Kalsifosin 100 Mg/10 Ml I.v./ I.m. Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KALSİFOSİN 100 mg/10 ml I.V./ I.M. enjeksiyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 ml çözelti etkin madde olarak 10 mg folinik aside eşdeğer kalsiyum folinat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum klorür.......................8,5 mg/ml

Sodyum hidroksit....................y.m

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti

Berrak, renksiz-açık sarı/sarı renkli çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yüksek doz (>100mg/m²) metotreksat, trimetoprim, primetamin gibi folik asit antagonistlerinin akut toksik etkilerinin nötralizasyonu; kolorektal kanser tedavisinde 5-florourasil ile birlikte kullanıldığında sitotoksisitenin azaltılması için ve folik asit eksikliğinebağlı megaloblastik aneminin tedavisinde folik asidin oral yolla yerine koyulamadığıdurumlarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Metotreksat tedavisinde kalsiyum folinat uygulaması:

Kalsiyum folinat uygulaması doz rejimi metotreksatın yüksek ya da orta dozda uygulanmasına ve pozolojisine bağlı olduğu için metotreksat protokolü, kalsiyum folinatuygulaması, doz rejimini belirleyecektir. Bu nedenle en iyi yöntem kalsiyum folinatın dozunu

ve uygulama metodunu metotreksatın yüksek veya orta dozda uygulanmasına göre ayarlamaktır.

Aşağıdaki rehber erişkinlerde, yaşlılarda ve çocuklarda kullanılan doz rejiminin bir örneğidir. Kalsiyum folinat uygulaması, enteral absorpsiyondan emin olunamadığı diğer gastrointestinalbozuklukları (kusma, diyare, subileus vb) olan veya malabsorpsiyon sendromlu hastalardaparenteral uygulama ile yapılmalıdır. 25-50 mg/m² üzerindeki dozlar kalsiyum folinatındoyurulabilir enteral absorpsiyonu nedeniyle parenteral verilmelidir.

Kalsiyum folinat uygulaması 500 mg/m² (vücut yüzeyine göre) dozunu aşan metotreksat dozlarında gereklidir ve 100-500 mg/m² (vücut yüzeyine göre) olan metotreksat dozlarındaise düşünülmelidir.

Kalsiyum folinat kullanımının dozaj ve süresi metotreksatın dozaj ve tipine ve/veya toksisite semptomlarının ortaya çıkmasına ve metotreksatın bireysel atılım kapasitesine bağlıdır.

Kural olarak ilk kalsiyum folinat dozu 15 mg (6-12 mg/m²), metotreksat infüzyonunun başlamasından 12-24 saat sonra (24 saatten geç olmayacak şekilde) verilir.

Aynı doz, 72 saat boyunca her 6 saatte bir tekrarlanır. Birkaç parenteral dozdan sonra oral uygulamaya geçilebilir.

Kalsiyum folinat uygulamasına ek olarak metotreksatın hızlı atıldığından emin olmak için yapılan ölçümler (yüksek idrar atılımının devamı ve idrarın alkalileştirilmesi) kalsiyum folinattedavisinin ayrılmaz parçalarıdır. Böbrek fonksiyonları, serum kreatinin düzeyi gün boyuncaölçülerek gözlenmelidir.

Metotreksat infüzyonu başladıktan 48 saat sonra rezidüel metotreksat düzeyi ölçülmelidir. Eğer rezidüel metotreksat düzeyi <0,5 mikromol /l ise ilave doz gerekli değildir.

Eğer rezidüel metotreksat düzeyi >0,5 mikromol/l ise kalsiyum folinat dozu aşağıdaki tabloya göre ayarlanmalıdır.

Bubelge 5070 sayılı Elektronik imza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys— adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxS3k0M0FyYnUyZW56Q3NRM0Fy adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxS3k0M0FyYnUyZW56Q3NRM0Fy

Folik asit antagonistleri trimetreksat, trimetoprim ve primetamin antidotu olarak:

Trimetreksat toksisitesi:

Korunma: Kalsiyum folinat, trimetreksat tedavisi sırasında ve son trimetreksat dozundan 72 saat sonrasına kadar her gün uygulanmalıdır.

