Candexil Plus 32 Mg/12.5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CANDEXİL® PLUS 32 mg/ 12.5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Kandesartan sileksetil.........................32 mg

Hidroklorotiyazid...............................12,5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat M 200 (inek sütü kaynaklı)...........82,21 mg

Laktoz monohidrat DCL 15 (sığır sütü kaynaklı)......11,42 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Açık sarı renkli, hafif bombeli, bir yüzü ortadan çentikli oblong tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kandesartan sileksetil veya hidroklorotiyazid ile monoterapinin yeterli olmadığı primer hipertansiyon (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

CANDEXİL® PLUS'ın önerilen dozu günde bir defa bir tablettir. Kandesartan sileksetilin ve hidroklorotiyazidin doz titrasyonu önerilmektedir.

Klinik açıdan uygun olduğu durumlarda monoterapiden doğrudan CANDEXİL® PLUS tedavisine geçilmesi düşünülebilir. Hidroklorotiyazid monoterapisinden kandesartansileksetile geçişte doz titrasyonu önerilir. Kandesartan sileksetil veya hidroklorotiyazidmonoterapisi ile veya düşük dozlarda CANDEXİL® PLUS ile kan basıncı optimum olarakkontrol altına alınamayan hastalara CANDEXİL^® PLUS verilebilir.

Antihipertansif etkinin büyük bir kısmına, tedavinin başlamasından sonraki 4 hafta içinde ulaşılır.

Uygulama şekli:

Oral yolla uygulanır. Kandesartanın biyoyararlanımı yiyecek alımı ile değişmez. Hidroklorotiyazid ve yiyecekler arasında klinik açıdan anlamlı bir etkileşim mevcut değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda loop diüretikleri, tiyazidlere tercih edilmektedir. Kreatinin klerensi >30 ml/dakika/1,73 m² BSA olan hastalarda, CANDEXİL® PLUS tedavisinegeçilmeden önce kandesartan sileksetil dozu titre edilmelidir (hafif ve orta derecede böbrekyetmezliği olan hastalarda kandesartan sileksetilin önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır).CANDEXİL PLUS ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30ml/dakika/1,73 m² BSA) kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda CANDEXİL® PLUS tedavisine geçilmeden önce kandesartan sileksetil dozunun titre edilmesi önerilmektedir (bu hastalardakandesartan sileksetilin önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır).

Ağır karaciğer yetmezliği ve/veya kolestazisi olan hastalarda CANDEXİL® PLUS kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

CANDEXİL® PLUS'ın 0-18 yaşları arasındaki çocuklar üzerindeki güvenilirliği ve etkisi belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

İntravasküler sıvı azalması olan hastalar:

İntravasküler sıvı azalması olasılığı olan hastalar gibi hipotansiyon riski taşıyan hastalarda kandesartan sileksetil dozunun titre edilmesi önerilmektedir (Bu hastalarda kandesartansileksetilin önerilen başlangıç dozu olarak 4 mg'dır).

4.3 Kontrendikasyonlar

• CANDEXİL® PLUS'ın içerdiği maddelerden herhangi birine ya da sulfonamid türevi ilaçlara (hidroklorotiyazid sulfonamid türevidir) karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

• Gebelik ve emzirme döneminde (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon),

• Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak/1,73 m BSA) olanlarda,

• Ağır karaciğer yetmezliği ve/veya kolestazis durumunda,

• İnatçı hipokalemi ve hiperkalsemisi olanlarda,

• Gutta,

• CANDEXİL® PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, “diyabetesmellitus”veya böbrek yetmezliği (GFR <60 ml/dak/1,73 m ) olan hastalarda kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek Yetmezliği / Böbrek transplantasyonu:

Bu hasta grubunda, loop diüretikleri, tiyazidlere tercih edilmektedir. CANDEXİL® PLUS, böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanıldığında, potasyum, kreatinin ve ürik asitdüzeylerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir.

