Multiflex Tirosel 50 Mcg/ml I.v. İnfüzyon İçin Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MULTİFLEX TİROSEL 50 mcg/mL IV. İnfüzyon için Çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde

: Tirofiban 50 mcg/mL

Yardımcı maddeler:3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon çözeltisi.

MULTİFLEX TİROSEL renksiz, berrak çözelti olup, kullanıma hazır 250 mL' lik torba ambalajlarda kullanıma sunulmuştur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MULTİFLEX TİROSEL kararsız anjina veya Q dalgası oluşturmayan miyokard enfarktüsü ile başvuran ve göğüs ağrısı atağını son 12 saat içinde yaşamış, EKG değişiklikleri olanve/veya kardiyak enzimleri yükselmiş, hastalarda erken miyokard enfarktüsünü önlemek içinendikedir.

MULTİFLEX TİROSEL tedavisinden en fazla yarar görebilecek hastalar akut anjina semptomları başladıktan sonraki ilk 3-4 gün içinde miyokard enfarktüsü gelişme riski yüksekhastalardır. (örn, erken PTCA uygulaması ihtimali olan hastalar) (ayrıca bkz. bölüm 4.2 ve5.1).

Tirofiban asetil salisilik asit (ASA) ve fraksiyonlanmamış heparin ile birlikte kullanılmak üzere tasarlanmıştır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu ürün yalnızca hastanede, akut koroner sendromların tedavisinde deneyimli uzman hekimlertarafından uygulanmalıdır.

MULTİFLEX TİROSEL fraksiyonlanmamış heparin ve ASA dahil oral antitrombositik tedaviile birlikte uygulanmalıdır.

Pozoloji

ST segmentinin yükselmediği kararsız anjinada erken invazif strateji ile yönetilen ve tanıdan sonra en az 4 saat ve en fazla 48 saate kadar anjiyografı geçirmesi planlanmayan

1 / 20

hastalarda MULTİFLEX TİROSEL 30 dakika süreyle 0,4 mikrogram/kg/dk başlangıç infüzyon hızıyla intravenöz yolla verilir. Başlangıç infüzyonunun sonunda, MULTİFLEX TİROSEL'e0,1 mikrogram/kg/dk. idame infüzyon hızıyla devam edilmelidir. MULTİFLEX TİROSELfraksiyonlanmamış heparin (genellikle MULTİFLEX TİROSEL tedavisinin başlaması ilebirlikte intravenöz bolus olarak 50-60 ünite (U)/kg dozunda verilir, daha sonra normalinyaklaşık iki katında tutulması gereken aktivite tromboplastin zamanına (APTT) göre titreedilerek yaklaşık 1000 U/saat olarak devam edilir) ve kontrendike olmadıkça ASA'nın dahilolduğu fakat onunla sınırlı olmayan antitrombositik tedavi ile birlikte verilir.

Tanıdan sonraki ilk 4 saat içerisinde perkütan koroner girişim planlanan ST segmentinin yükselmediği akut koroner sendromu olan hastalarda veya öncelikle perkutan koroner girişimöngörülen akut miyokard enfarktüsü olan hastalarda, 3 dakika boyunca 25 mikrogram/kg'lık birbaşlangıç bolus tirofiban uygulamasını takiben 12-24 saat süreyle ve 48 saate kadar 0,15mikrogram/kg/dakika hızında sürekli bir infüzyonla uygulanmalıdır. Tirofibanfraksiyonlanmamış heparin (yukarıda verilen dozda) ve kontrendike olmadıkça ASA dahilfakat onunla sınırlı olmayan antitrombositik tedavi ile birlikte verilir.

Tablo 1. Vücut ağırlığına göre doz ayarlaması için kılavuz olarak verilmiştir.

Vücut Ağırlığı (kg) 0,4 mcg/kg/dak Yükleme Dozu RejimiÇoğu Hastada 0,4 mcg/kg/dak Yükleme Dozu RejimiŞiddetli BöbrekYetmezliği 25 mcg/kg Bolus Doz RejimiÇoğu Hastada 25 mcg/kg Bolus Doz RejimiŞiddetli BöbrekYetmezliği 30 dakika Yükleme İnfüzyon Hızı (mL/sa) İdame İnfüzyon Hızı (mL/sa) 30 dakika Yükleme İnfüzyon Hızı (mL/sa) İdame İnfüzyon Hızı (mL/sa) Bolus (mL) İdame İnfüzyon Hızı (mL/sa) Bolus (mL) İdame İnfüzyon Hızı (mL/sa) 30-37 16 4 8 2 17 6 8 3 38-45 20 5 10 3 21 7 10 4 46-54 24 6 12 3 25 9 13 5 55-62 28 7 14 4 29 11 15 5 63-70 32 8 16 4 33 12 17 6 71-79 36 9 18 5 38 14 19 7 80-87 40 10 20 5 42 ıs 21 8 88-95 44 11 22 6 46 16 23 8 96-104 48 12 24 6 50 18 25 9 105-112 52 13 26 7 54 20 27 10 113-120 56 14 28 7 58 2l 29 10 121-128 60 15 30 8 62 22 31 11 129-137 64 16 32 8 67 24 33 12

2 / 20

138-145 68 17 34 9 71 25 35 13 146-153 72 18 36 9 75 27 37 13

MULTİFLEX TİROSEL ile tedaviye başlama ve tedavi süresi

ST segmentinin yükselmediği kararsız anjinada erken invazif strateji ile kontrol altına alınan ve tanıdan sonra en az 4 saat ve 48 saate kadar anjiyografı geçirmesi planlanmayanhastalarda tanı üzerine MULTİFLEX TİROSEL 0,4 mikrogram/kg/dk yükleme dozu rejimibaşlatılmalıdır. Önerilen idame infüzyonu süresi en az 48 saat olmalıdır. MULTİFLEXTİROSEL ve fraksiyonlanmamış heparin infüzyonuna koroner anjiyografı sırasında devamedilebilir ve anjiyoplasti/aterektomiden sonra en az 12 saat ve en fazla 24 saat idameettirilmelidir. Hasta klinik yönden stabilize olduğunda ve tedavi eden hekim tarafından hiçbirkoroner girişim prosedürü planlanmıyorsa, infüzyon kesilmelidir. Tüm tedavi süresi 108 saatiaşmamalıdır.

Eğer hastaya ST segmentinin yükselmediği kararsız anjina tanısı konulmuşsa ve invazif strateji ile yönetilerek tanıdan sonra 4 saat içinde anjiyografı geçirecekse MULTİFLEXTİROSEL 25 mikrogram/kg bolus doz rejimi perkütan koroner girişimin başındabaşlatılmalı, l8-24 saat süreyle ve 48 saate kadar infüzyonla devam edilmelidir.