Kalsiyum folinat, intravenöz yolla 6 saatte bir 20 mg/m² dozda 5-10 dakikalık infüzyonlarla günde toplam 80 mg/m², ya da oral yolla 4 kez 20 mg/m² dozda eşit aralıklarla uygulanır.Kalsiyum folinatın, günlük dozları trimetreksatın hematolojik toksisitesine bağlı olarakayarlanmalıdır.

Doz aşımında (muhtemelen 90 mg/m² üzerinde trimetreksat dozları ile birlikte kalsiyum folinat uygulanmaması halinde oluşur): Trimetreksat uygulanması kesildikten sonra kalsiyumfolinat 3 gün boyunca her 6 saatte bir 40 mg/m² i.v. verilir.

Trimetoprim toksisitesi:

Trimetoprim uygulaması kesildikten sonra normal kan değerlerine ulaşana kadar 3-10 mg/gün kalsiyum folinat uygulanır.

Primetamin toksisitesi:

Yüksek doz ya da uzun süreli düşük doz primetamin uygulanmasında periferik kan değerleri baz alınarak eş zamanlı olarak 5-50 mg/gün kalsiyum folinat uygulanmalıdır.

Sitotoksik tedavide 5-florourasil ile kombinasyonda:

İspatlanmış bir optimal doz olmaksızın farklı rejimler ve farklı dozlar kullanılır. Aşağıdaki dozlar erişkinlerde ve yaşlılarda ilerlemiş ya da metastatik kolorektal kanserlerin tedavisindekullanılmaktadır ve örnek olarak verilir. Bu kombinasyonun çocuklarda kullanımı ile ilgiliveriler yoktur.

Ayda iki kez uygulanan rejim: Kalsiyum folinat 200 mg/m² 2 saatten daha uzun süren intravenöz infüzyonu takiben, 400 mg/m² bolus enjeksiyon 5-FU veya 22 saatlik 5-FU (600mg/m²) infüzyonu şeklinde ardışık iki gün süreyle her iki haftada bir 1. ve 2. günlerde verilir.

3 / 16

Haftalık rejim: Kalsiyum folinat 20 mg/m² i.v. bolus enjeksiyonla veya 200-500 mg/m² i.v. infüzyonla 2 saatten daha uzun sürede uygulanır.

Kalsiyum folinat, infüzyonun ortasında ve sonunda 500 mg/m² 5-FU i.v. bolus enjeksiyon şeklinde uygulanır.

Aylık rejim: Kalsiyum folinat 20mg/m² bolus enjeksiyonla veya 200-500mg/m² 2 saatlik i.v. infüzyonu takiben 425 ya da 370 mg/m² 5-FU i.v. bolus enjeksiyonla birbirini takip eden 5gün boyunca verilir.

5-FU ile kombinasyon tedavisinde hastanın sağlık durumuna, klinik cevabına ve 5-FU'nun ürün bilgisinde belirtilmiş olan doz kısıtlayıcı toksisiteye bağlı olarak 5-FU dozununmodifikasyonu ve tedavisiz aralıklar gerekli olabilir. Kalsiyum folinat dozunda bir azaltmagerekli değildir.

Tekrarlanan kürlerin sayısı klinisyenin takdirine bağlıdır.

İyatrojenik megaloblastik anemide:

İyatrojenik megaloblastik anemi, folik asitten fakir diyet gerekliliği, sık kan örneği alınması ya da sık hemodiyaliz uygulanması gibi nedenlerle gelişebilir. Günde 1 mg kalsiyum folinatverilir. 1 mg/gün üzerindeki dozların daha etkili olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır. Ayrıcadoz 1 mg/gün üzerine çıktığında, idrardan folat kaybı logaritmik olarak artmaktadır.Malabsorbsiyon sendromu veya sindirim bozuklukları (kusma, diyare) olan hastalarda, oralyol yerine parenteral yol tercih edilir.

Uygulama şekli:

Kalsiyum folinat, intramüsküler veya intravenöz yolla uygulanır (bolus veya infüzyon). İntravenöz uygularken çözeltinin kalsiyum içeriği nedeniyle dakikada 160 mg'dan yüksekdozlarda verilmemesi gerekir.