Kısa süre önce böbrek transplantasyonu yapılmış hastalara CANDEXİL PLUS verilmesi ile ilgili deneyim yoktur.

Renal arter stenozu:

ADE inhibitörleri gibi, renin-anjiyotensin- aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlar, bilateral veya tek taraflı renal arter stenozu olan hastalarda, kan üre miktarını ve serumkreatinin düzeyini artırabilir. Aynı etki, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile degörülebilir.

İntravasküler sıvı kaybı:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi'ne etki eden diğer ilaçlarda belirtildiği gibi, ağır intravasküler sıvı ve/veya sodyum kaybı olan hastalarda (yakın zamanda fazla miktardakusmuş olan veya ishal olan hastalarda) semptomatik hipotansiyon oluşabilir. Bu nedenle, budurum düzeltilmeden CANDEXİL® PLUS tedavisine başlanması önerilmez (Bu hastalardakandesartan sileksetilin önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır).

Anestezi ve cerrahi:

Renin-anjiyotensin sisteminin bloke olmasından ötürü anjiyotensin II antagonistleri ile tedavi edilen hastalara uygulanan cerrahi müdahale ve anestezi sırasında hipotansiyon ortayaçıkabilir. Çok seyrek olarak hipotansiyon, intravenöz sıvı ve/veya vazopresör ilaçlarınkullanılmasını gerektirecek kadar ağır olabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Su ve elektrolit dengesinde minör değişiklikler hepatik komaya neden olabileceğinden, tiyazidler, karaciğer yetmezliği veya ilerleyen karaciğer hastalığı olanlarda dikkatlikullanılmalıdır. CANDEXİL® PLUS'ın karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımınailişkin klinik deneyim yoktur.

Aort ve mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerle olduğu gibi, hemodinamik aort ya da mitral kapak stenozu ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatili hastalarda, CANDEXİL® PLUS çok dikkatlikullanılmalıdır.

Primer hiperaldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalardaCANDEXİL® PLUS kullanımı önerilmemektedir.

³

Elektrolit Dengesizliği:

Uygun aralıklarla serum elektrolit düzeyleri periyodik olarak kontrol edilmelidir. Hidroklorotiyazidi de içeren tiyazidler sıvı ya da elektrolit dengesizliklerine sebep olurlar(hiperkalsemi, hipokalemi, hiponatremi, hipomagnezemi ve hipokloremik alkaloz).

Tiyazid diüretikleri, kalsiyumun atılımını azaltır ve aralıklı ve hafif yükselmiş serum kalsiyum konsantrasyonlarına neden olabilirler. Belirgin hiperkalsemi, gizlihiperparatiroidizmin bir işareti olabilir. Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazidtedavisi kesilmelidir.

Hidroklorotiyazid doza bağlı olarak idrarla potasyum kaybını artırır ve hipokalemi oluşur. Hidroklorotiyazid'in bu etkisi, kandesartan sileksetil ile birlikte kullanıldığında daha azolmaktadır. Karaciğer sirozu olan hastalarda, zorlu diürezi olan hastalarda, ağızdan yetersizelektolit alımı olanlarda ve birlikte kortikosteroid veya adrenokortikotropik hormon (ACTH)kullanan hastalarda hipokalemi riski artabilir.

Kanındaki potasyum seviyesi sürekli düşük olan hastalarda CANDEXIL PLUS

kullanılmamalıdır.

Özellikle kalp yetmezliği ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartan sileksetil ile tedavi hiperkalemiye neden olabilir. CANDEXlL® PLUS'ın potasyum tutucu diüretiklerle,potasyum preparatları ile, potasyum içeren yapay tuzlarla ya da potasyum düzeylerini artırıcıdiğer ilaçlarla (örn.heparin sodyum, trimetoprim/sulfametoksazol kombinasyonu) birliktekullanımı serum potasyum düzeylerini artırabilir. Potasyum düzeyleri gerektiği şekildeizlenmelidir.