Başlıca perkütan girişimin öngörüldüğü akut miyokard enfraktüsü olan hastalar tanı aldıktan sonraki mümkün olan en kısa sürede 25 mcg/kg bolus doz rejimi başlanmalıdır.

Eş zamanlı tedavi (fraksiyonlanmamış heparin, ASA dahil oral antitrombositik tedavi)

Fraksiyonlanmamış heparin tedavisine 50-60 U/kg, I.V. bolus ile başlanır ve daha sonra 1000 U/saat idame infüzyonuyla devam edilir. Heparin dozu normal değerin yaklaşık iki katıdüzeyinde APTT'yi sürdürmek için titre edilir.

Kontrendike olmadıkça tüm hastalar MULTİFLEX TİROSEL'e başlamadan önce ASA dahil fakat ASA ile sınırlı olmayan oral antitrombositik ajanlar almalıdır (bkz. Bölüm 5.1).Bu ilacaen azından MULTİFLEX TİROSEL infüzyonu süresince devam edilmelidir.

Perkütanöz girişimlere yardımcı olarak tirofiban kullanımının araştırıldığı çoğu çalışmada ASA ile birlikte oral antitrombositik tedavi olarak klopidogrel kullanılmıştır. Tirofiban ileprasugrel veya tikagrelor kombinasyonunun etkililiği randomize kontrolu çalışmalardabelirlenmemiştir. Anjiyoplasti (PTCA) gerekirse, heparin PTCA'dan sonra kesilmeli vepıhtılaşma normale döndüğü anda yani aktif pıhtılaşma zamanı (ACT) I 80 saniyenin altınadüştüğünde (genellikle heparin kesildikten 2-6 saat sonra) kılıflar çıkarılmalıdır.

Uygulama şekli

Kullanma talimatı

Solüsyon kabından direkt olarak şırınga ile çekilmemelidir.

3 / 20

Kabın kullanımı

Açmak için: Ambalajı tepeden yırtınız ve çözelti içeren torbayı çıkarınız. Sterilizasyon işlemi sırasında nemin absorbe olmasından dolayı plastiğin üstünde biraz opaklık görülebilir. Bunormaldir ve çözeltinin kalitesini ve güvenliğini etkilemez. Opaklık zaman içindekaybolacaktır. İçerdeki torba sıkılarak sızıntı olup olmadığı kontrol edilir. Sızıntı bulunursa,sterilite bozulabileceğinden solüsyon atılır.

Solüsyon berrak değilse ve ambalajı sağlam değilse kullanılmamalıdır.

Ek ilaç ilave etmeyiniz veya şırınga ile torbadan doğrudan solüsyon çekmeyiniz.

UYARI: Plastik kapları seri bağlantılarda kullanmayınız. Bu tür kullanım, ikincil kaptan sıvının verilmesi tamamlanmadan önce ilk kap tarafından çekilen artık hava nedeniyle havaembolisine neden olabilir.

Uygulama için hazırlama

1. İlaç torbasını askıya asınız

2. Kabın altındaki çıkış noktasında bulunan plastik twist-offu çeviriniz.

3. Uygulama setini takınız. Talimatları tamamlamak için birlikte uygulanan seti referansalınız.

Yukarıdaki dozaj tablosuna göre kullanılır.
Parenteral müstahzar ürünler kullanılmadan önce, çözelti ve ambalaj izin verdiği kadar partikül içerip içermediği ve rengin bozulup bozulmadığına dair kontrol edilmelidir.MULTİFLEX TİROSEL sadece intravenöz yoldan verilmelidir ve aynı infüzyontüpündenfraksiyonlanmamış heparin ile birlikte uygulanabilir.

MULTİFLEX TİROSEL'in steril ekipman kullanılarak kalibre edilmiş infüzyon setiyle uygulanması önerilir.

Başlangıç dozunun infüzyon süresinin uzamamasına ve hastanın vücut ağırlığına dayalı idamedozunun infüzyon hızları hesaplanırken hata yapılmamasına dikkat edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Ağır böbrek yetmezliğinde (kreatinin klerensi <30 mL/dak) TİROSEL dozu %50 azaltılmalıdır (bkz. 4.4 ve 5.2).

Pediatrik popülasyon:

Çocuklarda (<18 yaş) MULTİFLEX TİROSEL ile tedavi deneyimi yoktur; dolayısıyla buhastalarda MULTİFLEX TİROSEL kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

MULTİFLEX TİROSEL, etkin maddeye veya preparatta bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan veya bir GP nb/IIIa reseptör antagonistinin dahaönce kullanımı sırasında trombositopeni gelişen hastalarda kullanılmamalıdır.

Trombosit agresyonunun inhibisyonu kanama riskini arttırdığından MULTİFLEX TİROSEL aşağıdaki hastalarda kontrendikedir.

4 / 20

• Son 30 gün içinde inme hikayesi ya da herhangi bir hemorajik inme hikayesi

• Bilinen intrakraniyal hastalık hikayesi (örn, Neoplazm, arteriyovenözmalformasyon, anevrizma)

• Aktif veya yakın tarihte geçirilmiş (tedaviden önceki 30 gün içinde), klinikyöndenanlamlı kanama (örn, gastrointestinal kanama)

• Malign hipertansiyon

• Son altı haftada önemli travma veya majör cerrahi müdahale

• Trombositopeni (trombosit sayısı <100.000 /mm³), trombosit fonksiyon bozuklukları.

• Pıhtılaşma bozuklukları (örn, protrombin zamanı normalin >1,3 katı veya INR(Uluslararası Normalleştirilmiş Oran)> 1,5).

• Ağır karaciğer yetmezliği

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

MULTİFLEX TİROSEL'in fraksiyonlanmamış heparin olmaksızın tek başına uygulanması önerilmez.

MULTİFLEX TİROSEL'in enoksaparin ile birlikte uygulanmasına ilişkin deneyim sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). MULTİFLEX TİROSEL ile fraksiyonlanmamışheparin ile birlikte uygulanmasına göre, kutanöz ve oral kanama olaylarının (TIMIkanamaları hariç) sıklığının artmasıyla ilişkilidir**. Özellikle anjiyografi ve/veya PCI(Perkütan koroner girişim) ile birlikte ilave fraksiyonlanmamış heparin alan hastalardaMULTİFLEX TİROSEL ve enoksaparin eş zamanlı uygulanmasıyla ciddi kanamaolayları riskindeki artış göz ardı edilemez. MULTİFLEX TİROSEL ile enoksaparinetkinliği belirlenmemiştir. MULTİFLEX TİROSEL'in diğer düşük molekül ağırlıklıheparinlerle uygulanmasının güvenlilik ve etkililiği araştırılmamıştır.