İntravenöz infüzyon için, kalsiyum folinat kullanılmadan önce %0,9 sodyum klorür veya %5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir. (bkz. bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği, metotreksat atılımının gecikmesine neden olabilir. Bu durumda kalsiyum

-pr-v I 1 m r»-rı n /Hnnn im Irn Air /-\ -t l*'r» t*/H r» Uıı II om I i'Yi r»mT M ' UT T M I I R» I'YI R» W1 M IN RT TI I NNı RR17 /-V ıLıR* I

adresi^fn

4 / 16

ilacın böbrekler yoluyla atılması nedeniyle böbrek bozukluğu olan hastalarda toksik reaksiyon riski daha yüksektir.

Kalsiyum folinat böbrekler aracılığıyla atıldığı için, böbrek hastalığı (bozukluğu) olan hastalarda istenmeyen etkilerin riski artabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Yüksek miktarlarda kalsiyum folinat, bazı antiepileptik ilaçların etkililiğine müdahale edebilir ve yatkınlığı olan hastalarda nöbet sıklığında artış meydana getirebilir (bkz. bölüm 4.5).Çocuklar ve adölesanlarda uygulamaya ilişkin veriler yetersizdir.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik veriler genç ve yaşlı hastalar arasında kalsiyum folinat tedavisine yanıt açısından anlamlı farklılıklar olmadığını göstermiştir. Şiddetli gastrointestinal toksisite riski, yaşlı vedebilizan hastalığa sahip kişilerde daha büyük risk oluşturur. Yaşlı hastalarda böbrekbozukluğu olasılığının da daha yüksek olduğu göz önüne alınırsa, dozajın daha dikkatliayarlanması ve böbrek fonksiyonlarının izlenmesi gerekir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Kalsiyum folinat ya da ilacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığıolanlarda,

• Pernisiyöz anemi veya B12 vitamini eksikliğine bağlı diğer anemilerde kullanılmamalıdır.Her ne kadar hematolojik belirtilerde gerileme olsa da, nörolojik belirtiler progresif kalabilir.Kalsiyum folinat, metotreksat ya da 5-florourasil ile birlikte kullanıldığında gebelik velaktasyon sırasında kullanımı için metotreksat ve 5-florourasil içeren tıbbi ürünlerin bölüm4.6 gebelik ve laktasyon bölümüne ve kısa ürün bilgilerine bakınız.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kalsiyum folinat, sadece intramüsküler ya da intravenöz enjeksiyonla verilmeli intratekal uygulanmamalıdır.

5 / 16

Kalsiyum folinat, metotreksat veya 5-florourasil ile birlikte, sadece kanser tedavisinde kullanılan kemoterapötik ajanların uygulanması konusunda tecrübeli bir hekim gözetimindekullanılmalıdır.

Kalsiyum folinat tedavisi, pernisiyöz anemi ve B12 vitamin eksikliğine bağlı olarak gelişen diğer anemileri maskeleyebilir.

Dolaylı ya da dolaysız olarak DNA sentezini inhibe eden birçok sitotoksik ilaç makrositozise neden olur (hidroksikarbamid, sitarabin, merkaptopürin, tiyoguanin). Bu tür makrositozlarkalsiyum folinat ile tedavi edilmemelidir.

Kalsiyum folinat ile tedavi sırasında hasta hamile kalmamalıdır. Hastalar kontraseptif yöntem kullanmaları konusunda bilgilendirilmelidir. Eğer, bunlara rağmen hamilelik gerçekleşirse,mutlaka katı bir risk-yarar analizi yapılmalıdır.

Fenobarbital, fenitoin, pirimidon ve süksinimidlerle tedavi edilen epileptik hastalarda antiepileptik ilacın plazma konsantrasyonunun azalmasına bağlı olarak krizlerin sıklığındaartma riski vardır. Klinik izleme, plazma konsantrasyonlarının takibi sırasında kalsiyumfolinat uygulaması sırasında ve tedavi kesildikten sonra gerekli durumlarda antiepileptik ilaçdozunun ayarlanması önerilir (bkz. bölüm 4.5).

Kalsiyum folinat/5-florourasil kombinasyonu:

Kalsiyum folinat özellikle yaşlılarda ya da fiziksel performansı düşük hastalarda 5-florourasilin toksisite riskini artırabilir. En yaygın belirtiler doz kısıtlayıcı olabilen lökopeni, mukozit, stomatit ve/veya diyaredir. Kalsiyum folinat ve 5-florourasil kombine olarakkullanıldığında, toksisite görülmesi durumunda 5-florourasil dozu tek başına kullanım dozunagöre daha fazla azaltılmalıdır.