Tiyazidlerin, hipomagnezemi ile sonuçlanabilen magnezyum atılımını artırdığı gösterilmiştir. Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazid grubu bir diüretikle tedavi glukoz toleransını azaltabilir. Antidiyabetik ilaçların, insülin dahil, dozlarının ayarlanması gerekebilir. Tiyazid tedavisinde gizli

“diabetes mellitus”

kendini gösterebilir. Kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artma tiyazid diüretik tedavisi ileilişkilendirilmektedir. Ancak CANDEXIL® PLUS'daki 12,5 mg'lık tiyazid dozu ile bu etkilerçok azdır. Tiyazid diüretikler serum ürik asit konsantrasyonunu arttırır ve yatkın hastalardaguta neden olabilir.

Işığa duyarlılık:

Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonlarına ilişkin vakalar raporlanmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8). Işığa duyarlılık reaksiyonu gelişirse, tedavinindurdurulması önerilmektedir. Eğer tedavinin yeniden başlatılması gerekli ise, ortamlarıngüneş ışığından veya UVA radyasyonundan korunması önerilmektedir.

Melanom dışı cilt kanseri: ⁴ kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinomve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri dedahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir.(bkz. Bölüm 4.8).

Genel:

Böbrek fonksiyonları ve damar tonusu, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine bağlı olan hastalarda, (örn.ağır konjestif kalp yetmezliği ya da renal arter stenozunu dakapsayan altta yatan renal hastalıklar) bu sistemi etkileyen diğer ilaçlarla (ARB (AnjiyotensinTip II reseptör antagonisti)'leri içeren) tedavide akut hipotansiyon, azotemi, oligüri ya daseyrek olarak akut böbrek yetmezliği gibi etkiler ortaya çıkmaktadır. Her antihipertansif ajanile olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya aterosklerotik serebrovasküler hastalığı olanlarda,kan basıncının aşırı düşmesi, miyokard infarktüsü ya da inmeye neden olabilir. Daha önce felçgeçirmiş olan hastalarda, dikkatli kullanılmalıdır.

Hidroklorotiyazide karşı hipersensitivite reaksiyonları alerji veya bronşiyal astım hikayesi olan ya da olmayan hastalarda görülmekle birlikte, alerji veya bronşiyal astım hikayesiolanlarda görülme olasılığı daha yüksektir.

Tiyazid grubu diüretiklerle, sistemik

lupus eritamatozus

aktif hale gelebilir veya alevlenebilir.

CANDEXİL® PLUS'ın antihipertansif etkisi diğer antihipertansifler ile arttırılabilir.

CANDEXİL® PLUS Tablet, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Gebelik:

Gebelik sırasında anjiyotensin Tip II reseptör antagonistleri (ARB) ile tedaviye başlanmamalıdır. ARB tedavisinin devamlılığı gerekmedikçe, gebe kalmayı planlayanhastalarda, gebelikte kullanımda güvenliği kanıtlanmış başka antihipertansif tedavileregeçilmelidir. Gebelik tespit edildiğinde, ARB'ler ile tedavi derhal durdurulmalı ve uygunolduğu durumlarda alternatif tedaviye geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

5 / 19

durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya daaliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Kalp yetmezliğinde bir ADE-inhibitörü ile eşzamanlı tedavi:

CANDEXİL® PLUS, bir ADE inhibitörüyle kombine olarak kullanılması durumunda özellikle hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil)olmak üzere advers reaksiyon riski artabilir. Bir ADE-inhibitörü, bir mineralokortikoidreseptör antagonisti ve kandesartandan oluşan üçlü kombinasyon önerilmez. Bukombinasyonlar uzman gözlemi altında kullanılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler vekan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropati bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte olarak kullanılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kandesartan sileksetil ile klinik farmakokinetik çalışmaların yapıldığıilaçlar

hidroklorotiyazid, varfarin, digoksin, oral kontraseptifler (örneğin;

etinilöstradiol/levonorgestrel), glibenklamid ve nifedipindir. Bu çalışmalarda klinik olarak önemli bir farmakokinetik etkileşim belirlenmemiştir.