**TIMI majör kanamaları, odağı belli veya belirsiz >50 g/L hemoglobin düşüşü, intrakraniyal kanama veya kardiyak tamponad olarak tanımlanır. TIMI minörkanamaları, bilinen bir bölgeden kanama veya spontan gözle görünür hematüri,hematemez veya hemoptizi ile >30 g/L fakat <50 g/L hemoglobin düşüşü olaraktanımlanır. TIMI “kayıp olmayan bölge”, tanımlanmış bir kanama yeri olmayan >40 g/L,fakat <50 g/L hemoglobin düşüşü olarak tanımlanır.

Aşağıdaki hastalıklarda ve durumlarda tirofibanın kullanımıyla ilişkili deneyim yeteri değildir ancak kanama riskinde artıştan kuşkulanılmaktadır. Dolayısıyla, tirofibanaşağıdaki durumlardaönerilmez:

• Son 2 hafta içinde travmatik veya uzun süren kardiyopulmoner resüsitasyon,organ biyopsisi veya litotripsi

• >6 hafta ancak <3 ay önce geçirilen şiddetli travma veya majör cerrahi müdahale

• Son 3 ayda aktif peptik ülser

• Kontrol edilemeyen hipertansiyon (>180/110 mm Hg)

• Akut perikardit

• Aktif veya bilinen vaskülit hikayesi

• Kuşkulanılan aort diseksiyonu

5 / 20

• Hemorajik retinopati

• Dışkıda gizli kan veya hematüri

• Trombolitik tedavi (bkz. Bölüm 4.5)

• Önemli derecede kanama riskini arttıran ilaçların eş zamanlıkullanımı(bkz. Bölüm 4.5)

Trombolitik tedavinin endike olduğu hastalarda (örn, EKG'de yeni patolojik Q dalgaları veya yükselmiş ST segmentleri veya sol dal bloğu ile birlikte akut transmural miyokardenfarktüsü) tirofiban ile tedavi deneyimi yoktur. Dolayısıyla bu durumlarda tirofibankullanımı önerilmez.

Trombolitik tedaviyi gerektiren durumlar ortaya çıktığında (PTCA sırasında akut oklüzyon dahil) veya hastaya acil koroner arter bypass greft (CABG) operasyonuyapılması gerekiyorsa veya hastanın intraaortik balon pompaya gereksinimi varsaMULTİFLEX TİROSEL infüzyonu derhal durdurulmalıdır. Acil PTCA yapılan hastalardaetkinlik verileri sınırlıdır.

Çocuklarda tirofiban ile tedavi deneyimi yoktur; dolayısıyla bu hastalarda MULTİFLEX TİROSEL kullanımı önerilmez.

Diğer tedbirsel notlar ve ölçümler

MULTİFLEX TİROSEL'in tekrarlanan uygulamaları ile ilişkili veriler yetersizdir. MULTİFLEX TİROSEL ile tedavi süresince hastalar kanama açısından dikkatleizlenmelidir. Hemoraji tedavisi gerekirse, MULTİFLEX TİROSEL'in kesilmesidüşünülmelidir (ayrıca bkz. bölüm 4.9). Major veya kontrol edilemeyen kanamadurumlarında tirofiban derhal kesilmelidir.

MULTİFLEX TİROSEL aşağıdaki durumlarda ve hasta gruplarında çok dikkatli kullanılmalıdır:

• Yakın tarihte klinik olarak anlamlı kanama (1 yıldan az)

• MULTİFLEX TİROSEL uygulamasından önceki 24 saat içinde kompresedilemeyen birdamara giriş

• Yakın tarihte epidural prosedür (lumbar ponksiyon ve spinal anestezi dahil)

• Ağır akut veya kronik kalp yetmezliği

• Kardiyojenik şok

• Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği

• Trombosit sayısı <150.000 mm³, bilinen koagülopati, trombositfonksiyonbozukluğu veya trombositopeni hikayesi

• Hemoglobin konsantrasyonu <1 1 g/dL veya hematokrit <%34

Tiklopidin, klopidogrel, adenozin, dipiridamol, sulfinpirazon ve prostasiklin ile eş zamanlı kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Doz ile ilgili olarak etkililiği

6 / 20

Tirofiban'ın 10 mcg/kg bolus doz uygulaması, 30 günde klinik olarak anlamlı son noktalar açısından Absiksimab'a en azından denk olduğunu göstermekte başarısızolmuştur (bkz. Bölüm 5.1).

Yaşlı hastalar, kadın hastalar ve vücut ağırlığı düşük hastalar

Yaşlı ve/veya kadın hastalarda kanama komplikasyonlarının insidansı sırasıyla genç veya erkek hastalara göre daha fazladır. Vücut ağırlığı düşük hastalarda kanama insidansı vücutağırlığı daha fazla hastalara göre daha yüksektir. Bu nedenlerle MULTİFLEX TİROSEL buhastalarda dikkatli kullanılmalı ve heparin etkisi dikkatle izlenmelidir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Klinik çalışma bulgularına göre kanama riski kreatinin klerensi azaldıkça ve dolayısıyla plazmadan tirofiban klerensi azaldıkça artmaktadır. Buna bağlı olarak böbrek fonksiyonuazalmış hastalar (kreatinin klerensi <60 mL/dak) MULTİFLEX TİROSEL tedavisi sırasındadikkatle takip edilmeli ve heparin etkisi dikkatle izlenmelidir. Ağır böbrek yetmezliğindeMULTİFLEX TİROSEL dozu düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Femoral artere giriş

MULTİFLEX TİROSEL tedavisi sırasında kanama oranları anlamlı olarak artar; bu artış özellikle femoral arter bölgesinde katater kılıfının girdiği yerde olmaktadır. Damara girerkensadece femoral arterin ön duvarının delinmesine dikkat edilmelidir. Arter kılıflarıpıhtılaşma normale döndüğü anda yani aktif pıhtılaşma zamanı (ACT) 180 saniyenin altınadüştüğünde çıkarılabilir (genellikle heparin kesildikten 2-6 saat sonra).

Giriş kılıfı çıkarıldıktan sonra hemostaz yakın gözetim altında, dikkatle sağlanmalıdır.

Genel hemşirelik bakımı

MULTİFLEX TİROSEL tedavisi sırasında vasküler girişler ve kas içi enjeksiyonlar en aza indirilmelidir. Intravenöz giriş sadece vücudun kompres edilebilen bölgelerinde yapılmalıdır.Tüm damara giriş yerleri dokümante edilmeli ve yakından takip edilmelidir. Ürinerkateterler, nazotrakeal intübasyon ve nazogastrik tüplerin kullanımı dikkatle ele alınmalıdır.

