacıyla aşağıdakiprosedürlerden biri uygulanması önerilebilir (hedef konsantrasyon <0,02 mg/l):

Bekleme Dönemi

A771726 plazma düzeylerinin uzun süre 0,02 mg/l'nin üzerinde olması beklenebilir. Leflunomid tedavisi kesildikten sonra konsantrasyonun 0,02 mg/l'nin altına düşmesi yaklaşık2 yıl alabilir.

İlk A771726 plazma konsantrasyonu ölçümü iki yıllık bekleme döneminden sonra yapılır.

12 / 25

Daha sonra, en az 14 gün sonra A771726 plazma konsantrasyonu yeniden ölçülmelidir. Eğer her iki plazma konsantrasyonu da 0,02 mg/l'nin altında ise teratojenik risk beklenmez.

Örnek testlerle ilgili daha ileri bilgi için Ruhsat Sahibi ile iletişime geçiniz (bkz. Bölüm 7.).

Arınma Prosedürü

Leflunomid tedavisi kesildikten sonra:

• On bir gün boyunca, günde 3 kez 8 g kolestiramin uygulanır.

• Alternatif olarak, 11 gün boyunca günde 4 kez 50 g aktif kömür verilir.

Ancak, arınma prosedürlerinden herhangi birinin uygulanmasından sonra, en az 14 gün arayla 2 kez doğrulama testi yapılmalı ve plazma konsantrasyonunun ilk kez 0,02 mg/l'nin altınadüşmesinden sonra 1,5 ay beklenmelidir.

Doğurganlık potansiyeline sahip kadınlara, gebe kalmadan önce, tedavinin kesilmesini takiben 2 yıl beklemeleri gerektiği anlatılmalıdır. Eğer güvenilir bir doğum kontrol yöntemiuygulanarak 2 yıl beklenmesi pratik bulunmazsa, profilaktik olarak arınma prosedürü önerilir.

Hem kolestiramin, hem de aktif kömür tozu, östrojen ve progesteron emilimini bozabileceğinden, arınma prosedürü sırasında oral kontraseptifler doğum kontrolünü garantietmez. Başka bir doğum kontrol yöntemi önerilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hayvan çalışmalarında leflunomidin ve metabolitlerinin süte geçtiği gösterilmiştir. Bu nedenle, BAGEDA emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda gerçekleştirilen fertilite çalışmalarının sonuçları erkek ve dişi fertilitesi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir, ancak4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi gibi yan etkiler hastanın konsantrasyonunu ve uygun şekilde tepki vermesini bozabilir. Böyle durumlarda hastalar otomobil ve makine kullanmaktan kaçınmalıdırlar.

13 / 25

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Leflunomid ile en sık olarak bildirilen yaygın advers etkiler: kan basıncında hafif artış, lökopeni, parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi, diyare, bulantı, kusma, oral mukozal bozukluklar(örn. aftöz stomatit, ağızda ülserasyon), karın ağrısı, saç dökülmesinin artması, egzema,döküntü (makülo-papüler döküntüler dahil), kaşıntı, cilt kuruluğu, tenosinovit, kreatinfosfokinazda (CPK) artış, anoreksi, kilo kaybı (sıklıkla önemsiz derecede), asteni, hafif alerjikreaksiyonlar ve karaciğer parametrelerinde yükselme (transaminaz (özellikle ALT), dahaseyrek olarak gamma-GT, alkalen fosfataz, bilirubin).

Beklenen sıklıkların sınıflaması:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 - <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 - <1/100); seyrek (>1/10.000-<1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerden

öngörülemeyen).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Seyrek: Öldürücü olabilen sepsisi de içeren ciddi enfeksiyonlar.

İmmünosupresif etki potansiyeli olan diğer ajanlar gibi, leflunomid de, fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere, enfeksiyonlara duyarlılığı artırabilir (bkz. Bölüm 4.4.). O halde, genelenfeksiyon insidansı artabilir (özellikle rinit, bronşit ve pnömoni).