Gastrointestinal toksisite semptomları olan hastalarda şiddetine bakılmaksızın, bütün semptomlar tam olarak ortadan kalkana kadar 5-florourasil/kalsiyum folinat kombinetedavisine başlanmamalı ve devam edilmemelidir, bu belirtiler ortadan kalkana kadar tedavikesilmelidir.

Diyare gastrointestinal toksisitenin bir işareti olabileceği için diyaresi olan hastalar, bütün

6 / 16

hızlı klinik bozulma meydana gelebilir. Eğer diyare ve/veya stomatit meydana gelirse semptomlar tam olarak ortadan kalkana kadar 5-florourasil dozunun azaltılması doğru olur.Özellikle yaşlı ve fiziksel performansı düşük hastalar hastalıkları nedeniyle bu türtoksisitelere eğilimlidir. Bu nedenle bu tür hastalar tedavi edildiğinde özel bakımgösterilmelidir.

Yaşlı hastalarda ve başlangıç radyoterapisi gören hastalarda düşük doz 5-florourasil ile başlanması önerilir.

Kalsiyum folinat, aynı intravenöz enjeksiyon veya infüzyonda 5-florourasil ile karıştırılmamalıdır.

5-florourasil/kalsiyum folinat kombinasyonu alan hastalarda kalsiyum düzeyleri gözlenmeli ve eğer kalsiyum düzeyleri düşükse ilave kalsiyum verilmelidir.

Kalsiyum folinat/metotreksat kombinasyonu:

Metotreksat toksisitesinin azaltılması için spesifik ayrıntılara metotreksatın kısa ürün bilgilerinden bakınız.

Kalsiyum folinatın metotreksat ve/veya metabolitlerinin böbrekte çökmesine bağlı nefrotoksisite gibi hematolojik olmayan toksisiteleri üzerine etkisi yoktur. Metotreksateliminasyonu erken dönemde gecikmiş olan hastalar geri dönüşlü böbrek yetmezliği vemetotreksat ile ilişkili olan tüm toksisitelerin (bkz. Metotreksat Kısa Ürün Bilgisi)gelişmesine eğilimi yüksek olan hastalardır. Daha önceden var olan veya metotreksatınindüklediği renal yetmezlik, metotreksatın atılımının gecikmesine yol açabilir ve daha yüksekdozda veya daha uzun süre kalsiyum folinat verilmesini gerektirebilir.

Özellikle, merkezi sinir sistemi tümörlerinde tekrarlayan metotreksat uygulamalarından sonra kalsiyum folinat aşırı birikmesi olabileceğinden kalsiyum folinatın aşırı yüksek dozlarındankaçınılmalıdır. Çünkü bu metotreksatın antitümör aktivitesini zayıflatabilir.

Her iki tıbbi ürün de aynı transport sistemini kullandığı için membran transportunun azalması sonucu metotreksata direnç oluşturduğu gibi kalsiyum folinata da direnç gelişir.

Metotreksat gibi bir folik asit antagonistinin kaza ile yüksek dozda alınması acil olarak tedavi edilmelidir. Metotreksat uygulaması ve kalsiyum folinat uygulaması arasındaki zaman aralığı

Bu belge.5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca«elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

adresiS^r3Ei^ıkOS^ao]Kâ^l]^sefcj5(^um?üieil} l?lİlS!ı13n^tH^kttza^s4ii^e^le^layı?;3ı)t^tiio^ak^ktifâ <^eg]rAⁿm^ğof!^zaİİAxS3k0M0FyYnUyZW56Q3NRM0Fy

7 / 16

Laboratuvar bulgu anormallikleri ya da klinik olarak toksisite gözlendiği zaman hastanın aldığı diğer ilaçların metotreksat ile etkileşme (örn; metotreksat atılımını ya da serumalbuminine bağlanmasını etkileyen ilaçlar) olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu tıbbi ürün 85 mg sodyum klorür ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kalsiyum folinat bir folik asit antagonisti (kotrimoksazol, primetamin gibi) ile birlikte verildiğinde folik asit antagonistinin etkisi azalabilir veya tamamen ortadan kalkabilir.