Laboratuvar değerlerinin takibi

MULTİFLEX TİROSEL tedavisine başlamadan önce trombosit sayısı, hemoglobin ve hematokrit düzeyleri kontrol edilmelidir. Daha sonra tedaviye başladıktan sonraki 2-6saatte ve ardından tedavi boyunca en azından her gün bir defa bu kontroller yapılmalıdır(veya belirgin bir azalma kanıtı varsa daha sık aralıklarla). Daha önce GP IIb/IIIa reseptörantagonistleri alan hastalarda (çapraz reaksiyon gelişebilir), trombosit sayısı derhalölçülmelidir (örn., tekrar kullanımdan sonra uygulamanın ilk saatinde) (bkz. Bölüm 4.8).Trombosit sayısı 90.000/mm ³'ün altına düşerse, psödotrombositopeniyi dışlamak için ektrombosit sayımı yapılmalıdır. Trombositopeni doğrulanırsa MULTİFLEX TİROSEL veheparin kesilmelidir. Hastalar kanama yönünden izlenmeli ve gerekirse tedavi edilmelidir(bkz. Bölüm 4.9).

7 / 20

Ek olarak, aktif tromboplastin zamanı (APTT) tedaviden önce belirlenmeli ve heparinin antikoagülan etkileri, APTT ölçümlerinin tekran ile dikkatle kontrol edilmeli ve doz uygunşekilde ayarlanmalıdır (bkz. 4.2). GP Ilb/IIIa reseptör antagonistleri gibi, hemostazıetkileyen diğer preparatlarla birlikte heparin uygulanırken yaşamı tehdit eden kanamalarıngörülme potansiyeli vardır.

MULTİFLEX TİROSEL her 250 mL'lik torbada yaklaşık 917 mg sodyum içerir, bu durum kontrollü sodyum diyetindeki hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Birçok trombosit agregasyon inhibitörünün kullanımı ve bunların heparin, varfarin ve trombolitik ajanlarla birlikte uygulanması kanama riskini artırır. Hemostazın klinik vebiyolojik parametreleri düzenli olarak izlenmelidir.

Tirofiban ile ASA'nın (asetilsalisilik asit veya aspirin) birlikte uygulanması

ex vivo

adenozindifosfat (ADP) ile indüklenen trombosit agregasyon testinde gösterildiği gibi,trombosit agregasyonunun inhibisyonunu tek başına aspirine göre daha fazla artırır.Tirofiban ile fraksiyonlanmamış heparinin birlikte kullanımı kanama zamanım tek başınafraksiyonlanmamış heparine göre daha fazla uzatır.

Tirofiban'ın fraksiyonlanmarnış heparin, ASA ve klopidogrel'in eşzamanlı kullanımıyla, sadece fraksiyonlanmamış heparin, ASA ve klopidogrelin'in beraber kullanılmasında benzerbir kanama insidansı vardır (Bölüm 4.4 ve 4.8'e de bakınız).

Tirofiban kanama zamanını uzatmış ancak tirofiban ile tiklopidin'in birlikte uygulanması kanama süresini ilave olarak etkilememiştir.

Varfarin'in, tirofiban ve heparin ile birlikte kullanılması kanama riskinde artış ile ilişkilidir. Tirofiban trombolitik tedavide [tirofiban uygulamadan önceki <48 saat içinde veya aynıanda uygulama ya da kanama riskini önemli derecede artıran ilaçlarla birlikte kullanım (örn,oral antikoagülanlar, diğer parenteral GP Ilb/IIIa inhibitörleri, dekstran solüsyonları)]önerilmez. Bu durumlarda tirofiban kullanımıyla ilişkili yeterli deneyim yoktur, ancakkanama riskinde artıştankuşkulanılmaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

8 / 20

MULTIFLEX TIROSEL için çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve doğum kontrolüne ilişkin veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

MULTlFLEX TİROSEL için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlardaki çalışmalar gebelik, embriyo/fetüs gelişimi, doğum ve doğumdan sonragelişme üzerine etkiler bakımından sınırlı bilgiler sağlamıştır. Kesin gerekli olmadıkçaMULTlFLEX TIROSEL gebelikte kullanılmamalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkilerolduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

MULTlFLEX TlROSEL'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmese de sıçan sütüne geçtiği bilinmektedir. Emzirilen bebekte yan etki potansiyeli olduğundan, ilacın anne için önemigöz önüne alınarak emzirme veya ilaç kullanımından hangisine son verileceğine kararverilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tirofiban ile farklı dozlarda tedavi edilen erkek ve dişi sıçanlarda yapılan çalışmalarda doğurganlık ve üreme performansı etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Bununla birlikte, insanlardaki üreme toksisitesi ile ilgili bir sonuca varmak için hayvan çalışmaları yeterli değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri

MULTlFLEX TIROSEL 'in araç veya makine kullanma becerisi üzerindeki etkilerine ilişkin veri yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

Heparin, ASA ve diğer oral anti-trombosit ajanlar ile birlikte tirofiban tedavisi sırasında en sık bildirilen advers etki kanamadır ve genellikle hafif mukokutanöz kanama veya hafifkateterizasyon bölgesi ile ilgili kanamalardır.

Gastro-intestinal, retro-peritoneal, intrakranial, hemoroidal ve ameliyat sonrası kanama, spinal bölgede epidural hematom, hemoperikard ve pulmoner (alveoler) kanama dabildirilmiştir. Pivotal Tirofiban çalışmalarında TIMI majör ve intrakranial kanama oranlarısırasıyla, <%2,2 ve <%0,1 idi. En ciddi advers etki ölümcül kanama olmuştur.

Pivotal çalışmalarda, Tirofiban uygulaması trombositopeni (trombosit sayısı <90.000 mm³) ile ilişkilendirilmiştir ve tirofiban ile birlikte heparin tedavisi alan hastaların %1,5'inde

9 / 20

görülmüştür. Ciddi trombositopeni (trombosit sayısı <50.000/mm³) sıklığı %0,3 olarak bildirilmiştir. Tirofiban ve heparin ile ilişkili olarak en sık görülen kanama dışındakiadvers ilaç reaksiyonları (insidans >%1), bulantı (%1,7), ateş (%1,5) ve baş ağrısıdır (%1,1).

b. Advers reaksiyonların tablolastırılmış özeti

Altı çift-kör kontrollü klinik çalışmanın (Tirofiban ile birlikte heparin alan 1953 hastanın dahil olduğu) yanında pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers etkilerin listesi Tablo2'de sunulmuştur. Organ sistem sınıfına göre istenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecelerinegöresıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor). Pazarlama sonrası olayların belirsiz büyüklükte bir nüfustanspontan raporlar elde edildiğinden, onların tam sıklığını belirlemek mümkün değildir. Bunedenle, bu yan etkilerin sıklığı“Bilinmiyor” şeklinde sınıflandırılır.