Potasyum kaybına ve hipokalemiye neden olan diğer ilaçların (örn., diğer potasyum kaybettiren diüretikler, laksatifler, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum, salisilikasit türevleri, steroidler, ACTH), hidroklorotiyazidin potasyum düzeyini düşürücü etkisiniartırması beklenebilir.

CANDEXİL® PLUS'ın potasyum tutucu diüretikler, potasyum preparatları, potasyum içeren yapay tuzlar ya da potasyum düzeyini artıran ilaçlar (örneğin; heparin sodyum vetrimetoprim/sulfametoksazol kombinasyonu) ile birlikte kullanılması serum potasyumdüzeyini artırabilir. Potasyum düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Diüretiklerin neden olduğu hipokalemi ve hipomagnezemi, digital glikozidleri ve antiaritmiklerin kardiyotoksik etkilerinin ortaya çıkmasına zemin hazırlar. Bu tür ilaçlarlaCANDEXİL® PLUS alındığında serum potasyum düzeylerinin düzenli olarak izlenmesiönerilmektedir:

• Sınıf 1a antiaritmikler (örn. kinidin, hidrokinidin, disopiramid)

6 / 19

• Bazı antipsikotikler (örn. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,simemazin, sülpirid, sültoprid, amisülpirid, tiapirid, pimozid, haloperidol, droperiodol)

• Diğer (örn. bepridil, sisapirid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, ketanserin,mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinsamin IV)

ADE inhibitörleri veya hidroklorotiyazid ile lityumun birlikte kullanımında serum lityum konsantrasyonlarında ve toksisitede geri dönüşümlü artış bildirilmiştir. Benzer etkianjiyotensin II reseptör antagonistleri (AIIRA) ile de görülebilir. Kandesartan vehidroklorotiyazidin, lityum ile birlikte kullanılması önerilmemektedir. Birlikte kullanılmasıgerektiğinde serum lityum düzeylerinin dikkatlice izlenmesi önerilmektedir.

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin aynı anda NSAİ (non-steroidal anti- inflamatuar) ilaçlar (örn. selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilikasit (>3 g/gün) ve selektif olmayanNSAİ İlaçlar) ile birlikte kullanılması antihipertansif etkide azalmaya neden olabilir, bunedenle dikkatli kullanılmalıdır.

ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve NSAİ ilaçların birlikte kullanımı, olası akut böbrek yetersizliği de dahil böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesive serum potasyum seviyesinde yükselme (özellikle önceden bilinen zayıf böbrek fonksiyonuolan hastalarda) riskinin artmasına neden olabilir. Özellikle yaşlı hastalarda, kombinetedavinin uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

Hastalar yeterli miktarda su almalıdırlar ve kombine tedavinin başlamasının ardından ve daha sonraları periyodik olarak böbrek fonksiyonlarının izlenmesine dikkat edilmelidir.

Hidroklorotiyazidin diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkisi NSAİ ilaçlar ile azalmaktadır.

Hidroklorotiyazid'in emilimi kolestipol ya da kolestiramin ile azalır.

Depolarizasyona neden olmayan kas gevşeticilerin (örn., tubokürarin) etkisi, hidroklorotiyazid ile artabilir.

Tiyazid diüretikleri, kalsiyum atılımını azaltarak serum kalsiyum seviyelerinin artmasına neden olabilir. Kalsiyum preparatları veya Vitamin D ile birlikte kullanılması gerekiyorsa,serum kalsiyum seviyeleri izlenmeli ve alınan sonuçlara göre doz ayarlanmalıdır.

Kandaki kalsiyum seviyesi sürekli yüksek olan hastalarda CANDEXİL® PLUS kullanılmamalıdır.