Kalsiyum folinat fenobarbital, fenitoin, primidon ve süksinimidler gibi antiepileptik ilaçların plazma konsantrasyonlarını ve antiepileptik etkilerini azaltarak duyarlı hastalarda konvülsifkrizlerin sıklığını artırabilir (folatlar, hepatik metabolizmanın kofaktörlerinden biri olarakantiepileptik ilaçların hepatik metabolizmalarını artırmaları nedeniyle bu ilaçların plazmadüzeylerinde bir azalma gözlemlenebilir) (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

5-florourasil ile birlikte verilen kalsiyum folinat, 5-florourasil, tegafur ve kapesitabinin etkililiğini ve toksisitesini artırır (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlarla ilgili etkileşim çalışmaları bildirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Fenobarbital, fenitoin, primidon gibi ilaçların antiepileptik etkilerini azaltarak, duyarlı çocuklarda nöbet sıklığının artmasına neden olabilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kalsiyum folinatın doğum kontrol yöntemleri üzerine bir etkisi bulunduğuna dair veri bulunmamaktadır. Hastalar kalsiyum folinat tedavisi sırasında uygun bir kontraseptif yöntem

8 / 16

Gebelik dönemi

Kalsiyum folinatın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veya/embriyonal/fetal gelişim/ve-veya/ doğum/ve-veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Kalsiyum folinat gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Hamilelik döneminde metotreksat sadece kesin endikasyonda, annede oluşturacağı faydalar fetusta oluşabilecek olası zararlı etkilerden daha ağır bastığı hallerde reçete edilmelidir.Metotreksat ile ya da diğer folik asit antagonistleri ile tedavinin gebelik veya laktasyonarağmen yapıldığı durumlarda, kalsiyum folinatın toksisiteyi azaltmak ya da etkileri önlemekiçin kullanılmasında bir kısıtlama yoktur.

5-florourasil genellikle gebelik sırasında ve süt verme döneminde kontrendikedir; bu 5-florourasilin kalsiyum folinat ile kombine kullanımında da geçerlidir.

Kombine kullanılacak tıbbi ürünlerin kısa ürün bilgilerine de bakınız.

Laktasyon dönemi

Kalsiyum folinatın insanda anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Kalsiyum folinat terapötik endikasyonlara göre gerekli olduğu düşünüldüğünde emzirme sırasındauygulanabilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Kalsiyum folinatın üreme yeteneğini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kalsiyum folinatın araç ve makine kullanımı üzerinde olumsuz herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır:

9 / 16

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Tüm terapötik endikasyonlar Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar ve ürtiker dahil olmak üzere alerjik reaksiyon

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Yüksek dozlardan sonra uykusuzluk, huzursuzluk, depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Epileptik atakların sıklığında artış (bkz. bölüm 4.5), konvülsiyonlar ve/veya senkop Kalsiyum folinatın yüksek dozlarından sonra epilepsisi olmayan kişilerde bile nöbetlerraporlanmıştır.

Gastrointestinal hastalıklar

Seyrek: Yüksek dozlardan sonra gastrointestinal bozukluklar

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş

Kalsiyum folinat ile bu komplikasyonlarla ilişkili diğer ilaçları kombinasyon halinde kullanan hastalarda Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) gibi bazılarıölümcül olan yan etkilerin gözlendiği vakalar olmuştur. Kalsiyum folinatın sonuca etki edenbir rol almış olması mümkündür.

Bunlara ek olarak, lökositopeni ve trombositopeni gibi hematolojik istenmeyen etkiler de meydana gelebilir. Bu gibi istenmeyen etkiler doza bağlı olup sitotoksik ilaç dozununazaltılmasıyla görülme sıklıkları genellikle azalabilir. Bu istenmeyen etkiler, hematolojikdeğerlerin (lökosit, trombosit, Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺ gibi serum elektrolitleri ve kreatinin değerleri)yakından takip edilmesiyle kontrol altında tutulabilir.

10 / 16

5-florourasil ile kombinasyon tedavisi

Genel olarak, güvenlilik profili, 5-florourasilin indüklediği toksisitelerin artışı nedeniyle uygulanan 5-florourasil dozaj rejimine bağlıdır. 5-florourasil ile kombinasyon tedavisindeistenmeyen ek etkiler şu şekildedir:

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Hiperamonyemi

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Kemik iliği yetmezliği, ölümcül sonucu olan vakalar dahil.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Palmar-plantar eritrodisestezi (el-ayak sendromu)

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Mukozit (stomatit ve şelit, farenjit, özofajit, proktit dahil); mukozit nedeniyle bazı ölümler meydana gelmiştir.

