Candexil Plus 16mg/12.5mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CANDEXİL® PLUS 16 mg / 12.5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin maddeler:

Kandesartan sileksetil.......................................16 mg

Hidroklorotiyazid.............................................12,5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 200 M (inek sütü kaynaklı)......62,08 mg

Laktoz monohidrat DCL 15 (sığır sütü kaynaklı).....5,71 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Tablet

Açık sarı renkli, hafif bombeli, bir yüzü ortadan çentikli oblong tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Kandesartan sileksetil veya hidroklorotiyazid ile monoterapinin yeterli olmadığı primer hipertansiyon (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

CANDEXİL PLUS'ın önerilen dozu günde bir defa bir tablettir. Kandesartan sileksetilin ve hidroklorotiyazidin doz titrasyonu önerilmektedir.

Klinik açıdan uygun olduğu durumlarda monoterapiden doğrudan CANDEXİL® PLUS tedavisine geçilmesi düşünülebilir. Hidroklorotiyazid monoterapisinden kandesartansileksetile geçişte doz titrasyonu önerilir. Kandesartan sileksetil veya hidroklorotiyazidmonoterapisi ile veya düşük dozlarda CANDEXİL® PLUS ile kan basıncı optimum olarakkontrol altına alınamayan hastalara CANDEXİL® PLUS verilebilir.

Antihipertansif etkinin büyük bir kısmına, tedavinin başlamasından sonraki 4 hafta içinde ulaşılır.

1/20

Uygulama şekli:

Oral yolla uygulanır. Kandesartanın biyoyararlanımı yiyecek alımı ile değişmez. Hidroklorotiyazid ve yiyecekler arasında klinik açıdan anlamlı bir etkileşim mevcut değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda loop diüretikleri, tiyazidlere tercih edilmektedir. Kreatinin klerensi >30 ml/dakika/1.73 m² BSA olan hastalarda, CANDEXİL® PLUS tedavisinegeçilmeden önce kandesartan sileksetil dozu titre edilmelidir (hafif ve orta derecede böbrekyetmezliği olan hastalarda kandesartan sileksetil'in önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır).CANDEXİL® PLUS ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30ml/dakika/1.73 m² BSA) kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda CANDEXİL® PLUS tedavisine geçilmeden önce kandesartan sileksetil dozunun titre edilmesi önerilmektedir (bu hastalardakandesartan sileksetilin önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır).

Ağır karaciğer yetmezliği ve/veya kolestazisi olan hastalarda CANDEXİL® PLUS kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonunun 0-18 yaşları arasındaki çocuklar üzerindeki güvenilirliği ve etkisi belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

İntravasküler sıvı azalması olan hastalar:

İntravasküler sıvı azalması olasılığı olan hastalar gibi hipotansiyon riski taşıyan hastalarda kandesartan sileksetil dozunun titre edilmesi önerilmektedir (Bu hastalarda kandesartansileksetilin önerilen başlangıç dozu olarak 4 mg'dır).

4.3 Kontrendikasyonlar

• CANDEXİL® PLUS'ın içerdiği maddelerden herhangi birine ya da sulfonamid türevi ilaçlara (hidroklorotiyazid sulfonamid türevidir) karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

• Gebelik ve emzirme döneminde (bkz. Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon),

• Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak/1.73 m BSA) olanlarda,

• Ağır karaciğer yetmezliği ve/veya kolestaz durumunda,

• İnatçı hipokalemi ve hiperkalemisi olanlarda,

• Gutta,

2/20

• CANDEXİL® PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, 'diyabetes mellitus' veya böbrek yetmezliği (GFR <60 ml/dak/1.73 m ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek Yetmezliği / Böbrek transplantasyonu:

Bu hasta grubunda, loop diüretikleri, tiyazidlere tercih edilmektedir. CANDEXİL® PLUS, böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanıldığında, potasyum, kreatinin ve ürik asitdüzeylerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir.

Kısa süre önce böbrek transplantasyonu yapılmış hastalara kandesartan

sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu verilmesi ile ilgili deneyim yoktur.

Renal arter stenozu:

ADE inhibitörleri gibi, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlar, bilateral veya tek taraflı renal arter stenozu olan hastalarda, kan üre miktarını ve serumkreatinin düzeyini artırabilir. Aynı etki, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile degörülebilir.

İntravasküler sıvı kaybı:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlarda belirtildiği gibi, ağır intravasküler sıvı ve/veya sodyum kaybı olan hastalarda (yakın zamanda fazla miktardakusmuş olan veya ishal olan hastalarda) semptomatik hipotansiyon oluşabilir. Bu nedenle, budurum düzeltilmeden CANDEXİL® PLUS tedavisine başlanması önerilmez (Bu hastalardakandesartan sileksetilin önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır.).