Tablo 2: Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen istenmeyen etkiler

Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın Yaygın Yaygın Olmayan Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastalıkları Trombosit sayısında akut ve/veya şiddetli(<20.000/mm3) düşüşler) Bağışıklık sistemi hastalıkları Anaflaktik reaksiyonlar dahil şidddetli alerjikreaksiyonlar Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı İntrakranial kanama, spinal epidural hematom Kardiyak hastalıklar Hemoperikardiyum Vaskiller hastalıklar Hematom Solunum sistemi Hastalıkları Hemoptizi, burun kanaması Pulmoner (alveoler) kanama Gastrointestinal Hastalıklar Bulantı Oral kanama, dişeti kanaması Gl kanama, kan kusma Retroperitoneal kanama Deri ve deri altı doku Hastalıkları Ekimoz Böbrek ve idrar yolu Hastalıklan Hematüri

10 / 20

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar Ateş Araştırmalar Dışkı veya idrarda gizlikan Hematokrit ve hemoglobindeazalmalar,trombosit sayısı<90.000/mm3 Trombosit sayısı <50.000/mm3 Yaralanma zehirlenme veprosedürelkomplikasyonlar Post-operatif Kanama* Darnar ponksiyonbölgesinde kanama

*Başlıca kateterizasyon bölgeleriyle ilgili.

c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Kanama

Tirofiban 0,4 mikrogram/kg/dk infüzyon rejimi ve 25 mikrogram/kg doz bolus rejimi ile önemli kanama komplikasyonlarının oranı düşüktür ve belirgin olarak artmamıştır.

Tirofiban 0,4 mikrogram/kg infüzyon rejiminin kutlanıldığı PRISM-PLUS çalışmasında, TIMI kriterlerine göre majör kanama insidansı heparin ile beraber verilen Tirofiban için%1,4 ve tek başına heparin için %0,8 dir. TIMI minör kanama insidansı heparin ile beraberverilen Tirofiban için %10,5 ve tek başına heparin için %8,0'dir. Kan nakli yapılanhastaların yüzdeleri heparin ile beraber verilen Tirofiban için %4,0 ve tek başına heparin için%2,8'dir

ADVANCE çalışmasından elde edilen veriler, tirofiban'ın 25 mikrogram/kg bolus dozu ile kanama vakaları sayısının düşük olduğunu ve plasebo ile karşılaştırıldığında belirgin birşekilde artmadığını ileri sürmektedir. Her iki grupta da hiç TIMI majör kanaması ve kannakli yoktur. Tirofiban'ın 25 mikrogram/kg bolus dozu ile görülen TIMI minör kanamasıplasebo kolundaki % l 'e nazaran %4 olarak bildirilmiştir (p=0,19).

Trombositopeni

Tirofiban tedavisi sırasında trombosit sayısında akut azalma veya trombositopeni plasebo grubuna göre daha sık görülmüştür. Bu düşüşler tirofiban kesildikten sonranormale dönmüştür. Trombositlerde akut ve şiddetli azalmalar (trombosit sayısı<20.000/mm³) daha önce GP IIb/IIIa reseptör antagonistlerini tekrar uyguladıktan sonratrombositopeni yaşamamış hastalarda gözlenmiştir ki bunlar; üşüme, düşük dereceli ateş veyakanama komplikasyonlarıyla ilişkili olabilir.

11 / 20

Alerjik reaksiyonlar

Anaflaktik reaksiyonları içeren şiddetli alerjik reaksiyonlar (örn; bronkospazm, ürtiker) tirofiban tedavisinin başlangıcında (ilk günde de gözlenmiştir) ve tekrar uygulandığındaortaya çıkmıştır. Bazı olgularda şiddetli trombositopeni (trombosit sayısı <10.000/mm³)görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda tirofiban ile kasıtsız doz aşımı 3 dakikalık bolus şeklinde 50 pg/kg'akadar dozlarda veya başlangıç infüzyonu olarak 1,2pg/kg/dk dozuyla görülmüştür.

1,47 pg/kg/dk'ya kadar idame infüzyon hızıyla da doz aşımı gözlenmiştir.

Semptomlar:

En sık bildirilen doz aşımı semptomu kanamadır; genellikle mukoza kanaması ve kardiyak kateterizasyon için girilen arter bölgesinde lokalize kanamalar görülmüştür, ancak ayrıcaintrakraniyal hemoraji ve retroperitoneal kanamalara ait tekil olgular da bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.4 ve 5.1).

Tedavi:

Tirofiban doz aşımı hastanın durumuna ve hekimin değerlendirmesine göre tedavi edilmelidir. Hemoraji tedavisi gerekliyse, Tirofiban infüzyonu kesilmelidir. Kan ve/veyatrombosit transfüzyonları da düşünülmelidir. Tirofiban hemodiyalizle uzaklaştırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

- Kan ve kan yapıcı organlar

- Antitrombotik ajanlar

- Antitrombotik ajanlar

- Heparin hariç trombosit agregasyon inhibitörleriATC Kodu: B01AC17

Tirofiban trombosit agregasyonunda rol oynayan majör trombosit yüzey reseptörü olan GP IIb/IIIa reseptörünün peptid yapıda olmayan bir antagonistidir. Tirefiban fıbrinojenin GPIlb/IIIa reseptörüne bağlanmasını engelleyerek trombositlerin agregasyonunu bloke eder.

12 / 20

Tirofiban trombosit fonksiyonunda inhibisyona yol açar; bu

ex vivo

ADP ile indüklenmiş trombosit agregasyonunu inhibe etme ve kanama zamanını (BT) uzatma becerisiylegösterilmiştir. Trombosit fonksiyonu ilaç kesildikten sonraki 8 saat içerisinde başlangıçdüzeyine geri döner.

Bu inhibisyonun derecesi, tirofibanın plazmadaki konsantrasyonuyla paraleldir.

Tirofiban; 0,4 mikrogram/kg/dk infizyonuyla, fraksiyonlanmamış heparin ve ASA ile birlikte, hastaların %93'ünde

ex vivo

ADP ile indüklenmiş trombosit agregasyonunda %70'ten fazla(medyan %89) inhibisyon sağlamış ve kanama süresini infüzyon sırasında 2,9 kat uzatmıştır.İnhibisyon 30 dakikalık yükleme infüzyonuyla hızla sağlanmış ve infüzyon süresince devametmiştir.

Tirofiban'ın 25 mikrogram/kg bolus dozu (sonrasında I 8-24 saat boyunca 0,15 mikrogram/kg/dk verilen idame infizyonu), fraksiyonlanmamış heparin ve oralantitrombositik tedavisinin varlığında, ışık transmisyon agregometri (LTA) ile ölçüldüğüüzere, tedavinin başlangıcından 15 ila 60 dakika sonra %92 ila %95 oranlarında ortalama birazami agregasyonun ADP ile indüklenen inhibisyonunu sağlamıştır.

PRISM-PLUS çalışması

Çift kör, çok merkezli, kontrollü PRlSM-PLUS çalışması; kararsız anjina (UA) veya yeni geçici veya kalıcı ST-T dalgası değişikliklerinin veya yükselmiş kardiyak enzimlerin eşlikettiği, uzamış tekrarlayan anjinal ağrı veya infarktüs sonrası anjinası olan akut Q dalgasıoluşturmayan miyokard infarktüsü (NQWMI) hastalarında; tirofiban ve fraksiyonlanmamışheparinin (n=773)etkililiğini, fraksiyonlanmamış heparin (n=797) ile karşılaştırmıştır.