Aylık tedavi:

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Kusma ve bulantı

5-florourasilin indüklediği diğer toksisitelerde (nörotoksisite gibi) artış gözlenmemiştir.

Haftalık tedavi:

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Toksisite derecesi yüksek olan diyare ve dehidratasyon halleri, hastaneye yatarak tedaviyi gerektirebilir ve ölümle sonlanabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr

11 / 16

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Önerilenden daha yüksek dozda kalsiyum folinat alan hastalarda herhangi bir sekel bildirilmemiştir. Bununla birlikte aşırı miktarda kalsiyum folinat, folik asit antagonistlerininkemoterapötik etkisini yok edebilir.

5-florourasil ve kalsiyum folinat kombinasyonu ile doz aşımı gerçekleştiğinde 5-florourasilin doz aşımı ile ilgili talimatlara uyulmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik tedavide kullanılan detoksifiyanlar ATC kodu: V03AF03

Kalsiyum folinat 5-formil tetrahidrofolik asidin kalsiyum tuzudur. Folinik asidin aktif metabolitidir ve sitotoksik tedavide nükleik asit sentezi için esansiyel koenzimdir.

Kalsiyum folinat sıklıkla metotreksat gibi folat antagonistlerinin etkisini tersine çevirmek ve toksisiteyi azaltmak amacıyla kullanılır.

Kalsiyum folinat ve folat antagonistleri ile aynı membran transport taşıyıcısını paylaşırlar ve hücre içine taşınma için onlarla yarışarak folat antagonistlerinin hücre dışına çıkarılmasınıstimüle eder. Ayrıca folat havuzundaki azalmayı yerine koyarak hücreleri folatantagonistlerinin etkisinden korurlar. Kalsiyum folinat H4 folatın önceden indirgenmişkaynağı olarak işlev görür. Bu nedenle, folat antagonistleri ile blokajı engelleyebilir ve folikasitin çeşitli koenzim formları için bir kaynak olabilir.

Kalsiyum folinat ayrıca 5-FU'nun biyokimyasal modülasyonunda onun sitotoksik aktivitesini artırmak için kullanılır. 5-FU, pirimidin biyosentezine katılan anahtar enzim olan timidilatsentazı (TS) inhibe ederek etkisini gösterir. Kalsiyum folinat ise, intrasellüler folat havuzunuartırarak 5-FU-TS kompleksini stabilize etmek ve aktivitesini güçlendirmek yoluyla 5-FU'nun TS inhibisyonu etkisini artırır.

Sonuç olarak intravenöz kalsiyum folinat, oral yoldan folik asit uygulaması ile düzelme veya korunma sağlanamıyorsa, folat eksikliğinin tedavisi ve profilaksisinde uygulanır. Ağır emilimbozukluklarında ve total parenteral beslenme sırasında bu kullanılabilir. Ayrıca folik asiteksikliğine bağlı megaloblastik aneminin tedavisinde oral uygulamanın mümkün olmadığıdurumlarda kullanılır.

12 / 16

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Sulu çözeltinin intramüsküler uygulamayı takip eden sistemik yararlanım, intravenöz uygulama ile kıyaslanabilir olmakla birlikte, daha düşük doruk plazma düzeyleri (Cmaks) eldeedilmiştir.

Dağılım:

Kalsiyum folinatın dağılım hacmi bilinmemektedir.

Ana maddenin (D/L-5-formil-tetrahidrofolik asit, folinik asit) doruk plazma seviyelerine i.v. uygulamadan 10 dakika sonra ulaşılır.

25 mg'lık bir dozun ardından L-5-formil-THF ve 5-metil-THF için eğri altındaki alan (EAA) sırasıyla 28,4±3,5 mg.dakika/l ve 129±112 mg.dakika/l'dir. İnaktif D-izomeri, L-5-formiltetrahidrofolata göre daha yüksek konsantrasyonlarda mevcuttur.

Biyotransformasyon:

Kalsiyum folinat rasemik bir karışım olup L-formu (L-5-formil-tetrahidrofolat, L-5-formil-THF) aktif enantiomerdir.