İyi huylu, kötü huylu ve sınıflanamayan neoplazmalar (kist ve polipler dahil)

Bilinmiyor: Bazı immünosupresif ajanların kullanımı ile malignite riski, özellikle lenfoproliferatif bozukluklar artmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni (lökositler >2 x 10⁹/l).

Yaygın olmayan: Anemi, hafif trombositopeni (trombosit <100 x 10⁹/l).

Seyrek: Pansitopeni (olasılıkla antiproliferatif mekanizmalar aracılığıyla), lökopeni (lökosit <2 x 10⁹/l), eozinofili.

Çok seyrek: Agranülositoz.

Potansiyel miyelotoksik ajanların yakın geçmişte, eş zamanlı veya ardışık kullanımı artmış hematolojik etki riski ile ilişkili olabilir.

14 / 25

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hafif alerjik reaksiyonlar.

Çok seyrek: Ciddi anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, kutanöz nekrotizan vasküliti de içeren vaskülit.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: CPK artışı.
Yaygın olmayan: Hipokalemi, hiperlipidemi, hipofosfatemi.
Seyrek: LDH artışı.

Bilinmiyor: Hipoürisemi.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Parestezi, baş ağrısı, sersemlik, periferik nöropati.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kan basıncında hafif yükselme.

Seyrek: Kan basıncında ciddi yükselme.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Fatal olabilen intersitisyel akciğer hastalıkları (intersitisyel pnömonit dahil). Bilinmiyor: Pulmoner hipertansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Lenfatik kolit gibi mikroskobik koliti de içeren kolit, kollajenöz kolit, diyare, bulantı, kusma, oral mukoza bozuklukları (örn. Aftöz stomatit, ağız ülserasyonları), abdominal ağrı.Yaygın olmayan: Tat bozuklukları.

Çok seyrek: Pankreatit.

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme (transaminazlar [özellikle ALT], daha az sıklıkla gamma-GT, alkalen fosfataz, bilüribin).
Seyrek: Hepatit, sarılık/kolestaz.

Çok seyrek: Öldürücü olabilen akut karaciğer nekrozu ve karaciğer yetersizliği gibi ciddi hepatik hasar.

15 / 25

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Saç dökülmesinde artma, egzema, döküntü (makulopapüler döküntüyü de içeren), kaşıntı, kuru cilt.
Yaygın olmayan: Ürtiker.

Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme. Bilinmiyor: Kütanöz lupus eritematozus, püstüler psöriyazis, psöriyazda kötüleşme veeozinofili ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç reaksiyonu (DRESS).

Kas-iskelet sistemi, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Tenosinovit.

Yaygın olmayan: Tendon rüptürü.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetersizliği.

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Bilinmiyor: Sperm konsantrasyonu, toplam sperm sayısı ve hızlı progresif hareketlilikte marjinal (geri dönüşümlü) azalma.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Anoreksi, kilo kaybı (genellikle belirsiz), asteni.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr [email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Önerilen günlük dozun beş katına varan günlük dozlarda leflunomid alan hastalarda kronik doz aşımı bildirimleri ve erişkin veya çocuklarda akut doz aşımı bildirimleri yapılmıştır. Dozaşımı olgu bildirimlerinin büyük çoğunluğunda herhangi bir advers olay bildirilmemiştir.Advers olaylar leflunomidin güvenilirlik profili ile tutarlılık göstermiştir; en sık gözlenen

16 / 25

advers olaylar abdominal ağrı, bulantı, diyare, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme, anemi, lökopeni, kaşıntı ve döküntü olmuştur.

Tedavi

İlgili doz aşımı veya toksisite durumunda eliminasyonu hızlandırmak için, kolestiramin veya aktif kömür verilmesi önerilir. Üç sağlıklı gönüllüye 24 saat süreyle oral yoldan günde üç kez8 g dozda verilen kolestiramin, A771726 plazma düzeylerini 24 saatte yaklaşık %40 ve 48saatte %49-65 oranında azaltmıştır.