Anestezi ve cerrahi:

Renin-anjiyotensin sisteminin bloke olmasından ötürü anjiyotensin II antagonistleri ile tedavi edilen hastalara uygulanan cerrahi müdahale ve anestezi sırasında hipotansiyon ortayaçıkabilir. Çok seyrek olarak hipotansiyon, intravenöz sıvı ve/veya vazopresör ilaçlarınkullanılmasını gerektirecek kadar ağır olabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Su ve elektrolit dengesinde minör değişiklikler hepatik komaya neden olabileceğinden, tiyazidler, karaciğer yetmezliği veya ilerleyen karaciğer hastalığı olanlarda dikkatlikullanılmalıdır. Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonununkaraciğer

yetmezliği olan hastalarda kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur.

Aort ve mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerle olduğu gibi, hemodinamik aort ya da mitral kapak stenozu ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatili hastalarda, CANDEXİL® PLUS çok dikkatlikullanılmalıdır.

3/20

Primer hiperaldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalardaCANDEXİL® PLUS kullanımı önerilmemektedir.

Elektrolit Dengesizliği:

Uygun aralıklarla serum elektrolit düzeyleri periyodik olarak kontrol edilmelidir. Hidroklorotiyazidi de içeren tiyazidler sıvı ya da elektrolit dengesizliklerine sebep olurlar(hiperkalsemi, hipokalemi, hiponatremi, hipomagnezemi ve hipokloremik alkaloz).

Tiyazid diüretikleri, kalsiyumun atılımını azaltır ve aralıklı ve hafif yükselmiş serum kalsiyum konsantrasyonlarına neden olabilirler. Belirginhiperkalsemi, gizli

hiperparatiroidizmin bir işareti olabilir. Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazid tedavisi kesilmelidir.

Hidroklorotiyazid doza bağlı olarak idrarla potasyum kaybını artırır ve hipokalemi oluşur. Hidroklorotiyazid'in bu etkisi, kandesartan sileksetil ile birlikte kullanıldığında daha azolmaktadır. Karaciğer sirozu olan hastalarda, zorlu diürezi olan hastalarda, ağızdan yetersizelektolit alımı olanlarda ve birlikte kortikosteroid veya adrenokortikotropik hormon (ACTH)kullanan hastalarda hipokalemi riski artabilir.

Kandaki potasyum seviyesisüreklidüşük olanhastalardaCANDEXİL®PLUS

kullanılmamalıdır.

Özellikle kalp yetmezliği ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartan sileksetil ile tedavi hiperkalemiye neden olabilir. CANDEXİL® PLUS'ın potasyum tutucu diüretiklerle,potasyum preparatları ile potasyum içeren yapay tuzlarla ya da potasyum düzeylerini artırıcıdiğer ilaçlarla (örn.heparin sodyum, trimetoprim/sulfametoksazol kombinasyonu) birliktekullanımı serum potasyum düzeylerini artırabilir. Potasyum düzeyleri gerektiği şekildeizlenmelidir.

Tiyazidlerin, hipomagnezemi ile sonuçlanabilen magnezyum atılımını artırdığı gösterilmiştir. Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazid grubu bir diüretikle tedavi glukoz toleransını azaltabilir. Antidiyabetik ilaçların, insülin dâhil, dozlarının ayarlanması gerekebilir. Tiyazid tedavisinde gizli

'diabetes mellitus'

kendini gösterebilir. Kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artma tiyazid diüretik tedavisi ileilişkilendirilmektedir. Ancak CANDEXİL® PLUS'daki 12.5 mg'lık tiyazid dozu ile bu etkilerçok azdır. Tiyazid diüretikler serum ürik asit konsantrasyonunu arttırır ve yatkın hastalardaguta neden olabilir.

Işığa duyarlılık:

Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonlarına ilişkin vakalar

4/20

raporlanmaktadır (bkz. Bölüm 4.8). Işığa duyarlılık reaksiyonu gelişirse, tedavinin durdurulması önerilmektedir. Eğer tedavinin yeniden başlatılması gerekli ise, ortamlarıngüneş ışığından veya UVA radyasyonundan korunması önerilmektedir.

Melanom dışı cilt kanseri:

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinomve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri dedahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir.(bkz. Bölüm 4.8).

Genel:

Böbrek fonksiyonları ve damar tonusu, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine bağlı olan hastalarda, (örn. ağır konjestif kalp yetmezliği ya da renal arter stenozunu dakapsayan altta yatan renal hastalıklar) bu sistemi etkileyen diğer ilaçlarla (ARB (AnjiyotensinTip II reseptör antagonisti)'leri içeren) tedavide akut hipotansiyon, azotemi, oligüri ya daseyrek olarak akut böbrek yetmezliği gibi etkiler ortaya çıkmaktadır. Her antihipertansif ajanile olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya aterosklerotik serebrovasküler hastalığı olanlarda,kan basıncının aşırı düşmesi, miyokard infarktüsü ya da inmeye neden olabilir. Daha önce felçgeçirmiş olan hastalarda, dikkatli kullanılmalıdır.

Hidroklorotiyazide karşı hipersensitivite reaksiyonları alerji veya bronşiyal astım hikayesi olan ya da olmayan hastalarda görülmekle birlikte, alerji veya bronşiyal astım hikayesiolanlarda görülme olasılığı daha yüksektir.

Tiyazid grubu diüretiklerle, sistemik

lupus eritamatozus

aktif hale gelebilir veya alevlenebilir.