Beta-blokerlerin ve diazoksid'in hiperglisemik etkileri tiyazidlerle artabilir.

Anti-kolinerjik ajanlar (örn. Atropin, biperiden), gastrointestinal motilite ve midenin boşalma

adresihdenikonazatoba?; GüVazıdegpSİMmZiür? tikedn. 1iısümynıi;^öioi^imııkobuırtı®lbiilni:iy

7 / 19

Tiyazidler, amantadinin neden olduğu yan etki riskini artırabilir.

Tiyazidler, sitotoksik ilaçların (örn. siklofosfamid, metotreksat) renal atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkilerini artırabilir.

Alkol, barbitüratlar veya anesteziklerle birlikte kullanılması postural hipotansiyonu şiddetlendirebilir.

Alkol kullanıyorsanız CANDEXİL PLUS kullanmadan önce doktorunuz ile konuşunuz. CANDEXİL PLUS kullanıldığı sırada alkol kullanan bazı kişilerde baygınlık veya başdönmesi görülebilir.

Tiyazid grubu diüretikle tedavi glukoz toleransını azaltabilir. Bu nedenle insülin dahil antidiyabetik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir. Hidroklorotiyazid ile ilişkilifonksiyonel böbrek yetmezliğinin neden olduğu laktik asidoz riskinden ötürü, metforminkullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Hidroklorotiyazid, presör aminlere (örn. adrenalin) arteriyel cevabı azaltabilir, ancak bu azalma presör etkiyi dışlamaya yeterli değildir.

Hidroklorotiyazid, özellikle yüksek dozda iyotlu kontrast maddeler ile akut renal yetmezlik riskini artırabilir.

Siklosporin ile birlikte tedavi hiperürisemi ve gut komplikasyonlarını arttırabilir.

Baklofen, amifostin, trisiklik antidepresanlar veya nöroleptikler ile birlikte tedavi antihipertansif etkiyi arttırabilir ve hipertansiyona neden olabilir.

Aliskiren ile kullanım:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Hamile kalmayı planlayan veya hamile olduğundan şüphelenen hastaların, CANDEXİL® PLUS kullanımını bir an önce durdurmaları gerekmektedir.

⁵Gebelik dönemi

CANDEXİL® PLUS'ın gebelikte kullanımı kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3). CANDEXİL® PLUS kullanan hastalara, tedavi gördükleri doktorları ile uygun seçeneği belirleyebilmeleriiçin, öncesinde hamile kalma ihtimali hatırlatılmalıdır. Gebelik tespit edildiğindeCANDEXİL® PLUS'la tedavi derhal durdurulmalı ve uygun durumlarda alternatif bir tedavibaşlatılmalıdır.

Renin-anjiyotensin sistemi üzerine doğrudan etki eden tıbbi ürünler, gebelikte kullanıldığında fötal ve neonatal hasara ve hatta ölüme yol açabilirler. Anjiyotensin II reseptör antagonisttedavisinin insan fötotoksisitesine (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramniyöz,kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon,hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Hidroklorotiyazidin gebelikte, özellikle ilk trimesterde kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır. Hayvan çalışmaları yeterli değildir. Hidroklorotiyazid plasentaya geçmektedir.Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanılarak, hamilelik sırasındakullanımı fötoplasental perfüzyonu riske atabilir ve sarılık, elektrolit dengesinin bozulması vetrombositopeni gibi fötal veya neonatal etkilere neden olabilir.

Laktasyon dönemi

Kandesartan'ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren farelerde kandesartan'ın süte geçtiği gözlenmiştir. Hidroklorotiyazid anne sütüne geçer. Anne sütü alanbebeklerdeki advers etki potansiyelinden dolayı emzirme döneminde CANDEXİL PLUSkullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Üreme yeteneği/ Fertilite

Veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CANDEXİL® PLUS'ın araç kullanımı üzerine etkisi ile ilgili çalışmalar bulunmamaktadır. CANDEXİL® PLUS ile tedavisi sırasında araç ya da makine kullanırken ara sıra baş dönmesiya da yorgunluk hali olabileceği akılda tutulmalıdır. Araç ve makine kullanılırken bu nedenledikkatli olunmalıdır.