Oral yolla ya da nazogastrik tüp ile (24 saat süre ile her 6 saatte bir 50 g) verilen aktif kömürün (süspansiyon haline getirilmiş toz), aktif metabolit A771726'yı 24 saatte %37 ve48 saatte %48 azalttığı gösterilmiştir.

Bu işlemler, klinik olarak gerekirse tekrarlanabilir.

Hem hemodiyaliz hem de KAPD (kronik ambulatuvar periton diyalizi) ile yapılan araştırmalar, leflunomidin primer metaboliti olan A771726'nın diyalize edilemediğinigöstermektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immünosupresif ilaçlar.

ATC kodu: L04AA13

İnsan farmakolojisi

Leflunomid, antiproliferatif özellikleri olan, hastalığı modifiye edici bir antiromatizmal ilaçtır. Hayvan farmakolojisi

Leflunomid, hayvan artrit ve diğer otoimmün hastalık transplantasyon modellerinde temel olarak sensitizasyon fazı sırasında verildiğinde etkilidir. Leflunomidinimmünomodülatuvar/immünosupresif özellikleri vardır, bir antiproliferatif ajan şeklinde etkigösterir ve antienflamatuvar özellikler gösterir. Leflunomid hayvan otoimmün hastalıkmodellerinde en iyi etkiyi hastalık ilerlemesinin erken fazında kullanıldığında gösterir.Leflunomid,

in vivoin vitro

olarak aktiftir ve terapötik etkiden sorumlu olduğudüşünülmektedir.

17 / 25

Etki mekanizması

Leflunomidin aktif metaboliti olan A771726, insan dihidroorotat dehidrogenaz (DHODH) enzimini inhibe eder ve antiproliferatif etki gösterir.

Klinik etkililik ve güvenlilik Romatoid artrit

Leflunomidin romatoid artrit tedavisindeki etkililiği 4 kontrollü çalışma (1 faz II ve 3 faz III) ile gösterilmiştir. Faz II çalışmada (YU203) aktif romatoid artriti olan 402 hasta plasebo(n=102), leflunomid 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) ya da 25 mg/gün (n=104) tedavilerinerandomize edilmiştir. Tedavi süresi 6 ay olmuştur.

Faz III çalışmalarına katılan tüm leflunomid hastaları başlangıç dozu olarak 3 gün boyunca 100 mg dozu almıştır.

MN301 çalışmasında aktif romatoid artriti olan 358 hasta 20 mg/gün leflunomid (n=133), 2 g/gün sülfasalazin (n=133) ya da plasebo (n=92) tedavilerine randomize edilmiştir. Tedavisüresi 6 ay olmuştur.

MN303 çalışması, MN301 çalışmasının plasebo kolu olmaksızın opsiyonel 6 aylık kör sürdürülmesi olup 12 aylık leflunomid ve sülfasalazin tedavilerini karşılaştırmıştır.

MN302 çalışmasında aktif romatoid artriti olan 999 hasta 20 mg/gün leflunomid (n=501) ya da 7,5 mg/hafta dozla başlanıp 15 mg/hafta doza çıkılan metotreksat (n=498) tedavilerinerandomize edilmiştir. Folat desteği opsiyonel olup yalnızca hastaların %10'nu kullanmıştır.Tedavi süresi 12 ay olmuştur.

US301 çalışmasında aktif romatoid artriti olan 482 hasta 20 mg/gün leflunomid (n=182), 7,5 mg/hafta dozla başlanıp 15 mg/hafta doza çıkılan metotreksat (n=182) ya da plasebo (n=118)tedavilerine randomize edilmiştir. Hastalar günde iki kez 1 mg folat almıştır. Tedavi süresi 12ay olmuştur.