CANDEXİL® PLUS'ın antihipertansif etkisi diğer antihipertansifler ile arttırılabilir.

CANDEXİL® PLUS tablet, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Gebelik:

Gebelik sırasında anjiyotensin Tip II reseptör antagonistleri (ARB) ile tedaviye

5/20

başlanmamalıdır. ARB tedavisinin devamlılığı gerekmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalarda, gebelikte kullanımda güvenliği kanıtlanmış başka antihipertansif tedavileregeçilmelidir. Gebelik tespit edildiğinde, ARB'ler ile tedavi derhal durdurulmalı ve uygunolduğu durumlarda alternatif tedaviye geçilmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya daaliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Kalp yetmezliğinde bir ADE-inhibitörü ile eşzamanlı tedavi:

CANDEXİL® PLUS, bir ADE inhibitörüyle kombine olarak kullanılması durumunda özellikle hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil)olmak üzere advers reaksiyon riski artabilir. Bir ADE-inhibitörü, bir mineralokortikoidreseptör antagonisti ve kandesartandan oluşan üçlü kombinasyon önerilmez. Bukombinasyonlar uzman gözlemi altında kullanılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler vekan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropati bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte olarak kullanılmamalıdır.

4.5 Dier Tıbbi Ürünler ile etkileimler ve dier etkileimekilleri

Kandesartan sileksetil ile klinik farmakokinetik çalışmalarınyapıldığıilaçlar

hidroklorotiyazid, varfarin, digoksin, oral kontraseptifler (örneğin;

etinilöstradiol/levonorgestrel), glibenklamid ve nifedipindir. Bu çalışmalarda klinik olarak önemli bir farmakokinetik etkileşim belirlenmemiştir.

Potasyum kaybına ve hipokalemiye neden olan diğer ilaçların (örn., diğer potasyum kaybettiren diüretikler, laksatifler, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum, salisilikasit türevleri, steroidler, ACTH), hidroklorotiyazidin potasyum düzeyini düşürücü etkisiniartırması beklenebilir.

CANDEXİL® PLUS'ın potasyum tutucu diüretikler, potasyum preparatları, potasyum içeren yapay tuzlar ya da potasyum düzeyini artıran ilaçlar (örneğin; heparin sodyum vetrimetoprim/sulfametoksazol kombinasyonu) ile birlikte kullanılması serum potasyum

6/20

düzeyini artırabilir. Potasyum düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Diüretiklerin neden olduğu hipokalemi ve hipomagnezemi, digital glikozidleri ve antiaritmiklerin kardiyotoksik etkilerinin ortaya çıkmasına zemin hazırlar. Bu tür ilaçlarlaCANDEXİL® PLUS alındığında serum potasyum düzeyleri düzenli olarak izlenmesiönerilmektedir:

• Sınıf 1a antiaritmikler (örn. kinidin, hidrokinidin, disopiramid)

• Sınıf III antiaritmikler (örn. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

• Bazı antipsikotikler (örn. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,simemazin, sülpirid, sültoprid, amisülpirid, tiapirid, pimozid, haloperidol, droperiodol)

• Diğer (örn. bepridil, sisapirid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, ketanserin,mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinsamin IV)

ADE inhibitörleri veya hidroklorotiyazid ile lityumun birlikte kullanımında serum lityum konsantrasyonlarında ve toksisitede geri dönüşümlü artış bildirilmiştir. Benzer etkianjiyotensin II reseptör antagonistleri (AIIRA) ile de görülebilir. Kandesartanhidroklorotiyazidin, lityum ile birlikte kullanılması önerilmemektedir. Birlikte kullanılmasıgerektiğinde serum lityum düzeylerinin dikkatlice izlenmesi önerilmektedir.

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin aynı anda NSAİ (non-steroidal anti- inflamatuar) ilaçlar (örn. selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilikasit (>3 g/gün) ve selektif olmayanNSAİ İlaçlar) ile birlikte kullanılması antihipertansif etkide azalmaya neden olabilir, bunedenle dikkatli kullanılmalıdır.

ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve NSAİ ilaçların birlikte kullanımı, olası akut böbrek yetersizliği de dâhil böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesive serum potasyum seviyesinde yükselme (özellikle önceden bilinen zayıf böbrek fonksiyonuolan hastalarda) riskinin artmasına neden olabilir. Özellikle yaşlı hastalarda, kombinetedavinin uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

Hastalar yeterli miktarda su almalıdırlar ve kombine tedavinin başlamasının ardından ve daha sonraları periyodik olarak böbrek fonksiyonlarının izlenmesine dikkat edilmelidir.

Hidroklorotiyazidin diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkisi NSAİ ilaçlar ile azalmaktadır.

Hidroklorotiyazidin emilimi kolestipol ya da kolestiramin ile azalır.

Depolarizasyona neden olmayan kas gevşeticilerin (örn., tubokürarin) etkisi, hidroklorotiyazid ile artabilir.