Folinik asidin majör metabolik ürünü, esas olarak karaciğer ve intestinal mukozada oluşan 5-metil-tetrahidrofolik asittir (5-metil-THF).

Eliminasyon:

Aktif L-formunun eliminasyon yarılanma ömrü 32-35 dakika ve D-formunun 352-485 dakikadır. Aktif metabolitlerin toplam terminal yarılanma ömrü yaklaşık 6 saat kadardır(intramüsküler ve intravenöz uygulamada).

Eliminasyon, idrarla %80-90 (5- ve 10-formil-tetrahidrofolat, inaktif metabolitler) ve dışkı ile %5-8'dir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

13 / 16

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Sodyum hidroksit ve/veya hidroklorik asit Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Kalsiyum folinatın enjektabl formu ile droperidolün, florourasilin, foskarnetin ve metotreksatın enjektabl formları arasında geçimsizlik bildirilmiştir.

Droperidol:

Droperidol 1,25 mg/0,5 ml ile 5 mg/0,5 ml kalsiyum folinat şırınga içinde direkt olarak karıştırıldığında 25°C'de 5 dakikada çökelti oluşur ve bunu takiben 8 dakikalık santrifüj iletam çökme sağlanır.

Y kolu hava ile temizlenmeden arka arkaya droperidol 2,5 mg/0,5 ml ile 10 mg/0,5 ml kalsiyum folinat uygulanmasıyla Y kolunda ani çökelti oluşumu gözlenir.

5-florourasil:

Bir çökelti oluşabileceği için kalsiyum folinat ile 5-florourasil aynı infüzyonda karıştırılmamalıdır. 50 mg/ml florourasil ile 20 mg/ml kalsiyum folinatın, % 5 dekstroz içerenveya içermeyen su içerisinde, farklı miktarlarda karıştırılıp 4°C'de, 23°C veya 32°C'depolivinil klorür kaplarda saklandığı zaman geçimsiz olduğu gösterilmiştir.

Diğer karışımlar ile ilgili bir sonuç yoktur buna rağmen enjeksiyon/infüzyon için kalsiyum folinat, oksaliplatin veya irinotekan gibi diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

Foskarnet:

Foskarnet 24 mg/ml, kalsiyum folinat 20 mg/ml ile bulanık sarı bir çözelti oluşturduğu bildirilmiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

14 / 16

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Işıktan korunarak, orijinal kutusu içinde, 2-8°C arasında buzdolabında saklanır.

% 5 glukoz ve % 0,9 sodyum klorür çözeltisi içinde kalsiyum folinat ışıkta ve oda sıcaklığında 24 saat stabildir.

Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer çözelti, kontrollü ve aseptik koşullara uygun bir yerde hazırlanmadıysa normalde 2-8°C'de 24 saatten uzunsaklanmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

KALSİFOSİN 1 adet 10 ml'lik tip I renksiz cam flakon ve kullanma talimatı ile kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Hazırlama talimatları

KALSİFOSİN kullanılmadan önce görsel olarak incelenmelidir.

Enjeksiyon veya infüzyon çözeltileri berrak, renksiz-açık sarı/sarı renkte olmalıdır.

Eğer bulanık bir görünüm varsa veya parçacıklar gözlemleniyorsa, çözelti atılmalıdır. Enjeksiyon veya infüzyon için hazırlanan kalsiyum folinat çözeltisi yalnızca tek kullanımiçindir. Kullanılmayan ve arta kalan çözeltiler atılmalıdır.

KALSİFOSİN intramüsküler veya intravenöz yolla uygulanır (bolus veya infüzyon). İntravenöz uygularken çözeltinin kalsiyum içeriği nedeniyle dakikada 160 mg'dan fazladozlarda verilmemesi gerekir.

İntravenöz infüzyon olarak uygulanabilmesi için KALSİFOSİN %5 glukoz veya % 0,9 sodyum klorür ile sulandırılabilir.

İNTRATEKAL OLARAK UYGULANMAMALIDIR.

15 / 16

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İlaç San. ve Tic. A.Ş Söğütözü Mahallesi 2177. CaddeNo: 10B/49 Çankaya/ANKARA

8. RUHSAT NUMARASI

2020//187

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.10.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

16 / 16
¹

/ 16
²

/ 16