4.8 İstenmeyen Etkiler

Kontrollü klinik çalışmalarda yan etkilerin hafif ve geçici olduğu görülmüştür. Kandesartan sileksetilin yan etkilerine bağlı olarak tedaviyi bırakma oranları (% 3,3), plasebo (% 2,7) ilebenzerdir.

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid ile yapılan klinik çalışmalardan elde edilmiş verilerin analizinde advers olaylar, daha önceden kandesartan sileksetil ve/veya hidroklorotiyazid ilebildirilenlerle sınırlıdır.

elde edilen yan etkiler verilmektedir. Hipertansif hastaların katıldığı klinik çalışmalara ait havuzlanmış veri analizlerinde, kansedartan sileksetil ile advers reaksiyonlarının görülmesıklığı en az %1 daha yüksektir.

Bu bölüm boyunca kullanılan sıklıklar: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1000, <1/100), seyrek (>1/10.000, <1/1000) ve çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (mevcut verilerle belirlenemeyen):

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Solunum yolu enfeksiyonları

Kan ve lenf sistem hastalıkları

Çok seyrek: Lökopeni, nötropeni ve agranülositoz

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperkalemi, hiponatremi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik/baş dönmesi, baş ağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Bulantı

Hepato-bilier sistem hastalıkları:

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, anormal hepatik fonksiyon veya hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem, döküntü, ürtiker, kaşıntı

Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik bozuklukları

Çok seyrek: Sırt ağrısı, artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Yatkın hastalarda renal yetersizliği de içeren böbrek bozukluğu (Bkz. Bölüm 4.4) Aşağıda belirtilen yan etkiler hidroklorotiyazid ile monoterapide genellikle 25 mg ve dahayüksek dozlarda görülmüştür.

Kan ve lenf sistem hastalıkları

Seyrek: Lökopeni, nötropeni/ agranülositoz, trombositopeni, aplastik anemi, kemik iliği depresyonu, hemolitik anemi

⁶Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperglisemi, hiperürisemi, elektrolit dengesizliği (hiponatremi ve hipokalemi)

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Uyku bozuklukları, depresyon, huzursuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, baş dönmesi Seyrek: Parestezi

Göz hastalıkları

Seyrek: Geçici bulanık görme

Bilinmiyor: Akut miyopi, akut açı kapanması glokomu

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Kardiyak aritmiler

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Postural hipotansiyon

Seyrek: Nekrotizan anjit (vaskülit, kütanöz vaskülit)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Seyrek: Solunum hastalıkları (pnömoni ve pulmoner ödem dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Anoreksi, iştah kaybı, gastrik irritasyon, diyare, kabızlık Seyrek: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, ürtiker, fotosensitivite reaksiyonları

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, kütanoz

lupus eritamatozuslupus eritamatozusKas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Seyrek: Adale spazmı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Renal fonksiyon bozukluğu ve interstisyel nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Halsizlik Seyrek: Ateş

İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil)

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri* (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz

hücreli karsinom)

Araştırmalar

Yaygın: Kolesterol ve trigliseridlerde artış Seyrek: BUN ve serum kreatininde artış

* Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)''ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0800 314 0008; faks: 0312 218 35 99)

4.9 Doz aımı ve tedavisi

Farmakolojik özellikler göz önüne alındığında, kandesartan sileksetil ile doz aşımının temel bulgusu hipotansiyon ve baş dönmesi olabilir. Doz aşımına ilişkin bireysel vaka raporlarında(672 mg'a kadar kandesartan sileksetil) hastanın durumunun düzelmesi sorunsuz olmuştur.