Tiyazid diüretikleri, kalsiyum atılımını azaltarak serum kalsiyum seviyelerinin artmasına neden olabilir. Kalsiyum preparatları veya Vitamin D ile birlikte kullanılması gerekiyorsa,

7/20

serum kalsiyum seviyeleri izlenmeli ve alınan sonuçlara göre doz ayarlanmalıdır.

Kandaki kalsiyum seviyesi sürekli yüksek olan hastalarda CANDEXİL® PLUS kullanılmamalıdır.

Beta-blokerlerin ve diazoksidin hiperglisemik etkileri tiyazidlerle artabilir.

Anti-kolinerjik ajanlar (örn. Atropin, biperiden), gastrointestinal motilite ve midenin boşalma hızını azaltarak tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanımını artırabilir.

Tiyazidler, amantadinin neden olduğu yan etki riskini artırabilir.

Tiyazidler, sitotoksik ilaçların (örn. siklofosfamid, metotreksat) renal atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkilerini artırabilir.

Alkol, barbitüratlar veya anesteziklerle birlikte kullanılması postural hipotansiyonu şiddetlendirebilir.

Alkol kullanıyorsanız CANDEXİL kullanmadan önce doktorunuz ile konuşunuz.

CANDEXİL® PLUS kullanıldığı sırada alkol kullanan bazı kişilerde baygınlık veya baş dönmesi görülebilir.

Tiyazid grubu diüretikle tedavi glukoz toleransını azaltabilir. Bu nedenle insülin dahil antidiyabetik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir. Hidroklorotiyazid ile ilişkilifonksiyonel böbrek yetmezliğinin neden olduğu laktik asidoz riskinden ötürü, metforminkullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Hidroklorotiyazid, presör aminlere (örn. adrenalin) arteriyel cevabı azaltabilir, ancak bu azalma presör etkiyi dışlamaya yeterli değildir.

Hidroklorotiyazid, özellikle yüksek dozda iyotlu kontrast maddeler ile akut renal yetmezlik riskini artırabilir.

Siklosporin ile birlikte tedavi hiperürisemi ve gut komplikasyonlarını arttırabilir.

Baklofen, amifostin, trisiklik antidepresanlar veya nöroleptikler ile birlikte tedavi antihipertansif etkiyi arttırabilir ve hipertansiyona neden olabilir.

Aliskiren ile kullanım:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

8/20

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Hamile kalmayı planlayan veya hamile olduğundan şüphelenen hastaların, CANDEXİL® PLUS kullanımını bir an önce durdurmaları gerekmektedir.

Gebelik dönemi

CANDEXİL® PLUS'ın gebelikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). CANDEXİL® PLUS kullanan hastalara, tedavi gördükleri doktorları ile uygun seçeneği belirleyebilmeleriiçin, öncesinde hamile kalma ihtimali hatırlatılmalıdır. Gebelik tespit edildiğindeCANDEXİL® PLUS'la tedavi derhal durdurulmalı ve uygun durumlarda alternatif bir tedavibaşlatılmalıdır.

Renin-anjiyotensin sistemi üzerine doğrudan etki eden tıbbi ürünler, gebelikte kullanıldığında fötal ve neonatal hasara ve hatta ölüme yol açabilirler. Anjiyotensin II reseptör antagonisttedavisinin insan fötotoksisitesine (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramniyöz,kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon,hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Hidroklorotiyazidin gebelikte, özellikle ilk trimesterde kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır. Hayvan çalışmaları yeterli değildir. Hidroklorotiyazid plasentaya geçmektedir.Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanılarak, hamilelik sırasındakullanımı fötoplasental perfüzyonu riske atabilir ve sarılık, elektrolit dengesinin bozulması vetrombositopeni gibi fötal veya neonatal etkilere neden olabilir.

Laktasyon dönemi

Kandesartanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren farelerde kandesartanın süte geçtiği gözlenmiştir. Hidroklorotiyazid anne sütüne geçer. Anne sütü alanbebeklerdeki advers etki potansiyelinden dolayı emzirme döneminde CANDEXİL® PLUSkullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Üreme yeteneği/ Fertilite

Veri yoktur.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CANDEXİL® PLUS'ın araç kullanımı üzerine etkisi ile ilgili çalışmalar bulunmamaktadır. CANDEXİL® PLUS ile tedavisi sırasında araç ya da makine kullanırken ara sıra baş dönmesiya da yorgunluk hali olabileceği akılda tutulmalıdır. Araç ve makine kullanılırken bu nedenledikkatli olunmalıdır.

9/20

4.8 İstenmeyen Etkiler

Kontrollü klinik çalışmalarda yan etkilerin hafif ve geçici olduğu görülmüştür. Kandesartan sileksetilin yan etkilerine bağlı olarak tedaviyi bırakma oranları (%3,3), plasebo (%2,7) ilebenzerdir.

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid ile yapılan klinik çalışmalardan elde edilmiş verilerin analizinde advers olaylar, daha önceden kandesartan sileksetil ve/veya hidroklorotiyazid ilebildirilenlerle sınırlıdır.

Aşağıda kandesartan sileksetil ile ilgili klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen yan etkiler verilmektedir. Hipertansif hastaların katıldığı klinik çalışmalara aithavuzlanmış veri analizlerinde, kansedartan sileksetil ile advers reaksiyonlann görülme sıklığıen az %1 daha yüksektir.