3 plasebo kontrollü çalışmada günde en az 10 mg leflunomid (YU203 çalışmasında 10 - 25 mg; MN301 ve US301 çalışmalarında 20 mg) romatoid artrit belirti ve semptomlarınıazaltmada plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün bulunmuştur. ACR(Amerikan Romatoloji Koleji) yanıt oranları YU203 çalışmasında plasebo ile %27,7, 5 mgiçin %31,9, 10 mg için %50,5 ve 25 mg için %54,5 olmuştur. Faz III çalışmalarında ACRyanıt oranları leflunomid 20 mg/gün için %54,6 ve plasebo için %28,6 (çalışma MN301)bulunmuştur. Bu oranlar US301 çalışmasında sırasıyla %49,4 ve %26,3 olmuştur. Oniki aylıkaktif tedavi sonrasında ACR yanıt oranı leflunomid hastalarında %52,3 (MN301/303

18 / 25

çalışmaları), %50,5 (MN302 çalışması) ve %49,4 (US301 çalışması) bulunmuştur; bu oran sülfasalazin hastalarında %53,8 (MN301/303 çalışmaları), metotreksat hastalarında %64,8(MN302 çalışması) ve %43,9 (US301 çalışması) olmuştur. MN302 çalışmasında leflunomidmetotreksattan anlamlı olarak daha az etkili bulunmuştur.

Bununla birlikte US301 çalışmasında leflunomid ve metotreksat arasında primer etkililik parametreleri açısından anlamlı fark gözlenmemiştir. Leflunomid ve sülfasalazin arasında farkgözlenmemiştir (MN301 çalışması). Leflunomid tedavisi etkisi 1 ayda gözlenmiş ve 3-6 aydastabil hale gelerek tedavi boyunca sürmüştür.

Randomize, çift kör, paralel grup benzer etkililik çalışması leflunomidin iki farklı idame günlük dozunun (10 mg ve 20 mg) rölatif etkililiğini karşılaştırmıştır. Sonuçlardan 20 mgidame dozunun etkililik ve 10 mg idame dozun güvenlilik açısından üstün olduğu sonucunavarılabilir.

Pediyatrik popülasyon

Leflunomid, çok merkezli, randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada poliartiküler tutulumlu jüvenil romatoid artritli 94 hastada (her kolda 47 hasta) çalışılmıştır. Başlangıçtipinden bağımsız olarak aktif poliartiküler tutulumlu JRA hastaları 3-17 yaş arasında olupdaha önce metotreksat ya da leflunomid kullanmamıştır. Bu çalışmada leflunomidin yüklemeve idame dozu vücut ağırlığına göre üç kategoriye ayrılmıştır: <20 kg, 20-40 kg ve >40 kg.Onaltı haftalık tedavinin ardından yanıt oranlarındaki fark istatistiksel olarak anlamlı derecedemetotreksat lehine olmuştur [(JRA iyileşme tanımı (DOI) >%30, (p=0.02)]. Yanıt verenlerde,bu yanıt 48 hafta boyunca korunmuştur (Bkz. Bölüm 4.2).Leflunomid ve metotreksatın adversolay paternleri benzer görünmektedir, fakat daha hafif hastalarda kullanılan doz nispeten dahadüşük maruziyetle sonuçlanmaktadır (Bkz. Bölüm 5.2). Bu veriler etkili ve güvenli dozönerilmesi için yeterli değildir.

Psöriyatik artrit

Leflunomidin etkililiği, kontrollü, randomize, çift kör bir çalışmada (3L01), psöriyatik artritli, 20 mg/gün doz ile tedavi edilen 188 hastada gösterilmiştir. Tedavi süresi 6 aydır.