Hidroklorotiyazid ile doz aşımının temel bulguları akut sıvı ve elektrolit kaybıdır. Baş dönmesi, düşük tansiyon, susuzluk hissi, taşikardi, ventriküler aritmi, sedasyon/bilinçbozukluğu ve kas krampları gibi semptomlar da görülebilir.

CANDEXİL® PLUS için doz aşımının tedavisi ile ilgili belirli bir bilgi yoktur. Ancak aşağıdaki uygulama ve önlemler önerilmektedir.

Gerektiğinde, hasta kusturulmalı ya da gastrik lavaj düşünülmelidir.

Semptomatik hipotansiyon geliştiğinde, semptomatik tedavi uygulanmalı ve hastanın yaşamsal bulguları gözlenmelidir. Hasta ayakları yukarıda olacak şekilde yatırılmalıdır. Buyeterli olmazsa, infüzyon yoluyla serum fizyolojik gibi bir solüsyon uygulanarak plazmahacmi artırılmalıdır. Serum elektrolit ve asit dengesi kontrol edilmeli ve gerekirsedüzeltilmelidir. Bu önlemlerin de yetersiz olduğu durumlarda sempatomimetik ilaçlar

Kandesartan hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılamaz. Hidroklorotiyazidin hemodiyaliz ile vücuttan ne ölçüde atılabileceği bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri +diüretikler ATC kodu: C09DA06

Anjiyotensin II, Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi'nin en önemli vazoaktif hormonudur ve hipertansiyon ve diğer kardiyovasküler bozuklukların fizyopatolojisinde önemli bir roloynar.

Aynı zamanda organ hipertrofisi ve uç organ hasarının patogenezinde de önemli bir rolü vardır. Anjiyotensin II'nin vazokonstriksiyon, aldosteron salınımının uyarılması, tuz ve sudengesinin düzenlenmesi ve hücre büyümesinin uyarılması gibi temel fizyolojik etkileri tip Ireseptörü (ATı) aracılığıyla olur.

Kandesartan sileksetil, gastrointestinal kanaldan emilimi sırasında ester hidrolizi sonucu hızla, aktif formu olan kandesartana dönüşen bir ön ilaçtır. Kandesartan, ATı reseptörlerine selektifolarak sıkı bağlanan ve yavaş ayrılan, bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Agonistaktivitesi yoktur.

Kandesartan, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) ya da ADE inhibitörlerinin kullanılması ile ilişkili olan diğer enzim sistemlerini etkilemez. Kininlerin parçalanması veya P maddesigibi diğer maddelerin metabolizmaları üzerinde etkisi olmadığından öksürüğe neden olmasıbeklenmez. ADE inhibitörleri ile kandesartan sileksetilin karşılaştırıldığı kontrollü klinikçalışmalarda, öksürük, kandesartan sileksetil alan hastalarda daha az görülmüştür.Kandesartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler regülasyonda önemli olduğubilinen iyon kanallarına bağlanmaz veya bloke etmez.

Anjiyotensin II (ATı) reseptörleri blokajı, plazma renin düzeylerinde, anjiyotensin I ve anjiyotensin II düzeylerinde doza bağlı artışlar ve plazma aldosteron konsantrasyonunda dadüşüşe sebep olur.

Hafif ve orta derecede hipertansiyonu olan 4937 yaşlı hastada (70-89 yaş, % 21'i 80 yaş veya üzeri), günde tek doz 8-16 mg (ortalama 12 mg) kandesartanın kardiyovasküler morbidite vemortalite üzerine etkileri, randomize bir klinik çalışma (SCOPE- Study on Cognition andPrognosis in the Elderly) ile değerlendirilmiş ve ortalama 3,7 yıl boyunca takip edilmiştir.Kandesartan ve plasebo gruplarına gerektiğinde başka bir antihipertansif tedavi eklenmiştir.Kan basıncı, kandesartan grubunda 166/90 mm Hg'dan 145/80 mmHg'ya, kontrol grubundaise 167/90 mm Hg'dan 149/82 mm Hg'ya düşürülmüştür. Primer sonlanım noktası olan majörkardiyovasküler olaylarda (kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan inme ve ölümcül ⁹grubunda 1000 hasta yılında 30 olay görülürken kandesartan grubunda 26,7 olay görülmüştür( rölatif risk 0,89, %95 güvenlik aralığı 0,75-1,06, p=0,19).