Hastalar aşağıdaki tedavilere randomize edilmiştir:

- Tirofiban (30 dakika yükleme infüzyonu 0,4 mikrogram/kg/dk, ardından dakikada 0,10mikrogram/kg/dk idame infüzyonu)

- Veya tek başına heparin

Kontrendike olmadığı sürece tüm hastalar ASA aldılar. Çalışma ilacına, son anjina atağından sonraki 12 saatte başlanmıştır. Hastalar 48 saat tedavi edildikten sonra anjiografi ve endikeise anjioplasti/aterektomi yapılmış ve bu sırada tirofibana devam edilmiştir. Tirofibanortalama 71,3 saat boyunca infüzyonla verilmiştir.

Kombine primer çalışma sonlanım noktası, tirofibana başlandıktan sonra 7. günde refrakter iskemi, miyokard enfarktüsü veya ölüm olayının gerçekleşmesidir.

7. günde, primer sonlanım noktası, tirofiban grubunda kombine sonlanım noktası için %32'lik bir risk azalmasıdır (RR) (%12,9'a karşı %17,9) (p=0,004). Bu tedavi edilen 1.000 hastadakaçınılan yaklaşık 50 vakayı temsil etmektedir. 30 gün sonra ölümün, MI'nin, refrakteriskemik durumların karma sonlanım noktasının veya UA için hastaneye yeniden yatışınRR'sı %22 idi (%18,5'e karşı %22,3; p=0,029). 6 ay sonra, ölümün, MI'nın, refrakter iskemik

13 / 20

durumların karmasının veya UA için yeniden hastaneye yatışın göreceli riski %19 oranında azalmıştır (%27,7 'ye karşı %32,1; p=0,024). Ölümün veya MI'nın karması ile ilgiliolarak,

7. gün, 30. gün ve 6. aydaki sonuçlar aşağıdaki gibidir: 7. günde tirofiban grubu için %43'1ük bir (RR) vardı (%4,9'a karşı %1,3; p=0,006); 30. günde (RR) %30 (%8,7'yekarşı %11,9; p=0,027) ve 6. ayda RR %23 (%12,3'e karşı %15,3; p= 0,063) idi. Tirofibanalan hastalarda MI'nın azalması tedavinin erken döneminde ortaya çıkmış (ilk 48 saatiçerisinde) ve mortalite üzerine belirgin bir etkisi olmaksızın 6 ay boyunca devam etmiştir.Hastaneye ilk yatışta anjiyoplasti / aterektomi uygulanan hastaların %30'unda, 30. gündeprimer karma sonlanım noktası için ölüm veya MI için %43'1ük bir RR (%5,9' a karşı %10,2)yanı sıra %46'1ık bir (RR) dir (%8,8'e karşı %15,2).

Bir güvenlilik çalışmasına dayanarak) UA (kararsız anjina) ve NQWMI (Q dalgası oluşturmayan miyokard infarktüsü) hastalarında tirofiban'ın (0,4 mikrogram/kg/dk olacakşekilde 30 dakikalık yükleme dozunu takiben 108 saate kadar 0,1 mikrogram/kg/dk'lık biridame dozu) enoksaparin ile eş zamanlı verilmesi (n=315); tirofiban'ın fraksiyonlanmamışheparin ile eşzamanlı verilmesiyle (n=210) karşılaştırılmıştır. Enoksaparin grubundakihastalara en az 24 saatlik ve azami 96 saatlik bir süre boyunca 12 saatte bir 1,0 mg/kg ciltaltı enjeksiyonu yapılmıştır. Fraksiyonlanmamış heparin grubuna randomize edilen hastalara5000 ünitelik bir intravenöz bolus ve sonrasında en az 24 saat ve azami 108 saatlik bir süreboyunca saat başına 1000 ünitelik idame infüzyonu verilmiştir. Toplam TIMI kanama oranı,tirofiban/enoksaparin grubu için %3,5 ve tirofiban/fraksiyonlanmamış heparin grubu için%4,8'dir.

İki grup arasında cilt altı kanama oranları açısından belirgin bir fark olsa da (fraksiyonlanmamış heparine dönüşen enoksaparin grubunda %29,2 ve fraksiyonlanmamışheparin grubunda %15,2), her iki grupta da TIMI majör kanamaları yoktur (bkz. Bölüm 4.4).Enoksaparin ile beraber verilen tirofiban'ın etkililiği belirlenmemiştir.

Tirofiban tedavisinde en fazla yarar görebilecek hastalar akut anjina semptomları başladıktan sonraki ilk 3-4 gün içinde miyokard enfarktüsü gelişme riski yüksek olan hastalardır.Epidemiyolojik bulgulara göre, daha yüksek bir kardiyevasküler olay insidansı belirligöstergelerle ilişkili olmuştur; örneğin, yaş, artmış kalp hızı veya kan basıncı, persistanveya tekrarlayan iskemik kardiyak ağrı, belirgin EKG değişiklikleri (özellikle ST-segmentanonnallikleri) kardiyak enzimlerde veya göstergelerde yükselme (örn. CK-MB, troponinler)ve kalp yetmezliği.

ADVANCE çalışması:

ADVANCE çalışması, en az bir koroner damarda %70'ten fazla daralmanın ve diyabetin, NSTE- AKS'nin varlığı, çok damarlı girişimin gerekliliği dahil yilksek risközellikleri gösteren, isteğe bağlı veya acil PKG yapılan hastalarda plasebo ile karşılaştıraraktirofiban 25 mikrogram/kg bolus dozunun güvenlilik ve etkililiğini belirlemiştir. Tüm hastalar

14 / 20

fraksiyonlanmamış heparin, ASA ve tienopiridin'in, sonrasında idame dozunun verildiği bir yükleme dozunu almıştır. Toplam 202 hasta, PKG 'nin hemen öncesinde verilen tirofiban (3dakikanın üzerinde 25 mikrogram/kg bolus IV sonrasında 24-48 saat boyunca 0,15mikrogram/kg/dk sürekli IV infüzyon) veya plasebo grubuna randomize edilmiştir.

Primer sonlanım noktası; ölüm, ölümcül olmayan MI, acil hedef damarın yeniden vaskülarizasyonunun (uTVR) bir karması veya indeks işlem sonrası ortalama 180 günlük birtakibi olan trombotik kurtarma GP IIb/IIIa inhibitörü tedavisidir. Büyük ve küçükkanamaların güvenlilik sonlanım noktaları, TIMI kriterlerine göre tanımlanmıştır.