Bu bölüm boyunca kullanılan sıklıklar: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1000, <1/100), seyrek (>1/10.000, <1/1000) ve çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (mevcut verilerle belirlenemeyen):

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: Solunum yolu enfeksiyonları

Kan ve lenf sistem hastalıkları

Çok seyrek: Lökopeni, nötropeni ve agranülositoz

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperkalemi, hiponatremi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik/baş dönmesi, baş ağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıkları

Çok seyrek: Bulantı

Hepato-bilier sistem hastalıkları:

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, anormal hepatik fonksiyon veya hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem, döküntü, ürtiker, kaşıntı

10/20

Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik bozuklukları

Çok seyrek: Sırt ağrısı, artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Yatkın hastalarda renal yetersizliği de içeren böbrek bozukluğu (bkz.

Bölüm 4.4)

Aşağıda belirtilen yan etkiler hidroklorotiyazid ile monoterapide genellikle 25 mg ve daha yüksek dozlarda görülmüştür.

Kan ve lenf sistem hastalıkları

Seyrek: Lökopeni, nötropeni/agranülositoz, trombositopeni, aplastik anemi,

kemik iliği depresyonu, hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperglisemi, hiperürisemi, elektrolit dengesizliği (hiponatremi ve

hipokalemi)

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Uyku bozuklukları, depresyon,huzursuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, baş dönmesi

Seyrek: Parestezi

Göz hastalıkları

Seyrek: Geçici bulanık görme

Bilinmiyor: Akut miyopi, akut açı kapanması glokomu

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: Kardiyak aritmiler

Vasküler hastalıkları

Yaygın olmayan: Postural hipotansiyon

Seyrek: Nekrotizan anjit (vaskülit, kütanöz vaskülit)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Seyrek: Solunum hastalıkları (pnömonive pulmoner ödem dahil)

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi, iştah kaybı, gastrik irritasyon, diyare, kabızlık

11/20

Pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Seyrek: Sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, ürtiker, fotosensitivite reaksiyonları

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, kütanoz

lupus eritamatozus

benzeri

reaksiyonlar, kütanoz

lupus eritamatozus'unKas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Seyrek: Adale spazmı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Glikozüri

Seyrek: Renal fonksiyon bozukluğu ve interstisyel nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Halsizlik

Seyrek: Ateş

İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil)

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri* (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli

karsinom)

Araştırmalar

Yaygın: Kolesterol ve trigliseridlerde artış

Seyrek: BUN ve serumkreatininde artış

* Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0800 314 0008; faks: 03122183599)

4.9 Doz aımı ve tedavisi

Farmakolojik özellikler göz önüne alındığında, kandesartan sileksetil ile doz aşımının temel bulgusu hipotansiyon ve baş dönmesi olabilir. Doz aşımına ilişkin bireysel vaka raporlarında

12/20

(672 mg'a kadar kandesartan sileksetil) hastanın durumunun düzelmesi sorunsuz olmuştur.

Hidroklorotiyazid ile doz aşımının temel bulguları akut sıvı ve elektrolit kaybıdır. Baş dönmesi, düşük tansiyon, susuzluk hissi, taşikardi, ventriküler aritmi, sedasyon/bilinçbozukluğu ve kas krampları gibi semptomlar da görülebilir.

' ®

CANDEXIL PLUS için doz aşımının tedavisi ile ilgili belirli bir bilgi yoktur. Ancak aşağıdaki uygulama ve önlemler önerilmektedir.

Gerektiğinde, hasta kusturulmalı ya da gastrik lavaj düşünülmelidir.

Semptomatik hipotansiyon geliştiğinde, semptomatik tedavi uygulanmalı ve hastanın yaşamsal bulguları gözlenmelidir. Hasta ayakları yukarıda olacak şekilde yatırılmalıdır. Buyeterli olmazsa, infüzyon yoluyla serum fizyolojik gibi bir solüsyon uygulanarak plazmahacmi artırılmalıdır. Serum elektrolit ve asit dengesi kontrol edilmeli ve gerekirsedüzeltilmelidir. Bu önlemlerin de yetersiz olduğu durumlarda sempatomimetik ilaçlaruygulanabilir.

Kandesartan hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılamaz. Hidroklorotiyazidin hemodiyaliz ile vücuttan ne ölçüde atılabileceği bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri +diüretikler ATC kodu: C09DA06

Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi'nin en önemli vazoaktif hormonudur ve hipertansiyon ve diğer kardiyovasküler bozuklukların fizyopatolojisinde önemli bir rol oynar.Aynı zamanda organ hipertrofisi ve uç organ hasarının patogenezinde de önemli bir rolüvardır. Anjiyotensin II'nin vazokonstriksiyon, aldosteron salınımının uyarılması, tuz ve sudengesinin düzenlenmesi ve hücre büyümesinin uyarılması gibi temel fizyolojik etkileri tip Ireseptörü (ATı) aracılığıyla olur.