Hidroklorotiyazid, sodyumun distal böbrek tübüllerinde geri emilimini inhibe eder ve sodyum, klor ve suyun daha çok atılmasına sebep olur. Potasyum ve magnezyumunböbreklerden atılımı doza bağlı olarak artar, kalsiyum ise çok daha yüksek oranda geri emilir.Hidroklorotiyazid plazma ve ekstra sellüler sıvı hacmini azaltır, kalp debisi ve kan basıncınıdüşürür. Uzun süreli tedavide, azalmış periferik direnç kan basıncının düşmesine yardımcıolur.

Geniş ölçüde klinik çalışmalar, hidroklorotiyazidin uzun süre kullanımının kardiyovasküler morbidite ve mortalite riskini azalttığını göstermiştir.

Kandesartan ve hidroklorotiyazid birlikte kullanıldığında aditif antihipertansif etki gösterirler.

Hipertansif hastalarda, kandesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonu, kalp hızında refleks artışa neden olmadan arteriyel kan basıncında etkili ve uzun süreli düşüş sağlar. İlk doza bağlıağır hipotansiyon ya da tedavinin kesilmesinden sonra rebound etki görülmesi ile ilgilibulgular yoktur. Tek doz kullanımı takiben, antihipertansif etki genellikle 2 saat içinde başlar.Sürekli tedavi ile kan basıncındaki düşüşün büyük bir kısmı 4 hafta içinde elde edilir ve uzunsüreli tedavi ile kan basıncındaki bu düzey sürdürülür. Kandesartan ve hidroklorotiyazidkombinasyonunun günde tek doz kullanımı, kan basıncında 24 saat boyunca etkili ve düzgünbir azalmaya neden olur, doz aralıklarında vadi ve tepe etkileri arasındaki fark çok azdır.Randomize, çift kör bir çalışmada günde tek doz kandesartan ve hidroklorotiyazidkombinasyonu, anjiyotensin II reseptör antagonisti ve hidroklorotiyazid içeren diğerkombinasyonlara göre kan basıncında 24 saat boyunca önemli ölçüde daha etkili ve düzenliile birlikte daha fazla hastanın kontrol altına alınmasını sağlar. Randomize çift körçalışmalarda kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid ile tedavi sırasında yan etki olaraközellikle öksürüğün görülme sıklığı, ADE inhibitörleri ve hidroklorotiyazid kombinasyonlarıile tedaviye göre daha azdır.

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarının 275 hastanın plasebo ve 1524 hastanın 32 mg/12,5 mg ve 32 mg/25 mg grubu olarak randomize edildiği randomize, çift-kör,plasebo kontrollü iki klinik çalışmada kan basınçlarındaki düşme sırasıyla 22/15 mmHg ve21/14 mmHg olmuştur ve kombinasyonu oluşturan her bir bileşene göre belirgin olarak dahaetkili bulunmuştur.

Günde tek doz 32 mg kandesartan sileksetil ile kan basınçlarının optimum olarak kontrol altına alınamayan 1975 hastanın randomize edildiği, randomize, çift-kör, paralel gruplu birklinik çalışmada, tedaviye 12,5 mg veya 25 mg hidroklorotiyazid eklenmesi kan basıncındaek düşmelerin elde edilmesi ilesonuçlanmıştır.32 mg/25 mg kandesartan

sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu, 32 mg/12,5 mg kandesartan sileksetil/

hidroklorotiyazid kombinasyonundan belirgin olarak daha etkili bulunmuştur. Ortalama kan