Tedavi amacına yönelik popülasyonda, primer sonlanım noktasının kümülatif insidansı plasebo ve tirofiban gruplarında sırasıyla %35 ve %20 dir (risk oranı [HR] 0,51 [95% güvenaralığı (Cl), 0,29'dan 0,88'e]; p=0,01). Plasebo ile karşılaştırıldığında, tirofiban grubundaölüm, MI veya uTVR'nin karmasında belirgin bir azalma vardır (%31 'e karşı, %20' HR,0,57 %95 CI, 0,99-0,33]; p=0,048).

EVEREST çalışması:

Randomize açık EVEREST çalışması koroner bakım ünitesinde başlatılan upstream 0,4 mikrogram/kg/dk dozu tirofiban 25 mikrogram/kg bolus doz ile veya PKG'den 10 dakikaönce başlatılan 0,25 mg/kg absiksimab ile karşılaştırmıştır. Tüm hastalara ilave olarak ASAve tienopiridin verilmiştir. Çalışmada kayıtlı n=93 NSTE-AKS hastasına, hastaneyebaşvurudan sonraki 24-28 saat içerisinde uygun görüldüğü şekilde anjiyografı ve PKGuygulanmıştır.

Doku seviyesinde perfüzyonun ve troponin l salımının primer sonlanım noktaları ile ilgili olarak, EVEREST'in sonuçları PKG TIMI miyokardiyal perfüzyon derecesinin (TMPG) 0/ lsonrası belirgin bir şekilde daha düşük oranlar olduğunu (sırasıyla %6,2'ye karşı %20'yekarşı

%35,5; p=0,015) ve PKG miyokardiyal kontrast ekokardiyografi (MKE) sonrası puan indeksini (sırasıyla 0,88 ± 0,18'ye karşı 0,77 ± 0,32'ye karşı 0,71 ± 0,30; p<0,05)iyileştirdiğini göstermiştir.

İşlem sonrası kardiyak Troponin I (cTnI) yükselmesinin insidansı; PKG 25 mikrogram/kg bolus doz tirofiban veya absiksimab ile karşılaştırıldığında, upstream tirofibanrejimi ile tedavi edilen hastalarda belirgin bir şekilde azalmıştır (sırasıyla, %30'a karşı%38,8'ye karşı %9,4; p=0,018). PKG, tirofiban (3,8 ± 4,1'e karşı 7,2 ± 12; p=0,015) veabsiksimab (3,8 ± 4,1'e karşı 9 ± 13,8; p=0,0002) ile karşılaştırıldığında; PKG sonrası cTnlseviyeleri de tirofiban'ın süregelen uygulaması ile belirgin bir şekilde azalmıştır. PKG,tirofiban 25 mikrogram/kg bolus doz ve absiksimab rejimlerinin karşılaştırması PKG sonrasıTMPG 0/1 oranında belirginbir farklılık olmadığını göstermiştir (%20'ye karşı %35; p=NS).

Tirofiban'ın 25mg/kg bolus dozunu, absiksimab ile karşılaştıran çalışmalar yapılmış ve bunlardan n=1100'den fazla NTSC-ACE hastanın dahil olduğu çalışmada; 30. gün sonundaMACE'nin karma primer sonlanım noktalarının her iki ilaçta da farklı olmadığı (tirofiban için

15 / 20

%5,8'den %6,9'a ve absiksimab için %7,1 'den %8,8'e) görülmüştür.

Sonrasında 0,15 mikrogram/kg/dk bir infüzyonun verildiği 10 mikrogram/kg bolus tirofiban kullanılan TARGET çalışması, tirofiban'ın absiksimab'a göre daha yetersiz olduğunugösterememiştir: Ağırlıklı olarak 30. gündeki MI insidansında görülen belirgin bir artışa bağlıolarak tirofiban grubunda %7,6 ve absiksimab grubunda %6,0 (p=0,038) olan karma primersonlanım noktasının insidansı (30. gündeki ölüm, MI veya uTVR), absiksimab'ın klinikaçıdan ilgili sonlanım noktalarında belirgin bir şekilde daha etkili olduğunu göstermiştir.

MULTISTRATEGY çalışması:

MULTISTRATEGY çalışması açık-etiketli, 2x2 faktörlü, çok uluslu bir çalışmadır ve ST yükselmeli miyokard enfarktüsü hastalarında sirolimus-elüsyonu (SES) veya çıplak metalstenti (BMS) ile birlikte tirofiban (n=372) ve absiksimab (n=372) kullanımınıkarşılaştırmaktadır. Hem tirofiban (25 mcg/kg bolus dozu takiben, 18-24 saat süreyle 0,15mcg/kg/dak infüzyon) hem de absiksimab (0,25 mg/kg bolus dozu takiben, 12 saat süreyle0,125 mcg/kg/dak inflizyon) anjiyografı sırasında arteriyel kılıf yerleştirilmeden öncebaşlanmıştır. Tüm hastalar fraksiyonlanmamış heparin, ASA ve klopidogrel almıştır.

İlaç karşılaştırmasında birincil son nokta hastaları son balon inflasyonundan sonra 90 dakika içerisinde en az %50 iyileşmeye ulaşanların oranı olarak ifade edilen kümülatif ST-segmentçözünmesidir ve tirofibanın bu son noktaya göre absiksimab'dan daha aşağıda olmadığını testetmektir.

Tedavi niyetindeki popülasyonda, ST-segment yükselmesinde en az %50 iyileşme olan hastaların yüzdesi tirofiban (%85,3) ve absiksimab (%83,6) arasında anlamlı bir farkgöstermemiştir, bu durum tirofıibanın absiksimab'dan daha aşağıda bir tedavi olmadığınıgöstermiştir.

30 günde major advers kardiyak olaylar (MACE) oranı absiksimab ve tirofiban için (sırasıyla, %4,3 ve %4,0; p=0,85) benzerdir, bu sonuçlar 8 ay süreyle korunmuştur (sırasıyla, %12,4ve %9,9; p=0,30).

MULTISTRATEGY çalışmasında ikili oral antitrombositik tedavi alan hastaların tedavileri yüksek doz klopidogrel ve ASA'dan oluşmaktadır. Randomize kontrollü çalışmalardaprasugrelya da tikagrelor ile tirofiban kombinasyonunun etkililiği belirlenmemiştir.

Tirofibanın 25 mikrogram/kg Bolus Doz Rejimine ait Randamize Çalşmalarm Meta-analizi

Tirofiban 25 mcg/kg bolus doz rejiminin absiksimaba karşı etkililiğinin değerlendirildiğimeta- analizin sonuçları iki ajan arasında 30 günde ölüm veya MI açısından anlamlı bir farkortaya koyamamıştır (OR, 0,87 [0,56-1,35]; p=0,54). Benzer olarak, tirofiban ve absiksimabarasında 30-gün mortalitesi açısından da anlamlı bir fark görülmemiştir (OR, 0,73 [0,361,47]; p=0,38). Ayrıca tirofiban ve absiksimab gruplarında uzun-takipte, ölüm veya Mlanlamlı farklılıkgöstermemiştir (OR, 0,84 [0,59-1,21]; p==0,35).