Kandesartan sileksetil, gastrointestinal kanaldan emilimi sırasında ester hidrolizi sonucu hızla, aktif formu olan kandesartana dönüşen bir ön ilaçtır. Kandesartan, ATı reseptörlerine selektifolarak sıkı bağlanan ve yavaş ayrılan, bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Agonistaktivitesi yoktur.

Kandesartan, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) ya da ADE inhibitörlerinin kullanılması ile ilişkili olan diğer enzim sistemlerini etkilemez. Kininlerin parçalanması veya P maddesigibi diğer maddelerin metabolizmaları üzerinde etkisi olmadığından öksürüğe neden olmasıbeklenmez. ADE inhibitörleri ile kandesartan sileksetilin karşılaştırıldığı kontrollü klinikçalışmalarda, öksürük, kandesartan sileksetil alan hastalarda daha az görülmüştür.

13/20

Kandesartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler regülasyonda önemli olduğu bilinen iyon kanallarına bağlanmaz veya bloke etmez. Anjiyotensin II (ATı) reseptörleriblokajı, plazma renin düzeylerinde, anjiyotensin I ve anjiyotensin II düzeylerinde doza bağlıartışlar ve plazma aldosteron konsantrasyonunda da düşüşe sebep olur.

Hafif ve orta derecede hipertansiyonu olan 4937 yaşlı hastada (70-89 yaş, %21'i 80 yaş veya üzeri), günde tek doz 8-16 mg (ortalama 12 mg) kandesartanın kardiyovasküler morbidite vemortalite üzerine etkileri, randomize bir klinik çalışma (SCOPE- Study on Cognition andPrognosis in the Elderly) ile değerlendirilmiş ve ortalama 3,7 yıl boyunca takip edilmiştir.Kandesartan ve plasebo gruplarına gerektiğinde başka bir antihipertansif tedavi eklenmiştir.Kan basıncı, kandesartan grubunda 166/90 mm Hg'dan 145/80 mmHg'ya, kontrol grubundaise 167/90 mm Hg'dan 149/82 mm Hg'ya düşürülmüştür. Primer sonlanım noktası olan majörkardiyovasküler olaylarda (kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan inme ve ölümcülolmayan miyokard enfarktüsü) istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir. Kontrolgrubunda 1000 hasta yılında 30 olay görülürken kandesartan grubunda 26.7 olay görülmüştür(rölatif risk 0.89, %95 güvenlik aralığı 0.75-1.06, p=0.19).

Hidroklorotiyazid, sodyumun distal böbrek tübüllerinde geri emilimini inhibe eder ve sodyum, klor ve suyun daha çok atılmasına sebep olur. Potasyum ve magnezyumunböbreklerden atılımı doza bağlı olarak artar, kalsiyum ise çok daha yüksek oranda geri emilir.Hidroklorotiyazid plazma ve ekstra sellüler sıvı hacmini azaltır, kalp debisi ve kan basıncınıdüşürür. Uzun süreli tedavide, azalmış periferik direnç kan basıncının düşmesine yardımcıolur.

Geniş ölçüde klinik çalışmalar, hidroklorotiyazidin uzun süre kullanımının kardiyovasküler morbidite ve mortalite riskini azalttığını göstermiştir.

Kandesartan ve hidroklorotiyazid birlikte kullanıldığında aditif antihipertansif etki gösterirler.

Hipertansif hastalarda, kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu, kalp hızında refleks artışa neden olmadan arteriyel kan basıncında etkili ve uzun süreli düşüş sağlar. İlkdoza bağlı ağır hipotansiyon ya da tedavinin kesilmesinden sonra rebound etki görülmesi ileilgili bulgular yoktur. Tek doz kullanımı takiben, antihipertansif etki genellikle 2 saat içindebaşlar. Sürekli tedavi ile kan basıncındaki düşüşün büyük bir kısmı 4 hafta içinde elde edilirve uzun süreli tedavi ile kan basıncındaki bu düzey sürdürülür. Kandesartansileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonunun günde tek doz kullanımı, kan basıncında 24saat boyunca etkili ve düzgün bir azalmaya neden olur, doz aralıklarında vadi ve tepe etkileriarasındaki fark çok azdır. Randomize, çift kör bir çalışmada günde tek doz kandesartansileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu, anjiyotensin II reseptör antagonisti vehidroklorotiyazid içeren diğer kombinasyonlara göre kan basıncında 24 saat boyunca önemliölçüde daha etkili ve düzenli ile birlikte daha fazla hastanın kontrol altına alınmasını sağlar.Randomize çift kör çalışmalarda kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid ile tedavi sırasındayan etki olarak özellikle öksürüğün görülme sıklığı, ADE inhibitörleri ve hidroklorotiyazidkombinasyonları ile tedaviye göre daha azdır.

14/20

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarının 275 hastanın plasebo ve 1524 hastanın 32 mg/12,5 mg ve 32 mg/25 mg grubu olarak randomize edildiği randomize, çift-kör,plasebo kontrollü iki klinik çalışmada kan basınçlarındaki düşme sırasıyla 22/15 mmHg ve21/14 mmHg olmuştur ve kombinasyonu oluşturan her bir bileşene göre belirgin olarak dahaetkili bulunmuştur.