Leflunomid 20 mg/gün, psöriyatik artritli hastalarda, artrit belirtilerini azaltmada plaseboya kıyasla anlamlı derecede üstün bulunmuştur: PsARC (Psöriyatik Artrit tedavisi YanıtKriterleri) yanıt oranı 6 ayda leflunomid grubunda %59 ve plasebo grubunda %29,7 olmuştur(p<0,0001). Leflunomidin fonksiyonları iyileştirme ve cilt lezyonlarını azaltma etkisi ortaderecede bulunmuştur.

19 / 25

Pazarlama Sonrası Çalışmalar

Randomize bir çalışmada, başlangıçtaki üç günlük çift kör dönemde, iki paralel grupta ya 20 mg ya da 100 mg leflunomid alan, DMARD tedavisi geçmişi olmayan erken romatoid artritlihastalarda (n= 121) klinik etkililik yanıt oranı değerlendirilmiştir. Başlangıç periyodunuizleyen 3 aylık açık etiketli idame periyodunda her iki grup da günlük 20 mg leflunomidkullanmıştır. Yükleme dozu rejiminin kullanıldığı popülasyonda genel yararda artışgözlenmemiştir. Her iki tedavi grubundan elde edilen güvenlik verileri, leflunomidin bilinengüvenlik profili ile uyumludur; fakat gastrointestinal advers olay ve karaciğer enzim artışıinsidansı, 100 mg'lık leflunomid yükleme dozu alan hastalarda daha yüksek olma eğiliminesahiptir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Leflunomid bağsak duvarında ve karaciğerde ilk geçiş metabolizmasıyla (halka açılması) hızla aktif metaboliti olan A771726'ya dönüşür. Üç sağlıklı gönüllüde radyo-işaretli¹⁴C-leflunomid ile yapılan bir çalışmada plazma, idrar ya da feçeste değişmemiş leflunomidsaptanamamıştır. Bununla birlikte, başka çalışmalarda plazmada ng/ml plazma düzeylerindeolmak üzere değişmemiş leflunomid düzeyleri seyrek olarak saptanmıştır. Plazmada saptanantek radyo-işaretli metabolit A771726 olmuştur. Bu metabolit, esas olarak BAGEDA'nın bütün

in vivo

aktivitesinden sorumludur.

Emilim

¹⁴C araştırmasından elde edilen atılım verileri, dozun yaklaşık olarak en az %82-95'inin absorbe edildiğini göstermiştir. A771726'nın doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşması içingeçen süre çok değişkendir; doruk plazma düzeyleri, tek uygulamadan sonra 1 saat ile 24 saatarasında elde edilir. Leflunomid, tokluk ve açlık durumlarındaki absorbsiyon derecesikarşılaştırılabilir düzeyde olduğundan yemeklerle birlikte alınabilir. A771726'nın çok uzunyarılanma ömrüne (yaklaşık 2 hafta) bağlı olarak, A771726'nın sabit durum düzeylerine hızlaulaşılmasını kolaylaştırmak amacıyla klinik araştırmalarda 3 gün süreyle 100 mg'lık biryükleme dozu kullanılmıştır. Yükleme dozu uygulanmaksızın sabit durum plazmakonsantrasyonlarının elde edilmesinin yaklaşık 2 aylık dozajı gerektireceği tahminedilmektedir. 20 mg/günlük doz düzeyinde sabit durumdaki ortalama plazma A771726konsantrasyonu yaklaşık 35 gg/ml'dir. Sabit durumda plazma düzeyleri tek doza kıyaslayaklaşık 33-35 kat daha fazla birikir.