16 / 20

TARGET çalışması:

Tirofiban 10 mcg/kg bolus dozunu takiben 0,15 mcg/kg/dak dozundaki tirofiban infüzyonu uygulamasının kullanıldığı bir çalışmada absiksimaba üstünlük gösterilmemiştir: Bileşikbirincil son nokta (30 günde acil hedef damar revaskülarizasyonu, MI veya ölüm) insidansıTirofiban grubunda %7,6 iken, absiksimab grubunda %6 (p=0,038) ile absiksimab'ın klinikolarak anlamlı son noktalar açısından daha etkili olduğu gösterilmiştir. Bu fark başlıca 30günde MI insidansının tirofiban grubunda (%6,9), absiksimab (%5,4) grubuna göre anlamlı(p=0,04) olarak artmasından kaynaklanmaktadır.

Farm akokinetik zzelliklerGenel özellikler

Emilim:

İntavenöz infüzyon uygulama sonrası %90 trombosit agregasyonu hızlı bir şekilde oluşur.

Dağılım:

Tirofiban plazma proteinlerine güçlü şekilde bağlanmaz ve 0,01- 25 mikrogram/mL sınırları içinde proteinlere bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. İnsan plazmasında serbestfraksiyon %35'tir. Tirofiban'ın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 30 litredir.

Biyotransformasyon:

¹⁴C ile işaretli tirofiban ile yapılan deneyler idrar ve feçesteki radyoaktivitenin esas olarak değişmemiş tirofibandan yayıldığını göstermiştir. Dolaşımdaki plazmada radyoaktivite,genellikle değişmemiş tirofibandan kaynaklanır (uygulamadan sonra 10 saate kadar). Buveriler tirofibanın sınırlı metabolizmasını gösterir.

Eliminasyon:

¹⁴C ile işaretli tirofiban sağlıklı gönüllülere uygulandıktan sonra, radyoaktivitenin %66'sı idrarda, %23'ü ise feçeste saptanmıştır. Toplam radyoaktivite miktarı %91'dir. Böbrekler vesafrayla atılım tirofibanın eliminasyonuna anlamlı katkıda bulunur. Sağlıklı gönüllülerdetirofibanın plazma klerensi yaklaşık 250 mL/dk'dır. Renal klerens plazma klerensinin %39-69'udur. Yarılanma ömrü yaklaşık 1,5 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Koroner kalp hastalığı olan erkek ve kadın hastalarda tirofibanın plazma klerensi benzerdir.

Yaslı hastalar:

Koroner kalp hastalığı olan yaşlılarda (65 yaş ve üzeri) tirofibanın plazma klerensi daha genç hastalara (<65 yaş) göre yaklaşık %25 daha düşüktür.

17 / 20

Irk:

Farklı etnik kökenlerden hastalarda plazma klerensinde fark saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafıf-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tirofibanın plazma klerensinde klinik yönden anlamlı azalmaya dair kanıtlar yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkinhiçbir veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda yürütülen klinik çalışmalar, kreatinin klerensindeki azalma derecesine bağlı olarak tirofibanın plazma klerensinde azalma olduğunu göstermiştir.Kreatinin klerensi 30 ml/dak'nın altında olan hastalarda (hemodiyaliz hastalan dahil)tirofibanın plazma klerensi klinik yönden önemli derecede azalır (>%50) (Bkz. Bölüm 4.2).Tirofiban hemodiyalizle uzaklaştırılabilir.

Koroner arter hastalığı:

Kararsız anjina pektoris veya Q dalgalı olmayan miyokard enfarktüsü (NQWMI) geçirmiş hastalarda plazma klerensi yaklaşık 200 mL/dak'dır ve renal klerens plazma klerensinin%39'udur. Yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir.

Diğer ilaçların etkileri:

Aşağıdaki ilaçlardan birini alan hastalarda tirofibanın plazma klerensi PRISM çalışmasında o ilacı almayan bir hasta alt grubuyla (n=762) karşılaştırılmıştır. Bu ilaçların tirofibanın plazmaklerensi üzerinde belirgin etkileri (>%15) görülmemiştir. Bu ilaçlar; asebutolol, parasetamol,alprazolam, amlodipin, aspirin preparatları, atenolol, bromozepam, kaptoril, diazepam,digoksin, diltiazem, dokusat sodyum, enalapril, furosemid, glibenklamid, fraksiyonlanmamışheparin, insulin, izosorbid, lorazepam, lovastatin, metoklopramid, metoprolol, morfin,nifedipin, nitrat preparatları, oksazepam, potasyum klorür, propranolol, ranitidin, simvastatin,sukralfat ve temazepamdır.

Tirofiban'ın farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri enoksaparin (1 mg/kg; 12 saatte bir subkutan yolla) ile birlikte uygulanmasında incelenmiş ve tirofiban ile fraksiyonlanmamışheparin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır. İki grup arasında tirofiban'ın klerensi bakımındanhiçbir fark yoktur.

5.2. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klasik güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemektedir.

Tirofiban tavşanlarda ve sıçanlarda plasentadan geçer.

18 / 20

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum Klorür Sodyum sitratdihidratSitrikasit anhidratEnjeksiyonluksu

Sodyum hidroksit/Hidroklorik asit k.m. (pH ayarı için)

6.2. Geçimsizlikler

Diazepam ile geçimsizlik saptanmıştır. Dolayısıyla tirofiban ve diazepam aynı intravenözhat içinde uygulanmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Ürünü dondurmayınız. Işıktan korumak için torbayı dış folyo ambalajı içerisinde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

MULTİFLEX TİROSEL'in primer ambalajı 250 mL'lik tek portlu poliolefin torba; sekonder ambalajı alüminyum folyo overpouch'tur.

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Sterilizasyon işlemi sırasında nemin absarbe olmasından dolayı plastiğin üstünde biraz opaklık görülebilir. Bu normaldir ve çözeltinin kalitesini ve güvenliliğini etkilemez.Opaklık zaman içinde kaybolacaktır. İç torba iyice sıkılarak sızıntı olup olmadığınıkontrol ediniz. Eğer sızıntı bulunursa, sterilite bozulabileceğinden solüsyon atılır.

Uygulamadan önce çözeltinin berrak ve ambalajın açılmamış olduğuna dikkat ediniz. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların KontrolüYönetmeliği” ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği" ne uygun olarakimha edilmelidir.

19 / 20

7. RUHSAT SAHİBİ

Haver Farma İlaç A.Ş.

Akbaba Mah. Maraş Cad. No:52/2/1

Beykoz / İstanbul

Tel: (0216) 324 38 38

Faks: (0216) 317 04 98

e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2017/134

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.03.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20 / 20