Günde tek doz 32 mg kandesartan sileksetil ile kan basınçlarının optimum olarak kontrol altına alınamayan 1975 hastanın randomize edildiği, randomize, çift-kör, paralel gruplu birklinik çalışmada, tedaviye 12.5 mg veya 25 mg hidroklorotiyazid eklenmesi kan basıncındaek düşmelerinelde edilmesi ile sonuçlanmıştır.32mg/25mg kandesartan

sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu,32mg/12.5mgkandesartan

sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonundan belirgin olarak daha etkili bulunmuştur. Ortalama kan basıncı düşmesi 32mg/25mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidkombinasyonu ile 13/9 mmHg, 32mg/12.5mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidkombinasyonu ile 16/10 mmHg olarak bulunmuştur.

Kandesartan/hidroklorotiyazid yaş ve cinsiyete bağlı olmaksızın bütün hastalarda aynı etkiyi gösterir.

Bugün için, kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidkombinasyonunun, renal

hastalık/nefropati, azalmış sol ventriküler fonksiyon /konjestif kalp yetmezliği ve miyokard infarktüsü sonrasında kullanımına ilişkin veri yoktur.

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış hedef son-organ hasarı ile birlikte seyreden Tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, Tip 2 'diyabetes mellitus' hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte olarak kullanılmamalıdır.

15/20

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı birilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyonkontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücrelikarsinom vakasındanoluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde

hidroklorotiyazid kullanımı (>50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31)düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir.Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatifdoz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazidmaruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-kümeörnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6)düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmışolup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) veen yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir.

5.2 Farmakokinetik özellikleriGenel özellikler

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidin birlikte uygulanmasının kombinasyonu oluşturan tıbbi ürün bileşenlerinin her ikisinin de farmakokinetiği üzerine klinik olarak belirgin etkisiyoktur.

Emilim:

Kandesartan sileksetil:

Oral uygulandıktan sonra, kandesartan sileksetil ilacın aktif formu olan kandesartana dönüşür. Oral kandesartan sileksetil solüsyonunun alınmasından sonra kandesartanın mutlakbiyoyararlanımı yaklaşık %40'tır. Aynı oral solüsyon ile karşılaştırılan tablet formunun bağılbiyoyararlanımı yaklaşık %34'tür. Tablet alınmasından sonra ortalama doruk serumkonsantrasyonuna (C_mak_s) 3-4 saat'te ulaşılır. Kandesartanın serum konsantrasyonu, ilacındozu terapötik doz aralığında artırıldığında, doğrusal olarak artar. Kandesartanınfarmakokinetik özelliklerinde cinsiyete bağlı farklılıklar gözlenmemiştir. Kandesartanınserum konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan (EAA), gıda alımından belirgin olaraketkilenmez.

1 6/20

Hi drokl orotiyazi d:

Hidroklorotiyazid alındıktan sonra gastrointestinal yoldan %70'lik bir mutlak biyoyararlanım ile hızla emilir. Yiyecek ile birlikte alındığında emilim hızı %15 artar. Kardiyak yetmezliği vebelirgin ödemi olan hastalarda biyoyararlanım azalabilir.

Dağılım:

Kandesartan sileksetil:

Kandesartan yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır (%99'dan daha fazla). Kandesartanın plazma dağılım hacmi 0.1 L/kg'dır.

Hi drokl orotiyazi d:

Hidroklorotiyazid plazma proteinlerine %60 oranında bağlanır. Plazma dağılım hacmi yaklaşık 0.8 L/kg'dır.

Biyotransformasvon:

Mevcut etkileşim çalışmaları, Kandesartanın CYP2C9 ve CYP3A4 üzerine bir etkisinin olmadığını göstermiştir. İn vitro verilere göre, metabolizması sitokrom P450 izoenzimleriolan CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4'e bağlıolan tıbbi ürünler ile Kandesartanın in vivo etkileşimi beklenmez. Kandesartanın yarılanmasüresi (tı/₂) yaklaşık 9 saattir. Tekrarlanan dozlardan sonra birikme özelliği göstermez.Kandesartan sileksetil, hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında Kandesartanın yarılanmaömrü değişmez (yaklaşık 9 saat). Kombine preparatın tekrarlanan dozlarından sonra,kandesartan, monoterapiye kıyasla daha fazla birikme özelliği göstermez.

Hi drokl orotiyazi d:

Hidroklorotiyazid metabolize olmaz ve hiç değişmeden tamamen glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyonla atılır. Hidroklorotiyazidin yarılanma süresi (t_1/2) yaklaşık 8 saattir.Oral dozun yaklaşık %70 kadarı 48 saat içinde idrara geçer. Kandesartan ile birliktekullanıldığında, hidroklorotiyazidin yarılanma süresi değişmez (yaklaşık 8 saat). Kombinepreparatın tekrarlanan dozlarından sonra, hidroklorotiyazid, monoterapiye kıyasla daha fazlabirikme özelliği göstermez.