20 / 25

Dağılım

İnsan plazmasında A771726 yüksek oranda proteine (albümin) bağlanır. A771726'nın bağlanmamış fraksiyonu yaklaşık %0,62'dir. Terapötik konsantrasyon sınırında A771726'nınbağlanması doğrusaldır. A771726 bağlanmasının romatoid artriti ya da kronik böbrekyetmezliği olan hastaların plazmasında hafifçe azaldığı ve daha değişken olduğu görülmüştür.A771726'nın büyük oranda proteine bağlanması diğer yüksek oranda bağlanan ilaçlarınyerine geçmesine yol açabilmektedir. Bununla birlikte, klinik olarak anlamlıkonsantrasyonlarda varfarin ile yapılan

in vitro

plazma proteine bağlanma etkileşimaraştırmalarında bir etkileşim gösterilmemiştir. Benzer araştırmalarda, ibuprofen vediklofenakın A771726'nın yerine geçemediği gösterilmiştir. Buna karşın, tolbutamidvarlığında A771726'nın bağlanmamış fraksiyonu 2-3 kat artmıştır. A771726, ibuprofen,diklofenak ve tolbutamidin yerine geçmiştir; ancak bu ilaçların bağlanmamış fraksiyonuyalnızca %10-50 oranında artmıştır. Bu etkilerin klinik açıdan bir anlamı olduğugösterilmemiştir. A771726'nın yüksek proteine bağlanma oranına bağlı olarak görünürdağılım hacmi düşüktür (yaklaşık 11 litre). Eritrositlerde tercihli bir uptake bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon

Leflunomid, bir primer (A771726) ve TFMA (4-trifluorometilanilin) dahil olmak üzere birçok minör metabolite metabolize olur. Leflunomidin A771726'ya metabolik biyotransformasyonuve bunu izleyen A771726 metabolizması tek bir enzimle kontrol edilmemektedir vemikrozomal ve sitozolik hücresel fraksiyonlarda oluştuğu gösterilmiştir. Simetidin(non-spesifik sitokrom P450 inhibitörü) ve rifampisin (non-spesifik sitokrom P450indükleyicisi) ile yapılan etkileşim araştırmaları

in vivo

CYP enzimlerinin leflunomidmetabolizmasıyla yalnız küçük bir oranda ilişkili olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon

A771726'nın eliminasyonu yavaş ve sanal klerensin yaklaşık 31 ml/saat olmasıyla karakterizedir. Hastalardaki eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 haftadır. Radyoaktifişaretli leflunomid dozunun uygulanmasından sonra, radyoaktivite muhtemelen safraeliminasyonuyla feçes ve idrarla eşit olarak atılmıştır. A771726'nın, tek bir uygulamadan 36gün sonra idrar ve feçeste hala saptanabildiği görülmüştür. Başlıca üriner metabolitler,leflunomid türevi olan glukuronat ürünleri (temel olarak 0-24 saatlik örneklerde) veA771726'nın bir oksanilik asit türevidir. Başlıca fekal bileşen A771726'dır.

İnsanlarda, oral süspansiyon formunda aktif kömür tozu ya da kolestiramin uygulamasının, A771726 eliminasyon hızında hızlı ve anlamlı bir artışa ve plazma konsantrasyonlarında

21 / 25

düşüşe yol açtığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.9.). Bunun bir gastrointestinal diyaliz mekanizmasıyla ve/veya enterohepatik döngünün engellenmesiyle sağlandığıdüşünülmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Romatoid artriti olan hastalardaki çoklu doz araştırmalarında, A771726'nın farmakokinetik parametreleri 5-25 mg'lık doz aralığında doğrusaldır. Bu araştırmalarda, klinik etkiA771726'nın plazma konsantrasyonu ve günlük leflunomid dozuyla yakın ilişkilibulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

3 hemodiyaliz hastasına ve 3 sürekli ayaktan periton diyalizi (SAPD) uygulanan hastaya 100 mg'lık tek bir oral leflunomid dozu verilmiştir. SAPD deneklerinde A771726farmakokinetiğinin sağlıklı gönüllülerdekine benzer olduğu görülmüştür. Hemodiyalizdeneklerinde A771726'nın eliminasyonunun daha hızlı olduğu gözlenmiştir, ancak bu, ilacındiyalizata itrahından dolayı değildir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer bozukluğu olan hastalardaki tedaviye ilişkin veri bulunmamaktadır. Aktif metabolit A771726 büyük oranda proteine bağlanmakta ve klerensi hepatik metabolizma ve biliyersekresyon yoluyla gerçekleşmektedir. Bu prosesler karaciğer disfonksiyonundan etkilenebilir.

Pediyatrik popülasyon

Oral leflunomid alımından sonra A771726'nın farmakokinetiği, poliartiküler tutulumlu JRA olan 3 ila 17 yaş arasındaki 73 pediyatrik hastada araştırılmıştır. Bu araştırmaların popülasyonfarmakokinetiği analizi sonuçları, vücut ağırlığı <40 kg olan pediyatrik hastalarda, erişkinromatoid artritli hastalara kıyasla A771726'ya daha düşük sistemik maruziyet (Css ileölçülmüş) olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2.).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlılardaki (>65 yaş) farmakokinetik veriler sınırlıdır, ancak genç erişkinlerdeki farmakokinetik ile uyumludur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve sıçanlardaki akut toksisite araştırmalarında oral ya da intraperitoneal yolla

22 / 25

uygulanan leflunomid araştırılmıştır. Farelere 3 aya, sıçanlara ve köpeklere 6 aya ve maymunlara 1 aya varan sürelerle tekrarlanan oral dozlarda verilen leflunomid, toksisite içinönemli hedef organların kemik iliği, kan, gastrointestinal sistem, deri, dalak, timus ve lenfnodülleri olduğunu ortaya çıkarmıştır. Başlıca etkiler anemi, lökopeni, trombosit sayısınınazalması ve panmiyelopati olmuş ve bunlar bileşiğin temel etki mekanizmasını (DNAsentezinin inhibisyonu) yansıtmıştır. Sıçanlarda ve köpeklerde Heinz cisimcikleri ve/veyaHowell-Jolly cisimcikleri saptanmıştır. Kalp, karaciğer, kornea ve solunum sistemi üzerindekidiğer etkiler, immünosupresyona bağlı enfeksiyonlar seklinde açıklanabilmiştir.Hayvanlardaki toksisitenin insanlardaki terapötik dozlara eşdeğer dozlarda olduğusaptanmıştır.

Leflunomidin mutajenik olmadığı görülmüştür. Bununla birlikte, minör metabolit olan TFMA (4-trifluorometilanilin),

in vitroin vivo

olarak bu etkiyi oluşturma potansiyeli hakkında yeterli bilgibulunmamaktadır.

Sıçanlarla yapılan bir karsinojenisite araştırmasında, leflunomid karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Farelerle yapılan bir karsinojenisite araştırmasında, en yüksek dozgrubundaki erkeklerde malign lenfoma insidansında bir artış oluşmuştur; bunun leflunomidinimmünosupresif aktivitesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Dişi farelerde bronşiolo-alveoleradenomların ve akciğer karsinomlarının insidansında doza bağlı bir artış kaydedilmiştir.Farelerdeki bulguların leflunomidin klinik kullanımı konusundaki anlamı kesin değildir.

Leflunomid, hayvan modellerinde antijenik bulunmamıştır.

Leflunomid, sıçanlarda ve tavşanlarda, insanlardaki terapötik sınırlar içindeki dozlarda embriyotoksik ve teratojenik bulunmuş ve tekrarlanan doz toksisite araştırmalarında erkeküreme organları üzerinde istenmeyen etkiler oluşturmuştur.

Fertilite azalmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Laktoz anhidrus (inek sütü kaynaklı)

Mısır nişastası prejelatinize Hidroksipropil selüloz (HPC) LH-11Polivinil prolidon K30

23 / 25

Sodyum nişasta glikolat Kolloidal silikon dioksitMagnezyum StearatPolivinil alkolTitanyum dioksit (E171)
Makrogol/PEG
Talk
Sarı demir oksit (E172)
Tartrazin (E102)

Gün batımı sarısı FCF (E110)

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 26.11.2015

Ruhsat yenileme tarihi :

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

25 / 25