Eliminasyon:

Kandesartan sileksetil:

Kandesartan esas olarak idrar ve safra yoluyla değişmeden atılır, çok küçük bir kısmı karaciğerde metabolize edildikten (CYP2C9 ile) sonra atılır.

Kandesartanın toplam plazma klerensi yaklaşık 0.37 ml/dak/kg, renal klerensi ise yaklaşık 0.19 ml/dak/kg'dır. Kandesartanın renal eliminasyonu, hem glomerüler filtrasyon hem deaktif tübüler sekresyon iledir. ¹⁴C-işaretli kandesartan sileksetilin oral uygulanmasından sonraidrarla dozun yaklaşık %26'sı kandesartan ve %7'si inaktif metabolit olarak, feçesle yaklaşık%56'sı kandesartan ve %10'u inaktif metabolit olarak atılır.

17/20

Hastalardaki karakteristik özellikler

Kandesartan sileksetil:

Yaşlılarda (65 yaşın üzeri) kandesartanın C_maks ve EAA değerleri gençlerle karşılaştırıldığında %50 - %80 oranında yüksek bulunmuştur. Buna rağmen, kandesartan kullanıldıktan sonrayaşlılarda ve gençlerde kan basıncı üzerine olan etki ve istenmeyen etkiler benzerdir (bkz.Bölüm 4.2).

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartanın C_maks ve EAA değerlerinde tekrarlanan dozlar sırasında sırasıyla yaklaşık %50 ve %70 artış gözlenmiştir,fakat böbrek fonksiyonları normal olanlarla karşılaştırıldığında t_1/2 değerlerinde bir değişiklikolmamıştır. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda benzer değişiklikler sırasıyla yaklaşık%50 ve %110 dur. Kandesartanın yarılanma süresi ağır böbrek yetmezliği olanlarda yaklaşıkiki kata çıkmaktadır. Hemodiyalizde olan hastaların farmakokinetiği, ağır böbrek yetmezliğiolanlar ile benzerdir.

Hafif ve orta derecede karaciyer yetmezliği olan hastaları içeren iki adet klinik çalışmanın birinde kandesartana ait ortalama EAA değerindeki artış yaklaşık %20, diğerinde de %80'dir(bkz. Bölüm 4.2). Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir deneyim yoktur.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kandesartanın EAA değerinde yaklaşık %23 artış olmuştur.

Hi drokl orotiyazi d:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazidin terminal yarılanma süresinde artış vardır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olarak uygun dozlarda verildiğinde anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir. Preklinik emniyet çalışmalarında yüksek dozda verilen kandesartanın fareler,sıçanlar, köpekler ve maymunlarda böbrek ve kırmızı kan hücresi parametrelerinde etkiyaptığı gözlenmiştir. Kandesartan, kırmızı kan hücresi değerlerinde (eritrosit, hemoglobin,hematokrit) azalmaya neden olmuştur. Kandesartan sileksetil ile yapılan hayvan çalışmalarıböbrekte geç fötal ve neonatal hasar olduğunu göstermektedir. Mekanizmanın renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinde farmakolojik etkiaracılığıileolduğu

düşünülmektedir. Kandesartanın, renal perfüzyonun bozulmasına yol açan hipotansif etkisine sekonder olarak böbrek üzerinde etkileri (interstisyel nefrit, tübüler disfonksiyon, bazofiliktübül, plazma üre ve kreatinin düzeylerinde artış gibi) ortaya çıkabilir. Hidroklorotiyazidinilavesi kandesartanın nefrotoksisitesini artırır. Ayrıca, kandesartan jukstaglomerülerhücrelerde hiperplazi/hipertrofi gelişmesine neden olmuştur. Bu değişikliklere kandesartanınfarmakolojik etkisinin neden olduğu düşünülmektedir.

Gebeliğin geç döneminde fetotoksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda, farelerde veya tavşanlarda hidroklorotiyazidin ilavesinin fetüsün gelişim çalışmalarının neticesine önemli bir etkisi

18/20

yoktur (bkz. Bölüm 4.6).

Hem kandesartan hem de hidroklorotiyazid yüksek konsantrasyonlarda/dozlarda genotoksik aktivite göstermektedir,

İn vitroin vivo

genotoksisite testinden elde edilen sonuçlar,kandesartan ve hidroklorotiyazidin klinik kullanım şartları altında, herhangi bir mutajenikveya klastogenik aktivitesi olmadığını göstermektedir.

Karsinojenesiteye ilişkin bir kanıt yoktur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat 200 M (inek sütü kaynaklı)

Laktoz monohidrat DCL 15 (sığır sütü kaynaklı)

Mısır nişastası

Karboksi metil selüloz kalsiyum Hidroksipropil selülozSarı demir oksitPolietilen glikol 8000Magnezyum stearat

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil

6.3 Raf Ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir yüzü şeffaf PVDC, diğer yüzü üzeri baskılı alüminyum folyo kaplı, 14 tabletlik blisterler. Her karton kutu 28 ve 84 tablet içermektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

19/20

7. RUHSAT SAHİBİ

DEVA Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No: 1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL

Tel:Faks:E-posta:

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

214/3

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.12.2007 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

KÜB'ün onay tarihi: